JP2003526679A - 各種物質の可溶化用組成物と剤形及びそれらの製造方法 - Google Patents

各種物質の可溶化用組成物と剤形及びそれらの製造方法

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Abstract

(57)【要約】 モノグリセリドを乳化剤および溶媒と混合した無水液状組成物およびこれらの製造方法、特に、モノグリセリドを不溶性物質、乳化剤および溶媒と混合した無水液状組成物およびこれらの製造方法に関する。さらに、本発明は、混合液状組成物を水に溶かし、凍結保護物質を添加して製造した凍結乾燥粉末およびこれらの製造方法に関する。分散過程において、凍結乾燥液状組成物および粉末組成物は機械的力なしに手で振るなどの緩和な方法で２００〜５００ｎｍの粒子が生成できる。凍結乾燥液状組成物および粉末組成物は水を含んでいないため、保管時酸化や加水分解、または相分離を起こさないので、物理化学的に安定である。原料物質が生体適合性材料であることを考慮するとき、本発明は医学および薬物伝達のような医薬分野においても非常に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 〔技術分野〕 本発明は、各種物質を可溶化する新規な可溶化用組成物、前記可溶化用組成物
の液状剤形（液状製剤）および粉末剤形（粉末製剤）、薬物を含む可溶化用液状
剤形および粉末剤形、並びに前記組成物および剤形の製造方法に係り、より詳し
くは、１種以上のモノグリセリド（ｍｏｎｏｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）系化合物９〜
９０重量％、１種以上の乳化剤０．０１〜９０重量％および有機溶媒０〜９０．
９重量％からなる（難溶性物質を可溶化するための）可溶化用組成物に関する。
【０００２】 〔背景技術〕 物質の可溶化は、様々な分野に応用することができる。化学工程においては、
触媒、反応物、中間体などが難溶性物質である場合、これらの可溶化が反応の収
率および進行方向を決定することもある。また、生理効果に優れた多くの薬物が
難溶性物質であるため、生体内効能は高い反面、低い溶解度によって生体利用率
が低い短所がある。これらの薬物の可溶化は、薬物の投与経路を簡便にし、薬効
を高めるので、難溶性薬物を製品化するためには、薬物の可溶化技術が必須的で
あり、世界各国の製薬会社および研究チームは各種薬物の可溶化研究を行ってい
る。
【０００３】 たとえば、サイクロスポリン（Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ）やパクリタキセル（
ｔａｘｏｌ； ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）は代表的な難溶性薬物であって、低い溶
解度のため単独投与が難しいので、開発段階から可溶化技術の開発が同時に行わ
れた。サイクロスポリンとパクリタキセルはクレモフォール（Ｃｒｅｍｏｐｈｏ
ｒ）エマルジョンの予備濃縮剤（ｐｒｅ−ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅ）として市販
されており、これらの薬物は水に分散すると自然にマイクロエマルジョン（ｍｉ
ｃｒｏｅｍｕｌｓｉｏｎ）を形成することができる（米国特許第５，４３８，０
７２号）。
【０００４】 一般的に、可溶化用剤形（可溶化製剤）としては、脂質を媒質とするエマルジ
ョンやリポソーム（ｌｉｐｏｓｏｍｅ）、高分子を媒質とする高分子微粒球（ｐ
ｏｌｙｍｅｒｉｃ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ）または高分子ミセル（ｐｏｌｙ
ｍｅｒｉｃ ｍｉｃｅｌｌｅ） などが知られている（Ｌａｎｇｅｒ，Ｒ，Ｎａ
ｔｕｒｅ，３９２，５−１０，１９９８）。
【０００５】 これらのうち、脂質を媒質とする可溶化剤形は、原料物質が生体適合性である
ため、特に薬物伝達システムを含む医薬分野に広範囲に活用できる。特に、エマ
ルジョンは、乳化剤を用いて油剤基剤を水に分散した剤形であって、水中油滴型
エマルジョン（ｏｉｌ−ｉｎ−ｗａｔｅｒ ｔｙｐｅ ｅｍｕｌｓｉｏｎｓ）は
、難溶性薬物を油剤基剤に溶解して可溶化することができる。また、リポソーム
剤形は、脂質２重膜からなる球形の脂質小嚢（ｖｅｓｉｃｌｅ）からなり、難溶
性薬物は脂質２重膜小嚢中に存在し、これらの脂質２重膜小嚢が水に溶解して難
溶性薬物の可溶化が行われる。
【０００６】 一方、脂質を用いた剤形には前記２つの代表的な剤形の他にも、１９９０年代
初スウェーデン科学者らによって初めて開発されたキュボソーム（Ｃｕｂｏｓｏ
ｍｅ）という剤形がある。キュボソーム剤形は、モノグリセリド（ｍｏｎｏｇｌ
ｙｃｅｒｉｄｅ）に水を加えると自然に形成する安定な立方相（ｃｕｂｉｃ ｐ
ｈａｓｅ）構造体を乳化剤を用いて水に分散したものである（米国特許第５，５
３１，９２５号）。
【０００７】 キュボソーム粒子の内部は、立方相をなす３次元的網目構造（ｎｅｔｗｏｒｋ
ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）からなり、油相と水相が各々連続的な３次元的通路で構
成されており、油相と水相通路の境界面に比較的広い面積の中間層（ｉｎｔｅｒ
ｆａｃｅ）が存在する。したがって、既存のエマルジョン剤形やリポソーム剤形
は各々脂溶性または水溶性薬物の可溶化だけ可能であったのに対し、キュボソー
ム剤形は脂溶性、水溶性薬物だけでなく、両親媒性薬物まで可溶化することがで
きるという利点がある。
【０００８】 キュボソームは、まず、モノグリセリドに水と乳化剤を加えて立方相の粘性が
強い液相を形成させ、これを水に分散して製造するが、水に分散する際に、キュ
ボソームは数μｍ程度の平均粒子径を有し、乳化剤の比率が高い場合は、１μｍ
以下の粒子径を有し得る。薬物の可溶化のためには、さらに微細なキュボソーム
粒子を得なければならないので、 微細流動化（ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚａｔ
ｉｏｎ）などの方法を通じて立方相の粘性の強い液相を微細に分散させる。
【０００９】 しかし、機械力を用いた方法で微細なキュボソーム粒子を製造する場合、その
過程に伴う高エネルギーおよび高温によって剤形の構成成分や封入された物質が
物理化学的に不安定になり、微細流動化の際、空気と激烈に混じるため、構成成
分の加水分解、酸化などが起り得る。さらに、微細流動化によってキュボソーム
分散液を製造しても長期保存後分散系が不安定となり、したがって、粒子の凝集
（ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ）によって相分離が起こり得るという問題がある。こ
のように、キュボソーム剤形は、従来の剤形に比べて向上した特性を有している
ものの、熱的に安定に薬物をカプセル化できないという問題がある。したがって
、良好な薬物伝達システムを提供するために、剤形の物理化学的な安定性を改善
することが要求されている。
【００１０】 〔発明の開示〕 本発明者らは、上記問題を解決するために鋭意研究した結果、モノグリセリド
類および乳化剤を有機溶媒からなる均一な液状剤形を製造するのに成功した。こ
の液状剤形は、激しい物理力を使用することなく、水に容易に分散して５００ｎ
ｍ未満の粒子分散度として形成する。この均一液状剤形は、単一相液体であるた
め、物理的に安定で、水が含まれておらず、剤形の製造過程中物理力を必要とし
ないため化学的にも安定である。このように、本発明の液状剤形は、長期間保存
可能であることを見出した。
【００１１】 したがって、本発明の目的は、物質を安定に可溶化でき、安定に長期保存でき
る新規な可溶化用組成物およびそれらの製造方法を提供することである。 また、本発明の他の目的は、前記可溶化用組成物の液状剤形および粉末剤形、
並びにそれらの製造方法を提供することである。なお、本発明のまた他の目的は
、前記剤形を薬物伝達システム（ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍ）
に用いるための、前記可溶化組成物に薬物が添加された新たな可溶化用液状剤形
