DE4107153A1 - Praeparat zur wirkstoffapplikation in kleinsttroepfchenform - Google Patents
Praeparat zur wirkstoffapplikation in kleinsttroepfchenformInfo
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Description
Die Erfindung betrifft neue Präparate zur Applikation von
Wirkstoffen in Form kleinster, insbesondere mit einer
membranartigen Hülle aus einer oder wenigen Lagen amphiphiler
Moleküle bzw. mit einer amphiphilen Trägersubstanz versehen,
Flüssigkeitströpfchen, insbesondere zum Transport des
Wirkstoffes in und durch natürliche Barrieren und
Konstriktionen wie Häute und dergleichen. Außerdem betrifft
die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung solcher Präparate.
Die Anwendung von Wirkstoffen wird häufig durch Barrieren
eingeschränkt, die zuwenig durchlässig für diese Wirkstoffe
sind. Bedingt durch die Undurchdringlichkeit der Haut müssen
zum Beispiel die meisten gängigen Therapeutika entweder
peroral oder parenteral (i.v., i.m., i.p.) verabreicht werden.
Intrapulmonale und intranasale Anwendung von Aerosolen, der
Einsatz von Rektalzäpfchen, die Applikation von
Schleimhautgelen, occularen Präparaten usw. lassen sich nur an
bestimmten Stellen und nicht mit allen Wirkstoffen
realisieren. Das Einbringen von Wirkstoffen in das pflanzliche
Gewebe unterliegt aufgrund der kuticulären Wachsschichten noch
stärkeren Beschränkungen.
Nichtinvasive Wirkstoffapplikationen durch Permeabilitäts
barrieren wären in vielen Fällen vorteilhaft. Bei Mensch und
Tier würde beispielsweise eine perkutane Applikation der
Agentien die verabreichten Wirkstoffe vor der Zersetzung im
Gastrointestinaltrakt schützen und ggf. eine modifizierte
Agensverteilung im Körper zur Folge haben; sie würde die
Pharmakokinetik der Droge beeinflussen und sowohl häufige, als
auch einfache, nichtinvasive Behandlung erlauben (Karzel K.,
Liedtke, R.K. (1989) Arzneim. Forsch./Drug Res. 39,
1487-1491). Bei Pflanzen könnte eine verbesserte Penetration
durch oder in die Kuticula die erforderliche
Wirkstoffkonzentration senken und die Umweltbelastung
signifikant herabsetzen (Price, C.E. (1981) In: The plant
cuticle (D.F. Cutler, K.L. Alvin, C.E. Price, Hrsgb.),
Academic, New York, pp 237-252).
Bestrebungen, die Hautdurchlässigkeit durch geeignete Maßnah
men zu beeinflussen, sind vielfach besprochen worden (siehe
z. B. Karzel und Liedtke, op. cit.). Besonders erwähnenswert
sind z. B. Jetinjektion (Siddiqui & Chien (1987) Crit. Rev.
Ther. Drug. Carrier. Syst. 3, 195-208.), der Einsatz von
elektrischen Feldern (Burnette & Ongpipattanakul (1987) J.
Pharm. Sci. 76, 765-773) oder die Verwendung von chemischen
Additiva, wie z. B. von Lösungsmitteln oder Tensiden. Eine
lange Liste von Hilfsstoffen, die zwecks der Erhöhung von Pe
netration eines wasserlöslichen Wirkstoffs (Nolaxon) in die
Haut getestet wurden, ist z. B. in der Arbeit von Aungst et al.
(1986, Int. J. Pharm. 33, 225-234) enthalten. Diese Liste
umfaßt nichtionische Substanzen (darunter langkettige
Alkohole, Tenside, zwitterionische Phospholipide, usw),
anionische Stoffe (besonders Fettsäuren), kationische
langkettige Amine, Sulfoxide, sowie diverse Aminoderivate;
auch amphothere Glycinate und Betaine sind angeführt. Trotz
allem ist jedoch das Problem der Wirkstoffpenetration in die
Haut bisher nicht - oder nicht befriedigend - gelöst worden.
Eine Übersicht der Maßnahmen, die zwecks Erhöhung der
Wirkstoffpenetration durch die pflanzliche Kuticula eingesetzt
werden, ist in der Arbeit von Price (1981, op.cit.)
zusammengefaßt. Wenn chemische Penetrationsverstärker
verwendet wurden, ist es bisher üblich gewesen, diese dem
wirkstoffhaltigen Gemisch einfach hinzuzufügen; lediglich im
Falle von menschlicher Haut wurden Additiva manchmal auch
vorab, in Form einer organischen Lösung, aufgetragen. Diese
Darbringungsform hing mit den bisher untersuchten und
diskutierten Wirkungsprinzipien von Additiven zusammen: Im
allgemeinen ging man davon aus, daß die verstärkte
Agenspenetration einerseits auf der Aufweichung
(Fluidisierung) der Haut basiert (Golden et al., (1987) J.
Pharm. Sci. 76, 25-28). (Diese geht in der Regel mit einer
Zerstörung der Hautoberfläche und ihren schützenden
Barriereeigenschaften einher und ist folglich unerwünscht.)
Andererseits wurde gezeigt, daß manche Wirkstoffe durch die
Haut in Form von niedrigmolekularen Komplexen mit den
Zusatzmolekülen permeiren (Green et al., (1988) Int. J.
Pharm. 48, 103-111).
Von diesen Konzepten abweichende Vorschläge brachten bisher
wenig Verbesserung. Der von mehreren Autoren theoretisch
diskutierte perkutane Einsatz von Trägern auf Lipidbasis, den
Liposomen (Patel, Bioch. Soc. Trans., 609th Meeting, 13,
513-517, 1985, Mezei, M. Top. Pharm. Sci. (Proc. 45th Int.
Congr. Pharm. Sci.F.I.P. ) 345-58 Elsevier, Amsterdam, 1985)
zielte hauptsächlich auf die Beeinflussung der
Wirkstoffkinetik. Es war vom Einsatz von herkömmlichem
Lipidvesikeln die Rede, die die Haut nicht oder extrem
unvollkommen passieren, wie in dieser Anmeldung gezeigt ist.
JP 61/2 71 204 A2 [86/2 71 204] griff die Verwendung von Liposomen
im ähnlichen Sinne auf, durch Verwendung von Hydrochinon-
Glucosidal als wirkstoffstabilitätserhöhende Maßnahme.
Die bisherigen Präparate für perkutane Applikation wurden
zumeist occlusiv angewandt; im Falle von liposomenhaltigen
Präparationen war das sogar die Regel. Solche Präparate
enthielten dabei ausschließlich kleine oder lipophile
Wirkstoffe, sowie einige hautfluidisierende Additiva. Sie
gewährleisteten daher nur eine begrenzte Kontrolle über die
pharmakokinetischen Eigenschaften der Formulierung. Als
Verbesserung wurde in WO 87/1938 A1 vorgeschlagen, die
wirkstoffbeladenen Lipidvesikel zusammen mit einem Gelbildner
in Form von "transdermal patches" zu verwenden. Die Wirkzeit
konnte auf diese Weise verlängert, die Penetrationsfähigket
des Wirkstoffs jedoch kaum erhöht werden. Durch massiven
Einsatz von penetrationförderndem Polyethylenglycol und
Fettsäuren zusammen mit Lipidvesikeln gelang es Gesztes und
Mezei (1988, Anesth. Analg. 67, 1079-1081) eine lokale
Analgesie mit lidocainhaltigen Trägern zu erreichen,
allerdings erst nach mehreren Stunden occlusiver Applikation
und in geringem Maßstab.
Mit einer Spezialformulierung konnten wir die Ergebnisse von
Gesztes und Mezei erstmalig dramatisch übertreffen. Diese
Trägerformulierung enthielt filtrierte, detergenshaltige
Lipidvesikel (Liposomen) mit einem deklarierten optimalen
Lipid/Tensid Gehalt von 1-40/1, in der Praxis zumeist um 4/1.
Diese Ergebnisse waren die Grundlage der deutschen
Patentanmeldung P 40 26 834.9-41, die auf die Patentanmeldung
P 40 26 833.0-43 über die Liposomenherstellung Bezug nimmt.
Nun wurde überraschenderweise gefunden, daß alle solche Träger
für eine Penetration in und durch die Permeabilitätsbarrieren
geeignet sind, die sich durch besondere, in dieser Anmeldung
beschriebene Eigenschaften auszeichnen. Die Hauptanforderung
an solche Träger, im folgenden als Transfersomen bezeichnet,
ist, daß sie genügend elastisch sind, um durch die
Konstriktionen in der Barriere, z. B. in der Haut, durchdringen
zu können. Für Transfersomen aus Phosphatidylcholin und
Natriumcholat wird diese Bedingung erfüllt, wenn die
Randspannung unterhalb von 10 Piconewton ist; ähnliche Werte
gelten auch für andere verwandte Systeme. Wenn die Träger nach
der Applikation selbst einen Gradienten aufbauen, werden sie
besonders nützlich, da sie in diesem Fall zur spontanen
Penetration der Permeabilitätsbarriere tendieren.
Es ist daher eine Aufgabe der Erfindung, neue Präparationen
für verschiedenste Wirkstoffe und andere Substanzen anzugeben,
die deren schnellen und wirksamen Transport durch Barrieren
und Konstriktionen gestatten.
Eine weitere Aufgabe besteht in der Schaffung von neuen
Präparationen zum Wirkstofftransport durch menschliche,
tierische und pflanzliche Hautschichten, die eine verbesserte
Verfügbarkeit des Wirkstoffes am Wirkungsort ergeben.
Aufgabe der Erfindung ist es weiterhin, ein Verfahren zur
Herstellung solcher Präparate anzugeben.
Zur Lösung dieser Aufgaben dienen die Merkmale der
unabhängigen Ansprüche.
Vorteilhafte Ausgestaltungen sind in den Unteransprüchen
angegeben.
Die erfindungsgemäßen Transfersomen unterscheiden sich in
mindestens drei Grundeigenschaften von den bisher
beschriebenen Liposomen für die topische Anwendung und von
sonstigen verwandten Trägern. Erstens können sie aus
beliebigen Amphiphilen bestehen, einschließlich Ölen.
