DE19726264A1 - Verfahren zur Herstellung homogener, Monoglyceride und polare oder unpolare Substanzen enthaltender wasserfreier Formulierungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung homogener, Monoglyceride und polare oder unpolare Substanzen enthaltender wasserfreier Formulierungen

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Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung homogener, Monoglyceride und polare oder unpolare Substanzen enthaltender wasserfreier Formulierungen.
Monoglyceride (Monoacylglyceride) der Speisefettsäuren gehören weltweit zu den wichtigsten Emulgatoren, so z. B. bei der Herstellung von Lebensmitteln, von Kosmetika und in der Pharma-Industrie oder allgemein bei der Herstellung zahlreicher Produkte in technischen Anwendungsgebieten. Aufgrund ihrer guten Umweltverträglichkeit sowie der toxikologischen Unbedenklichkeit sind sie weltweit von den Gesetzgebern akzeptiert.
Monoglyceride bestehen aus Glycerin, das überwiegend in C1-Stellung mit Fettsäuren verestert ist, wobei zu einem geringeren Anteil, insbesondere bei länger gelagerten Produkten, anstelle der C1-Stellung auch die C2-Stellung mit dem Fettsäurerest verknüpft sein kann.
Monoglyceride werden oft zusammen mit Diglyceriden und ggf. Triglyceriden eingesetzt. Viele handelsübliche Produkte sind deshalb Gemische von Partialglyceriden mit einem Monoglycerid-Gehalt zwischen 40 und 60 Gew.-%. Für spezielle Anwendungen werden aber Produkte mit einem Gehalt an Monoglyceriden größer 90 Gew.-% benötigt. Abhängig vom Verwendungszweck können die ungesättigten Fettsäuren natürlicher Monoglycerid-Gemische auch gehärtet sein oder es können, insbesondere für kosmetische Produkte, synthetische oder nur in geringen Mengen natürlich vorkommende Fettsäurereste, wie Isostearat, eingesetzt werden, durch die die mikrobiologische Stabilität der Produkte verbessert wird.
Mono- und Diglyceride werden heutzutage im wesentlichen über zwei großtechnische Verfahren industriell hergestellt: Die Veresterung von Glycerin mit Fettsäuren und die Umesterung von Triglyceriden mit Glycerin. Mit diesen Verfahrensweisen können Glyceridgemische mit einem Monoglyceridgehalt bis maximal 60 Gew.-% gewonnen werden. Produkte mit einem höheren Gehalt an Monoglyceriden sind technisch aufwendig entweder durch Molekular-Destillation im Hochvakuum oder durch Gasextraktion (EP 0 416 661 B1) zugänglich. Enzymatische Verfahren zur Herstellung von reinen Monoglyceriden spielen heute eine noch untergeordnete wirtschaftliche Rolle.
Die emulgierenden Eigenschaften der Monoglyceride werden einerseits durch die Beschaffenheit des Fettsäurerestes bestimmt, der kurz-, mittel- oder langkettig, gesättigt, einfach oder mehrfach ungesättigt sowie mit Alkyl- oder Hydroxygruppen substituiert sein kann. Insbesondere, wenn Mischungen verschiedener Partialglyceride (Mono-, Di- und ggf. Triglyceride) eingesetzt werden, verändert sich das Emulsionsverhalten in Abhängigkeit von den Di- und ggf. Triglycerid-Anteilen.
Eine wesentliche Voraussetzung für die breite technologische Verwendung von Monoglycerid(-gemischen) sind deren oberflächenaktive Eigenschaften und die daraus resultierende emulgierende Wirkung, die speziell zur Stabilisierung von Emulsionen oder Suspensionen in verschiedensten Produkten eingesetzt wird. Aufgrund ihrer toxikologischen Unbedenklichkeit werden die Monoglyceride darüber hinaus gezielt in Formulierungen verwendet, die direkt oder indirekt dem Menschen zugeführt werden. Von besonderem Interesse sind in diesem Zusammenhang Formulierungen von physiologischen Wirkstoffen in kosmetischen und pharmazeutischen Produkten.
Vor allem bei der Herstellung von Emulsionen und Dispersionen, wie bei der Formulierung pharmazeutischer Wirkstoffe, aber auch in anderen Bereichen, wird oft ein möglichst hoher Dispersitätsgrad, d. h. eine besonders kleine Micell- oder Partikelgröße angestrebt, da das Resorptionsverhalten von pharmazeutischen Wirkstoffen in der Regel durch die Teilchengröße der zu formulierenden Substanz signifikant beeinflußt wird. So wird die dermale und/oder transdermale Aufnahme von Wirkstoffen aus kosmetischen Produkten entscheidend verschlechtert oder völlig unterbunden, wenn sie mit der Creme oder Salbe in kristalliner Form auf die Haut aufgebracht werden.
Verfahren, die es ermöglichen, die bisher erreichte Partikel- oder Micellgröße von zu formulierenden Substanzen weiter zu verkleinern, sind daher insbesondere von großem Interesse.
Zur Formulierung von polaren als auch von unpolaren, insbesondere lipophilen Substanzen mit Monoglyceriden stehen nach dem Stand der Technik bislang prinzipiell die drei folgenden Verfahrensweisen zur Verfügung: (1) Die Formulierung der meist gelösten Substanz in membranbildende Vesikel aus Monoglyceriden ("Micellares System"), (2) die Formulierung über einen Einschluß feiner, meist mikrokristalliner Substanzpartikel in Monoglyceride ("Mikrokristallines System") und (3) die Formulierung über eine kovalente chemische Bindung der Substanz an Monoglyceride ("Chemisches Bindungssystem").