および粉末剤形、並びにそれらの製造方法を提供することである。
【００１２】
【発明の実施の形態】
本発明は、１種以上のモノグリセリド（ｍｏｎｏｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）系化合
物９〜９０重量％、１種以上の乳化剤０．０１〜９０重量％、および有機溶媒０
〜９０．９重量％からなる可溶化用組成物に関する。この可溶化用組成物は、１
種以上のモノグリセリド系化合物を１種以上の乳化剤とともに有機溶媒に溶かし
た後、有機溶媒を取除いて製造される。
【００１３】 モノグリセリド系化合物としては、飽和または不飽和のＣ１０〜Ｃ２２である
モノグリセリド系化合物のうち１種以上を選択して使用することが好ましい。本
発明のモノグリセリド系化合物には、モノオレイン（Ｍｏｎｏｏｌｅｉｎ）、モ
ノパルミトレイン（Ｍｏｎｏｐａｌｍｉｔｏｌｅｉｎ）、モノミリストレイン（
Ｍｏｎｏｍｙｒｉｓｔｏｌｅｉｎ）、モノエライジン（Ｍｏｎｏｅｌａｉｄｉｎ
）およびモノエルシン（Ｍｏｎｏｅｒｕｃｉｎ）が含まれ、さらに好ましくはモ
ノオレインが用いられる。
【００１４】 乳化剤としては、リン脂質、非イオン系界面活性剤、陰イオン系界面活性剤、
陽イオン系界面活性剤または胆汁酸（ｂｉｌｅ ａｃｉｄ）を用いることが好ま
しい。
【００１５】 リン脂質としては、ホスファチジルコリン（Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌ Ｃｈ
ｏｌｉｎｅ）およびその誘導体、ホスファチジルエタノールアミン（Ｐｈｏｓｐ
ｈａｔｉｄｙｌ ｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ）およびその誘導体、ホスファチジ
ルセリン（Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌ ｓｅｒｉｎｅ）およびその誘導体、親水
性高分子が結合された脂質（ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ ｌｉｐｉｄ）などが用いられ
る。
【００１６】 非イオン系界面活性剤としては、ポロクサマー（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ；Ｐｌｕ
ｒｏｎｉｃ； ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体）、ソルビ
タンエステル（Ｓｏｒｂｉｔａｎ ｅｓｔｅｒｓ；Ｓｐａｎ）、ポリオキシエチ
レンソルビタン（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｓｏｒｂｉｔａｎｓ；Ｔｗ
ｅｅｎ）、ポリオキシエチレンエーテル（ｐｏｌｙｏｘｙ ｅｈｔｙｌｅｎｅ
ｅｔｈｅｒｓ； Ｂｒｉｊ）などが用いられる。
【００１７】 陰イオン系界面活性剤としては、ホスファチジルセリンおよびその誘導体、ホ
スファチジン酸（Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｉｃ ａｃｉｄ）およびその誘導体、ド
デシル硫酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｄｏｄｅｃｙｌ ｓｕｌｆａｔｅ；以下
、「ＳＤＳ」と略称する）などが用いられる。
【００１８】 陽イオン系界面活性剤としては、１，２−ジオレイル−３−トリメチルアンモ
ニウムプロパン（１，２−ｄｉｏｌｅｙｌ−３−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌａｍｍｏｎ
ｉｕｍ ｐｒｏｐａｎｅ；以下、「ＤＯＴＡＰ」と略称する）、ジメチルジオク
タデシルアンモニウムブロミド（ｄｉｍｅｔｈｙｌｄｉｏｃｔａｄｅｃｙｌａｍ
ｍｏｎｉｕｍ ｂｒｏｍｉｄｅ；以下、「ＤＤＡＢ」と略称する）、Ｎ−［１−
（１，２−ジオレイルオキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウ
ムクロリド（Ｎ−［１−（１，２−ｄｉｏｌｅｙｌｏｘｙ）ｐｒｏｐｙｌ］−Ｎ
，Ｎ，Ｎ−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ；以下、「
ＤＯＴＭＡ」と略称する）、１，２−ジオレイル−３−エチルホスホコリン（１
，２−ｄｉｏｌｅｙｌ−３−ｅｔｈｙｌｐｈｏｓｐｈｏｃｈｏｌｉｎｅ；以下、
「ＤＯＥＰＣ」と略称する）または３β−［Ｎ−［（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミ
ノ）エタン］カルバモイル］コレステロール（３β−［Ｎ−［（Ｎ’，Ｎ’−ｄ
ｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈａｎ］ｃａｒｂａｍｏｙｌ］ｃｈｌｏｒｅｓ
ｔｅｒｏｌ；以下、「ＤＣ−Ｃｈｏｌ」と略称する）などが用いられる。
【００１９】 胆汁酸としては、コール酸（ｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ）とその塩および誘導体
、デオキシコール酸（Ｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ）とその塩および誘導
体、チェノコール酸（Ｃｈｅｎｏｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ）とその塩および誘導
体、ウルソデオキシコール酸（ｕｒｓｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ）と
その塩および誘導体、リトコール酸（Ｌｉｔｈｏｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ）とそ
の塩および誘導体などが用いられる。
【００２０】 有機溶媒は、アルコール、エチレングリコール（ｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃ
ｏｌ）、プロピレングリコール（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）、ポリエ
チレングリコール（Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）、ジメチルスル
ホキシド（ＤＭＳＯ， Ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）またはこれらの
混合溶媒を用いることが好ましく、本発明による剤形の用途が薬物伝達システム
に使用することではない場合は脂質乳化剤および難溶性物質を共同で溶解する有
機溶媒であるアセトン（ａｃｅｔｏｎｅ）、クロロホルム（ｃｈｌｏｒｏｆｏｒ
ｍ）、ベンゼン（ｂｅｎｚｅｎｅ）、トルエン（ｔｏｌｕｅｎｅ）、アセトニト
リル（ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ）、アルコール、またはこれらの混合溶媒を用
いることが好ましい。
【００２１】 また、上記可溶化用組成物にはその他添加剤を５重量％以内で添加でき、たと
えば、脂肪酸、脂肪酸エステル、および脂肪酸アルコールなどを添加できる。
【００２２】 また、本発明は、上記可溶化用組成物の液状剤形（液状製剤）を提供する。本
発明の液状剤形は１種以上のモノグリセリド系化合物９〜９０％、１種以上の乳
化剤０．０１〜９０％および有機溶媒９〜９０．９重量％からなる。このような
可溶化用液状剤形は、上述の可溶化用組成物１〜９９重量％を有機溶媒１〜９９
％と混合して製造される。具体的な上記液状剤形の製造方法は、１）１種以上の
モノグリセリド系化合物を１種以上の乳化剤とともに有機溶媒に完全に溶かし、
有機溶媒を取除く段階（段階１）；および２）上記段階１の可溶化用組成物を有
機溶媒と混合して均一な液相を製造する段階（段階２）からなる。
【００２３】 上記の段階１において、有機溶媒は特にアルコール、クロロホルム、ベンゼン
、トルエン、アセトニトリルまたはこれらの混合溶媒を使用することが好ましく
、エタノールを使用することがさらに好ましい。また、上記段階２において、有