Zweitens können sie auf beliebige Weise hergestellt werden:
ihre Penetrationsfähigkeit ist nicht von der
Präparationsmethode abhängig. Drittens: Die
Penetrationsfähigkeit von bisher beschriebenen, für die
Hautapplikationen optimierten Liposomen (cf. Patentanmeldung
P 40 26 834.9-41), basiert auf einem optimalen
Lipid/Tensid-Verhältnis im Bereich L/T = 1-40/1. Von
Transfersomen wird jedoch hauptsächlich eine bestimmte
Elastizität verlangt, die eine ausreichende
Permeationsfähigkeit vermittelt. Wenn diese Charakteristik der
Träger durch den Einsatz von randaktiven Substanzen
gewährleistet wird, kann die erforderliche Gesamtmenge des
randaktiven Stoffes im System L/T-Werten unterhalb von 1/500
(im Falle von klassischen Tensiden unterhalb von 1/50 bis
1/100) entsprechen. Der Wirkungsbereich von Transfersomen
sprengt somit die bisher bekannten Grenzen um mehrere
zehntausend Prozent.
Transfersomen unterscheiden sich in mindestens zwei
Grundsätzen von mizellenartigen Trägerformulierungen. Erstens
sind sie in der Regel viel größer als die Mizellen und
unterliegen daher anderen Diffusionsgesetzen. Zweitens - und
noch viel wichtiger - enthalten die vergleichbaren
Transfersomen typischerweise einen hydrophilen Kern (das
Innere von Vesikeln), in den fast beliebige wasserlösliche
Substanzen eingeschlossen und somit über die
Permeationsbarriere transportiert werden können. Gleichzeitig
sind die Transfersomen auch für den Transport von amphiphilen
und lipophilen Substanzen geeignet.
Wenn die Träger nicht von sich aus ausreichend deformierbar
sind und ihre Permeationsfähigkeit durch den Zusatz von
randaktiven Stoffen erreicht werden soll, entspricht die
Konzentration dieser Stoffe vorzugsweise 0.1% bis 99% der
Menge, die für eine Solubilisierung der Träger erforderlich
wäre. Häufig liegt das Optimum zweckmäßig und
wirkstoffabhängig in einem Bereich zwischen 1 und 80%,
besonders häufig zwischen 10 und 60% und ganz bevorzugt
zwischen 20 und 50 Mol.-%.
Die neuen Transfersomen sind zum Wirkstofftransport durch fast
beliebige Permeationshindernisse tauglich, z. B. für eine
perkutane Medikamentenapplikation. Sie können wasserlösliche
oder fettlösliche Agentien transportieren und erreichen je
nach ihrer Zusammensetzung, Applikationsmenge und Form
unterschiedliche Penetrationstiefen. Die Spezialeigenschaften,
die einen Träger zum Transfersom machen, können sowohl von
phospholipidhaltigen Vesikeln, als auch von anderen
Amphiphilaggregaten erreicht werden.
In dieser Anmeldung wird erstmalig gezeigt, daß mittels
Transfersomen ein Großteil von Wirkstoffmolekülen nicht nur in
die Barriere, z. B. in die Haut, sondern auch in die Tiefe
getragen werden kann und dort systemisch aktiv ist.
Transfersomen tragen z. B. Polypeptidmoleküle 1000fach
effizienter durch die Haut als das bisher mit Hilfe von
permeationfördernden strukturlosen Stoffen möglich war. Mit
Transfersomen eingebrachte Substanzen können im Menschen fast
100% des maximal erreichbaren biologischen oder
therapeutischen Potentials entfalten: ein Effekt, der bisher
nur invasiv mit Injektionen erreicht wurde.
Träger gemäß dieser Anmeldung können aus einer oder mehreren
Substanzen bestehen. Am häufigsten verwendet man ein Gemisch
von Grundsubstanz(en), einer oder mehreren randaktiven
Substanzen und von Wirkstoffen. Die geeignetsten
Grundsubstanzen sind Lipide und andere Amphiphile; bevorzugte
randaktive Substanzen sind Tenside oder geeignete
Lösungsmittel; diese können mit den Wirkstoffmolekülen in
bestimmten Verhältnissen gemischt werden, die sowohl von der
Wahl der Substanzen als auch von ihren absoluten
Konzentrationen abhängig sind. Es kann vorkommen, daß eine
oder mehrere Präparationskomponenten erst nachträglich (z. B.
durch eine chemische oder biochemische Abwandlung ex tempore
und/oder in situ) randaktiv werden.
Transfersomen öffnen somit einen eleganten, einheitlich und
allgemein nützlichen Weg für den Transport von diversen
Wirkstoffen über die Permeabilitätsbarrieren. Diese
neuentdeckten Träger eignen sich für den Einsatz in Human- und
Tiermedizin, Dermatologie, Kosmetik, Biologie, Biotechnologie,
Agrartechnologie und anderen Gebieten.
Ein Transfersom umfaßt einen erfindungsgemäßen Träger, der
sich durch seine Fähigkeit auszeichnet, unter der Wirkung
eines Gradienten durch und/oder in Permeabilitätsbarrieren
kommen bzw. diffundieren zu können und dabei Stoff zu
transportieren.
Ein solcher (Wirkstoff)Träger entspricht vorzugsweise einem
molekularen Homo- oder Heteroaggregat oder einem Polymer. Das
Trägeraggregat setzt sich erfindungsgemäß aus mehreren bis
vielen, gleichen oder unterschiedlichen Molekülen zusammen,
die physiko-chemisch, physikalisch, thermodynamisch, und
häufig funktionell, eine Einheit bilden. Einige Beispiele
solcher Aggregate sind Mizellen, Diskmizellen, Öltröpfchen
(Nanoemulsionen), Nanopartikel, Vesikel oder "partikuläre
Emulsionen". Aggregatteile können miteinander auch
nichtkovalent verknüpft sein. Die optimale Trägergröße ist
eine Funktion der Barrierecharakteristika. Sie hängt auch von
der Polarität (Hydrophilie), Mobilität (Dynamik), und Ladung
sowie von der Elastizität der Träger(oberfläche) ab. Ein
Transfersom ist vorteilhaft zwischen 10 und 10 000 nm groß.
Für die dermatologischen Applikationen werden z. B.
vorzugsweise als Träger Partikel oder Vesikel in der
Größenordnung von 100-10 000 nm, häufig von 100 bis 400 nm,
besonders häufig von 100 bis 200 nm verwendet.
Für die Applikationen an Pflanzen werden zweckmäßig zumeist
relativ kleine Träger, vorwiegend mit einem Durchmesser unter
500 nm eingesetzt.
Ein Lipid im Sinne dieser Erfindung ist jede Substanz, die
fettartige oder fettähnliche Eigenschaften besitzt. In der
Regel besitzt es einen ausgedehnten apolaren Rest (die Kette,
X) und zumeist auch einen wasserlöslichen, polaren,
hydrophilen Teil, die Kopfgruppe (Y) und hat die Grundformel 1
X-Yn (1)
worin n größer oder gleich null ist. Lipide mit n=0 werden als
apolare Lipide bezeichnet, Lipide mit n < = 1 polare Lipide
genannt. In diesem Sinne können alle Amphiphile, wie zum
Beispiel Glyceride, Glycerophospholipide,
Glycerophosphinolipide, Glycerophosphonolipide, Sulfolipide,
Sphingolipide, Isoprenoidlipide, Steroide, Sterine oder
Sterole und kohlehydrathaltige Lipide, schlicht als Lipide
bezeichnet werden.
Ein Phospholipid ist beispielsweise eine Verbindung der
Formel 2
worin n und R4 die unter Formel 8 genannten Bedeutungen haben,
aber R1, R2 nicht Wasserstoff, OH oder kurzkettiger Alkylrest
sein kann und R3 meist Wasserstoff oder OH ist. R4 ist außerdem
durch Tri-kurzkettiges-Alkylammonio, z. B. Trimethylammonio,
oder Amino substituiertes kurzkettiges Alkyl, z. B. 2-
Trimethylammonioethyl (Cholinyl).
Ein Lipid ist vorzugsweise eine Substanz gemäß der Formel 2,
worin n = eins, R1 und R2 Hydroxyacyl, R3 Wasserstoff und R4 2-
Trimethylammonioethyl (das letztere entspricht der
Phosphatidylcholinkopfgruppe), 2-Dimethylammonioethyl, 2-
Methylammonioethyl oder 2-Aminoethyl (entsprechend
Phosphatidylethanolaminkopfgruppe) darstellen.
Ein solches Lipid ist z. B. ein natürliches
Phosphatidylcholin - veraltet auch Lecithin genannt. Es kann
z. B. gewonnen werden aus Ei (reich an Arachidonsäure),
Sojabohne (reich an C-18 Ketten), Kokosnuß (reich an
gesättigten Ketten), Oliven (reich an einfach ungesättigten
Ketten), Safran (Saflor) und Sonnenblumen (reich an n-6
Linoleinsäure), Leinsamen (reich an n-3 Linolensäure), aus
Walfett (reich an einfach ungesättigten n-3 Ketten),
Nachtkerze oder Primel (reich an n-3 Ketten). Bevorzugte
natürliche Phosphatidylethanolamine ( veraltet auch Kephaline
genannt) stammen häufig aus Ei oder Sojabohnen.
Außerdem sind als Lipide synthetische Phosphatidylcholine (R4
in der Formel 2 entspricht 2-Trimethylammonioethyl),
synthetische Phosphatidylethanolamine (R4 gleich 2-Amino
ethyl), synthetische Phosphatidsäuren (R4 ist ein Proton) oder
ihre Ester (R4 entspricht z. B. einem kurzkettigen Alkyl, wie
Methyl oder Äthyl), synthetische Phosphatidylserine (R4 gleich
L- oder D-Serin), oder synthetische
Phosphatidyl(poly)alkohole, wie z. B. Phosphatidylglycerol (R4
gleich L-oder D-Glycerol), bevorzugt, worin R1 und R2
identische Acyloxyreste, z. B. Lauroyl, Oleoyl, Linoyl,
Linoleoyl oder Arachinoyl bedeuten, z. B. Dilauroyl-,
Dimyristoyl-, Dipalmitoyl-, Distearoyl-, Diarachinoyl-,
Dioleoyl-, Dilinoyl-, Dilinoleoyl-, oder
Diarachinoylphosphatidylcholin oder -ethanolamin, oder
verschiedene Acylreste, z. B. R1 = Palmitoyl und R4 = Oleoyl,
z. B. 1-Palmitoyl-2-oleoyl-3-glycerophosphocholin; oder
verschiedene Hydroxyacylreste, z. B. R1 = Hydroxypalmitoyl und
R4 = Hydroxyoleoyl; oder Gemische davon, z. B. R1 =
Hydroxypalmitoyl und R4 = Oleoyl usw. sind. Ferner kann R1
Alkenyl und R2 identische Hydroxyalkylreste bedeuten, wie z. B.