Bei Formulierungen in micellaren Systemen werden die Substanzen in flüssiger Form oder in geeigneten Lösemitteln, wie z. B. Wasser oder Ölen gelöst von einer Membran aus amphiphilen Molekülen, wie sie auch Monoglyceride darstellen, umschlossen. Einen guten Überblick über die Möglichkeiten dieser Formulierungstechnik liefert J. Falbe (ed.), Surfactants in Consumer Products, Springer Verlag, Berlin, 1987, S. 133. In der WO 91/16 068 sind wäßrige Suspensionen von Feststoff-Partikeln einer pharmakologisch wirksamen, wasserunlöslichen Substanz beschrieben, die von einer Emulgatormembran umschlossen sind. Der Aufbau micellarer Membranen ist aber nicht unproblematisch, insbesondere dann nicht, wenn eine möglichst kleine Vesikelgröße erreicht werden soll. Aus physikalischen Gründen ist es nämlich nicht möglich, die Größe der Vesikel beliebig zu verkleinern, da die Membranoberfläche in Abhängigkeit von der Zusammensetzung der membranbildenden Komponenten unterhalb einer gewissen Vesikelgröße aufreißt.
Bei der Formulierung mikrokristalliner Substanzen in Monoglyceriden besteht ebenfalls das Problem, daß die Größe der Mikrokristalle nach dem Stand der Technik nicht beliebig verkleinert werden kann. Beispielsweise kann man eine Substanz zwar ggf. vollständig in einem geschmolzenen Monoglycerid(-gemisch) lösen, jedoch ist die Löslichkeit der meisten Substanzen im Emulgator meist sehr gering. Wendet man zum Erreichen der gewünschten Löslichkeit ein geeignetes Lösemittel-System an, in dem sowohl die zu formulierende Substanz als auch die Monoglyceride makroskopisch gelöst werden können, und unterwirft man diese Lösung z. B. einer Sprühtrocknung, so werden die Löslichkeitsgrenzen der Substanz und der Monoglyceride während der Entfernung des Lösemittels bei unterschiedlichen Lösemittel-Konzentrationen erreicht und man erhält eine "mikrokristalline Formulierung", deren Partikelgröße zwar theoretisch weiter verkleinert werden kann, wobei die Zeitdauer für die Entfernung des Lösemittels gegen Null geht, doch kann dies technisch nicht umgesetzt werden. Entsprechende Lösungsvorschläge sind nach dem Stand der Technik nicht bekannt, gewisse Lösungsansätze sind nur für Formulierungen wasserunlöslicher unpolarer Substanzen beschrieben (US 4,973,465). Es besteht daher erhebliches Interesse, die Größe der formulierten Mikropartikel insbesondere für pharmazeutische und kosmetische Formulierungen weiter zu verkleinern.
Bei der Formulierung über eine kovalente chemische Bindung der Substanz an oberflächenaktive Verbindungen ("Chemisches Bindungssystem"), wie z. B. von Hong et al. in Cancer Res. 50(4), S. 4401-6 für Phospholipide beschrieben, besteht der entscheidende Nachteil darin, daß diese Verfahrensweise unter dem Gesichtspunkt der chemischen Synthese kompliziert und nur auf Ausnahmefälle beschränkt ist, wobei sich zudem die Wirkungsweise der zu formulierenden Substanz meist nicht beeinflußbar verändert. Die praktische Nutzung dieser Formulierungsstrategie ist somit nur äußerst beschränkt möglich und nicht oder nur ganz selten auf bereits entwickelte pharmazeutische Wirksubstanzen übertragbar.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es somit, ein Verfahren zur Herstellung homogener, Monoglyceride und polare oder unpolare Substanzen enthaltender wasserfreier Formulierungen bereitzustellen, das die beschriebenen Nachteile der bisher bekannten Verfahrensweisen nicht aufweist und das zu verbesserten Formulierungen führt, wobei insbesondere die Ausbildung mikrokristalliner Partikel der zu formulierenden Substanz zurückgedrängt oder gänzlich vermieden wird.
Gelöst wurde die Aufgabe mit Hilfe eines Verfahrens, bei dem
  • a) die polare oder unpolare Substanz in einem wasserfreien polaren Lösemittel(-gemisch) gelöst wird,
  • b) die Lösung aus a) mit einem ggf. in einem polaren oder unpolaren Lösemittel(-gemisch) gelösten Monoglycerid(-gemisch) im Molverhältnis Monoglycerid(-gemisch) : polarer oder unpolarer Substanz von 1 : 0,001 bis 1 und unter Aufrechterhaltung des gelösten Zustandes vereinigt wird,
  • c) die homogene Mischung aus b) ggf. mit einem hydrophilen wasserfreien Formulierungs-Hilfsmittel auf Polyol- und/oder Polyether-Basis im Molverhältnis 1 : 0,01 bis 1 bezogen auf den Monoglyceridanteil versetzt wird, und
  • d) die Mischung der gelösten Substanzen aus c) mit einem C2-4-Kohlenwasserstoff oder Mischungen daraus als Extraktionsmittel(-gemisch) in einer Trennkolonne bei einem Druck zwischen 3 und 50 MPa und einer Temperatur von 20 bis 150°C so extrahiert wird, daß die das Monoglycerid(-gemisch), die polare oder unpolare Substanz und ggf. das hydrophile Formulierungs-Hilfsmittel enthaltende Unterphase als schmelzenförmiges Sumpfprodukt und die lösemittelhaltige Oberphase als flüssiges Kopfprodukt ausgetragen, und die homogene, Monoglyceride und polare oder lipophile Substanzen enthaltende wasserfreie Formulierung als Schmelze gewonnen wird.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß die erfindungsgemäß hergestellten Formulierungen unter normalen Lagerbedingungen bei Raumtemperatur eine hohe Stabilität besitzen und nicht oder nur unwesentlich in die Ausgangs-Komponenten zerfallen, d. h. insbesondere nicht inhomogen werden. Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Formulierungen besitzen ein Löseverhalten, das erstaunlich gut über das Molverhältnis von Monoglycerid(-gemisch) zur zu formulierenden Substanz gezielt gesteuert werden kann: So verhalten sich z. B. Formulierungen polarer als auch unpolarer, vor allem lipophiler Substanzen bei einem maximal möglichen äquimolaren Verhältnis von Monoglycerid zur Substanz amphiphil. Bei einem Überschuß an Monoglycerid werden die Formulierungen polarer Substanzen mehr lipophil, d. h. die polare Substanz läßt sich gut über die Formulierung in Öl einarbeiten. Beispielsweise bilden auf diese Weise wasserlösliche Farbstoffe, die mit einem Überschuß an Monoglycerid formuliert worden sind, in pflanzlichem Öl bei erhöhten Temperaturen farbige, klare Lösungen, die sich durch eine hohe Stabilität auszeichnen. Durch die zusätzliche Verwendung von Formulierungs-Hilfsmitteln kann bei den nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Formulierungen die Benetzbar- und Dispergierbarkeit im Wasser verbessert werden.