機溶媒はアルコール、エチレングリコール （ｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ
）、プロピレングリコール（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）、ポリエチレ
ングリコール（Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）、ジメチルスルホキ
シド（ＤＭＳＯ）またはこれらの混合溶媒を使用することが好ましく、本発明に
よる剤形の用途が薬物伝達システムに使用するものでない場合には、脂質乳化剤
および難溶性物質を共同で溶解する有機溶媒であるアセトン（ａｃｅｔｏｎｅ）
、クロロホルム（ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ）、ベンゼン（ｂｅｎｚｅｎｅ）、トル
エン（ｔｏｌｕｅｎｅ）、アセトニトリル（ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ）、アル
コール、またはこれらの混合溶媒を使用することが好ましい。
【００２４】 上記液状剤形の製造方法を一例として説明すると、１種以上のモノグリセリド
系化合物を１種以上の乳化剤とともにエタノールなどの有機溶媒に完全に溶かし
た後、エタノールを窒素雰囲気下、約４０℃で加熱するか、減圧下で蒸発させる
。この際、微量のエタノールが混合物に残ることもあるが、これは最終剤形の物
性に影響を及ぼさなかった。粘性の液体、すなわち可溶化用組成物にさらにエタ
ノール、プロピレングリコール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール
、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの溶媒を同量添加して均一な混合液状
剤形を製造する。
【００２５】 また、本発明は、上記の可溶化用液状剤形を凍結乾燥して製造される可溶化用
粉末剤形を提供する。この粉末剤形は、１種以上のモノグリセリド系化合物９〜
９０％、１種以上の乳化剤０．０１〜９０％および有機溶媒９〜９０．９重量％
からなる上記液状剤形を過量の水に分散した後に凍結乾燥して製造される。具体
的な可溶化用粉末剤形の製造方法は、１）上記可溶化用組成物の液状剤形を過量
の水に分散する段階（段階１）；および２）上記段階１の分散液に選択的に凍結
保護物質を添加して凍結乾燥する段階（段階２）からなる。
【００２６】 凍結乾燥の際には、剤形内成分の変性を防止するために凍結保護物質（ｃｒｙ
ｏｐｒｏｔｅｃｔａｎｔ）を使用してもよく、上記液状剤形に対して３０％（ｗ
／ｖ）以下で添加することが好ましい。凍結保護物質としては、マンニトール（
ｍａｎｎｉｔｏｌ）またはトレハロース（ｔｒｅｈａｌｏｓｅ）などの糖類、ア
ルギニン（ａｒｇｉｎｉｎｅ）などのアミノ酸類、アルブミンなどタンパク質を
使用することが好ましい。
【００２７】 また、本発明は、上述の可溶化用液状剤形を難溶性または両親媒性化合物のた
めの薬物伝達システムに使用する用途を提供する。特に、薬物を含む可溶化用液
状剤形および粉末剤形、そしてこれらの剤形の製造方法を提供する。
【００２８】 本発明による薬物を含む可溶化用液状剤形は、１種以上のモノグリセリド系化
合物９〜９０重量％；１種以上の乳化剤０．０１〜９０重量％；薬物０．００１
〜５０重量％；および有機溶媒９〜９０重量％からなる。
【００２９】 モノグリセリド系化合物、乳化剤および有機溶媒の種類は前述した通りである
。このような薬物を含む可溶化用液状剤形には、親水性（ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉ
ｃ）、親油性（ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃ）または両親媒性（ａｍｐｈｉｐａｔｈ
ｉｃ）化合物がすべて封入できる。具体的に、本発明に使用され得る薬物として
は、抗ウイルス剤、ステロイド系消炎剤（Ｓｔｅｒｏｉｄａｌ Ａｎｔｉ−Ｉｎ
ｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｄｒｕｇｓ；以下「ＳＡＩＤ」と略称する）、非ステロ
イド系消炎剤（Ｎｏｎ−Ｓｔｅｒｏｉｄａｌ Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏ
ｒｙ Ｄｒｕｇｓ；以下、「ＮＳＡＩＤ」と略称する）、抗生剤、抗真菌剤、ビ
タミン、ホルモン、レチノイン酸、プロスタグランジン（ｐｒｏｓｔａｇｌａｎ
ｄｉｎ）、プロスタサイクリン（ｐｒｏｓｔａｃｙｃｌｉｎ）、抗癌剤、抗代謝
剤、縮瞳剤（ｍｉｏｔｉｃｓ）、コリン作動性薬物、アドレナリン拮抗剤（ａｄ
ｒｅｎａｌｉｎｅ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）、抗痙攣剤、抗不安剤、メジャー
トランキライザー、抗鬱剤、麻酔剤、鎮痛剤、タンパク同化ステロイド、エスト
ロゲン（ｅｓｔｒｏｇｅｎ）、プロゲステロン（ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎ）、グ
リコサミノグリカン（ｇｌｙｃｏｓａｍｉｎｏｇｌｙｃａｎ）、ポリヌクレオチ
ド（ｐｏｌｙｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ）、免疫抑制剤または免疫促進剤などがあり
、特に免疫抑制剤であるサイクロスポリンＡ（ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ Ａ）、
抗癌剤であるパクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）のように可溶化が困難な
薬物も本発明によって容易に可溶化できる。
【００３０】 また、このような、薬物を含む可溶化用液状剤形は、通常用いられるその他添
加剤を５重量％以内で含み得る。添加剤としては、脂肪酸、脂肪酸のエステル誘
導体、脂肪酸のアルコール誘導体などが用いられる。
【００３１】 このような、薬物を含む可溶化用液状剤形の製造方法は、１）１種以上のモノ
グリセリド系化合物および１種以上の薬物を１種以上の乳化剤とともに有機溶媒
に溶かした後、有機溶媒を取除く段階（段階１）；および２）上記段階１の可溶
化用組成物を有機溶媒と混合して均一な液相を製造する段階（段階２）からなる
。
【００３２】 上記の段階１において、有機溶媒としては特にアルコール、クロロホルム、ベ
ンゼン、トルエン、アセトニトリルまたはこれらの混合溶媒を使用することが好
ましく、さらに好ましくはエタノールを用いる。また、上記の段階２において、
有機溶媒としてはアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポ
リエチレングリコール、ジメチルスルホキシドまたはこれらの混合溶媒を用いる
ことが好ましく、本発明による剤形の用途が薬物伝達システムに使用するもので
はない場合には、脂質乳化剤および難溶性物質を共に溶解する有機溶媒であるア
セトン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、アルコール、ま
たはこれらの混合溶媒を使用することが好ましい。
【００３３】 上述の液状剤形の製造方法につき、その一例を説明すると、モノグリセリド系
化合物および乳化剤をエタノールなどの溶媒に完全に溶かした後、溶媒を窒素雰
囲気の下、約４０℃で加熱するか、減圧下で蒸発させる。この際、微量のエタノ
ールが混合物に残ることもあるが、これは、最終剤形の物性に影響を及ぼさない
。粘性の液体、すなわち可溶化用組成物にさらにエタノール、エチレングリコー
ル、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ジメチルスルホキシドな
どの溶媒を同量添加し、これを均一な混合液状剤形に製造する。
【００３４】 なお、本発明は、上述の難溶性物質を含む可溶化液状剤形を凍結乾燥して製造
される薬物を含む難溶性物質の可溶化用粉末剤形を提供する。この粉末剤形の製
造方法は、１）１種以上のモノグリセリド系化合物９〜９０重量％、１種以上の
乳化剤０．０１〜９０重量％、薬物０．００１〜５０％、および有機溶媒９〜９
