DE2904047A1 - Verfahren zur konservierung von liposomzusammensetzungen und liposomlyophilisate - Google Patents

Verfahren zur konservierung von liposomzusammensetzungen und liposomlyophilisate

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DE2904047A1 DE19792904047 DE2904047A DE2904047A1 DE 2904047 A1 DE2904047 A1 DE 2904047A1 DE 19792904047 DE19792904047 DE 19792904047 DE 2904047 A DE2904047 A DE 2904047A DE 2904047 A1 DE2904047 A1 DE 2904047A1
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Description

PATENTANWÄLTE
J. REITSTÖTTER W. KINZEBACH * 9 V A U H /
PROF. DR. DR. DIPL. ING. DR. PHIL·., DIPL. CHEM. W. BUNTE Ü958-1976) K. P. HÖLLER DR. ING. DR. RBR. NAT. DIPL. CHEMo
TELEFOKl <Ο89) 37 OB 83 TELEXl 5215208 ISAR D
BAUERSTRASSB! 22, 800O MÜNCHEN -40
München, 2. Februar 1979 M/20 015
L1OREAL
14, rue Royale
75008 Paris / Frankreich
Verfahren zur Konservierung von Liposomzusammensetzungen und Liposomlyophilisate
FOSTANSCHRlFTt POSTFACH 780, D-80OO MÜNCHEN 43
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Bekanntlich besitzen bestimmte Lipide die Eigenschaft, in Gegenwart einer wäßrigen Phase mesomorphe Phasen zu bilden, deren Ordnungsgrad zwischen dem kristallinen und dem flüssigen Zustand liegt. Von diesen Lipiden ist bekannt, daß einige in wäßriger Lösung quellen können, wobei Kügelchen gebildet werden, die im wäßrigen Milieu dispergiert sind. Diese Kugel- | chen bestehen aus bimolekularen oder multimolekularen Schichten;, welche im wesentlichen konzentrische Blättchen bilden. Die Kügelchen dieses Typs werden im allgemeinen als Liposome bezeichnet« Man kann sie verwenden, um wäßrige Lösungen mit wirksamen Substanzen einzuschließen, wobei sich diese Substanzen in den wäßrigen Bereichen zwischen den lipidischen Doppel schichten befinden und auf diese Weise vor äußeren Einflüssen geschützt werden.
Es wurde bereits vorgeschlagen, Liposome aus ionischen Lipidverbindungen herzustellen. Diese Liposome entsprechen der allgemeinen Formel:
worin X für eine polare hydrophile Gruppe steht und Y eine nicht-polare hydrophobe Gruppe bedeutet. Beispielsweise sind in der französischen Patentschrift 2 221 122 bereits Liposome dieses Typs beschrieben, die Durchmesser kleiner als 1000 A aufweisen. In der DE-OS 26 29 100 sind Liposome dieses Typs beschrieben mit Durchmessern zwischen 1000 und 50 000 X. In der DE-OS 26 29 100 sind auch Liposome beschrieben, die einen Durchmesser zwischen 100 und 50 000 A aufweisen. Diese sind aus einer in Wasser dispergierbaren Lipidverbindung erhalten, die der nachstehenden allgemeinen Formel entspricht:
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worin X für eine nicht-ionische hydrophile Gruppe steht und Y eine lipophile Gruppe bedeutet. Somit sind derzeit ionische oder nicht-ionische Liposomdispersionen mit verschiedener Größe bekannt, und in der französischen Zusatzanmeldung 77-34249 sind auch Dispersionen beschrieben, die mehrere Typen von Liposomen enthalten, wobei jeder Typ verschiedene aktive Substanzen enthält.