Um den Formulierungen die gewünschten Eigenschaften zu verleihen, ist die Verwendung von Monoglyceriden wesentlich, die bevorzugt durch folgende Formel charakterisiert sind:
worin R1 und R2 verschieden sind und unter der Voraussetzung, daß der jeweils andere Rest H ist, für einen gesättigten oder einen ein- oder mehrfach ungesättigten C6- bis C24-Fettsäurerest stehen, der ein- oder mehrfach mit Hydroxyl-, Epoxy-, C1-3-Alkyl-, Carbonyl- und/oder Amino-Funktionen substituiert sein kann. Es können aber auch beliebige Mischungen davon verwendet werden. Formulierungen mit besonders guten Eigenschaften im Sinne der Erfindung lassen sich mit Monoglycerid-Gemischen erzielen, deren Monoglycerid-Gehalt mehr als 90 Gew.-% bezogen auf die in der Formulierung enthaltenen Gesamtglyceride (Mono-, Di- und ggf. Triglyceride) beträgt.
Als bevorzugte polare wasserfreie oder unpolare Substanzen werden erfindungsgemäß physiologische Wirkstoffe oder Farbstoffe verwendet, deren Molekulargewicht insbesondere <500 Dalton betragen sollte. Jedoch können auch Substanzen mit höherem Molekulargewicht formuliert werden, wobei dann generell ein im Rahmen des beanspruchten Bereiches größeres molares Verhältnis von Monoglycerid zur Substanz gewählt werden wird.
Unter physiologischen Wirkstoffen versteht die vorliegende Erfindung alle Verbindungen und Stoffklassen, die in Stoffwechsel-Vorgänge regelnd oder steuernd eingreifen. Dabei ist die Wirkung insbesondere bei der Verabreichung an Säuger oder den Menschen selbstverständlich von der Applikationsform abhängig. Vom Ausdruck "Substanz" sind demnach alle Arzneimittelwirkstoffe umfaßt, die für topische und transdermale Applikationen geeignet sind, oder die peroral, parenteral sowie inhalativ und hier insbesondere intravenös, intramuskulär, subkutan, intraperitonal bzw. intranasal verabreicht werden.
Mit eingeschlossen sind aber auch alle geeigneten Wirkstoffe, die in Kosmetika eingesetzt werden, wie z. B. Glykolsäure, darüber hinaus aber auch Agrochemikalien, wie z. B. Düngemittel, Pflanzenwachstums-Regulatoren, Herbizide, Insektizide, sowie Biozide allgemeiner Art.
Aus der Vielzahl der möglichen Wirkstoffe seien beispielhaft Antibiotika, wie Cyclosporine, antivirale Wirkstoffe, wie Azyclovir, Nucleotid-Derivate, wie z. B. Adenosin, oder Vitamine angeführt. Als Vertreter der Farbstoffreihe seien Cochenille-Rot (Ponceau 4R; E124) aus der Gruppe der wasserlöslichen Farbstoffe und β-Carotin aus der Gruppe der fettlöslichen Farbstoffe genannt.
Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren können also Substanzen formuliert werden, die in Anwesenheit des Monoglycerid(-gemisch)es und mit einem geeigneten wasserfreien Lösemittel(-gemisch) makroskopisch, d. h. klar, in Lösung gebracht werden.
Die Wahl der zur Herstellung von echten Lösungen der Ausgangskomponenten im Verfahrensschritt a) geeigneten Lösemittel(-gemische) hängt naturgemäß von den Löslichkeitseigenschaften der eingesetzten Monoglycerid(-gemisch)e und der zu formulierenden Substanzen ab. Bei der Formulierung polarer Substanzen werden somit gemäß Erfindung mehr polare Lösemittel(-gemische), für die Formulierung unpolarer Substanzen sinnvollerweise mehr unpolare Lösemittel(-gemische) eingesetzt.
In Abhängigkeit von der zu formulierenden Substanz kann in speziellen Fällen die Anwendung eines Lösemittelgemisches erforderlich sein. In diesem Fall sieht die Erfindung vor, im Verfahrensschritt a) ein Gemisch aus polaren und unpolaren Lösemittel(-gemisch)en bis zu einem Gewichtsverhältnis von 1 : 1 zu verwenden.