０重量％からなる上記液状剤形を過量の水に分散する段階（段階１）；および２
）上記段階１の分散液に選択的に凍結保護物質を添加して凍結乾燥する段階（段
階２）からなる。
【００３５】 凍結乾燥の際に剤形内成分の変性を防止するために凍結保護物質を使用しても
よく、上述の液状剤形に対して３０％（ｗ／ｖ）以下で添加することが好ましい
。凍結保護物質としては、マンニトールまたはトレハロースのような糖類、アル
ギニンのようなアミノ酸、およびアルブミンのようなタンパク質を使用すること
が好ましい。
【００３６】 本発明に係る上述の可溶化用粉末剤形は、簡単に手で振り混ぜると同程度の最
小限の機械的助けによって容易に水に分散できる。キュボソーム粒子の分散系を
形成する粒子の大きさは通常２００〜５００ｎｍ程度であり、乳化剤や薬物の物
性に従って変化する。特に、粒子の形成時、過酷な機械的力を加える必要がない
ので、粒子の構成成分や薬物が変性することを防止できる。
【００３７】 なお、本発明に係る各剤形は、剤形の特性の変化や相分離を起こすことなく、
室温で密封して長期間安定に保管できる。特に、長期保管の場合、粉末剤形は有
機溶媒および水分と接触しないため、さらに好ましい。
【００３８】 また、本発明に係る各剤形は、含んでいる薬物に対して徐放型放出様相を示す
ので、特に薬物伝達システムに有用である（図１および図２参照）。特に、本発
明に係る各剤形を薬物伝達システムに使用する場合は、静脈内注射、粘膜投与、
口腔内投与、鼻腔内投与などが可能であり、経口投与が最も好ましい。
【００３９】 以下、本発明について、実施例を示して具体的に説明する。但し、下記実施例
は本発明を例示するためのものであり、本発明の内容が下記実施例に限定される
ものではない。
【００４０】
【実施例】
〔実施例１〕：乳化剤量を変えた液状剤形の製造１ （１）可溶化用組成物の製造 エタノール約１ｍｌにモノオレイン１００ｍｇとプルロニックＦ−１２７を各
々１５、２０、２５、３０、３５、４０ｍｇ添加して完全に溶解した。この溶液
に窒素または熱を加えながら攪拌してエタノールを蒸発させた。この際、微量の
エタノールが残っていても剤形の製造に影響を及ぼさなかった。 （２）液状剤形の製造 上記（１）の可溶化用組成物にエタノールを最終濃度が約５０ｗ／ｗ％となる
ように、各組成当たり各々１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０ｍ
ｇを加えた後、手で振るか放置する方法で内容物を完全に溶解して液状剤形を製
造した。 （３）液状剤形の特性分析 蒸留水３ｍｌに上記（２）で得られた液状剤形２μｌを加えた後、マルバーン
社製ゼータサイザー（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ）を用いてエマルジ
ョンの粒子径を測定した。同一の試料を３回測定して平均平均値および分散度を
測定した（Ｏｒｒ， Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ ｅｍｕｌｓｉｏｎ ｔ
ｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， １， ３６９−４０４， １９８５）。下記のすべての
実施例において粒子径および分散度の測定に上記方法を用いた。
【００４１】 上記の剤形は水によく分散され、平均粒子径は２５０ｎｍ程度であった。一方
、対照群として実施例１の（１）：段階１と同様の方法で製造された可溶化用組
成物の各々に有機溶媒の代わりに過量の蒸留水を加えた。その結果、粘性が強い
ゲルが形成され、偏光顕微鏡の下で等方性（ｉｓｏｔｒｏｐｉｃ）構造を有する
ことを確認した。また、この場合は、剤形が水に分散されないため、粒子径の測
定が不可能であった。
【００４２】 〔実施例２〕：乳化剤量を変えた液状剤形の製造２ 実施例１の（１）と同様の方法で製造された可溶化用組成物にＰＥＧ４００を
最終濃度が約５０ｗ／ｗ％になるように実施例１の（１）の各組成当たり各々１
１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０ｍｇを加えたことを除いては、
実施例１と同様の方法で液状剤形および分散液を製造し、粒子径および分散度を
測定した。この結果、上記剤形は水によく分散され、粒子径は約２５０ｎｍであ
った。
【００４３】 〔実施例３〕：乳化剤量を変えた液状剤形の製造３ 実施例１の（１）と同様の方法で製造された可溶化用組成物にプロピレングリ
コールを最終濃度が約７０ｗ／ｗ％になるように実施例１の（１）の各組成当た
り２６９、２８０、２９２、３０３ｍｇを加えたことを除いては、実施例１と同
様の方法で液状剤形および分散液を製造し、粒子径および分散度を測定した。 この結果、上記剤形は水によく分散され、粒子径は３５０ｎｍであった。 実施例１〜３の結果を下記表１に示す。
【００４４】
【表１】 結果として、液状剤形の製造時、有機溶媒を添加しなかった場合、剤形が水に
分散されず、本発明に係る剤形は４００ｎｍ以下の小さい粒子径に容易に分散さ
れ得ることが確認された。
【００４５】 〔実施例４〕：溶媒量を変えた液状剤形の製造１ （１）可溶化用組成物の製造 エタノール約０．１ｍｌにモノオレイン１０ｍｇとプルロニックＦ−１２７
１．５ｍｇを加えて完全に溶解した。この溶液に窒素または熱を加えながら攪拌
してエタノールを蒸発させた。この際、微量のエタノールが残っていても剤形の
製造に影響を及ぼさなかった。 （２）液状剤形の製造 上記可溶化用組成物１１．５ｍｇにエタノールを最終濃度が約５０％（ｗ／ｗ
）になるように各々６．２５、９．５、１４．５、２２．０、３４．０、５７．
５、１２９．５μｌずつ加えた後、エタノールの振るか放置して内容物を完全に
溶解した。製造された液状剤形２μｌを蒸留水３ｍｌに加えた後、よく振って分
散し、粒子径および分散度を測定した。
【００４６】 エタノールを６．２５μｌ、９．５μｌを加えて液状剤形を製造した場合は、
剤形が水によく分散されなかったが、エタノール９．５μ以上を加えた場合はよ
く分散され、粒子径は２５０ｎｍ程度であった。一方、対照群として、実施例４
の（１）と同様の方法で製造された可溶化組成物にエタノールの代わりに過量の
蒸留水を加えた。その結果、粘性の強いゲルが形成され、偏光顕微鏡の下で等方
性構造を有することを確認した。この場合は、剤形が水に分散されなかったため
粒子径測定が不可能であった。
【００４７】 〔実施例５〕：溶媒添加量を変えた液状剤形の製造２ 実施例４の（１）と同様の方法で製造された可溶化用組成物１１．５ｍｇにＰ
ＥＧ４００（ポリエチレングリコール４００）を各々１４．５、２２．０、３４
．０、５７．５、１２９．５μｌずつ加えたことを除いては、実施例４と同様の
方法で液状剤形を製造し、水に分散して粒子径および分散度を測定した。この剤
形は水によく分散され、粒子径は約３００ｎｍであった。
【００４８】 〔実施例６〕：溶媒添加量を変えた液状剤形の製造３ 実施例４の（１）と同様の方法で製造された可溶化用組成物１１．５ｍｇにプ
ロピレングリコールを各々１４．５、２２．０、３４．０、５７．５、１２９．
５μｌずつ加えたことを除いては、実施例４と同様の方法によって液状剤形を製
造し、水に分散して粒子径および分散度を測定した。 プロピレングリコールを１４．５μｌ、２２．０μｌ加えて液状剤形を製造し
た場合は、剤形が水によく分散されなかったが、それ以上を加えた場合は水によ
く分散され、粒子径は約３００ｎｍであった。実施例４〜６の結果をまとめて下
記表２に示す。
【００４９】
【表２】
【００５０】 〔実施例７〕：乳化剤量を変えた液状剤形の製造４ （１）可溶化用組成物の製造 エタノール約１ｍｌにモノオレイン１００ｍｇと乳化剤としてＰＥＧ２０００
ＰＥを各々１５、２０、２５、３０、３５、４０ｍｇを添加して完全に溶解した
。この溶液に窒素または熱を加えながら攪拌してエタノールを蒸発させた。この
際、微量のエタノールが残っていても剤形の製造に影響を及ぼさなかった。 （２）液状剤形の製造および特性分析 上記段階（１）の可溶化用組成物にエタノールを最終濃度が約５０％（ｗ／ｗ
）になるように各々１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０ｍｇを加