Das Interesse an den Zusammensetzungen, weiche ionische oder nicht-ionische Liposome enthalten, ist in der Praxis auf zwei kennzeichnende Eigenschaften dieser Liposome beschränkt, nämlich ihre Stabilität und ihre Impermeabilität. Man muß sicherstellen, daß die betreffenden Liposome eine ausreichend große Stabilität aufweisen,damit sie im Hinblick auf ihre Verwendung während eines ausreichend langen Zeitraums die Kügeichengestait beibehalten, bevor die Kügelchen durch Koaleszenz verschwinden. In diesem Zusammenhang ist zu beachten, daß der thermodynamisch stabile Ordnungszustand der hydratisieren Lipide der von lameiiaren Phasen mit Blättchenstruktur ist. Es besteht daher eine Tendenz zur Koaleszenz der Kügelchen. Diese Tendenz wird je nach der Gestalt der Liposome und nach der Art der sie bildenden Lipidverbindungen mehr oder weniger verstärkt. Man möchte über Liposome verfugen, bei denen die zwischen die lipidischen Doppel schichten eingeschlossenen aktiven Substanzen eingeschlossen bleiben. In dieser Hinsicht wurde festgestellt, daß die Liposome mit relativ großen Durchmesser, beispielsweise zwischen 1000 und 50 000 8 von größerem Interesse sind als die Liposome mit relativ geringer Größe, beispielsweise zwischen 100 und 1100 S Dies beruht darauf, daß die Permeabilität der Liposome mit steigendem mittlerem Durchmesser abnimmt. In praktischer Hinsicht ist es daher von großer Wichtigkeit, einen Meg aufzuzeigen, auf dem man die Instabilität und die Permeabilität der Liposome vermeiden kann, um deren befriedigende Anwendung
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auch lange Zeit nach ihrer Herstellung zu ermöglichen.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, einen wie vorstehend bezeichneten Weg aufzuzeichnen. Die Lösung dieser Aufgabe besteht darin, daß man die Liposomdispersionen nach ihrer Herstellung lyophilisiert. Erfindungsgemäß wurde überraschend festgestellt, daß die Zusammensetzungen, welche Liposome enthalten, nach ihrer Lyophilisierung rehydratisiert werden können, ohne daß die Lyophilisierung zu einer Modifizierung der Struktur und Abmessungen der Kügelchen geführt hat Diese Feststellung ist besonders überraschend, wenn man sich vor Augen führt, daß die Liposome eine um das Wasser herum vollständig organisierte Lipidstruktur aufweisen und daß im Gegensatz zu Zellen des klassischen Typs9 bei denen die Lyophilisierung bekannt ist - bei den Liposomen nicht die ; stabilisierenden Faktoren zum Tragen kommens, die auf der An- \ Wesenheit von Polymeren, wie Proteinens beruhen. Darüber hinaus hängt die Bildung von Liposomen vom Ordnungsgrad der Lipid- i ketten ab, d.h. sie steht in direkter Beziehung zur Temperatur, wobei die Lipide mit gesättigter, langer Kette zu Liposomen nur oberhalb einer bestimmten Temperatur führen können, die im wesentlichen der Schmelztemperatur der Paraffinketten der genannten Lipide entspricht. Dagegen erfolgt eine Lyophi1isierung bei tiefen Temperaturen, so daß der Fachmann
folglich zu erwarten hatte, daß diese Lyophilisierung zu einer j
Zerstörung der Liposomstruktur führen würde. Erfindungsgemäß wurde jedoch festgestellt,- daß im Gegensatz zu den logischen Überlegungen des Fachmanns die Anwendung tiefer Temperaturen auf die Liposome und die Entfernung des Wassers nicht zur Zerstörung der Liposomstruktur führt, so daß die Liposomlyophilisate rehydratisiert werden können und durch diese Rehydratisierung zu wäßrigen Dispersionen führen, die mit den anfänglichen Dispersionen vor der Lyophilisation identisch sind»
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ι Es liegt auf der Hand, daß die Erfindung eine wesentliche ι Verbesserung der praktischen Anwendungsmöglichkeiten von Liposomen erlaubt, zumal man durch die Lyophilisierung während der gesamten Konservierungszeit im lyophilisierten Zustand jegliche Transformation cer Liposome vermeidet, d.h. jegl iche Koaleszenz und jegliche Wanderung aufgrund der Permeabilität der in den Liposomen eingeschlossenen aktiven Substanzen. Es konnte daher festgestellt werden, daß das Lyophilisierungsverfahren zu Liposomen führt, deren Menge an eingekapselter Substanz während der Verdampfung des Wassers keinen Änderungen unterliegt. Darüber hinaus läßt sich feststellen, daß nach der Rehydratation des Lyophilisats die Abmessungen der Liposome gleich denen vor der Lyophilisierung ist. Die Erfindung ermöglicht daher die sofortige Herstellung von Liposomdispersionen mit einer Größe, die einer sehr großen Instabilität entspricht, die aber noch erlaubt, diese Dispersionen ausreichend schnell nach ihrer Herstellung zu lyophilisieren, um sie im lyophilisierten Zustand beliebige Zeit lang zu lagern und anschließend im gewünschten Augenblick durch Rehydratation zu regenerieren. Darüber hinaus weisen die erfindungsgemäßen Liposomlyophi1isate die allgemeinen Vorteile von lyophilisierten Produkten auf, insbesondere hinsichtlich des Schutzes vor einer Bakterienkontamination und einer Oxidation.
Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Konservierung von Zusammensetzungen auf der Grundlage von als Liposomen bezeichneten wäßrigen Dispersionen von Kügelchen aus geordneten molekularen Schichten, zwischen denen eine wäßrige Phase eingekapselt ist, die mindestens eine aktive Substanz enthält, wobei die Schichten aus mindestens einer der nachfolgenden Lipidverbindungen der allgemeinen Formel:
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bestehen, worin Y eine lipophile Gruppe bedeutet und X eine ;
hydrophile ionische oder nicht-ionische Gruppe darstellt, '
wobei die KUgelchen einen Durchmesser zwischen ungefähr 100 i
und 50 000 A aufweisen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man;
(a) eine wäßrige Dispersion von Liposomen in an sich bekannter Weise herstellt, dann
(b) die Dispersion auf klassische Weise lyophilisiert, bis man eine Paste oder einen Feststoff erhält, und
(c) kurz vor Anwendung der Zusammensetzung das Lyophilisat rehydratisiert, um die anfängliche Zusammensetzung zu regenerieren.