Als polare Lösemittel können in den Verfahrensschritten a) und/oder b) sowohl protische als auch aprotische polare Lösemittel, sowie deren Mischungen, eingesetzt werden.
Als protische Lösemittel haben sich bevorzugt primäre einwertige C1-10-Alkohole, sekundäre einwertige C3-10-Alkohole und tertiäre einwertige C4-10-Alkohole und beliebige Mischungen davon bewährt.
Halogenierte C1-10-Kohlenwasserstoffe, bevorzugt Chloroform, Ester, bevorzugt Ester kurzkettiger Fettsäuren wie Ethylacetat, sowie Ether, wie Diethylether, oder auch beliebige Mischungen davon sind bevorzugte Vertreter der aprotischen polaren Lösemittel.
Sollte es in den Verfahrensschritten a) und/oder b) zur Erzielung der verfahrensnotwendigen Lösung notwendig sein, unpolare Lösemittel einzusetzen, haben sich erfindungsgemäß aliphatische oder cyclische C5-10-Kohlenwasserstoffe, bevorzugt Hexan und/oder Cyclohexan, und/oder Triglyceride bewährt. Aus der Gruppe der Triglyceride werden gemäß Erfindung besonders natürlich vorkommende pflanzliche und/oder tierische Fette und Öle bevorzugt, die auch teilweise oder vollständig gehärtet sein können.
Im Verfahrensschritt b) wird die Substanz-haltige Lösung aus a) mit einem ggf. vorgelösten Monoglycerid(-gemisch) so vereinigt, daß in jedem Fall der gelöste Zustand erhalten bleibt.
In Sonderfällen ist es auch möglich, die zu formulierende, dann meist unpolare Substanz als Lösung aus a) direkt in einem ggf. durch Erhöhung der Temperatur verflüssigten Monoglycerid(-gemisch) zu lösen, wobei dann bevorzugt handelsübliche nicht angereicherte Monoglycerid-Produkte mit einem Monoglyceridgehalt von bis zu 60 Gew.-% neben Di- und Triglyceriden, eingesetzt werden. Ein Vorlösen des Monoglycerid(-gemisch)es in einem Lösemittel ist in dieser speziellen Variante des Verfahrensschrittes b) also nicht nötig.
Die mit dem Verfahren hergestellten homogenen Formulierungen, können das Monoglycerid(-gemisch) und die zu formulierende Substanz bis zu einem maximalen Molverhältnis von 1 : 1 enthalten. Bevorzugt wird aber ein molares Verhältnis von Monoglycerid(-gemisch) zur zu formulierenden polaren oder unpolaren Substanz zwischen 1 : 0,1 und 1 : 0,6 eingestellt, das zum einen bei der Extraktion die Aufrechterhaltung des "schmelzartigen" Zustandes der schwereren Phase bestehend aus dem Monoglycerid(-gemisch) und der zu formulierenden Substanz, zum anderen aber auch deren homogene Ausbildung sicherstellt. Im Hinblick auf die mögliche hohe Wirksamkeit der zu formulierenden Substanzen, wie dies bei Farbstoffen in der Regel der Fall ist, kann die untere Grenze des Molverhältnisses durchaus sehr niedrig angesetzt werden; in der Praxis kann somit ein minimales Molverhältnis von Monoglycerid(-gemisch) zur zu formulierenden Substanz von 1 : 0,001 durchaus sinnvoll sein.
Wie beim Einsatz von Öl-Gemischen allgemein üblich, empfehlen sich auch im vorliegenden Fall die mittleren Molgewichte der Monoglycerid(-gemisch)e als Berechnungsgrundlage für die erfindungsgemäßen Molverhältnisse.
Die vorliegende Erfindung sieht auch vor, daß die Formulierungen zur Verbesserung deren Dispergierbarkeit in Wasser ggf. ein hydrophiles Formulierungs-Hilfsmittel enthalten. Das Formulierungs-Hilfsmittel wird dazu verfahrensgemäß im Schritt c) der Mischung der gelösten Ausgangskomponenten aus b) zugegeben, wobei in jedem Fall der gelöste Zustand aller Komponenten, ggf. durch eine Änderung der Lösemittelzusammensetzung, aufrecht erhalten werden muß. Geeignet sind wasserlösliche, flüssige Verbindungen auf Polyol- und/oder Polyether-Basis, wie Di- und Polyole, bevorzugt eines aus der Reihe Glycerin, 1,2-Propandiol (Ethylenglykol), Polyethylenglykole oder Polyethylenglykolester, Polyethylenglykolether und Polysorbate. Dabei können die in Frage kommenden Formulierungs-Hilfsmittel auch als beliebige Mischungen eingesetzt werden. Entscheidend ist aber, daß die Formulierungs-Hilfsmittel wasserfrei vorliegen, wobei als obere Toleranzgrenze 5 Gew.-% Wasser anzusetzen sind.
Insbesondere bei der Formulierung von polaren Substanzen kann das hydrophile Formulierungs-Hilfsmittel selbst die Aufgabe eines Lösemittels übernehmen, um die Ausgangskomponenten in den gelösten Zustand zu überführen. Durch eine höhere Zugabe an Formulierungs-Hilfsmittel kann gezielt die Dispergierbarkeit der resultierenden Formulierung in Wasser verbessert werden, wobei erfindungsgemäß die Zugabe in einem molaren Verhältnis von Monoglycerid(-gemisch) zu Formulierungs-Hilfsmittel von 1 : 0,01 bis 1 erfolgt. Bei einer höheren Zugabe ist die homogene Ausbildung der Formulierung in der Schmelzphase nicht mehr sichergestellt.