えた後、振るか放置する方法で内容物を完全に溶解して液状剤形を製造した。こ
の液状剤形２μｌを蒸留水３ｍｌに加えた後、よく振って分散液を製造した後、
粒子径および分散度を測定した。この結果、２０ｍｇ以下のＰＥＧ２０００ＰＥ
を添加した場合はよく分散されなかったが、ＰＥＧ２０００ＰＥをそれ以上添加
した場合はよく分散され、粒子径は約３５０ｎｍであった。一方、対照群として
上記段階（１）で製造された可溶化用組成物に過量の蒸留水を添加した。この場
合、粘性の強いゲルが形成され、よく分散されず、偏光顕微鏡で観察した結果、
等方性構造を有することを確認した。
【００５１】 〔実施例８〕：乳化剤量を変えた液状剤形の製造５ 有機溶媒として、エタノールの代わりにＰＥＧ４００を用いたことを除いては
、実施例７と同様の方法で液状剤形を製造し、分散液を製造した後、粒子径およ
び分散度を測定した。ＰＥＧ４００を１５ｍｇ以下添加した場合はよく分散され
なかったが、それ以上添加した場合はよく分散され、粒子径は約４００ｎｍであ
った。
【００５２】 〔実施例９〕：乳化剤量を変えた液状剤形の製造６ 有機溶媒として、エタノールの代わりにプロピレングリコールを各々２６９、
２８０、２９２、３０３、３１５、３２７ｍｇ用いたことを除いては、上記実施
例７と同様の方法で液状剤形を製造し、分散液を製造した後、粒子径および分散
度を測定した。この場合はプロピレングリコールの添加量に係らず液状剤形はよ
く分散され、粒子径は約３５０ｎｍであった。実施例７〜９の結果をまとめて下
記表３に示す。
【００５３】
【表３】
【００５４】 〔実施例１０〕：乳化剤を変えた液状剤形の製造１ モノオレイン１００ｍｇとプルロニックＦ−６８ ２０ｍｇをエタノール約１
ｍｌに添加して完全に溶解した後、実施例１と同様の方法でエタノールを取除い
て可溶化用組成物を製造した。この可溶化用組成物にエタノール１２０ｍｇを加
えて実施例１と同様の方法で液状剤形を製造した。この液状剤形２μｌを蒸留水
３ｍｌに入れて分散液を製造し、粒子径および分散度を測定した。この結果、上
記剤形は水によく分散され、平均粒子径は２８７．３ｎｍ、分散度は０．２７３
であった。一方、対照群として上記可溶化用組成物に過量の蒸留水を添加した。
この場合、粘性の強いゲルが形成され、水によく分散されず、偏光顕微鏡で観察
した結果等方性構造を有することを確認した。
【００５５】 〔実施例１１〕：乳化剤を変えた液状剤形の製造２ モノオレイン１００ｍｇとプルロニックＦ−６８ ２０ｍｇをエタノール約１
ｍｌに添加して完全に溶解した後、実施例１と同様の方法でエタノールを取除い
て可溶化用組成物を製造した。この可溶化用組成物にプロピレングリコール１２
０ｍｇを加えて実施例１と同様の方法で液状剤形を製造した。この液状剤形２μ
ｌを蒸留水３ｍｌに入れて分散液を製造し、粒子径および分散度を測定した。こ
の場合、上記剤形は水によく分散され、平均粒子径は２６５．０ｎｍ、分散度は
０．２５９であった。
【００５６】 〔実施例１２〕：乳化剤を変えた液状剤形の製造３ プルロニックＦ−６８の代わりにＤＮＰＣ（Ｄｉｎｏｎａｎｏｙｌｐｈｏｓｐ
ｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）１５ｍｇを用いたことを除いては実施例１０と
同様の方法で可溶化用組成物を製造し、この可溶化用組成物にエタノールを添加
して液状剤形を製造した。この液状剤形２μｌを蒸留水３ｍｌに入れて分散液を
製造し、粒子径および分散度を測定した。この結果、上記剤形は水によく分散さ
れ、平均粒子径は５０５．０ｎｍ、分散度は０．４２２であった。一方、対照群
として上記可溶化用組成物に過量の蒸留水を添加した。この場合、粘性の強いゲ
ルが形成され、水によく分散されず、偏光顕微鏡で観察した結果等方性構造を有
することを確認した。
【００５７】 〔実施例１３〕：乳化剤を変えた液状剤形の製造４ プルロニックＦ−６８の代わりにＴｗｅｅｎ２０ ２０ｍｇを用いたことを除
いては実施例１０と同様の方法で可溶化用組成物を製造し、この可溶化用組成物
にエタノールを添加して液状剤形を製造した。この液状剤形２μｌを蒸留水３ｍ
ｌに入れて分散液を製造し、粒子径および分散度を測定した。この結果、上記剤
形は水によく分散され、平均粒子径は２６４．５ｎｍ、分散度は０．４７６であ
った。一方、対照群として上記可溶化用組成物に過量の蒸留水を添加した。この
場合、粘性の強いゲルが形成され、水によく分散されず、偏光顕微鏡で観察した
結果等方性構造を有することを確認した。
【００５８】 〔実施例１４〕：乳化剤を変えた液状剤形の製造５ プルロニックＦ−６８の代わりにＴｗｅｅｎ８０ ２０ｍｇを用いたことを除
いては実施例１０と同様の方法で可溶化用組成物を製造し、この可溶化用組成物
にエタノールを添加して液状剤形を製造した。この液状剤形２μｌを蒸留水３ｍ
ｌに入れて分散液を製造した後、粒子径および分散度を測定した。この結果、上
記剤形は水によく分散され、平均粒子径は２３４．０ｎｍ、分散度は０．３０５
であった。一方、対照群として上記可溶化用組成物に過量の蒸留水を添加した。
この場合、粘性の強いゲルが形成され、水によく分散されず、偏光顕微鏡で観察
した結果等方性構造を有することを確認した。
【００５９】 〔実施例１５〕：乳化剤を変えた液状剤形の製造６ プルロニックＦ−６８の代わりにクレモフォールＥＬ（ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ
ＥＬ）２０ｍｇを用いたことを除いては実施例１０と同様の方法で可溶化用組成
物を製造し、この可溶化用組成物にエタノールを添加して液状剤形を製造した。
この液状剤形２μｌを蒸留水３ｍｌに入れて分散液を製造した後、粒子径および
分散度を測定した。この結果、上記剤形は水によく分散され、平均粒子径は２１
８．４ｎｍ、分散度は０．３３０であった。一方、対照群として上記可溶化用組
成物に過量の蒸留水を添加した。この場合、粘性の強いゲルが形成され、水によ
く分散されず、偏光顕微鏡で観察した結果等方性構造を有することを確認した。
【００６０】 〔実施例１６〕：乳化剤を変えた液状剤形の製造７ プルロニックＦ−６８の代わりにＤＯＴＡＰ（Ｄｉｏｌｅｙｌｔｒｉｍｅｔｈ
ｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ−ｐｒｏｐａｎｅ）２０ｍｇを用いたことを除いては実施
例１０と同様の方法で可溶化用組成物を製造し、この可溶化用組成物にエタノー
ルを添加して液状剤形を製造した。この液状剤形２μｌを蒸留水３ｍｌに入れて
分散液を製造した後、粒子径および分散度を測定した。この結果、上記剤形は水
によく分散され、平均粒子径は３９７．１ｎｍ、分散度は０．４３９であった。 一方、対照群として上記可溶化用組成物に過量の蒸留水を添加した。この場合
、粘性の強いゲルが形成され、水によく分散されず、偏光顕微鏡で観察した結果
等方性構造を有することを確認した。上記実施例１０〜１６の結果をまとめて下
記表４に示す。
【００６１】
【表４】 註）＊ 使用した乳化剤の種類にかかわらず、比較例（可溶化用組成物を有機溶
媒の使用なしに直接水に分散した場合）はすべて水に分散されなかった。
【００６２】 〔実施例１７〕：乳化剤の複合使用による液状剤形の製造１ （１）可溶化用組成物の製造 モノオレイン６５ｍｇ、乳化剤である卵ホスファチジルコリン（ｌｅｃｉｔｈ
ｉｎｅ， ＰＣ）３５ｍｇおよびプルロニックＦ−１２７ １０ｍｇをエタノー
ル約１ｍｌに加えて完全に溶解した。この混合物を手で振るか放置して完全に溶
解して液状剤形を製造した。この際、微量のエタノールが残っていても剤形の製
造に影響を及ぼさなかった。 （２）液状剤形の製造および物性分析 上記段階（１）の可溶化用組成物にエタノール１２０ｍｇを加えた後、手で振
るか放置する方法で内容物を完全に溶解して液状剤形を製造した。この液状剤形
２μｌを蒸留水３ｍｌに加えて分散液を製造した後、粒子径および分散度を測定
した。この結果、上記剤形は水によく分散され、粒子径は約３５１．６ｎｍ、分
散度は０．５０５であった。一方、対照群として上記可溶化用組成物に過量の蒸
留水を添加した。この場合、粘性の強いゲルが形成され、偏光顕微鏡で観察した
結果、等方性構造を有することを確認した。この場合、平均粒子径は２１１７．