Tetradecylhydroxy oder Hexadecylhydroxy, z. B. in Ditetradecyl-
oder Dihexadecylphosphatidylcholin oder -ethanolamin, R1 kann
Alkenyl und R2 Hydroxyacyl, z. B. ein Plasmalogen (R4
Trimethylammonioethyl), oder R1 ein Acyl z. B. Myristoyl oder
Palmitoyl, und R2 Hydroxy sein; so z. B. in natürlichen oder
synthetischen Lysophosphatidylcholinen oder Lysophosphatidyl
glycerolen oder Lysophosphatidylethanolaminen, z. B. 1-
Myristoyl- oder 1-Palmitoyllysophosphatidylcholin oder
-phosphatidylethanolamin sein; R3 stellt häufig Wasserstoff
dar.
Ein geeignetes Lipid im Sinne dieser Erfindung ist auch ein
Lipid der Formel 2, worin n = 1 ist, R1 einen Alkenylrest, R₂
einen Acylamidorest, R3 Wasserstoff und R4 2-
Trimethylammonioethyl (Cholinrest) darstellen. Ein solches
Lipid ist unter dem Namen Sphingomyelin bekannt.
Ein geeignetes Lipid ist außerdem ein Lysophosphatidylcholin-
Analog, z. B. 1-Lauroyl-1,3-propandiol-3-phosphorylcholin, ein
Monoglycerid, z. B. Monoolein oder Monomyristin, ein
Cerebrosid, ein Gangliosid oder ein Glycerid, welches keine
freie oder veresterte Phosphoryl- oder Phosphonogruppe oder
Phosphinogruppe in 3-Stellung enthält. Ein solches Glycerid
ist beispielsweise ein Diacylglycerid oder 1-Alkenyl-1-
hydroxy-2-acylglycerid mit beliebigen Acyl- bzw.
Alkenylgruppen, worin die 3-Hydroxygruppe durch einen der
genannten Kohlenhydratreste, z. B. einen Galactosylrest,
verethert ist, wie z. B. in einem Monogalactosylglycerin.
Lipide mit erwünschten Kopf- oder Kettengruppen-Eigenschaften
können auch auf biochemischem Wege, z. B. mittels
Phospholipasen (wie Phospholipase A1, A2, B, C, und besonders
D), Desaturasen, Elongasen, Acyl-Transferasen, usw. aus
natürlichen oder synthetischen Prekursoren gebildet werden.
Ein geeignetes Lipid ist ferner ein jedes Lipid, welches in
biologischen Membranen enthalten und mit Hilfe von apolaren
organischen Lösungsmitteln, z. B. Chloroform, extrahierbar
ist. Zu solchen Lipiden gehören außer der bereits erwähnten
Lipide beispielsweise auch Steroide, z. B. Oestradiol, oder
Sterine, z. B. Cholesterin, beta-Sitosterin, Desmosterin, 7-
Keto-Cholesterin oder beta-Cholestanol, fettlösliche Vitamine,
z. B. Retinoide, Vitamine, z. B. Vitamin A1 oder A2, Vitamin E,
Vitmin K, z. B. Vitamin K1 oder K2 oder Vitamin D1 oder D3,
usw.
Randaktive Substanz im Sinne dieser Anmeldung ist ein Stoff,
der dem Trägersystem die Fähigkeit verleiht, oder diese
Fähigkeit erhöht, Ränder, Ausläufer, oder relativ stark
gekrümmte Flächen zu bilden; diese Eigenschaft manifestiert
sich auch in der Fähigkeit, in einem höheren
Konzentrationsbereich Poren in Lipidphasen, z. B. Membranen,
zu bilden oder gar Solubilisierung (Lyse) zu bewirken. Im
engeren Sinne handelt es sich dabei um Stoffe, die sich
dadurch auszeichnen, daß sie sich an den Rändern zwischen den
polaren und apolaren Molekülteilen und/oder an den Rändern
zwischen den polaren und apolaren Teilen der supramolekularen
Aggregate bevorzugt ansammeln und dadurch die freie Energie
für die Bildung von Rändern oder stark gekrümmten Flächen
herabsetzen. Alle Tenside ebenso wie viele Lösungsmittel sowie
asymmetrische, und daher amphiphile, Moleküle oder Polymere,
wie z. B. manche Oligo- und Poly-Kohlenhydrate, Oligo-und
Polypeptide, Oligo- und Polynukleotide oder ihre Derivate
gehören in diese Kategorie.
Die Randaktivität der verwendeten "Lösungsmittel", Tenside,
Lipide, oder Wirkstoffe hängt von der effektiven, relativen
Hydrophilie/Hydrophobie des jeweiligen Moleküls ab, ist aber
auch von der Wahl der sonstigen Systemkomponenten und
Randbedingungen im System (Temperatur, Salzgehalt, pH-Wert,
usw.) abhängig. Funktionelle Gruppen, z. B. Doppelbindungen im
hydrophoben Rest, welche den hydrophoben Charakter dieses
Restes abschwächen, erhöhen die Randaktivität; Verlängerung
oder raumbeanspruchende Substituenten im hydrophoben Rest,
z. B. in aromatischem Rest, erniedrigen die Randaktivität einer
Substanz. Geladene oder stark polare Gruppen in der
Kopfgruppe, bei gleichbleibender hydrophoben Kette, tragen
normalerweise zu einer höheren Randaktivität der Moleküle bei.
Direkte Bindungen zwischen den lipophilen und/oder amphiphilen
Systemkomponenten haben eine entgegengesetzte Wirkung.
Zu den Lösungsmitteln, die lediglich in bestimmten
Konzentrationsbereichen eine gewisse Randaktivität besitzen,
gehören einfache, besonders kurzkettige, Alkohole wie z. B.
Methanol, Ethanol, n-Propanol, 2-Propen-1-ol (Allylalkohol),
n-Butanol, 2-Buten-1-ol, n-Pentanol (Amylalkohol), n-Hexanol,
n-Heptanol, n-Octanol und n-Decanol, ferner iso-Propanol, iso-
Butanol oder iso-Pentanol. Noch tauglicher sind die höheren
Alkohole, wie z. B. Ethandiol (Ethylenglycol), 1,2-Propandiol
(Propylenglycol), 1,3-Propandiol, 1,3-Butandiol, 2,3-
Butandiol, Propantriol (Glycerol), 2-Buten-1,4-diol, 1,2,4-
Butantriol, 1,3,4-Butantriol, 1,2,3-Butantriol, Butantetraol
(Erythritol), 2,2-bis(Hydroxymethyl)1,3-propandiol
(Pentaerythritol), 2,4-Pentadiol und andere Pentadiole oder
Pentendiole, 1,2,5-Pentantriol und andere Pentantriole oder
Pententriole, Pentantetraol, 1,2,6-Hexantriol und andere
Hexantriole, Hexantetraole und -pentaole, Heptandiol,
-triol, -tetraol, -pentaol und -hexaol, 1,4-Butandiol
diglycidyl-ether, usw. Auch kurzkettige, Di-, Tri-, Tetra-,
Penta- und Hexa-Oxyethylenglycole und -Ethylenglycole gehören
in diese Kategorie; außerdem cyclische Alkohole, wie z. B.
Benzylalkohol, Cyclopentanol, Cyclohexanol, 3-, 4-, 5-
Cyclohexanol, Cyclohexylalkohol, Aryl-alkohole, wie z. B.
Phenyl-Ethanol, usw.
Randaktive Lösungsmittel, die erfindungsgemäß eingesetzt
werden können, umfassen ferner Lösungen von kurzkettigen
Acyl-,Alkyl-, Alkenyl, Hydroxyacyl-, Alkenyloxy- sowie
Arylderivate von diversen Säuren und Basen, z. B. von Essig-,
Ameisen- oder Propionsäure, Butensäure, Pentensäure, usw., von
manchen Aminosäuren, von Benzoesäure, Phosphor- und
Schwefelsäure, von Ammoniak, Purin, Pyrimidin, usw., insofern
sie die chemische Integrität der Träger und Wirkstoffmoleküle
nicht unannehmbar beeinträchtigen.
Eine nichtionische randaktive Substanz ist ein Stoff, der
mindestens eine, zumeist jedoch mehrere, stark hydrophile
Gruppe(n) enthält und mindestens einen, manchmal auch mehrere
relativ hydrophobe(n), wasserunlösliche(n) Rest(e).
"Nichtionische" randaktive Substanzen können zwitterionisch
oder nichtionisch sein.
Ladungsfrei und randaktiv sind z. B. die lipidähnlichen Stoffe
mit der Grundformel 3
R₁-((Xi-Yj)k-Zl)m-R₂ (3)
worin X, Y und Z unterschiedliche polare (hydrophile) oder
apolare (hydrophobe) Gruppen sind, die dem Gesamtmolekül einen
amphiphilen Charakter verleihen. Z ist zumeist ein
wasserlöslicher Rest und i, j, k, l und m sind größer oder
gleich Null. R1 und R2 sind zwei beliebige Reste, der erste
jedoch zumeist polar oder sehr kurzkettig, der zweite apolar.
Die Reste R2 oder X in solchen Lipiden sind häufig eine
Acyl-, Alkyl-, Alkenyl-, Hydroxyalkyl-, Hydroxyalkenyl- oder
Hydroxyacyl-Kette mit 8-24 Kohlenstoffatomen. Besonders häufig
werden n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, n-
Undecyl, n-Dodecyl, n-Tetradecyl oder n-Tetradecenoyl, n-
Hexadecyl, n-Hexadecenoyl, n-Octadecyl, n-Octadecenoyl und n-
Octadecendienyl, n-Octadecentrienyl, usw, verwendet.
Sorbitol ist ein mögliches Beispiel für den Rest Z. (Xi-Yj)
kann z.B. ein Polyen, Polyoxyalken, wie z. B. Polyoxyethylen,
Polyalkohol, z. B. Polyglycol, oder Polyether sein- (Xi-Yj)
enthält vorzugsweise 1-20, besonders häufig 2-10 Einheiten,
wie z. B. in Ethylenglycol, Di- und Triglycol (Oligoglycol)
oder Polyethylenglycol.