Zur Auftrennung der mit den Verfahrensschritten a) bis c) bereiteten Mischung aus Monoglycerid(-gemisch), zu formulierender polarer oder unpolarer Substanz, dem Lösemittel(-gemisch) und ggf. dem Formulierungs-Hilfsmittel werden im Verfahrensschritt d), einem Extraktionsschritt, als Extraktionsmittel vorzugsweise Ethan, Propan und/oder Butan eingesetzt.
Dabei wird unter den erfindungsgemäßen Verfahrens-Bedingungen das Gemisch der gelösten Ausgangsstoffe der Formulierung, also hauptsächlich das Monoglycerid(-gemisch) und die zu formulierende Substanz, in der Trennkolonne vom von unten kommenden Extraktionsmittel(-gemisch) durchströmt und extrahiert, wobei das Extraktionsmittel zusätzlich bevorzugt bis zu 50 Gew.-% Trifluormethan enthalten kann.
Der gelöste Zustand der im Extraktionsschritt d) eingesetzten Komponenten ist eine erfindungswesentliche Voraussetzung, um abschließend eine homogene Formulierung erhalten zu können. Zudem müssen die zu formulierenden Substanzen zusammen mit den Monoglycerid(-gemisch)en im Extraktionsschritt d) in der schwereren Schmelzphase angereichert werden können; d. h. sie dürfen nicht oder nur unwesentlich mit dem Lösemittel(-gemisch) als Kopfprodukt aus der Kolonne ausgetragen werden. Insbesondere zahlreiche physiologische Wirkstoffe erfüllen die molekularen Voraussetzungen bzgl. Polarität und/oder Molekulargewicht, um zusammen mit den Monoglycerid(-gemisch)en vom Lösemittel(-gemisch) im Extraktionsschritt getrennt werden zu können. Zudem ist im Extraktionsschritt d) die Verteilung der hydrophilen Formulierungs-Hilfsmittel in die schwere Schmelzphase stark begünstigt, wobei auch eine homogene Einlagerung in die Schmelze bestehend aus Monoglycerid(-gemisch) und zu formulierender Substanz erreicht werden kann. Verfahrensgemäß kann die Selektivität der Extraktion durch Variation der Dichte des Extraktionsmittels über Druck und Temperatur in den erfindungsgemäßen Bereichen gut gesteuert und somit auf den jeweils vorliegenden Einzelfall abgestimmt werden.
Als Extraktions-Bedingungen haben sich gemäß Erfindung im wesentlichen ein Druck zwischen 3 und 50 MPa sowie eine Temperatur von 20 bis 150°C bewährt, wobei Druckbereiche zwischen 5 und 15 MPa sowie Temperaturen von 60 bis 120°C zu bevorzugen sind. Nach der Extraktion, die vorzugsweise kontinuierlich in einem Gegenstrom-Prozeß durchgeführt wird, wird einerseits das Extraktionsmittel(-gemisch) über den Kolonnenkopf mit dem Lösemittel(-gemisch) weggeführt, andererseits nimmt die als Schmelze zum Kolonnensumpf hin absinkende Monoglycerid-Fraktion die zu formulierende Substanz auf. Dabei findet die eigentliche Ausbildung der Formulierung zwischen dem Monoglycerid(-gemisch) und der Substanz statt, wobei sich dieser Vorgang vollständig im gelösten Zustand vollzieht. Zur besseren Auftrennung des Ausgangsgemisches in die lösemittelreiche Oberphase und die Monoglycerid-reiche Unterphase hat sich im Sinne der Erfindung die Einstellung eines Temperatur-Gradienten in der Trennkolonne bestens bewährt, bei dem die Kopftemperatur 5 bis 30°C über der des Kolonnensumpfes liegt.
Die im Kolonnensumpf vorliegende Schmelze der Formulierung, die üblicherweise einen Gehalt an Extraktionsmittel(-gemisch) zwischen 10 und 40 Gew.-% aufweist, kann über eine geeignete Düsenanordnung auf Umgebungsdruck ausgetragen werden, wofür die vorliegende Erfindung vorsieht, die Schmelze durch Druckerniedrigung und/oder Temperaturerhöhung vom Extraktionsmittel(-gemisch) zu befreien. Das als Kopfprodukt anfallende Lösemittel(-gemisch) wird vom Extraktionsmittel(-gemisch) befreit, was zweckmäßig in einem Separator ebenfalls durch Druckabsenkung und/oder Temperaturerhöhung erfolgt. Ggf. kann das Extraktionsmittel(-gemisch) nach einer Komprimierung recyclisiert werden.
Bei der beschriebenen Verfahrensweise zur Herstellung der Formulierungen ist es ganz entscheidend, daß bei der Extraktion die Schmelze des Monoglycerid(-gemisch)es die zu formulierende Substanz direkt aus dem Lösemittel(-gemisch) übernehmen kann, wobei aufgrund des erfindungsgemäßen Verfahrensablaufes und im Gegensatz zu den bisher bekannten Verfahren in keiner Phase mikrokristalline Partikel auftreten. Die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Formulierungen liegen deshalb völlig homogen vor.
Die erfindungsgemäße Verfahrensweise ermöglicht somit die Ausbildung von Molekülaggregaten in einer Schmelze bestehend aus Monoglyceriden und der zu formulierenden polaren oder unpolaren Substanz. Die Stabilisierung resultiert dabei nicht aus kovalenten chemischen Bindungen, sondern geht auf zwischenmolekulare Bindungskräfte zurück, wie z. B. Wasserstoffbrücken-Bindungen oder hydrophobe Wechselwirkungen. Dies ermöglicht die Ausbildung der für die erfindungsgemäßen Formulierungen typischen homogenen, wasserfreien Aggregate ("molecular self assembling"), die aufgrund ihrer Struktur am ehesten mit "erstarrten Lösungen" zu vergleichen sind.