１ｎｍ、分散度は１．０００であった。
【００６３】 〔実施例１８〕：乳化剤の複合使用による液状剤形の製造２ モノオレイン１００ｍｇ、乳化剤であるＰＥＧ２０００ＰＥ １５ｍｇおよび
ＤＭＰＣ １５ｍｇをエタノール約１ｍｌに加えて実施例１７と同様の方法で可
溶化組成物を製造した。この可溶化組成物にエタノール１２０ｍｇを加えて手で
振るか放置する方法で内容物を完全に溶解して液状剤形を製造した。この液状剤
形２μｌを蒸留水３ｍｌに入れて分散液を製造した後、粒子径および分散度を測
定した。この結果、上記剤形は水によく分散され、平均粒子径は４８６．７ｎｍ
、分散度は０．１９０であった。一方、対照群として上記可溶化用組成物に過量
の蒸留水を添加した。この場合、粘性の強いゲルが形成され、水によく分散され
ず、偏光顕微鏡で観察した結果等方性構造を有することを確認した。
【００６４】 〔実施例１９〕：乳化剤の複合使用による液状剤形の製造３ モノオレイン１００ｍｇ、乳化剤であるプルロニックＦ−１２７ １５ｍｇお
よびＴｗｅｅｎ２０ １５ｍｇをエタノール約１ｍｌに加えて実施例１７と同様
の方法で可溶化用組成物を製造した。この可溶化組成物にエタノール１２０ｍｇ
を加えて振るか放置する方法で内容物を完全に溶解して液状剤形を製造した。こ
の液状剤形２μｌを蒸留水３ｍｌに入れて分散液を製造した後、粒子径および分
散度を測定した。この結果、上記剤形は水によく分散され、平均粒子径は２７５
．８ｎｍ、分散度は０．２２３であった。一方、対照群として上記可溶化用組成
物に過量の蒸留水を添加した。この場合、粘性の強いゲルが形成され、水によく
分散されず、偏光顕微鏡で観察した結果等方性構造を有することを確認した。上
記実施例１７〜１９の結果をまとめて下記表５に示す。
【００６５】
【表５】
【００６６】 〔実施例２０〕：非水溶性化合物を含む液状剤形の製造 モノオレイン１０ｍｇ、プルロニックＦ−１２７ ２ｍｇおよびオレイルアル
コール（ｏｌｅｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）０．２ｍｇをエタノール約０．１ｍｌに
加えて完全に溶解した後、実施例１の（１）と同様の方法で可溶化用組成物３つ
を製造した。これに、各々エタノール、プロピレングリコール、ＰＥＧ４００を
１３ｍｇずつ加えた後、振るか放置する方法で内容物を完全に溶解して液状剤形
を製造した。この液状剤形２μｌを蒸留水３ｍｌに入れて分散液を製造した後、
粒子径および分散度を測定した。この結果、上記剤形は水によく分散され、粒子
径および分散度の測定結果を下記表６に示す。一方、対照群として上記可溶化用
組成物に過量の蒸留水を添加した。この場合、粘性の強いゲルが形成され、よく
分散されず、偏光顕微鏡で観察した結果等方性構造を有することを確認した。
【００６７】
【表６】
【００６８】 〔実施例２１〕：薬物を含む液状剤形の製造１ ブロモクレゾールグリーン（ｂｒｏｍｏｃｒｅｓｏｌ ｇｒｅｅｎ）０．５ｍ
ｇをモノオレイン１００ｍｇおよびプルロニックＦ−１２７ ２０ｍｇとともに
エタノール約１．４ｍｌに添加して溶解した後、実施例１の（１）と同様の方法
で可溶化組成物を製造した。これにエタノール１３０ｍｇを添加した後、振るか
放置する方法で内容物を完全に溶解して液状剤形を製造した。この液状剤形２μ
ｌを蒸留水３ｍｌに入れて分散液を製造した後、粒子径および分散度を測定した
。この結果、上記剤形は水によく分散され、平均粒子径は２８３．１ｎｍ、分散
度は０．５８３であった。
【００６９】 〔実施例２２〕：薬物を含む液状剤形の製造２ リファンピシン（ｒｉｆａｍｐｉｃｉｎ）０．５ｍｇをモノオレイン１００ｍ
ｇ、プルロニックＦ−１２７ ２０ｍｇとともにエタノール約１．４ｍｌに添加
して溶解した後、実施例１の（１）と同様の方法で可溶化組成物を製造した。こ
れにエタノール１３０ｍｇを添加した後、振るか放置する方法で内容物を完全に
溶解して液状剤形を製造した。この液状剤形２μｌを蒸留水３ｍｌに入れて分散
液を製造した後、粒子径および分散度を測定した。この結果、上記剤形は水によ
く分散され、平均粒子径は３２１．３ｎｍ、分散度は０．３６７であった。
【００７０】 〔実施例２３〕：薬物を含む液状剤形の製造３ ブピバカイン（ｂｕｐｉｖａｃａｉｎｅ）２ｍｇをモノオレイン１００ｍｇ、
プルロニックＦ−１２７ ２０ｍｇとともにエタノール約１．４ｍｌに添加して
溶解した後、実施例１の（１）と同様の方法で可溶化用組成物を製造した。これ
にエタノール１３０ｍｇを添加した後、振るか放置する方法で内容物を完全に溶
解して液状剤形を製造した。この液状剤形２μｌを蒸留水３ｍｌに入れて分散液
を製造した後、粒子径および分散度を測定した。この結果、上記剤形は水によく
分散され、平均粒子径は３１７．６ｎｍ、分散度は０．５６３であった。
【００７１】 〔実施例２４〕：薬物を含む液状剤形の製造４ パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）１ｍｇをモノオレイン１００ｍｇ、
プルロニックＦ−１２７ ２０ｍｇとともにエタノール約１．４ｍｌに添加して
溶解した後、実施例１の（１）と同様の方法で可溶化用組成物を製造した。これ
にエタノール１３０ｍｇを添加した後、振るか放置する方法で内容物を完全に溶
解して液状剤形を製造した。この液状剤形２μｌを蒸留水３ｍｌに入れて分散液
を製造した後、粒子径および分散度を測定した。この結果、上記剤形は水によく
分散され、平均粒子径は１９６．６ｎｍ、分散度は０．３２９であった。上記実
施例２１〜２４の結果をまとめて下記表７に示す。
【００７２】
【表７】 表７から分かるように、薬物の種類にかかわらず、すべて粒子径が３５０ｎｍ
以下であり、本発明に係る難溶性薬物の可溶化が非常に優れていることを確認し
た。
【００７３】 〔実施例２５〕：凍結乾燥粉末剤形の製造１ 実施例１０と同様の方法で製造された液状剤形０．１ｍｌを５％トレハロース
水溶液１ｍｌに添加し、手で振って分散した後、凍結乾燥して粉末（ｐｏｗｄｅ
ｒ）剤形を製造した。この粉末剤形約３ｍｇを各々蒸留水３ｍｌに再分散して分
散液を製造した後、実施例１と同様の方法で粒子径および分散度を測定した。そ
の結果、平均粒子径は３８８．０ｎｍ、分散度は０．３８６であった。
【００７４】 〔実施例２６〕：凍結乾燥粉末剤形の製造２ 実施例１１と同様の方法で製造された液状剤形０．１ｍｌを５％トレハロース
水溶液１ｍｌに添加し、手で振って分散した後、凍結乾燥して粉末（ｐｏｗｄｅ
ｒ）剤形を製造した。この粉末剤形約３ｍｇを各々蒸留水３ｍｌに再分散して分
散液を製造した後、実施例１と同様の方法で粒子径および分散度を測定した。そ
の結果、平均粒子径は３９５．６ｎｍ、分散度は０．６６６であった。実施例２
５〜２６の結果をまとめて下記表８に示す。
【００７５】
【表８】 表８から分かるように、液状剤形を凍結乾燥して製造した粉末剤形をさらに蒸
留水に分散しても粒子径は依然として４００ｎｍと小さく、したがって、本発明
に係る粉末剤形は分散性に優れていることを確認した。
【００７６】 〔実験例１〕：薬物放出実験１ エタノール約１．４ｍｌにモノオレイン１４０ｍｇ、プルロニックＦ−１２７
２８ｍｇおよびリファンピシン０．７ｍｇを加えて完全に溶解した後、実施例
１と同様の方法で可溶化用組成物を製造した。この可溶化用組成物にＰＥＧ４０
０ １８０ｍｇを加え、振るか放置して内容物を完全に溶解して液状剤形を製造
した。上記液状剤形２５０μｌを蒸留水１．７５ｍｌに加え、手で振って分散液
を製造した後、透析膜バック（ＭＷＣＯ ＝ ３５００， Ｓｐｅｃｔｒａ／Ｐ
ｏｒＲ， Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ， Ｉｎ
ｃ． Ｌａｇｕｎａ Ｈｉｌｌｓ， ＣＡ． 米国）に入れ、両方をクロージャ
（ｃｌｏｓｕｒｅ）で縛った後、リン酸緩衝溶液（Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｂｕｆ
ｆｅｒｅｄ ｓａｌｉｎｅ， ｐＨ ＝ ７．４）１０ｍｌを含む５０ｍｌコニ
カルチューブに入れた。放出実験のために、コニカルチューブを振盪恒温槽（３
７℃）に置いた。一定時間間隔で透析膜バック外部のリン酸緩衝溶液を取り、放
出された薬物を蛍光分光分析法で定量した（λｅｘ＝３７０ｎｍ，λｅｍ＝４８