Bei einfachen Substanzen gemäß Formel 3 ist der Rest R1 oder
R2 häufig eine Alkyl-, Alkenyl-, Hydroxyalkyl-,
Alkenylhydroxy- oder Hydroxyacyl-Kette mit 1-24
Kohlenstoffatomen. Sehr gut geeignet sind z. B. n-Dodecyl
(Lauryl-ether), n-Tetradecyl (Myristoyl-ether), n-Pentadecyl
(Cetyl-ether), n-Hexadecyl (Palmitoyl-ether), n-Octadecyl
(Stearoyl-ether), n-Tetradecenoyl (Myristoleoyl-ether), n-
Hexadecenoyl (Palmitoleoyl-ether) oder n-Octadecenoyl (Oleoyl
ether). Aufgrund ihrer guten Zugänglichkeit werden
beispielsweise häufig verwendet:
4-Lauryl-Ether (Brÿ 30), 9-
Lauryl-Ether, 10-Lauryl-Ether, 23-Lauryl-Ether (Brÿ 35), 2-
Cetyl-Ether (Brÿ 52), 10-Cetyl-Ether (Brÿ 56), 20-Cetyl-
Ether (Brÿ 58), 2-Stearyl-Ether (Brÿ 72), 10-Stearyl-Ether
(Brÿ 76), 20-Stearyl-Ether (Brÿ 78), 21-Stearyl-Ether (Brÿ
721), 2-Oleoyl-Ether (Brÿ 92), 10. Oleoyl-Ether (Brÿ 96) und
20-Oleoyl-Ether (Brÿ 78),
worin die steigende Anfangszahl auf
die zunehmende Kopfgruppengröße hindeutet. Geeignete
Substanzen sind unter den Bezeichnungen GENAPOL, THESIT und
LUBROL im Handel erhältlich.
Zu den bekanntesten entsprechenden veresterten nichtionischen
Tensiden gehören Substanzen mit dem Handelsnamen Myrj, wie z. B.
Polyoxyethylen(8)-Stearat (Myrj 45), Polyoxyethylen(20)-
Stearat (Myrj 49), Polyoxyethylen(30)-Stearat (Myrj 51),
Polyoxyethylen(40)-Stearat (Myrj 52), Polyoxyethylen(50)-
Stearat (Myrj 53), Polyoxyethylen(100)-Stearat (Myrj 59), usw.
Weitere Produkte dieser Substanzklassen werden z. B. unter dem
Handelsnamen Cirrasol ALN vertrieben; übliche Polyoxyethylen-
Alkylamide sind z. B. Tenside mit dem Handelsnamen Atplus.
Bei einer weiteren wichtigen Spezialform der nichtionischen
randaktiven Substanz gemäß Strukturformel 3
ist der Rest R1 zumeist eine Hydroxylgruppe, der Rest R2
zumeist ein Wasserstoffatom. Die Reste X und Z sind häufig
eine Alkoxy- oder Alkenoxy-, im Prinzip auch Hydroxyalkyl-,
Hydroxyalkenyl- oder Hydroxyacyl-Kette mit 4-100
Kohlenstoffatomen. Auch der Rest Y ist häufig eine Alkoxy-,
Alkenoxy-, Hydroxyalkyl-, Hydroxyalkenyl- oder Hydroxyacyl-
Kette, die allerdings zumeist verzweigt ist und eine Methyl-
bzw. Ethyl-Seitenkette trägt. Zu den verbreitetsten randaktiven
Substanzen dieser Klasse gehören die Tenside, die unter der
Bezeichnung "Pluronic" im Handel erhältlich sind.
Weitere, häufig verwendete Spezialformen von nichtionischen
randaktiven Substanzen sind unter der Bezeichnung "TWEEN"
erhältlich. Sie haben als zyclischen Teil häufig einen
Sorbitolring. Die Reste R1, R2, R3 und R4 sind häufig vom
Alkoxy- oder Alkenoxy-, noch häufiger vom Polyen-,
Polyoxyalken-, wie z. B. Polyoxyethylen-, Polyalkohol-, wie
z. B. Polyglycol-, oder Polyether-Typ. Manche dieser Ketten
können apolar sein, z. B. eine Acyl-, Alkyl-, Alkenyl-,
Hydroxyalkyl-, Hydroxyalkenyl- oder Hydroxyacyl-Kette mit 8-24
Kohlenstoffatomen. Wenn keiner der Reste R1, R2, R3 oder und R4
apolar ist, liegt ein hydrophober Rest als Seitenkette an
einer verzweigten Kette oder als Terminalrest vor.
Besonders häufig treten in Substanzen vom TWEEN-Typus
Polyoxyethylen-Ketten auf. Diese enthalten zumeist einen
terminalen Wasserstoff, seltener eine Methoxy-Gruppe. Eine der
Polyoxyethylen-Ketten ist jedoch mit einem hydrophoben Rest
versehen, der vorzugsweise eine Acyl-, Alkyl-, Alkenyl-,
Hydroxyalkyl-, Hydroxyalkenyl- oder Hydroxyacyl-Kette mit
4-24, insbesondere 12-18 Kohlenstoffatomen ist.
Auch randaktive Substanzen, die unter der Bezeichnung "TRITON"
erhältlich sind, sind erfindungsgemäß verwendbar.
Polyalkoholreste R2 sind vorzugsweise verestert oder
verethert; sie können jedoch auch über ein Stickstoffatom an
die hydrophobe Kette geknüpft sein. Sie sind sehr häufig
Ethylenglycol-, Glycerol-, Erythritol- Pentaerythritol-
Addukte, wie z. B. 1-Alkyl-, 1-Alkenoyl-, 1-Hydroxyalken-
Glycerol, oder entsprechende 1,2-, oder 1,3-Diglyceride (z. B.
1-Alkyl, 2-Alkyl-, 1-Alkyl, 2-Alkenyl-, 1-Alkenyl, 2-Alkyl-, 1-
Alkenyl, 2-Alkenyl-, 1-Alkenyl, 2-Hydroxyalkyl-,
1-Hydroxyalkyl, 2-Alkenyl-, 1-Alkyl, 2-Hydroxyalkyl-,
1-Hydroxyalkyl, 2-Alkyl-, 1-Alkenyl, 2-Hydroxyalken-,
1-Hydroxyalken, 3-Alkenyl-, 1-Alkyl, 3-Alkyl-, 1-Alkyl, 3-
Alkenyl-, 1-Alkenyl, 3-Alkyl-, 1-Alkenyl, 3-Alkenyl-, 1-
Alkenyl, 3-Hydroxyalkyl-, 1-Hydroxyalkyl, 3-Alkenyl-, 1-Alkyl, 3-
Hydroxyalkyl-, 1-Hydroxyalkyl, 3-Alkyl-, 1-Alkenyl, 3-
Hydroxyalken- oder 1-Hydroxyalken, 3-Alkenyl-).
An Stelle des
Glycerols kann auch ein anderer höherwertiger Alkohol, z. B.
Erythritol, Pentantriol, Hexantriol, -tetraol oder -pentaol,
usw. auftreten, woraus sich eine Vielfalt an
Verknüpfungsmöglichkeiten ergibt.
Z oder R2 können ferner aus einem oder mehreren 1-10,
vorzugsweise 1-6, ganz besonders häufig 1-3 Kohlenhydratresten
oder ihren Derivaten bestehen. Die Bezeichnung
Kohlenhydratrest hat dabei die bereits beschriebene Bedeutung
und steht vorzugsweise für alpha oder beta und L- oder D-
Allosid, -Altrosid, -Fucosid, -Furanosid, -Galactosid, -
Galactopyranosid, -Glucosid, -Glucopyranosid, -
Lactopyranosid, -Mannosid, -Mannopyranosid, -Psicosid,
Sorbosid, -Tagatosid, -Talosid; häufig verwendete Derivate von
Disacchariden sind L- oder D-Maltopyranosid, -Maltosid,
Lactosid, -Malto-oder -Lactobionamid; auch entsprechende
Derivate von Maltotriose oder -tetraose sind nützlich.
Der Kohlenhydrat-Rest kann außerdem schwefelhaltig sein, wie
z. B. in beta-L- oder D-Thioglucopyranosid oder -Thioglycosid.
Zwitterionische Tenside sind z. B. sulfonathaltige Substanzen
wie
(3-((3-cholamidopropyl)-dimethylyammonio)-1-propansulfonat
(CHAPS) und (3-((3-cholamidopropyl)-dimethylammonio)-2-
hydroxy-1-propansulfonat (CHAPSO) oder N-octyl-N,N-dimethyl-3-
ammonio-1-propansulfonat, N-dodecyl-N,N-dimethyl-3-ammonio-1-
propansulfonat (Lauryl-sulfobetain), N-tetradecyl-N,N-
dimethyl-3-ammonio-1-propansulfonat (Myristyl-sulfobetain), N-
hexadecyl-N,N-dimethyl-3-ammonio-1-propansulfonat (Palmityl-
sulfobetain, N-octadecyl-N,N-dimethyl-3-ammonio-1-
propansulfonat (Stearyl-sulfobetain), ′N-octadecenoyl-N,N-
dimethyl-3-ammonio-1-propansulfonat (Oleoyl-Sulfobetain) usw.
Zwitterionische Tenside sind ferner Substanzen mit der
Formel 4
worin n eins oder null ist. Eine von beiden Seitenketten R1
und R2 enthält eine Acyl-, Alkyl-, Alkenyl-, Alkenoyl-,
Hydroxyalkyl-, Hydroxyalkenyl- oder Hydroxyacyl-, bzw.
Alkoxy-Kette mit je 8-24 Kohlenstoffatomen; die andere besteht
aus Wasserstoff, Hydroxygruppe oder kurzkettigem Alkylrest. R3
stellt normalerweise ein Wasserstoffatom oder eine kurze
Alkylkette dar. X ist zumeist anionisch, z. B. ein Phosphat-
oder Sulfat-Rest. Der Rest R4 ist dann kationisch, um den
zwitterionischen Charakter zu gewährleisten. Am häufigsten
handelt es sich hierbei um gegebenenfalls substituierte
Ammonio-alkylderivate, z. B. Ethanol-, Propanol-, Butanol-,
Pentanolamin, Hexanolamin, Heptanolamin oder Octanolamin, N-
Methyl-, N,N-Dimethyl, oder N,N,N-Trimethyl-ammonio-alkyl, N-
Ethyl-, N,N-Diethyl, oder N,N,N-Triethyl-amino-alkyl,
ungleiche N-Alkyle, z. B. N,N-Methyl-ethyl-ammonio-alkyl oder
entsprechende Hydroxyalkylsubstanzen. (Einkettige (Lyso)-
Derivate sämtlicher biologischer zwitterionischen
Phospholipide sowie ihre Abwandlungen (z. B. Platelet-
Activating-Factor und seine Analoga) gehören in diese
Kategorie.). R4 kann auch ein positiv geladener
Kohlenhydratrest sein, z. B. ein Aminozucker oder seine
Derivate. Die Positionen von R4 und X können vertauscht sein.