Ganz allgemein dient das erfindungsgemäße Verfahren also dazu, Substanzen mit polarem oder unpolaren Charakter in Formulierungen zu überführen, um damit eine möglichst feine Verteilung, z. B. in Form einer molekularen Dispersion, der formulierten Stoffe in Wasser und/oder Ölen zu erreichen, wodurch insbesondere deren biologische Verfügbarkeit verbessert werden kann. Gezielt können mit den erfindungsgemäßen Formulierungen die unpolaren und meist lipophilen oder polaren Eigenschaften von Substanzen verändert und damit auch ihr biologisches Resorptionsverhalten verändert werden.
Dies ist auch der Grund dafür, daß sich diese homogenen Formulierungen entsprechend dem Erfindungsgedanken insbesondere zur Bereitung von molekularen Dispersionen, Mikrodispersionen, Mikroemulsionen und/oder Mikrosuspensionen für die Lebensmitteltechnik, die Biotechnologie, die agrochemische, kosmetische und pharmazeutische Industrie, und hier ganz besonders für die Galenik von Wirkstoffen, eignen, aber auch für die Farb-, Lack- und Lederindustrie.
Die nachfolgenden Beispiele sollen bevorzugte Verfahrensweisen zur Herstellung der erfindungsgemäßen Formulierungen verdeutlichen.
Beispiel 1 Formulierung eines wasserlöslichen Farbstoffes (polare Substanz) ohne Formulierungshilfsmittel
Zu einem aufgeschmolzenen destillierten Monostearat (Gehalt an Monoglycerid <90 Gew.-%) wurden 33 Gew.-% bezogen auf das Monostearat einer 0,4%igen Lösung von Brillantgrün in Ethanol gegeben und die daraus resultierende Lösung bei 50 bis 60°C so gerührt, daß ein einphasiges System entstand.
Die homogene Mischung wurde mittels einer Hochdruckpumpe dem unteren Drittel einer Extraktionskolonne (Höhe: 2 m, Innendurchmesser: 3 cm) zugeführt, die mit Sulzer Drahtgewebe-Packungen Typ CY gefüllt war. Als Extraktionsmittel diente verdichtetes Propan bei einem Druck von 60 bar. Am Zulauf der Kolonne betrug die Verfahrenstemperatur ca. 90°C, im Kolonnenkopf 95°C und im Kolonnensumpf 85°C. Das Verhältnis von zugepumpter Mischung (Feed) zum Extraktionsmittel Propan betrug durchschnittlich 3 Gew.-% (+/-1 Gew.-%). Die Leerrohrgeschwindigkeit des Extraktionsgases in der Kolonne war 2 mm/s.
Das über den Kolonnenkopf abgeführte, mit Ethanol beladene, jedoch nahezu Farbstoff- und Monoglycerid-freie Extraktionsmittel wurde in einem Abscheider bei ca. 70°C und 8 bar verdampft, wodurch das Ethanol weitgehend abgeschieden wurde. Die verfahrensgemäß gebildete Formulierung aus Monoglycerid und Brillantgrün wurde am Sumpf der Extraktionskolonne über eine Düsenanordnung auf Normaldruck ausgetragen, wobei durch die spontane Verdampfung des Propans eine Abkühlung der Formulierung stattfand, so daß ein gut rieselfähiges, homogen grün gefärbtes Pulver gewonnen werden konnte. Das molare Verhältnis von Monoglycerid zu Brillantgrün in der Formulierung betrug 1 : 0,001.
Die so hergestellte Formulierung wurde ca. 1%ig in Sonnenblumenöl bei 60°C gelöst, wobei eine völlig klare Öllösung von grüner Farbe entstand.
Beispiel 2 Formulierung eines wasserlöslichen Farbstoffes (polare Substanz) mit Glycerin als Formulierungs-Hilfsmittel
Zu einem aufgeschmolzenen destillierten Monostearat (Gehalt an Monoglycerid <90 Gew.-%) wurden 23 Gew.-% bezogen auf das Monostearat einer 0,6%igen Lösung von Brillantgrün in wasserfreiem Glycerin gegeben und die daraus resultierende Lösung bei 65°C so gerührt, daß ein zweiphasiges System entstand. Durch Zugabe von 25 Gew.-% bezogen auf das Monostearat an absolutem Ethanol wurde eine einphasige Lösung hergestellt.
Die homogene Mischung wurde mittels einer Hochdruckpumpe dem unteren Drittel einer Extraktionskolonne (Höhe: 2 m, Innendurchmesser: 3 cm) zugeführt, die mit Sulzer Drahtgewebe-Packungen Typ CY gefüllt war. Als Extraktionsmittel diente verdichtetes Propan bei einem Druck von 60 bar. Am Zulauf der Kolonne betrug die Verfahrenstemperatur ca. 90°C, im Kolonnenkopf 95°C und im Kolonnensumpf 85°C. Das Verhältnis von zugepumpter Mischung (Feed) zum Extraktionsmittel Propan betrug durchschnittlich 3,5 Gew.-% (+/-1 Gew.-%). Die Leerrohrgeschwindigkeit des Extraktionsgases in der Kolonne war 2 mm/s.