０ｎｍ）。対照群としてリファンピシン０．７ｍｇを蒸留水２ｍｌに溶解した水
溶液を用いて放出実験を行った。その結果、対照群は５時間内に８０％以上の薬
物が放出されたのに対し、本発明に係る液状剤形は徐放型放出様相を示し、１２
０時間以上持続的に徐々に薬物が放出された。
【００７７】 〔実験例２〕：薬物放出実験２ リファンピシンの代わりにブロモクレゾールグリーン０．７ｍｇを用いたこと
を除いては、実験例１と同様の方法で液状剤形を製造して放出実験を行った。緩
衝液として、溶出された薬物を６１７ｎｍにおける吸光度を測定して定量した。
対照群としては、ブロモクレゾールグリーン０．７ｍｇのみを蒸留水２ｍｌに溶
解した水溶液を用いて放出実験を行った。その結果、対照群は５時間内に８０％
以上の薬物が放出された反面、本発明に係る液状剤形は徐放型放出様相を示した
。実験例１および２の放出実験結果をまとめて下記表９に示す。
【００７８】
【表９】
【００７９】 〔実験例３〕：保存期間による安定性実験１ 実施例１に従って製造された液状剤形の安定性を本発明に係る液状剤形からな
る粒子径および分散度を測定した。製造後すぐ水に分散し、また製造後１２０日
間室温で保管した後、蒸留水に分散して粒子径および分散度を測定した。その結
果を下記表１０に示す。
【００８０】
【表１０】 表１０から分かるように、本発明に係る剤形から製造された分散液は１２０日
が経過した後にも依然として小さい粒子径と狭い分散度を示した。
【００８１】 〔実験例４〕：保存期間による安定性実験２ 実験例１および実験例２と同様の方法で製造されたリファンピシンまたはブロ
モクレゾールを含む液状剤形を製造した。この液状剤形に対して製造直後、室温
保管３０日および１２０日経過後に蒸留水に分散して粒子径および分散度を測定
した。その結果を下記表１１に示す。
【００８２】
【表１１】 表１１から分かるように、対照群の場合、製造直後には分散性に優れていたが
、長期保管すると、分散液中の粒子径が著しく増加し、分散性が低下し、相分離
現象が現れた。これに対し、本発明に係る液状剤形から製造された分散液を製造
直後および製造後１２０日が経過した場合、小さい粒径および狭い分散度を保っ
た。
【００８３】
【発明の効果】
以上、述べたように、本発明に係る各剤形は、薬物を安定に可溶化させるだけ
でなく、水に分散したとき５００ｎｍ以下の均質な粒子を形成する。また、本発
明に係る各剤形は機械的力を加えなくとも容易に分散でき、長期保管時にも相分
離、加水分解および酸化の問題を生じないので、薬物伝達システムに非常に効果
的に使用できる。
【図面の簡単な説明】
【図１】 リファンピシン（リファンピシン）を含有する液状剤形の薬物放出速度を示す
グラフである（−○−；本発明の液状剤形、−●−；対照群）。
【図２】 ブロモクレゾールグリーン（ｂｒｏｍｏｃｒｅｓｏｌ ｇｒｅｅｎ）を含有す
る液状剤形の薬物放出速度を示すグラフである（−○−；本発明の液状剤形、−
●−；対照群）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/10 Ａ６１Ｋ 47/12 47/12 47/14 47/14 47/16 47/16 47/18 47/18 47/20 47/20 47/24 47/24 47/26 47/26 47/28 47/28 47/34 47/34 47/42 47/42 47/44 47/44 Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 37/06 37/06 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 クォン，イク，チャン 大韓民国 ソウル 139−230，ノウォン− ク，ハケ−ドン，シヨン７次アパート 706−704 (72)発明者 ション，ヘソン 大韓民国 インチョン 402−715，ナム− ク，クォンキョ−ドン，サンヨンアパート ３−507 Ｆターム(参考） 4C076 AA13 AA29 BB01 BB11 CC01 CC04 CC05 CC07 CC10 CC21 CC22 CC27 CC29 CC30 CC32 CC34 CC35 DD34 DD35 DD37 DD38 DD46 DD49 DD51 DD55 DD63 DD67 DD68 DD70 EE23 EE41 FF06 FF12 FF15 FF33 GG02 GG06 GG41 4C084 AA01 BA01 BA18 BA24 CA56 CA59 MA05 MA17 MA43 MA52 MA66 NA02 NA03 ZB082 ZB262 4C086 AA01 BA02 MA03 MA05 MA17 MA43 MA52 MA66 NA02 NA03 ZB08 ZB26

Claims (30)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 １種以上のモノグリセリド（ｍｏｎｏｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）
    系化合物９〜９０重量％と、１種以上の乳化剤０．０１〜９０重量％と、１種以
    上の難溶性物質０〜５０重量％と、有機溶媒０〜９０．９重量％と、添加剤０〜
    ５重量％とからなることを特徴とする可溶化用組成物。
  2. 【請求項２】 前記モノグリセリド系化合物が、炭素数１０〜２２の飽和ま
    たは不飽和モノグリセリド系化合物であることを特徴とする請求項１記載の可溶
    化用組成物。
  3. 【請求項３】 前記モノグリセリド系化合物が、モノオレイン、モノパルミ
    トレイン、モノミリストレイン、モノエライジンまたはモノエルシンであること
    を特徴とする請求項２記載の可溶化用組成物。
  4. 【請求項４】 前記乳化剤が、リン脂質、非イオン系界面活性剤、陰イオン
    系界面活性剤、陽イオン系界面活性剤または胆汁酸であることを特徴とする請求
    項１記載の可溶化用組成物。
  5. 【請求項５】 前記リン脂質が、ホスファチジルコリン（ＰＣ）およびその
    誘導体、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）およびその誘導体、ホスファ
    チジルセリン（ＰＳ）およびその誘導体または親水性高分子が結合された脂質（
    ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ ｌｉｐｉｄ）を含む群から選ばれることを特徴とする請求
    項４記載の可溶化用組成物。
  6. 【請求項６】 前記非イオン系界面活性剤が、ポロクサマー；プルロニック
    （Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ； Ｐｌｕｒｏｎｉｃ；ポリオキシエチレン−ポリオキシ
    プロピレン共重合体）、ソルビタンエステル（Ｓｏｒｂｉｔａｎ ｅｓｔｅｒｓ
    ； Ｓｐａｎ）、ポリオキシエチレンソルビタン（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅ
    ｎｅ ｓｏｒｂｉｔａｎｓ；Ｔｗｅｅｎ）またはポリオキシエチレンエーテル（
    ｐｏｌｙｏｘｙｅｈｔｙｌｅｎｅ ｅｔｈｅｒｓ； Ｂｒｉｊ）を含む群から選
    ばれることを特徴とする請求項４記載の可溶化用組成物。
  7. 【請求項７】 前記陰イオン系界面活性剤が、ホスファチジルセリン（ＰＳ
    ）およびその誘導体、ホスファチジン酸（ＰＡ）およびその誘導体またはドデシ
    ル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）を含む群から選ばれることを特徴とする請求項４記
    載の各種物質の可溶化用組成物。
  8. 【請求項８】 前記陽イオン系界面活性剤が、１，２−ジオレイル−３−ト
    リメチルアンモニウムプロパン（ＤＯＴＡＰ）、ジメチルジオクタデシルアンモ
    ニウムブロミド（ＤＤＡＢ）、Ｎ−［１−（１，２−ジオレイルオキシ）プロピ
    ル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムクロリド（ＤＯＴＭＡ）、１，２−