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens führt man in die zu konservierende Zusammensetzung von Liposomen Zusätze ein, die ein Verklumpen oder eine Knollenbildung der durch Lyophilisierung erhaltenen Produkte verhindern sollen. Diese Zusätze können vorteilhaft ausgewählt sein unter Mineralsalzen, kolloidalem Siliciumdioxid, Stärken und Alumosilikaten, beispielsweise Bentoniten. Die Lyophilisierung wird durchgeführt, indem man die Temperatur der Liposon zusammensetzungen auf unterhalb -300C absenkt, wobei die Zusammensetzung in einer Schicht mit geringer Dicke vorliegt und bei einer Temperatur zwischen 15 und 600C bei sehr niedrigem Druck eindampft. Der Verdampfungsdruck liegt in der Größenordnung von 0,01 Millibar, die Temperatur des Kondensators beträgt ungefähr -700C. Man verdampft während ungefähr 12 Stunden.
Die Erfindung betrifft auch Liposomlyophil isate, so wie sie nach der Stufe (b) des vorstehend erläuterten Verfahrens erhältlich ist.
In einer bevorzugten Ausführungsförm enthält die erfindungs-
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gemäße Zusammensetzung Zusätze, um ein Verklumpen oder eine Knollenbildung zu vermeiden. Die Zusätze sind ausgewählt unterj Mineralsalzen, kolloidalem Si 1iciumdioxid , Stärken und Alumosilikaten. Bei sämtlichen Liposomen der Zusammensetzung handelt es sich bei den die Liposome bildenden Lipidverbindungen entweder um ionische Verbindungen oder um nicht-ionische Verbin- | düngen. Die Liposome der Zusammensetzung entsprechen mindestens zwei Typen, wobei die in den Liposomen eines jeden Typs einge-i schlossenen aktiven Substanzen voneinander verschieden sind. In den die Liposome der Zusammensetzung bildenden Lipidverbindunnen der eingangs qenannten allgemeinen Formel steht der Rest Y für eine lipophile Kette mit 12 bis 30 Kohlenstoffatomen. Y kann vorteilhaft ausgewählt sein unter Laurin-, Tetradecyl-, Hexadecyl-, Olein-, Isostearyl-, Lanolin- oder Alkylphenylresten. X kann vorteilhafterweise eine nicht-ionische, hydrophile Gruppe darstellen, ausgewählt unter polyäthoxylierten oder polyglycerierten Gruppen und gegebenenfalls äthoxylierten Polyolestern. X kann auch vorteil hafterweise für eine ionische, hydrophile Gruppe stehen, die durch eine amühotere Verbindunq mit zwei lipophilen Ketten und zwei assoziierten Ionen mit umgekehrten Vorzeichen gebildet ist.
In dem Fall, daß die Lipidverbindungen, welche die Liposome bilden, nicht-ionische Verbindungen darstellen, können diese Lipidverbindungen vorteilhafterweise ausgewählt sein unter:
linearen oder verzweigten Polyglycerinäthern der nachstehenden Formel η:
R - (OCH2 CH OH
und
R —(-0 CH2 CH-^
CH2OH
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M/20 °15 " * οαη/η/7
worin η eine ganze Zahl zwischen 1 und 6 darstellt und der Rest R eine lineare oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Kette mit 12 bis 30 Kohlenstoffatomen, Kohlenwasserstoffreste von Lanolinalkoholen oder 2-Hydroxyalkylreste von o(-Diolen mit langer Kette darstellt;
polyäthoxylierten Fetta!koholen ;
gegebenenfalls äthoxylierten Polyolestern , beispielsweise polyäthoxylierten Sorbitestern;
natürlichen oder synthetischen Glycolipiden, beispielsweise Cerebrosiden.