Eine ionische randaktive Substanz ist ein Stoff, der zumindest
eine positive oder negative Ladung trägt sowie mindestens
einen wenig wasserlöslichen Rest. Eine anionische Substanz
dieser Art kann auch mehrere Ladungen tragen, besitzt jedoch
eine negative Gesamtladung; die Gesamtladung einer
kationischen Substanz ist positiv.
Zu anionischen randaktiven Substanzen gehören Stoffe mit der
Grundformel 5:
worin R1 ein gegebenenfalls substituierter
Kohlenwasserstoffrest ist und G⁺ ein einwertiges Gegenion
darstellt, vorwiegend ein Alkalimetallkation (z. B. Lithium,
Natrium, Kalium, Rubidium, oder Cäsium), ein Ammoniumion bzw.
ein niedermolekulares Tetraalkylammonium-Ion, z. B.
Tetramethylammonium oder Tetraethylammonium.
Der Kohlenwasserstoffrest R1 in einem anionischen Tensid der
Formel 5 ist zumeist ein geradkettiges oder verzweigtes Acyl,
Alkyl oder Alkenoyl, bzw. oxidierte oder hydroxygenierte
Derivate davon; der Rest R1 kann auch cyclische Teile haben.
Die Kette R1 enthält 6-24, sehr häufig 10-20, besonders häufig
12-18, Kohlenstoffatome; falls ungesättigt, enthält sie 1-6,
besonders häufig 1-3, Doppelbindungen in n-3- oder n-6-
Position.
Bevorzugte Hydroxyalkylketten sind in diesem Fall:
n-Dodecylhydroxy (Hydroxylauryl), n-Tetradecylhydroxy
(Hydroxymyristyl), n-Hexadecylhydroxy (Hydroxycetyl), n-
Octadecylhydroxy (Hydroxystearyl), n-Eicosylhydroxy oder n-
Docosyloxy.
Von Hydroxyacylketten seien genannt
Hydroxylauroyl, Hydroxymyristoyl, Hydroxypalmitoyl, Hydroxystearyol, Eicosoylhydroxy oder Docosoyloxy-Ketten;
von Hydroxyalken-Resten die
Hydroxydodecen, Hydroxytetradecen, Hydroxyhexandecen, Hydroxyoctadecen, Hydroxyeicosen, Hydroxydocosen,
ganz besonders häufig
9-cis, 12, hydroxy- Octadecenyl (Ricinolenyl) oder 9-trans, 12-hydroxy-Octadecenyl (Ricinelaidyl), 5-cis, 8-cis, 11-cis, 14-cis, 15-hydroxy- Eicosatetraenyl (15-hydroxy-Arachidonyl), 5-cis, 8-cis, 11- cis, 14-cis, 15-hydroxy, 17-cis-Eicosapentaenyl, 4-cis, 7-cis, 10- cis, 13-cis, 15-hydroxy, 16-cis-Docosapentaenyl und 4-cis, 7- cis, 10-cis, 13-cis, 15-hydroxy, 16-cis, 19-cis-Docosahexaenyl.
Von Hydroxyacylketten seien genannt
Hydroxylauroyl, Hydroxymyristoyl, Hydroxypalmitoyl, Hydroxystearyol, Eicosoylhydroxy oder Docosoyloxy-Ketten;
von Hydroxyalken-Resten die
Hydroxydodecen, Hydroxytetradecen, Hydroxyhexandecen, Hydroxyoctadecen, Hydroxyeicosen, Hydroxydocosen,
ganz besonders häufig
9-cis, 12, hydroxy- Octadecenyl (Ricinolenyl) oder 9-trans, 12-hydroxy-Octadecenyl (Ricinelaidyl), 5-cis, 8-cis, 11-cis, 14-cis, 15-hydroxy- Eicosatetraenyl (15-hydroxy-Arachidonyl), 5-cis, 8-cis, 11- cis, 14-cis, 15-hydroxy, 17-cis-Eicosapentaenyl, 4-cis, 7-cis, 10- cis, 13-cis, 15-hydroxy, 16-cis-Docosapentaenyl und 4-cis, 7- cis, 10-cis, 13-cis, 15-hydroxy, 16-cis, 19-cis-Docosahexaenyl.
Eine weitere Klasse anionischer, randaktiver Substanz
entspricht der Formel 6
(R₁-(O-X)-Y)-G⁺ (6)
R1 bedeutet hier einen gegebenenfalls substituierten
Kohlenwasserstoffrest; X steht für einen kurzkettigen
Alkylrest und Y kennzeichnet eine Sulfonat-, Sulfat-,
Phosphat-, Phosphonat oder Phosphinatgruppe. G⁺ ist ein
zumeist einwertiges Gegenion (Kation).
Durch eine Etherbindung verknüpft, und zu diesem Grundtypus
gehörend, sind Alkalimetall-alkyl- oder -alkenylethersulfonate
oder -phosphate. Beispiele dafür sind Natrium- oder Kalium-n-
dodecyloxyethylsulfat, -n-tetradecyloxyethylsulfat, -n-
hexadecyl-oxyethylsulfat oder -n-octadecyloxyethylsulfat oder
ein Alkalimetall-alkansulfonat, z. B. Natrium- oder Kalium-n-
hexansulfonat, n-octansulfonat, n-decansulfonat, n-
dodecansulfonat, -n-tetradecansulfonat, -n-hexadecansulfonat
oder -n-octadecan-sulfonat.
Verwandt mit den Verbindungen des Typs 6 sind die Substanzen
der allgemeinen Formel 7
(R₁-Y)-G⁺ (7)
die analog zu den Substanzen der Formel 6 gebildet werden,
jedoch durch direkte Bindung der geladenen Kopfgruppe an die
Kette.
Besonders geeignete anionische, randaktive Substanzen der
obigen Formel 6 sind Alkalimetall-alkylsulfate. Einige
Beispiele solcher Substanzen sind: Natrium oder Kalium-n-
Dodecyl (Lauryl)-sulfat, -n-Tetradecyl (Myristyl)-sulfat, -n-
Hexadecyl (Palmityl)-sulfat, -n-Octadecyl (Stearyl)-sulfat, n-
Hexadecylen(Palmitolein)-sulfat und n-
Octadecylen(Olein)sulfat. Anstelle der Sulfatgruppe können
z. B. auch Sulfonat, n-Methyl- oder n-Ethylglycin verwendet
werden.
Ferner kommen die Salze der Bis-(2-alkyl-alkyl)-sulfosuccinate
für eine Anwendung im Sinne dieser Anmeldung in Frage. Sie
werden vorzugsweise als Lithium-, Natrium-, Kalium-, oder
Tetramethylammonium-bis-(2-ethyl-hexyl)-sulfosuccinat
verwendet.
Weitere geeignete Substanzen sind Sarkoside, Alkyl- oder
Alkenoyl-Sulfochloridderivate der Eiweißkondensate,
Sulfonamidseifen, sulfatierte oder phosphorylierte
Alkoholester, sulfatierte oder phosphorylierte Amide bzw.
Monoglyceride. Fettsäurenalkylamide, Sulfo- oder
Phosphobernsteinsäureester, Tauride, Alkylphenol-,
Alkylbenzol-, Alkylnapthalin-ethersulfonate usw.
Eine wichtige Gruppe anionischer randaktiver Substanzen sind
die Derivate von Cholsäure. Ihre Grundformel ist
worin R₁ einem Proton, einer OH- oder einer
Carbonylgruppe entspricht und R₂ beispielsweise Derivate von
Taurin und Glycokoll kennzeichnet. Vorzugsweise werden Salze
der
Cholsäure (Gallensäure, 3alpha, 7alpha, 12alpha- trihydroxy-5beta-Cholan-24-oin-säure),
Deoxycholsäure (3alpha, 12alpha-dihydroxy-5beta-Cholan-24-oin-säure),
Chenodeoxycholsäure,
Glycocholsäure (N-(3alpha, 7alpha, 12alpha- trihydroxy-24-oxycholan-24-yl-)glycin),
Deoxycholsäure,
Glycodeoxycholsäure (N-(3alpha, 12alpha-dihydroxy-24- oxycholan-24-yl-)glycin),
Glycochenodeoxycholsäure, Glycolitocholsäure, Glycoursodeoxycholsäure,
Litocholsäure, Taurodeoxycholsäure,
Taurocholsäure (3alpha, 7alpha, 12alpha- trihydroxy-5beta-Cholan-24-oin-säure-N-(sulfoethyl)amid),
Taurochenodeoxycholsäure, Tauroglycocholsäure, Taurolitocholsäure, Taurolitocholsäure-3-Sulfat,
Tauroursodeoxycholsäure, Ursocholansäure,
Ursodeoxycholsäure (3alpha, 7beta-dihydroxy-5beta-cholansäure),
verwendet, wobei als Ion zumeist Natrium oder Kalium fungiert.
Cholsäure (Gallensäure, 3alpha, 7alpha, 12alpha- trihydroxy-5beta-Cholan-24-oin-säure),
Deoxycholsäure (3alpha, 12alpha-dihydroxy-5beta-Cholan-24-oin-säure),
Chenodeoxycholsäure,
Glycocholsäure (N-(3alpha, 7alpha, 12alpha- trihydroxy-24-oxycholan-24-yl-)glycin),
Deoxycholsäure,
Glycodeoxycholsäure (N-(3alpha, 12alpha-dihydroxy-24- oxycholan-24-yl-)glycin),
Glycochenodeoxycholsäure, Glycolitocholsäure, Glycoursodeoxycholsäure,
Litocholsäure, Taurodeoxycholsäure,
Taurocholsäure (3alpha, 7alpha, 12alpha- trihydroxy-5beta-Cholan-24-oin-säure-N-(sulfoethyl)amid),
Taurochenodeoxycholsäure, Tauroglycocholsäure, Taurolitocholsäure, Taurolitocholsäure-3-Sulfat,
Tauroursodeoxycholsäure, Ursocholansäure,
Ursodeoxycholsäure (3alpha, 7beta-dihydroxy-5beta-cholansäure),
verwendet, wobei als Ion zumeist Natrium oder Kalium fungiert.
Des weiteren besitzen diverse Cholsäureester, wie z. B.
Cholesteryl-Alkyl-, -Alkenyl-, -Hydroxyalkyl-, -Hydroxyalken
ester oder Cholesterylsulfate und -sulfonate eine gewisse
Randaktivität im Sinne dieser Erfindung.