Das über den Kolonnenkopf abgeführte, mit Ethanol beladene, jedoch nahezu Farbstoff-, Formulierungs-Hilfsmittel- und Monoglycerid-freie Extraktionsmittel wurde in einem Abscheider bei ca. 70°C und 8 bar verdampft, wodurch das Ethanol weitgehend abgeschieden wurde. Die verfahrensgemäß gebildete Formulierung aus Monoglycerid, Glycerin und Brillantgrün wurde am Sumpf der Extraktionskolonne über eine Düsenanordnung auf Normaldruck ausgetragen, wobei durch die spontane Verdampfung des Propans eine Abkühlung der Formulierung stattfand, so daß ein gut rieselfähiges, homogen grün gefärbtes Pulver gewonnen werden konnte. Das molare Verhältnis von Monoglycerid zu Glycerin zu Brillantgrün in der Formulierung betrug 1 : 0,9 : 0,001.
Beispiel 3 Formulierung eines wasserunlöslichen Antibiotikums (polare Substanz) ohne Formulierungs-Hilfsmittel
Zu einem aufgeschmolzenen destillierten Monostearat (Gehalt an Monoglycerid <90 Gew.-%) wurden 25 Gew.-% bezogen auf das Monostearat einer 18%igen Lösung von Chloramphenicol in abs. Ethanol gegeben und die daraus resultierende Lösung bei 65°C so gerührt, daß ein einphasiges System entstand.
Die homogene Mischung wurde mittels einer Hochdruckpumpe dem unteren Drittel einer Extraktionskolonne (Höhe: 2 m, Innendurchmesser: 3 cm) zugeführt, die mit Sulzer Drahtgewebe-Packungen Typ CY gefüllt war. Als Extraktionsmittel diente verdichtetes Propan bei einem Druck von 60 bar. Am Zulauf der Kolonne betrug die Verfahrenstemperatur ca. 90°C, im Kolonnenkopf 99°C und im Kolonnensumpf 87°C. Das Verhältnis von zugepumpter Mischung (Feed) zum Extraktionsmittel Propan betrug durchschnittlich 2,5 Gew.-% (+/-1 Gew.-%). Die Leerrohrgeschwindigkeit des Extraktionsgases in der Kolonne war 2 mm/s.
Das über den Kolonnenkopf abgeführte, mit Ethanol beladene, jedoch Chloramphenicol-freie Extraktionsmittel wurde in einem Abscheider bei ca. 70°C und 8 bar verdampft, wodurch das Ethanol weitgehend abgeschieden wurde. Die verfahrensgemäß gebildete Formulierung aus Monoglycerid und Chloramphenicol wurde am Sumpf der Extraktionskolonne über eine Düsenanordnung auf Normaldruck ausgetragen, wobei durch die spontane Verdampfung des Propans eine Abkühlung der Formulierung stattfand, so daß ein gut rieselfähiges Pulver gewonnen werden konnte. Das molare Verhältnis von Monoglycerid zu Chloramphenicol in der Formulierung betrug 1 : 0,05.
Die so hergestellte Formulierung wurde 5%ig in warmes Öl zu einer klaren Lösung eingerührt.
Beispiel 4 Formulierung eines Sterinderivates (unpolare Substanz) mit einem Glycerid-Gemisch als Formulierungs-Hilfsmittel
Zu einem aufgeschmolzenen technischen Glycerid-Gemisch von Stearaten (Gehalt an Monoglycerid 60 Gew.-%, Diglycerid 30 Gew.-% und Triglycerid 10 Gew.-%) wurden 25 Gew.-% bezogen auf das Glycerid-Gemisch einer 10%igen Lösung von β-Sitosterin in abs. Ethanol gegeben und zusammen mit 6 Gew.-% bezogen auf das Glycerid-Gemisch an Glycerin bei 65°C so gerührt, daß ein einphasiges System entstand.
Die homogene Mischung wurde mittels einer Hochdruckpumpe dem unteren Drittel einer Extraktionskolonne (Höhe: 2 m, Innendurchmesser: 3 cm) zugeführt, die mit Sulzer Drahtgewebe-Packungen Typ CY gefüllt war. Als Extraktionsmittel diente verdichtetes Propan bei einem Druck von 60 bar. Am Zulauf der Kolonne betrug die Verfahrenstemperatur ca. 90°C, im Kolonnenkopf 99°C und im Kolonnensumpf 87°C. Das Verhältnis von zugepumpter Mischung (Feed) zum Extraktionsmittel Propan betrug durchschnittlich 2,5 Gew.-% (+/-1 Gew.-%). Die Leerrohrgeschwindigkeit des Extraktionsgases in der Kolonne war 2 mm/s.
Das über den Kolonnenkopf abgeführte Extraktionsmittel wurde in einem Abscheider bei ca. 70°C und 8 bar verdampft, wodurch ca. 50 Gew.-% des Kopfproduktes bezogen auf das eingesetzte Glycerid-Gemisch, gelöst in Ethanol, abgeschieden wurde. Die verfahrensgemäß gebildete Formulierung aus Monoglycerid, Formulierungs-Hilfsmittel und β-Sitosterin wurde am Sumpf der Extraktionskolonne über eine Düsenanordnung auf Normaldruck ausgetragen, wobei durch die spontane Verdampfung des Propans eine Abkühlung der Formulierung stattfand, so daß ein gut rieselfähiges Pulver gewonnen werden konnte.
Der Anteil an Diglyceriden in der wasserfreien Formulierung war <10 Gew.-%, der Anteil an Triglyceriden <2 Gew.-%. Etwa 50 Gew.-% des zur Formulierung eingesetzten β-Sitosterins wurden unter den Versuchsbedingungen zusammen mit dem Ethanol, den Di- und Triglyceriden in das Kopfprodukt überführt. Das Formulierungs-Hilfsmittel war nur im Sumpfprodukt nachweisbar. Das molare Verhältnis von Monoglycerid zu β-Sitosterin zu Glycerin in der Formulierung betrug 1 : 0,03 : 0,15.