In der zu lyophilisierenden Zusammensetzung stellt die in den Liposomen eingekapselte wäßrige Phase eine wäßrige Lösung aktiver Substanzen dar. Die kontinuierliche Phases welche die Liposome umgibt,, ist eine, bezogen auf die eingekapselte Phase der Dispersion, isotonische wäßrige Phase. Der Gewichtsanteil der Liposome, bezogen auf das Gewicht der kontinuierlichen Phase der Dispersion liegt zwischen ungefähr 0,01 und 0,5»
In dem FaIl5 daß die Liposome aus nicht-ionischen Lipidverbindungen erhalten werden, können die zu lyophilisierenden Zusammensetzungen verschiedene Zusatzstoffe enthalten, um die Permeabilität oder die Oberflächenaufladunn (charge superficiell der Liposome zu verändern. Zu diesem Zweck kann man gegebenenfalls Alkohole und Diole mit langer Kette, Sterine, beispielsweise Cholesterin, Amine mit langer Kette und deren quaternäre Ammoniumderivate, Dihydroxyalkylamine, polyäthoxylierte Fettamine,Ester von langkettigen Aminoalkoholen, deren Salze und quaternären Ammoniumderivate, Phosphorsäureester von Fettalkoholen., beispielsweise Natriumdicetylphosphat, Alkylsulfate, beispielsweise Natriumcetyl sul fat, bestimmte Polymerisates, beispielsweise Polypeptide und Proteine, zusetzen=
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Die zu lyophil isierende Zusammensetzung kann Liposome aufweisen', die alle möglichen Arten von aktiven Substanzen einschließen, .; insbesondere Substanzen mit pharmazeutischer Wirksamkeit oder Nährsubstanzen, oder auch Substanzen mit kosmetischer Wirksam- ■
keit. Bei diesen aktiven Substanzen kann es sich beispielsweise,
bei den kosmetischen Substanzen um folgende handeln: Produkte j zur Haut- und Haarpflege, beispielsweise Befeuchtungsmittel5 beispielsweise Glycerin, Sorbit, Pentaerythrit, Inosit, Pyrrolip doncarbonsäure und deren Salze, künstliche Bräunungsmittel, beispielsweise Dihydroxyaceton , Erythrulose, Glycerinaldehyd, 'f-Dialdehyde , bei spiel sweise Weinsäurealdehyd (wobei diese Produkte qegebenenfal 1s zusammen mit Farbstoffen vorliegen können), wasserlösliche Sonnenschutzmittel, Antitranspirantien, Deodorantien, adstringierende Mittel, erfrischende, tonisierende, lindernde, keratolytische, enthaarende Produkte, parfümierte Wässer, tierische oder pflanzliche Gewebeextrakte, beispielsweise Proteine, Polysaccharide, amniotische Flüssigkeiten, wasserlösliche Farbstoffe, Antischuppenmittel , antiseborrhoeische Mittel, Oxidationsmittel (Bleichungsmittel)s beispielsweise Wasserstoffperoxid, Reduktionsmittel, wie Thioglycolsäure und deren Salze. Von den wirksamen pharmazeutischen Substanzen kann man nennen: Vitamine, Hormone, Enzyme (beispielsweise Dimutase-Superoxid), Vaccine, antiinflammatorische Mittel (beispielsweise Hydrocortison), Antibiotika und bakterizide Mittel.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.
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Beispiel 1
Man löst in einem 100 ml-Kolben 320 mg des Produkts der allgemeinen Formel:
R (-0 CH2 «,· CH j OH
CH2 OH η
worin R für einen Alkylrest von hydrierten Lanolinalkoholen steht und ή einen mittleren statistischen Wert von 3 aufweist und 80 mg Cholesterin in 50 ml einer Mischung aus Chloroform und Methanol "im Verhältnis 2:1. Man verdampft das Lösungsmittel an einem Rotationsverdampfer und entfernt dann die letzten Spuren an Lösungsmittel, indem man das Produkt 1 Stunde lang unter vermindertem Druck an einer Flügelpumpe hält.
Bei einer Temperatur von 400C bringt man den erhaltenen Lipidfilm mit 10 ml einer 8 %-icien wäßrigen Lösung des Triäthanolaminsalzes der Urocansäure in Kontakt. Dann gibt man den Kolben auf eine Schlittel vorrichtung und bewegt 2 Stunden lang heftig bei 400C. Anschließend kühlt man nach und nach auf Umgebungstemperatur ab. Die erhaltene Dispersion ist fluid» Die Abmessungen der Liposomen sind kleiner oder gleich einem Mikron.
Man setzt den Kolben mit einer Drehbewegung in flüssigen Stickstoff ein, um das Produkt an der Kolbenwand gefrieren zu lassen und gibt ihn dann 12 Stunden lang in einen Lyophilisator. Auf diese Weise erhält man ein pastenartiges Produkt, das man mehrere Tage lagern kann.
Durch Zugabe von mindestens 3,5 ml Wasser zum auf diese Weise konservierten lyophilisierten Produkt erhält man wieder eine Dispersion von Kügelchen mit einem Durchmesser kleiner oder
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gleich einem Mikron
Beispiel 2
Im unteren Teil eines Reagensglases mit 30 ml mischt man innig mit einem Spatel 190 mg des Produkts der allgemeinen Formel:
OCH2 - CH
CHoOH
OH
worin R für den Hexadecylrest steht und η einen statistischen mittleren Wert von 3 bedeutet, mit 190 mg Cholesterin und 20 mg Natriumdicetylphosphat. Die Mischung wird bei einer Temperatur von 900C hergestellt und dann mit einem Wasserbad auf 700C gebracht.
Dann bringt man die erhaltene Mischung mit 2,5 ml einer 2 %-igen wäßrigen Lösung (pH 7) des Natriumsalzes der L-Pyrro-1idoncarbonsäure in Kontakt. Man homogenisiert mit dem Spatel, bis man eine stark hydratisierte, lamellare Phase erhalten hat Man gibt 7,5 ml der 2 %-igen wäßrigen Lösung (pH 7) des Natriun salzes der L-Pyrrolidoncarbonsäure zu. In die Dispersion setzt man tief das Ende einer Ultradispersionsvorrichtung ein, · die unter der Handelsbezeichnung "ILA" vertrieben wird. Man dispergiert, indem man nach und nach die Drehzahl bis auf maximale Geschwindigkeit erhöht, die man dann ungefähr 30 Minuten lang beibehält. Man läßt die Temperatur des Wasserbads nach und nach auf Umgebungstemperatur abkühlen. Die erhaltene Dispersion ist fluid. Die Abmessung der Liposomen liegt in der Größenordnung von einem Mikron.