Auch verwandte synthetische Addukte der CHAPS-Klasse sind
verwendbar; hier ist R₂ häufig
NH-(CH₂)₃-N′,N′-CCH₂)₂(CH₂)₂-R₃-CH₂-SO₃,
während R₃ ein Proton oder eine Carbonylgruppe sein
kann. Am häufigsten treten auch hier Natrium oder Kalium als
Gegenionen auf.
Digitonine sowie Saponine, z. B. Quillajasäure, haben im Kern
eine ähnliche Struktur wie die Cholsäure-Derivate und kommen
ebenfalls für eine Verwendung im Sinne dieser Erfindung in
Frage.
Die summarische Formel für phosphorhaltige anionische
randaktive Substanzen ist
Der Wert von n ist null oder eins. Eine von beiden
Seitenketten R1 und R2 besteht aus Wasserstoff, Hydroxygruppe
oder kurzkettigem Alkylrest; die andere enthält eine Alkyl-,
Alkenyl-, Hydroxyalkyl-, Hydroxyalkenyl- oder Hydroxyacyl-
Kette (bzw. einen Alkenyl-, Alkoxy-, Alkenyloxy- oder Acyloxy-
Rest) mit 8-24 Kohlenstoffatomen. Der Rest R3 entspricht in
der Regel Wasserstoff oder einer Alkyl-Kette mit weniger als 5
Kohlenstoffatomen. R4 kann anionischer Sauerstoff oder eine
Hydroxygruppe sein oder eine Alkylkette mit bis zu 8 C-Atomen;
oder ein anderer Kohlenhydratrest mit bis zu 12
Kohlenstoffatomen; oder, wenn sowohl R1 als auch R2
Wasserstoff und/oder Hydroxygruppe sind, ein Steroidrest, ein
Zuckerderivat, eine aminogruppenhaltige Kette, usw.
Alkylreste können auch substituiert sein.
Zu den geeignetsten Tensiden dieser Substanzklassen gehören:
n-Tetradecyl(=Myristoyl)-glycero-phosphatidsäure, n-Hexadecyl
(=Plamityl)-glycero-phosphatidsäure, n-Octadecyl(=Stearyl)-
glycero-phosphatidsäure, n-Hexadecylen(=Palmitoleil)-glycero-
phosphatidsäure, n-Octadecylen(=Oleil)-glycero-
phosphatidsäure, n-Tetradecyl-glycero-phosphoglycerol, n-
Hexadecyl-glycero-phosphoglycerol, n-Octadecylen-glycero-
phosphoglycerol, n-Tetradecyl-glycero-phosphoserin, n-
Hexadecyl-glycerophosphoserin, -n-Octadecyl-glycero-
phosphoserin, n-Hexadecylen-glycero-phosphoserin und n-
Octadecylen-glycero-phosphoserin.
Entsprechende Lyso-Sulfolipide, Phosphono- bzw. Phosphino-
Lipide kommen auch für eine Anwendung im Sinne dieser
Erfindung in Frage.
Als Gegenion tritt zumeist ein Alkalimetalkation (z. B.
Lithium, Natrium, Kalium, Cäsium) oder ein wasserlösliches
Tetraalkylammonium-Ion auf (z. B. Tetramethylammonium,
Tetrathylammonium).
Für den Kohlenwasserstoffrest R₁ gilt dasselbe, was bereits im
Zusammenhang mit den Tensiden der Formel 3 gesagt wurde.
Dieser Rest ist zumeist ein geradkettiges oder verzweigtes
Alkyl oder Alkenoyl mit 6-24, sehr häufig 10-20, insbesondere
12-18, Kohlenstoffatomen und 1-6, besonders häufig 1-3,
Doppelbindungen in n-3- oder n-6- Position.
Sehr gut geeignet als Alkyl-Reste R1 oder R2 sind zum Beispiel
n-Dodecyl, n-Tetradecyl, n-Hexadecyl, n-Octadecyl, n-Eicosyl
oder n-Docosyl-Ketten. In Frage kommen jedoch auch n-Nonyl, n-
Undecyl, n-Tridecyl, n-Pentadecyl, n-Heptadecyl und n-
Nonadecyl.
Alkenyl in Stellung R₁ oder R₂ ist vorzugsweise ein
9-cis-Dodecenyl (Lauroleyl, 9-cis-Tetradecenyl (Myristolyl), 9-
cis-Hexadecenyl (Palmitoleoyl), 6-cis-Octadecenyl
(Petroselinyl), 6-tans-Octadecenyl (Petroselaidinyl), 9-cis-
Octadecenyl (Oleyl), 9-trans-Octadecenyl (Elaidinyl), 11-cis-
Octadecenyl (Vaccenyl), 9-cis-Eicosenyl (Gadoleinyl), 13-cis-
Docosenyl, 13-trans-Docosenyl oder 15-cis-Tetracosenyl.
Höhere, in Frage kommende ungesättigte Alkenyle sind:
9-cis, 12-cis-Octadecendienyl, 9-trans, 12-trans-
Octadecendienyl, 9-cis, 12-cis, 15-cis-Octadecentrienyl, 6-
cis, 9-cis, 12-cis-Octadecentrienyl, 11-cis, 14-cis, 17-cis-
Eicosatrienyl, 6-cis, 9-cis, 12-cis, 15-cis-Octadecentetraenyl,
5-cis, 8-cis, 11-cis, 14-cis-Eicosatetraenyl, 5-cis, 8-cis, 11-
cis, 14-cis, 17-cis-Eicosapentaenyl, 4-cis, 7-cis, 10-cis, 13-
cis, 16-cis-Docosapentaenyl und 4-cis, 7-cis, 10-cis, 13-cis, 16-
cis, 19-cis-Docosahexaenyl.
Bevorzugte Beispiele für die Reste R₁ oder R₂ der Hydroxyalkyl-
Klasse sind:
n-Decylhydroxy, n-Dodecylhydroxy (Hydroxylauryl),
n-Tetradecylhydroxy (Hydroxymyristyl), n-Hexadecylhydroxy
(Hydroxycetyl), n-Ocetadecylhydroxy (Hydroxystearyl) und n-
Eicosylhydroxy (Hydroxyarachinyl)-Ketten.
Alkenylhydroxy-R₁ oder R₂ ist vorzugsweise
9-cis-Dodecenylhydroxy (Hydroxylauroleyl), 9-cis-Tetradecenylhydroxy
(Hydroxymyristoleyl), 9-cis-Hexa-decenylhydroxy
(Hydroxypalmitoleinyl), 6-cis-Octadecenylhydroxy
(Petroselinylhydroxy), 6-trans-Octadecenylhydroxy
(Hydroxypetroselaidinyl), 9-cis-Octadecenylhydroxy
(Hydroxyoleyl), 9-trans-Octadecenylhydroxy (Hydroxyelaidinyl)
und 9-cis-Eicosenyl (Hydroxygadoleinyl).
Alkanoylhydroxy-R₁ oder R₂ ist vorzugsweise
n-Decanoylhydroxy,
n-Dodecanoylhydroxy (Lauroylhydroxy), n-Tetradecanoylhydroxy
(Myristoylhydroxy), n-Hexadecanoylhydroxy,
n-Hexadecanoylhydroxy (Palmitoylhydroxy), n-
Octadecanoylhydroxy (Stearoylhydroxy) und n-Eicosoylhydroxy
(Arachinoylhydroxy).
Alkenoylhydroxy-R₁ oder R₂ ist vorzugsweise
9-cis-Dodecenylhydroxy (Lauroleoylhydroxy), 9-cis-
Tetradecenoylhydroxy (Myristoleoylhydroxy), 9-cis-
Hexadecenoylhydroxy (Palmitoleinoylhydroxy), 6-cis-
Octadecenoylhydroxy (Peteroselinoylhydroxy), 6-trans-
Octadecenoylhydroxy (Petroselaidinoylhydroxy), 9-cis-
Octadecenoylhydroxy (Oleoylhydroxy), 9-trans-
Octadecenoylhydroxy (Elaidinoylhydroxy) und 9-cis-Eicosenoyl
(Gadoleinoylhydroxy).
Beispiele für den kurzkettigen Alkylrest, der meistens als
Rest R4 auftritt, sind Methylen-, Ethylen-, n-Propylen-, iso-
Propylen-, n-Butylen- oder iso-Butylen- sowie n-Pentylen- oder
n-Hexylen-Gruppen. Als Rest R4 können auch z. B. Carboxy- oder
Sulfo-Gruppen, saure und basische Gruppen, z. B. Carboxy- und
Amino-Gruppen, fungieren; die Aminogruppe steht in einem
solchen Fall stets in alpha-Stellung, bezogen auf die
Carboxygruppe. Ein weiteres Beispiel für den R4-Rest sind
freie oder veretherte Hydroxygruppen (zwei veretherte
Hydroxygruppen können dabei durch einen divalenten
Kohlenwasserstoffrest, wie z. B. Methylen, Ethylen, Ethyliden,
1,2-Propylen oder 2,2-Propylen, miteinander verbunden sein).
Der Rest R4 kann ferner durch Halogen, z. B. Chlor oder Brom,
Niederalkoxycarbonyl, z. B. Methoxy- oder Ethoxycarbonyl, oder
durch Niederalkansulfonyl, z. B. Methansulfonyl, substituiert
sein.
Substituiertes kurzkettiges Alkyl-R4 mit 1-7 C-Atomen ist
vorzugsweise Carboxy-kurzkettiges Alkyl, z. B. Carboxymethyl,
Carboxyethyl- oder 3-Carboxy-n-propyl, omega-Amino-m-carboxy-
kurzkettiges Alkyl, z. B. 2-Amino-2- carboxyethyl oder 3-
Amino-3-carboxy-n-propyl, Hydroxy-kurzkettiges Alkyl, z. B. 2-
Hydroxyethyl oder 2,3-Dihydroxypropyl, Niederalkoxynieder-3-
Methoxy-n-propyl, kurzkettiges Alkylendioxy-kurzkettiges
Alkyl, z. B. 2,3- Ethylendioxypropyl oder 2,3-(2,2-Propylen)
dioxypropyl, oder Halogen-kurzkettiges Alkyl, z. B. Chlor- oder
Brommethyl, 2-Chlor- oder 2-Bromethyl, 2- oder 3-Chlor- oder
2- oder 3-Brom-n-propyl.
Ein Kohlenhydratrest-R4 mit 5-12 C-Atomen ist beispielsweise
ein natürlicher Monosaccharidrest, der sich von einer als
Aldose oder Ketose vorliegenden Pentose oder Hexose ableitet.