Claims (19)

1. Verfahren zur Herstellung homogener, Monoglyceride und polare oder unpolare Substanzen enthaltender wasserfreier Formulierungen, dadurch gekennzeichnet, daß
  • a) die polare oder unpolare Substanz in einem wasserfreien Lösemittel(-gemisch) gelöst wird,
  • b) die Lösung aus a) mit einem ggf. in einem polaren oder unpolaren Lösemittel(-gemisch) gelösten Monoglycerid(-gemisch) im Molverhältnis Monoglycerid(-gemisch) : polarer oder unpolarer Substanz von 1 : 0,001 bis 1 und unter Aufrechterhaltung des gelösten Zustandes vereinigt wird,
  • c) die homogene Mischung aus b) ggf. mit einem hydrophilen wasserfreien Formulierungs-Hilfsmittel auf Polyol- und/oder Polyether-Basis im Molverhältnis 1 : 0,01 bis 1 bezogen auf den Monoglyceridanteil versetzt wird, und
  • d) die Mischung der gelösten Substanzen aus c) mit einem C2-4-Kohlenwasserstoff oder Mischungen daraus als Extraktionsmittel(-gemisch) in einer Trennkolonne bei einem Druck zwischen 3 und 50 MPa und einer Temperatur von 20 bis 150°C so extrahiert wird, daß die das Monoglycerid(-gemisch), die polare oder unpolare Substanz und ggf. das hydrophile Formulierungs-Hilfsmittel enthaltende Unterphase als schmelzenförmiges Sumpfprodukt und die lösemittelhaltige Oberphase als flüssiges Kopfprodukt ausgetragen, und die homogene, Monoglyceride und polare oder unpolare Substanzen enthaltende wasserfreie Formulierung als Schmelze gewonnen wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Monoglycerid eines der allgemeinen Formel
worin R1 und R2 verschieden sind und unter der Voraussetzung, daß der jeweils andere Rest = H ist, für einen gesättigten oder einen ein- oder mehrfach ungesättigten C6-24-Fettsäurerest stehen, der ein- oder mehrfach mit Hydroxyl-, Epoxy-, C1-3-Alkyl-, Carbonyl- und/oder Amino-Funktionen substituiert sein kann, oder Mischungen daraus verwendet wird.
3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als polare wasserfreie oder unpolare Substanz physiologische Wirkstoffe oder Farbstoffe eingesetzt werden.
4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß polare oder unpolare Substanzen mit einem Molekulargewicht <500 Dalton eingesetzt werden.
5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß in Verfahrensschritt a) polare und/oder unpolare Lösemittel(-gemische) verwendet werden.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß im Verfahrensschritt a) Lösemittelgemische aus polaren und unpolaren Lösemittel(-gemische)n bis zu einem Gewichtsverhältnis von 1 : 1 verwendet werden.
7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß in den Verfahrensschritten a) und/oder b) als polare Lösemittel(-gemische) protische und/oder aprotische Lösemittel eingesetzt werden.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß als protisches Lösemittel primäre einwertige C1-10-Alkohole, sekundäre einwertige C3-10-Alkohole und tertiäre einwertige C4-10-Alkohole oder Mischungen davon eingesetzt werden.
9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß als aprotisches Lösemittel halogenierte C1-10-Kohlenwasserstoffe, bevorzugt Chloroform, Ester, bevorzugt Ester kurzkettiger Fettsäuren wie Ethylacetat, oder Ether, bevorzugt Diethylether, sowie Mischungen davon eingesetzt werden.
10. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß in den Verfahrensschritten a) und/oder b) als unpolares Lösemittel aliphatische oder cyclische C5-10-Kohlenwasserstoffe, bevorzugt Hexan und/oder Cyclohexan, und/oder Triglyceride, bevorzugt natürlich vorkommende pflanzliche und/oder tierische Fette und Öle, die auch gehärtet sein können, verwendet werden.
11. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Monoglycerid(-gemisch) in einem Molverhältnis zur polaren oder unpolaren Substanz von 1 : 0,1 bis 0,6 eingesetzt wird.
12. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß als hydrophiles Formulierungs-Hilfsmittel ein Di- oder Polyol, bevorzugt eines aus der Reihe Glycerin, 1,2-Propandiol, Polyethylenglykole, Polyethylenglykolester, Polyethylenglykolether und Polysorbate oder eine beliebige Mischung davon eingesetzt wird.
13. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß im Verfahrensschritt d) als Extraktionsmittel Ethan, Propan und/oder Butan eingesetzt werden.
14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß das Extraktionsmittel(-gemisch) bis zu 50 Gew.-% Trifluormethan enthält.
15. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß der Verfahrensschritt c) bei einem Druck zwischen 5 und 15 MPa sowie einer Temperatur von 60 bis 120°C durchgeführt wird.
16. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Extraktion kontinuierlich in einem Gegenstromprozeß durchgeführt wird.
17. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß in der Trennkolonne ein Temperaturgradient in der Art eingestellt wird, daß die Kopftemperatur 5 bis 30°C über der des Kolonnensumpfes liegt.
18. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Schmelze durch Druckabsenkung und/oder Temperaturerhöhung vom Extraktionsmittel(-gemisch) befreit wird.
19. Verwendung der nach dem Verfahren der Ansprüche 1 bis 18 hergestellten Formulierungen zur Bereitung von molekularen Dispersionen, Mikrodispersionen, Mikroemulsionen und/oder Mikrosuspensionen für die Lebensmitteltechnik, die Biotechnologie, die agrochemische, kosmetische und pharmazeutische Industrie, insbesondere zur Galenik von Wirkstoffen sowie die Farb-, Lack- und Lederindustrie.
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