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Man überführt die Dispersion in einen 100 ml Rundkolben, den man mit einer Drehbewegung um die eigene Achse in flüssigen Stickstoff einsetzt, um das Produkt an der Kolbenwand gefrieren zu lassen. Dann gibt man den Kolben 12 Stunden lang in eine Lyophilisiervorrichtung. Auf diese Weise erhält man ein pastenartiges Produkt von weißer Farbe, das gelagert werden kann.
Durch Zugabe von mehr als 3,5 ml Wasser zum lyophilisierten Produkt erhält man eine Dispersion von einzelnen KÜge.lchen, deren mittlere Abmessungen in der Größenordnung von einem Mikrtjin 1iegen.
Man kann die Liposomdispersion vor der Lyophilisierung einer Ultraschallbehandlung unterziehen. Die Abmessungen der Kügelchen sind dann sehr klein (Durchmesser:500 bis 1000 A). Nach der Lyophilisierung und Rehydratation des Lyophilisats erhält man eine Liposomdispersion mit demselben Durchmesser.
Beispiel
Im unteren Teil eines Reagensglases mit 30 ml vermischt man innig mit einem Spatel 75 mg des Produkts der allgemeinen Formel :
0 CH2 - CH
CH2OH
OH
worin R den Hexadecylrest bedeutet und η gleich 2 ist, mit 20 mg Cholesterin und 5 mg Dicetylphosphat. Die Mischung wird in einem Wasserbad bei einer Temperatur von 700C hergestellt.
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Diese Mischung bringt man mit 2,5 ml einer wäßrigen, 5 %-igen Natriumchloridlösung in Kontakt. Man homogenisiert mit dem Spatel, bis man eine stark hydratisierte lamellare Phase erhalten hat. Man gibt 7,5 ml der 5 %-igen, wäßrigen Natriumchloridlösung zu. Dann taucht man das Ende einer Ultradispergie^ vorrichtung "ILA" tief in die Dispersion ein. Man dispergiert, indem man schrittweise die Drehzahl des Endes bis zur maximalen Geschwindigkeit erhöht, die man ungefähr 30 Minuten beibehält. Man läßt die Temperatur des Wasserbads allmählich auf Umgebungs·· temperatur abkühlen. Die erhaltene Dispersion ist fluid. Die Abmessung der Liposomen liegt in der Größenordnung von einem Mikron „
Man gibt die Dispersion in einen 100 ml-Rundkolben, den man mit einer Drehbewegung in flüssigen Stickstoff einsetzt, um das Produkt an der Kolbenwand gefrieren zu lassen. Man läßt den Kolben 12 Stunden lang in einer Lyophilisiervorrichtung. Auf diese Weise erhält man ein pulverartiges Produkt mit weißer Farbe, das sich lagern läßt.
Durch Zugabe von mindestens 1 ml Wasser zum konservierten Produkt erhält man eine Dispersion von einzelnen Kügelchen mit einer mittleren Teilchengröße in der Größenordnung von einem Mikron.
Die anfängliche Dispersion kann auch vor der Lyophilisierung einer Ultraschallbehandlung unterworfen werden, um die Abmessungen der Liposomen der Dispersion zu verringern.
Beispiel
Man löst in einem 100 ml-Rundkolben 128 mg hydriertes Eilecithi 15 mg Cholesterin und 7 mg Dicetylphosphat in 5 ml einer Mischung aus Chloroform und Methanol im Verhältnis 2:1. Man
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verdampft das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer und entfernt dann die letzten Lösungsmittel spuren, indem man das Produkt 1 Stunde lang unter dem verminderten Druck einer Flügel pumpe hält. ι
Den erhaltenen Lipidfilm bringt man mit 4 ml einer wäßrigen 0,3m-Lösung von Ascorbinsäure in Kontakt. Der Versuch wird bei 400C durchgeführt. Man gibt den Kolben auf eine Schüttelvorrichtung und bewegt bei 400C 2 Stunden lang heftig und kühlt dann allmählich auf Umgebungstemperatur ab. Die. erhaltene Dispersion ist fluid. Die Abmessung der Liposomen ist kleiner oder gleich einem Mikron.
Mit einer Drehbewegung setzt man den Kolben in flüssigen Stickstoff ein, damit das Produkt an der Kolbenwand gefriert. Dann hält man den Kolben 12 Stunden Tang in einer Lyophilisiervorrichtung. Auf diese Weise erhält man ein pastenförmiges' Produkt von weißer Farbe, das lagerfähig ist.
Durch Zugabe von mehr als 1,5 ml Wasser zum konservierten Produkt erhält man eine Dispersion von einzelnen Liposomen mit Abmessungen kleiner oder gleich einem Mikron.
Die anfängliche Dispersion kann auch vor der Lyophilisierung einer Ultraschallbehandlung unterworfen werdend um die Abmessungen der Liposome zu verringern.