Ein Kohlenhydratrest-R4 ist ferner ein natürlicher
Disaccharidrest, z. B. ein Disaccharidrest, der sich aus zwei
Hexosen, wie bereits beschrieben, gebildet hat. Außerdem kann
ein Kohlenhydratrest R4 ein derivatisierter Mono-, Di- oder
Oligosaccharidrest sein, in dem beispielsweise die
Aldehydgruppe und/oder ein oder zwei endständige
Hydroxygruppen zu Carboxygruppen oxydiert sind, z. B. ein D-
Glucon-, D-Glucar- oder D-Glucoronsäurerest, welcher
vorzugsweise als cyklischer Lactonrest vorliegt. Ebenso
können in einem derivatisierten Mono- oder Disaccharidrest
Aldehyd- oder Ketogruppen zu Hydroxygruppen reduziert sein,
z. B. Inosit, Sorbit oder D-Mannit, oder Hydroxygruppen durch
Wasserstoff, z. B. Desoxyzucker, z. B. 2-Desoxy-D-ribose, L-
Rhamnose oder L-Fucose, oder durch Aminogruppen, z. B.
Aminozucker, z. B. D-Glucosamin oder D-Galactosamin, ersetzt
sein.
R4 kann auch ein Steroidrest oder Sterinrest sein. Wenn R4
einen Steroidrest darstellt, ist R3 Wasserstoff, während R1 und
R2 vorzugsweise einer Hydroxygruppe entsprechen.
Das Gegenion ist vorzugsweise Ammonium, Natrium oder Kalium.
In einem anionischen Tensid der Formel 8 ist vorzugsweise n =
1, R1 Alkyl, z. B. n-Dodecyl (Lauryl), n-Tridecyl, n-
Tetradecyl (Myristyl), n-Pentadecyl, n-Hexadecyl (Cetyl), n-
Heptadecyl oder n-Octadecyl (Stearyl), Hydroxyalkyl, z. B. n-
Dodecylhydroxy (Hydroxylauryl), n-Tetradecylhydroxy
(Hydroxymyristyl), n-Hexadecylhydroxy (Hydroxycetyl), oder n-
Octadecylhydroxy (Hydroxystearyl), Hydroxyacyl, z. B.
Hydroxylauroyl, Hydroxymyristoyl, Hydroxypalmitoyl oder
Hydroxystearoyl, R₂ Wasserstoff oder Hydroxy, R₃ Wasserstoff
oder kurzkettiges Alkyl, z. B. Methyl, R₄ kurzkettiges Alkyl,
z. B. Methyl oder Ethyl, kurzkettiges Alkyl substituiert durch
saure und basische Gruppen, z. B. Carboxy und Amino, z. B.
omega-Amino-omega-carboxy-kurzkettiges Alkyl, z. B. 2-Amino-2-
carboxyethyl oder 3-Amino-3-carboxy-n-propyl, Hydroxy-
kurzkettiges Alkyl, z. B. 2-Hydroxyethyl oder 2,3-
Hydroxypropyl, kurzkettiges Alkylendioxy-kurzkettiges Alkyl,
z. B. 2,3-Ethylendioxypropyl oder 2,3-(2,2-Propylen)-
dioxypropyl, Halogen-kurzkettiges Alkyl, z. B. 2-Chlor- oder 2-
Bromethyl, ein Kohlenhydratrest mit 5-12 C-Atomen, z. B.
Inosit, oder ein Steroidrest, z. B. ein Sterin, z. B.
Cholesterin, und G⁺=Natrium-, Kalium- oder Ammonium-Ion.
Ein anionisches Tensid der Formel 8 ist in erster Linie das
Natrium-oder Kaliumsalz des Lysophosphatidylserins, z. B. das
Natrium- oder Kaliumsalz des Lysophosphatidylserins aus dem
Rinderhirn oder das Natrium-oder Kaliumsalz eines
synthetischen Lysophosphatidylserins, z. B. Natrium- oder
Kalium-1-myristoyl- oder -1-palmitoyllysophosphatidylserin,
oder das Natrium- oder Kaliumsalz des
Lysophosphatidylglycerins. Das Wasserstoffatom an der
Phosphatgruppe kann durch ein zweites Kation G⁺ oder das
Calcium-, Magnesium-, Mangan-Ion, usw. ersetzt sein.
In einem anionischen Tensid der Formel 8 ist vorzugsweise R1
Alkyl, z. B. n-Dodecyl (Lauryl), n-Tridecyl, n-Tetradecyl
(Myristoyl), n-Pentacedyl, n-Hexadecyl (Cetyl), n-Heptadecyl
oder n-Octadecyl (Stearyl), Hydroxyalkyl, z. B. n-
Dodecylhydroxy (Hydroxylauryl), n-Tetradecylhydroxy
(Hydroxymyristyl), n-Hexadecylhydroxy (Hydroxycetyl), oder n-
Octadecylhydroxy (Hydroxystearyl), Hydroxyacyl, z. B.
Hydroxylauroyl, Hydroxymyristoyl, Hydroxypalmitoyl oder
Hydroxystearoyl, R2 Wasserstoff oder Hydroxy und R3 Wasserstoff
oder kurzkettiges Alkyl, z. B. Methyl. G⁺ ist vorzugsweise
Ammonium, Natrium, Kalium oder Tetramethylammonium.
Ein anionisches Tensid der Formel 8 ist ferner das Natrium-
oder Kaliumsalz einer natürlichen Phosphatidsäure, z. B. Ei-
Phosphatidsäure, das Natrium- oder Kaliumsalz einer
natürlichen Lysophosphatidsäure, z. B. Ei-
Lysophosphatidsäure, das Natrium- oder Kaliumsalz einer
synthetischen Lysophosphatidsäure, z. B. 1-Lauroyl-, 1-
Myristoyl-, 1-Palmitoyl- und 1-Oleoyl-Lysophosphatidsäure.
Zu den wichtigsten Klassen von kationischen Tensiden gehören:
Ammoniumsalze, quartäre Ammoniumsalze, Salze von
heterozyklischen Basen, wie z. B. Aklkylpyridium-, Imidazol-,
oder Imidazolinium-Salze, Salze von Alkylamiden und
Polyaminen, Salze von acylierten Diaminen und Polyaminen,
Salze von acylierten Alkanolaminen, Salze der Ester und Ether
von Alkanolaminen, usw.
Ein kationisches Tensid ist beispielsweise eine Verbindung der
Formel 9
worin R1 einen gegebenenfalls substituierten
Kohlenwasserstoffrest kennzeichnet. R2 steht für ein
kurzkettiges Alkyl, Phenyl-kurzkettiges-Alkyl oder
Wasserstoff. R3 und R4 bedeuten jeweils einen kurzkettigen
Alkylrest. R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom stellen
einen gegebenenfalls an einem Kohlenstoffatom substituierten,
aliphatischen Heterocyclus und R4 ein kurzkettiges Alkyl dar;
R2, R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom können auch einen
gegebenenfalls an einem Kohlenstoffatom substituierten,
aromatischen Heterocyclus bilden. G⁻ entspricht einem Anion.
In einem kationischen Tensid der Formel 9 ist ein
gegebenenfalls substituierter, aliphatischer
Kohlenwasserstoffrest R1 beispielsweise durch Aryloxy-
kurzkettiges-alkoxy- substituiertes kurzkettiges Alkyl,
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 7-22, insbesondere
12-20, Kohlenstoffatomen, oder Alkenyl mit 8-20, insbesondere
12-20, Kohlenstoffatomen und 1-4 Doppelbindungen.
Bevorzugt werden geradkettige Alkyle mit einer geraden Anzahl
von 12-22 Kohlenstoffatomen, beispielsweise n-Dodecyl, n-
Tetradecyl, n-Hexadecyl, n-Octadecyl, n-Eicosyl oder n-Docosyl
eingesetzt.
Alkenyl mit 8-24, insbesondere 12-22, Kohlenstoffatomen und
0-5, insbesondere 1-3, Doppelbindungen ist beispielsweise
1-Octenyl, 1-Nonenyl, 1-Decenyl, 1-Undecenyl, 1-Dodecenyl, 9-
cis-Dodecenyl (Lauroleyl), 1-Tridecenyl, 1-Tetradecenyl, 9-
cis-Tetradecenyl (Myristoleyl), 1-Pentadecenyl, 1-Hexadecenyl,
9-cis-Hexadecenyl (Palmitoleinyl), 1-Heptadecenyl, 1-
Octadecenyl, 6-cis-Octadecenyl (Petroselinyl), 6-trans-
Octadecenyl (Petroselaidinyl), 9-cis-Octadecenyl (Oleyl), 9-
trans-Octadecenyl (Elaidinyl), 9-cis-12-cis-Octadecadienyl
(Linoleyl), 9-cis-11-trans-13-trans-Octadecatrienyl (alpha-
Eläostearinyl), 9-trans-11-trans-13-trans-Octadecatrienyl
(beta-Eläostearinyl), 9-cis-12-15-cis-Octadecatrienyl
(Linolenyl), 9-, 11-, 13,-
15-Octadecatetraenyl (Parinaryl), 1-Nonadecenyl, 1-Eicosenyl,
9-cis-Eicosenyl (Gadoleinyl), 5-, 11-, 14-Eicosatrienyl oder
5-, 8-, 11-, 14-Eicosatetraenyl (Arachidonyl).
Bevorzugt ist Alkenyl mit 12-20 Kohlenstoffatomen und einer
Doppelbindung, beispielsweise
9-cis-Dodecenyl (Lauroleyl), 9-
cis-Tetradecenyl (Myristoleyl), 9-cis-Hexadecenyl
(Palmitoleinyl), 6-cis-Octadecenyl (Petroselinyl), 6-trans-
Octadecenyl (Petroselaidinyl), 9-cis-Octadecenyl (Oleyl), 9-
trans-Octadecenyl (Elaidinyl) oder 9-cis-Eicosenyl
(Gadoleinyl).
Methyl oder Ethyl sind zwei Beispiele für kurzkettiges Alkyl
R₂, R₃ oder R₄ in Substanzen gemäß Formel 9.
Zwei Beispiele für Phenyl-kurzkettiges-alkyl in R₂ sind Benzyl
oder 2-Phenylethyl.
Ein aliphatischer Heterocyclus, welcher von R2 und R3 zusammen
mit dem Stickstoffatom gebildet wird, ist beispielsweise ein
monocyclischer, fünf- oder sechsgliedriger Aza-, Oxaaza- oder
Thiazacyclylrest, z. B. Piperidino, Morpholino oder
Thiamorpholinio.