    ジオレイル−３−エチルホスホコリン（ＤＯＥＰＣ）または３β−［Ｎ−［（Ｎ
    ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）エタン］カルバモイル］コレステロール（ＤＣ−Ｃ
    ｈｏｌ）を含む群から選ばれることを特徴とする請求項４記載の可溶化用組成物
    。
  9. 【請求項９】 前記胆汁酸が、コール酸とその塩および誘導体、デオキシコ
    ール酸とその塩および誘導体、ウルソデオキシコール酸、チェノコール酸とその
    塩および誘導体、リトコール酸とその塩および誘導体を含む群から選ばれること
    を特徴とする請求項４記載の可溶化用組成物。
  10. 【請求項１０】 前記有機溶媒が、アルコール、エチレングリコール（ｅｔ
    ｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）、プロピレングリコール（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ
    ｇｌｙｃｏｌ）、ポリエチレングリコール（Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙ
    ｃｏｌ）、アセトニトリル（ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ）、クロロホルム（ｃｈ
    ｌｏｒｏｆｏｒｍ）、ベンゼン（ｂｅｎｚｅｎｅ）、トルエン（ｔｏｌｕｅｎｅ
    ）またはこれらの混合溶媒を含む群から選ばれることを特徴とする請求項１記載
    の可溶化用組成物。
  11. 【請求項１１】 前記難溶性物質が、親水性（ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ）、
    親油性（ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃ）または両親媒性（ａｍｐｈｉｐａｔｈｉｃ）
    化合物であることを特徴とする請求項１記載の可溶化用組成物。
  12. 【請求項１２】 前記胆汁酸が、抗ウイルス剤、ステロイド系消炎剤（ＳＡ
    ＩＤ）、非ステロイド系消炎剤（ＮＳＡＩＤ）、抗生剤、抗真菌剤、ビタミン、
    ホルモン、レチノイン酸、プロスタグランジン、プロスタサイクリン、抗癌剤、
    抗代謝剤、縮瞳剤（ｍｉｏｔｉｃｓ）、コリン作動性薬物、アドレナリン拮抗剤
    、抗痙攣剤、抗不安剤、メジャートランキライザー、抗鬱剤、麻酔剤、鎮痛剤、
    タンパク同化ステロイド、エストロゲン、プロゲステロン、グリコサミノグリカ
    ン、ポリヌクレオチド、免疫抑制剤または免疫促進剤を含む群から選ばれること
    を特徴とする請求項４記載の可溶化用組成物。
  13. 【請求項１３】 前記免疫抑制剤が、サイクロスポリンＡであることを特徴
    とする請求項１２記載の可溶化用組成物。
  14. 【請求項１４】 前記抗癌剤が、パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）
    であることを特徴とする請求項１２記載の可溶化用組成物。
  15. 【請求項１５】 前記その他添加剤が、脂肪酸、脂肪酸エステル類、脂肪酸
    アルコール類であることを特徴とする請求項１記載の可溶化用組成物。
  16. 【請求項１６】 １種以上のモノグリセリド系化合物と、１種以上の乳化剤
    と、１種以上の難溶性物質とを有機溶媒に溶かした後、有機溶媒を取除く段階か
    らなることを特徴とする請求項１記載の可溶化用組成物を製造する方法。
  17. 【請求項１７】 請求項１記載の可溶化用組成物１〜９９重量％と、有機溶
    媒１〜９９重量％とからなる液状剤形。
  18. 【請求項１８】 前記有機溶媒が、アルコール、エチレングリコール、プロ
    ピレングリコール、ポリエチレングリコール、アセトニトリル、クロロホルム、
    ベンゼン、トルエン、ジメチルスルホキシド、アセトンおよびこれらの混合溶媒
    を含む群から選ばれることを特徴とする請求項１７記載の液状剤形。
  19. 【請求項１９】 請求項１記載の可溶化用組成物を有機溶媒と混合して均一
    な液状剤形を製造する段階からなる請求項１７記載の液状剤形を製造する製造方
    法。
  20. 【請求項２０】 請求項１７記載の液状剤形に０〜３０重量％（ｗ／ｖ）の
    凍結保護物質（ｃｒｙｏｐｒｏｔｅｃｔａｎｔ）を加えた分散液を凍結乾燥して
    製造される粉末剤形。
  21. 【請求項２１】 前記凍結保護物質が、マンニトール（ｍａｎｎｉｔｏｌ）
    およびトレハロース（ｔｒｅｈａｌｏｓｅ）などの糖類、アルギニンなどのアミ
    ノ酸類、アルブミンなどのタンパク質類、またはこれらの混合物であることを特
    徴とする請求項２０記載の粉末剤形。
  22. 【請求項２２】 １）請求項１７の液状剤形を過量の水に分散する段階（段
    階１）と、 ２）前記段階１の分散液に選択的に凍結保護物質を添加して凍結乾燥する段階
    （段階２）とからなることを特徴とする請求項２０記載の粉末剤形を製造する製
    造方法。
  23. 【請求項２３】 １種以上のモノグリセリド系化合物９〜９０重量％と、１
    種以上の乳化剤０．０１〜９０重量％と、１種以上の薬物０．００１〜５０重量
    ％と、有機溶媒９〜９０．９重量％と、その他添加剤０〜５重量％とからなるこ
    とを特徴とする難溶性物質の可溶化用液状剤形。
  24. 【請求項２４】 前記薬物が、親水性（ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ）、親油性
    （ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃ）または両親媒性（ａｍｐｈｉｐａｔｈｉｃ）化合物
    であることを特徴とする請求項２３記載の可溶化用液状剤形。
  25. 【請求項２５】 前記薬物が、抗ウイルス剤、ステロイド系消炎剤（ＳＡＩ
    Ｄ）、非ステロイド系消炎剤（ＮＳＡＩＤ）、抗生剤、抗真菌剤、ビタミン、ホ
    ルモン、レチノイン酸、プロスタグランジン、プロスタサイクリン、抗癌剤、抗
    代謝剤、縮瞳剤（ｍｉｏｔｉｃｓ）、コリン作動性薬物、アドレナリン拮抗剤、
    抗痙攣剤、抗不安剤、メジャートランキライザー、抗鬱剤、麻酔剤、鎮痛剤、タ
    ンパク同化ステロイド、エストロゲン、プロゲステロン、グリコサミノグリカン
    、ポリヌクレオチド、免疫抑制剤または免疫促進剤を含む群から選ばれることを
    特徴とする請求項２３記載の可溶化用液状剤形。
  26. 【請求項２６】 前記免疫抑制剤が、サイクロスポリンＡであることを特徴
    とする請求項２５記載の可溶化用液状剤形。
  27. 【請求項２７】 前記抗癌剤が、パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）
    であることを特徴とする請求項２５記載の可溶化用液状剤形。
  28. 【請求項２８】 １）１種以上のモノグリセリド系化合物および１種以上の
    薬物を１種以上の乳化剤とともに有機溶媒に溶かした後に有機溶媒を取除く段階
    （段階１）と、 ２）前記段階１により得られた可溶化用組成物を有機溶媒と混合して均一な液
    状剤形を製造する段階（段階２）とからなることを特徴とする請求項２３記載の
    可溶化用液状剤形を製造する製造方法。
  29. 【請求項２９】 請求項２３記載の可溶化用液状剤形に０〜１０％（ｗ／ｖ
    ）の凍結保護物質を加えた分散液を凍結乾燥して製造されたことを特徴とする可
    溶化用粉末剤形。
  30. 【請求項３０】 １）請求項２３記載の可溶化用液状剤形を過量の水に分散
    する段階（段階１）と、 ２）前記段階１の分散液に選択的に凍結保護物質を添加して凍結乾燥する段階
    （段階２）とからなることを特徴とする請求項２９記載の可溶化用粉末剤形を製
    造する製造方法。
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