B e i s ρ i e 1
Man vermischt im unteren Teil eines Reagensglases mit 30 ml mit einem Spatel innig 300 mg Eilecithin, 80 mg Cholesterin und 20 mg Dicetylphosphat. Die Mischung wird bei einer Temperatur von 600C hergestellt und dann mit einem Wasserbad auf 400C gebracht.
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Anschließend bringt man die erhaltene Mischung mit 2,5 ml einer 2,5 %-igen wäßrigen Lösung (pH 7) des Natriumsalzes der Milchsäure in Kontakt. Man homogenisiert mit dem Spatel, bis man eine stark hydratisierte lamellare Phase erhält. Man gibt 7,5 ml der 2,5 %-igen wäßrigen Lösung des Natriumsalzes der Milchsäure zu. In die Dispersion wird das Ende einer Ultradispergiervorrichtung "ILA" tief eingetaucht. Man dispergiert indem man die Drehzahl des Endes der Dispergiervorrichtung allmählich bis auf maximale Geschwindigkeit steigert, die man ungefähr 30 Minuten lang beibehält. Man läßt die Temperatur des Wasserbads allmählich auf Umgebungstemperatur abkühlen. Die erhaltene Dispersion ist fluid. Die Abmessung der Liposomen ist größer als ein Mikron. Die Dispersion kann unter Stickstoff einer Ultraschallbehandlung unterzogen werden; die Abmessung der Liposomen ist dann sehr viel kleiner als ein Mikron (250 bis 1000 8).
Man gibt die erhaltene Dispersion in einen 100 ml-Rundkolben, den mit einer Drehbewegung in flüssigen Stickstoff einsetzt, damit das Produkt an der Kolbenwand gefriert. Dann läßt man den Kolben 12 Stunden lang in einer Lyophilisiervorrichtung. Auf diese Weise erhält man ein schuppenförmiges Produkt von brauner Farbe, das lagerfähig ist.
Durch Rehydratation des konservierten Produkts mit mindestens 3,5 ml Wasser erhält man wieder einzelne Liposome mit einer Abmessung kleiner (250 bis 1000 A) oder größer als ein Mikron, je nachdem, ob die Dispersion vor der Lyophilisation einer Ultraschallbehandlung unterzogen wurde.
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M/20 015 - >θ -
Beispiel 6
Im unteren Teil eines Reagensglases zu 30 ml vermischt man innig mit einem Spatel 300 mg Eilecithin, 80 mg Cholesterin und 20 mg Natriumdicetylphosphat. Die Mischung wird bei einer Temperatur von 600C hergestellt, anschließend brinnt man sie in einem Wasserbad auf 400C.
O O
Die erhaltene Mischung wird dam mit 2,5 ml einer 1 °/ wäßrigen Lösung des Enzyms Disnutase-Superoxid in Kontakt gebracht. Man homogenisiert mit dem Spatel, bis man eine stark hydratisierte lamellare Phase erhalten hat. Man gibt 7,5 ml der wäßrigen 1 °/oo-Lösung des Enzyms Dismutase-Superoxid zu. ,' Dann taucht man das Ende einer Ul tradispergiervorrichtung "ILA1· tief in die Dispersion ein. Man dispergiert, indem man die ! Drehzahl des Endes bis zur maximalen Geschwindigkeit steigert I und dann ungefähr 30 Minuten lang beibehält. Dann läßt man die Temperatur des Wasserbads allmählich auf Umgebungstemperatur abkühlen. Die erhaltene Dispersion ist fluid. Die Abmessungen der Liposome sind größer als ein Mikron. Die Dispersion kann unter Stickstoff einer Ultraschallbehandlung unterworfen werden. Dann sind die Abmessungen der Liposome sehr viel kleiner als ein Mikron (250 bis 1000 K).
Man überführt die erhaltene Dispersion in einen 100 ml-Rundkolben und gibt 300 mg Alumosilikat zu und gibt dann den Kolben ungefähr 30 Minuten lang auf eine Schüttelvorrichtung. Mit einer Drehbewegung setzt man den Kolben in flüssigen Stick-f stoff ein, damit das Produkt auf der Kolbenwandung gefriert. Dann läßt man den Kolben 12 Stunden lang in einer Lyophilisiervorrichtung. Auf diese Weise erhält man ein weißes, pulvriges Produkt, das lagerfähig ist.
Durch Rehydratation des konservierten Produkts mit mindestens 3,5 ml Wasser erhält man wieder die einzelnen Liposomen mit
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M/20 015 · -Vr-
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Abmessungen kleiner (250 bis 1000 a) oder größer als ein Mikron je nachdem, ob die Dispersion vor der Lyophilisierung einer Ultraschallbehandlung unterzogen wurde.
Beispiel 7
Man löst in einem 100 ml-Kolben 320 mg Produkt der allgemeinen ! Formel: i
worin R den Alkylrest von hydrierten Lanolinalkoholen darstelltj und η einen mittleren statistischen Wert von 3 besitzt, und 80 mg Cholesterin in 5 ml einer Mischung aus Chloroform und Methanol im Verhältnis 2:1. Man verdampft das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer und entfernt dann die letzten Lösungsmittelspuren, indem man das Produkt 1 Stunde lang unter vermindertem Druck an einer Flügelpumpe hält.
Den erhaltenen Lipidfilm bringt man bei einer Temperatur von 400C mit 10 ml einer 3 %-igen wäßrigen Lösung von Glycerin in Kontakt»
Anschließend bringt man den Kolben auf eine Schüttelvorrichtung und bewegt 2 Stunden lang heftig bei 400C. Dann kühlt man allmählich bis auf Umgebungstemperatur ab. Die erhaltene Dispersion ist fluid. Die Abmessungen der Liposome sind kleinef oder gleich einem Mikron.
Man gibt 500 mg Alumosilikat in den Kolben und bringt diesen dann wieder 30 Minuten lang auf die Schüttelvorrichtung.
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Mit einer Drehbewegung setzt man den Kolben in flüssigen Stickstoff ein, damit das Produkt auf der Kolbenwand gefriert. Dann gibt man den Kolben 12 Stunden lang in eine Lyophilisiervorrichtung. Auf diese Weise erhält man ein weißes, pulverförmiges Produkt, das lagerfähig ist»
Durch Zugabe von mindestens 3,5 ml Wasser zum auf diese Weise konservierten, lyophilisierten Produkt erhält man wieder eine Dispersion von Kügelchen mit einem Durchmesser kleiner oder gleich einem Mikron.
Beispiel 8
Man vermischt im unteren Teil eines Reagensglases zu 30 ml innig mit einem Spatel 180 mg Produkt der allgemeinen Formel:
OCH2 - CH
CH9OH
OH
worin R den Hexadecylrest bedeutet und ή einen mittleren statistischen Wert von 3 besitzt, 180 mg Cholesterin und 40 mg Natriumdicetylphosphat. Die Mischung wird bei einer Temperatur von 900C hergestellt und dann in einem Wasserbad auf 500C gebracht.
Dann bringt man die erhaltene Mischung mit 2,5 ml einer 5 ^-ige'n wäßrigen Lösung von Immunoglobulinen Ig A in Kontakt. Man homogenisiert mit dem Spatel, bis man eine stark hydratisierte lamellare Phase erhält. Man gibt 7,5 ml einer 9 °/oo wäßrigen Lösung von Natriumchlorid zu. In die Dispersion taucht man das Ende einer Ultradispergiervorrichtung, die unter der Handelsbezeichnung "ILA" vertrieben wird, tief ein. Man disper-
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giert, indem man die Drehzahl allmählich bis zur maximalen Geschwindigkeit erhöht, die man ungefähr 30 Minuten lang beibehält. Dann läßt man die Temperatur des Wasserbads all- , mählich auf Umgebungstemperatur abkühlen. Die erhaltene Dispersion ist fluid. Die Abmessungen der Liposome sind größer oder gleich einem Mikron.
Mit einer Drehbewegung setzt man den Kolben in flüssigen Stick stoff ein, damit das Produkt an der Kolbenwand gefriert. Dann gibt man den Kolben 12 Stunden lang in eine Lyophilisiervorrichtung. Man erhält auf diese Weise ein weißes5 pulvriges Produkt.
Durch Zugabe von mehr als 3,5 ml Wasser zum lyophilisierten Produkt erhält man eine Dispersion von einzelnen Kügelchen, deren mittlere Abmessungen größer oder gleich einem Mikron sind.
21/V.
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Claims (1)

  1. M/20 015 - 1 -
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    Patentansprüche
    Verfahren zur Konservierung von Zusammensetzungen auf der Grundlage von als Liposomen bezeichneten wäßrigen Dispersionen von Kügelchen aus geordneten molekularen Schichten,-! zwischen die eine wäßrige Phase eingekapselt ist, die mindestens eine aktive Substanz enthält,
    wobei die Schichten aus mindestens einer der nachfolgenden Lipidverbindungen der allgemeinen Formel
    X Y ι
    bestehen, worin:
    Y eine lipophile Gruppe bedeutet und
    X eine ionische oder nicht-ionische hydrophile Gruppe darstellt,
    wobei die Kügelchen einen Durchmesser zwischen 100 und 50 000 A aufweisen,
    dadurch gekennzeichnet, daß man
    (a) eine wäßrige Dispersion von Liposomen in an sich bekannter Weise herstellt, dann
    (b) die Dispersion auf klassische Weise lyophilisiert, bis man eine Paste oder einen Feststoff erhält, und
    (c) kurz vor Anwendung der Zusammensetzung das Lyophilisat rehydratisiertjUm die anfängliche Zusammensetzung zu regenerieren-
    2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß man in die zu konservierende Liposomzusammensetzung Zusätze einbringt, die eine Knollen- oder Klumpenbildung der durch
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    Lyophilisation erhaltenen Produkte verhindern sollen,,
    3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Zusätze ausgewählt sind unter Mineralsalzen, kolloida· lern Siliciumdioxid, Stärken und Al umosil i katen .
    Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man lyophilisiert, indem man die Tempera·}· tür der Liposomzusammensetzung auf unterhalb -300C absenkt wobei die Zusammensetzung als Schicht mit geringer Dicke vorliegt, und unter sehr niedrigem Druck bei einer Temperatur zwischen 15 und 600C eindampft.
    5. Lyophilisierte Liposomzusammensetzung , erhältlich nach der Stufe (b) des Verfahrens nach Anspruch 1.
    6. Zusammensetzung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie Zusätze enthält, die ein Verklumpen oder eine Knollenbildung verhindern sollen.
    7. Zusammensetzung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Zusätze ausgewählt sind unter Mineralsalzen, kolloidalem Siliciumdioxid, Sterken und Alumosilikaten .
    8. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Lipidverbindungen, welche die Liposomen bilden, ionische oder nicht-ionische Verbindungen sind.
    9. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 5 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die darin enthaltenen Liposomen mindestens zwei Typen angehören, wobei die in den Liposomen eines jeden Typs eingeschlossenen aktiven Substanzen voneinander verschieden sind.
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    10. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 5 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß in den Lipidverbindungen, welche die Liposome der Zusammensetzung bilden, der Rest Y eine lipophile Kette mit 12 bis 30 Kohlenstoffatomen darstellt.
    11. Mittel nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest Y für einen Laurinrest, Tetradecylrest, Hexadecylrest Oleinrest, Isostearylrest, Lanolinrest oder Alkylphenylrest, steht.
    12. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 5 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß in den Lipidverbindungen, welche die Liposome der Zusammensetzung bilden, der Rest X eine nicht-ionische hydrophile Gruppe darstellt, die ausgewählt ist unter polyäthoxylierten oder polyglycerierten Gruppen und gegebenenfalls äthoxylierten Polyolestern.
    13. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 5 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß in den Lipidverbindungen, welche die Liposome der Zusammensetzung bilden, der Rest X eine hydrophile ionische Gruppe darstellt,, die aus einer amphoteren Verbindung mit zwei lipophilen Ketten und zwei organischen Ionengruppierungen mit umgekehrten Vorzeichen, gebildet ist.
    14o Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 5 bis 9S worin die Lipidverbindungen, welche die Liposome bilden, nichtionische Verbindungen sind9 dadurch gekennzeichnet, daß die Lipidverbindungen ausgewählt sind unter:
    linearen oder verzweigten Polyglycerinäthern der folgenden Formeln:
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    R - (OCH2 CH OH
    und
    CH2OH
    worin η eine ganze Zahl zwischen 1 und 6 bedeutet und der Rest R eine lineare oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kette mit 12 bis 30 Kohlenstoffatomen, Kohlenwasserstoffreste von Lanolinalkoholen oder 2-Hydroxyalkylreste von «-Diolen mit langer Kette bedeutet!;
    i polyäthoxylierten Fettalkoholen;
    gegebenenfalls äthoxylierten Polyolestern, insbesondere polyäthoxylierten Sorbitestern;
    natürlichen oder synthetischen Glycolipiden, insbesondere Cerebrosiden.
    15. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 5 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß sie Zusatzstoffe enthält, welche die Permeabilität oder die Oberflächenaufladung (charge superficielle) der Liposome modifiziert, welche ausgewählt sind unter Alkoholen und Diolen mit langer Kette,· Sterinen, Aminen mit langer Kette und deren quaternären Ammoniumderivaten, Dihydroxyalkylaminen, polyäthoxylierten Fettaminen, Estern von langkettigen Aminoalkoholen, sowie deren Salzen und quaternären Ammoniumderivaten, Phosphorsäureestern von Fettalkoholen, Alkylsulfaten, Polypeptiden und Proteinen.
    16: Mittel nach einem der Ansprüche 5 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Liposome aktive Substanzen mit kosmeti-
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    M/20 015 - 5 - Λ ,
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    scher Wirksamkeit einschließen, ausgewählt unter Produkten zur Pflege der Haut und des Haars, Befeuchtungsmitteln, insbesondere Glycerin, Sorbit, Pentaerythrit, Inosit,, Pyrrolidoncarbonsäure und deren Salze, künstlichen Bräunungsmitteln, insbesondere Dihydroxyaceton, Erythrulose, Glycerinaldehyd, 'J'-Dialdehyden, wobei die Bräunungsmittel gegebenenfalls zusammen mit Farbstoffen vorliegen können, wasserlöslichen Sonnenschutzmitteln, Antitranspirantien9 Deodorantien , adstrinqierenden Produkten, erfrisehenden9 ionisierenden, lindernden, keratolytischen , enthaarenden Produkten, parfümierten Wässern, tierischen oder pflanzlichen Gewebeextrakten, insbesondere Proteinen, Polysacchariden, amniotischen Flüssigkeiten, wasserlöslichen Farbstoffen, Antischuppenmittelη , antiseborrhoeischen Mitteln, Oxidationsmitteln, insbesondere Wasserstoffperoxid;, Reduktionsmitteln, insbesondere Thioglycolsäure und deren SaIzen.
    17. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 5 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Liposomen Substanzen mit pharmazeutischer Wirksamkeit einschließen, insbesondere Vitamine., Nährsubstanzen, Hormone, Enzyme, Vaccine, antiinflammatorische Produkte, Antibiotika und bakterizide Mittel.
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