Substituenten dieses Heterocylus sind die Substituenten R1 und
R4 am Stickstoff sowie gegebenenfalls an einem Kohlenstoffatom
Nieder- alkyl, z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl oder n-Butyl.
Ein Heterocyclus, welcher von R2 und R3 zusammen mit dem
Stickstoffatom gebildet wird und an einem Kohlenstoffatom
durch kurzkettiges Alkyl substituiert ist, ist z. B. 2-, 3-
oder 4-Methylpiperidinio, 2-, 3- oder 4-Ethylpiperidinio oder
2- oder 3-Methylmorpholinio.
Ein aromatischer Heterocyclus, welcher von R2, R3 und R4
zusammen mit dem Stickstoffatom gebildet wird, ist
beispielsweise ein monocyclischer, fünf-oder sechsgliedriger,
Aza-, Diaza-, Oxaaza- oder Thiazacyclylrest, z. B. Pyridinio,
Imidazolinio, Oxazolinio oder Thiazolinio oder beispielsweise
ein benzokondensierter Monoazabicyclylrest, z. B. Chinolinio
oder Isochinolinio.
Substituenten solcher Heterocyclen sind der Rest R1 am
Stickstoffatom sowie gegebenenfalls an einem Kohlenstoffatom
kurzkettiges Alkyl, z. B. Methyl oder Ethyl, Hydroxy-
kurzkettiges Alkyl, z. B. Hydroxymethyl oder 2-Hydroxyethyl,
Oxo, Hydroxy oder Halogen, z. B. Chlor oder Brom.
Ein Heterocyclus, welcher von R2, R3 und R4 zusammen gebildet
wird und an einem Kohlenstoffatom durch die genannten Reste
substituiert ist, ist beispielsweise ein 2- oder 4-
kurzkettiges-Alkylpyridinio, z. B. 2- oder 4-Methyl oder 2-
oder 4-Ethylpyridinio, Di-kurzkettiges-Alkylpyridinio, z. B.
2,6-Dimethyl-, 2-Methyl-3-ethyl-, 2-Methyl-4-ethyl-,
2-Methyl-5-ethyl-, oder 2-Methyl-6-ethylpyridinio, 2-, 3- oder
4-Halogen-pyridinio, z. B. 2-, 3- oder 4-Chlorpyridinio oder 2-,
3- oder 4-Brompyridinio, 2-kurzkettiges Alkylimidazolinio-,
oxazolinio oder -thiazolinio, z. B. 2-Methyl- oder 2-
Ethylimidazolinio, -oxazolinio oder -thiazolinio oder 2-
kurzkettiges Alkyl-8-halogenchinolinio, z. B. 2-Methyl-8-
chlorchinolinio.
Ein kationisches Tensid der Formel 9 ist vorzugsweise
N-Benzyl-N,N-dimethyl-N-2-(2-(4-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)-
phenhydroxy)-ethhydroxy)-ethylammoniochlorid, N-Benzyl-N,N-
dimethyl-N-2-(2-(3(methyl-4-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)-
phenhydroxy)-ethhydroxy)-ethylammoniochlorid
(Methylbenzethoniumchlorid), n-Dodecyltrimethylammoniochlorid
oder -bromid, Trimethyl-n-tetradecylammoniochlorid oder
-bromid, n-Hexadecyltrimethylammoniochlorid oder -bromid
(Cetyltrimethyl-ammoniumchlorid oder -bromid), Trimethyl-n-
octadecylammoniochlorid oder -bromid, Ethyl-n-
dodecyldimethylammoniochlorid oder -bromid, Ethyldimethyl-n-
tetradecylammoniochlorid oder -bromid, Ethyl-n-
hexadecyldimethylammoniochlorid oder -bromid, Ethyldimethyl-
n-octacecylammoniochlorid oder -bromid, n-Alkyl
benzyldimethyl-ammoniochlorid oder -bromid
(Benzalkoniumchlorid oder -bromid), z. B. Benzyl-n-
dodecyldimethylammoniochlorid oder -bromid, Benzyldimethyl-n-
tetradecylammoniochlorid oder -bromid, Benzyl-n-
hexadecyldimethyl-ammoniochlorid oder -bromid oder
Benzyldimethyl-n-octadecylammonio-chlorid oder -bromid, N-(n-
Decyl)-pyridiniochlorid oder -bromid, N-(n-Dodecyl)-
pyridiniochlorid oder -bromid, N-(n-Tetradeyl)-
pyridiniochlorid oder -bromid, N-(n-Hexadecyl)-
pyridiniochlorid oder -bromid (Cetylpyridiniumchlorid) oder N-
(n-Octadecyl)-pyridinio-chlorid oder -bromid
oder eine
Mischung von diesen randaktiven Substanzen.
Für biologische Zwecke werden besonders häufig die folgenden
Tenside verwendet:
N,N-bis(3-D-glucon-amidopropyl)cholamid
(BigCHAP), Bis(2-ethylhexyl)natrium-sulfosuccinat, Cetyl
trimethyl-ammonium-bromid, 3-((Cholamidopropyl)-
dimethylammonio)-2-hydroxy-1-propansulfonat (CHAPSO), 3-
((Cholamidopropyl)-dimethylammonio)-1-propansulfonat (CHAPS),
Cholat-Natriumsalz, Decaoxyethylen-dodecyl-ether (Genapol
C-100), Decaethylen-isotridecyl-ether (Genapol X-100),
Decanoyl-N-methyl-glucamid (MEGA-10), Decyl-glucosid, Decyl
maltosid, 3-(Decyldimethylammonio)-propan-sulfonat
(Zwittergent 3-10), Deoxy-bigCHAP, Deoxycholat, Natriumsalz,
Digitonin, 3-(Dodecyldimethylammonio)-propan-sulfonat
(Zwittergent 3-12), Dodecyl-dimethyl-amin-oxid (EMPIGEN),
Dodecyl-maltosid, Dodecylsulfat, Glyco-cholat, Natriumsalz,
Glyco-deoxycholat, Natriumsalz, Heptaethylen-glycol-octyl-
phenyl-ether (Triton X-114), Heptyl-glucosid, Heptyl
thioglucosid, 3-(Hexadecyldimethylammonio)-propan-sulfat
(Zwittergent 3-14), Hexyl-glucosid, Dodecyl-dimethyl-amin-oxid
(Genaminox KC), N-Dodecyl-N,N-dimethylglycin (Empigen BB), N-
Decyl-sulfobetain (Zwittergent 3-10), N-Dodecyl-sulfobetain
(Zwittergent 3-12), N-Hexadecyl-sulfobetain (Zwittergent
3-16), N-Tetradecyl-sulfobetain (Zwittergent 3-14), N-Octyl-
sulfobetain (Zwittergent 3-08), Nonaethylen-glycol-mono-
dodecyl-äther (THESIT), Nonaethylen-glycol-octyl-phenol-ether
(Triton X-100), Nonaethylen-glycol-octyl-phenyl-ether (NP-40,
Nonidet P-40), Nonaethylen-dodecyl-äther, Nonanoyl-N-methyl-
glucamid (MEGA-9), Nonaoxyethylen-dodecyl-ether (Lubrol PX,
Thesit), Nonyl-glucosid, Octaethylen-glycol-isotridecyl-ether
(Genapol X-080), Octaethylen-dodecyl-ether, Octanoyl-N-methyl-
glucamid (MEGA-8), 3-(Octyldimethylammonio)-propan-sulfonat
(Zwittergent 3-08), Octyl-glucosid, Octyl-thioglucosid,
Pentadecaethylen-isotridecyl-ether (Genapol X-150),
Polyethylen-polypropylen-glycol (Pluronic F-127),
Polyoxyethylen-sorbitan-monolaurat (Tween 20), Polyoxyethylen
sorbitan-monooleat (Tween 80), Taurodeoxycholat-Natriumsalz,
Tauchrocholat-Natriumsalz, 3-(Tetradecyldimethylammonio)-propan-
sulfonat (Zwittergent 3-14), usw.
Für pharmakologische Zwecke sind besonders gut geeignet:
Cetyl-trimethyl-ammonium-salze (z. B.
Hexadecyltrimethylammoniumbromid, Trimethylhexadecylamin-
Bromsalz), Cetylsulfatsalze (z. B. Na-Salze, Lanette E),
Cholatsalze (z. B. Na- und Ammonium-Form) Decaoxyethylen-
dodecyl-ether (Genapol C-100), Deoxycholatsalze, Dodecyl-
dimethyl-amin-oxid (Genaminox KC, EMPIGEN), N-Dodecyl-N,N-
dimethylglycin (Empigen BB), 3-(Hexadecyldimethylammonio)-
propan-sulfonat (Zwittergent 3-14), Fettsäuresalze und
Fettalkohole, Glyco-deoxycholatsalze, Laurylsulfatsalze
(Natrium, Dodecylsulfat, Duponol C, SDS, Texapon K12), N-
Hexadecyl-sulfobetain (Zwittergent 3-16), Nonaethylen-glycol-
octyl-phenyl-ether (NP-40, Nonidet P-40), Nonaethylen-dodecyl-
äther, Octaethylen-glycol-isotridecyl-ether (Genapol X-080),
Octaethylen-dodecyl-ether, Polyethylenglykol-20-Sorbitan-
Monolaurat (Tween 20), Polyethylenglykol-20-Sorbitan-
Monostearat (Tween 60), Polyethylenglykol-20-Sorbitan-
Monooleat (Tween 80), Polyhydroxyethylen-Cetylstearylether
(Cetomacrogo, Cremophor O, Eumulgin C 100)
Polyhydroxyethylen-4-Laurylether (Brÿ 30),
Polyhydroxyethylen-23-Laurylether (Brÿ 35),
Polyhydroxyethylen-8-Stearat (Myrj 45, Cremophor AP),
Polyhydroxyethylen-40-Stearat (Myrj 52),
Polyhydroxyethylen-100-Stearat (Myrj 59), polyethoxyliertes
Rizinußöl 40 (Cremophor EL,
polyäthoxyliertes hydriertes Rizinußöl (Cremophor RH 40, Cremophor RH 60)
polyethoxylierte pflanzliche Öle (Lebrafils),
Sorbitan-Monolaurat (Arlacel 20, Span 20),
Taurodeoxycholatsalze, Taurocholatsalze, Polyethylenglykol-20-Sorbitan-Palmitat (Tween 40), Myrj 49 und Polyethylenglykolderivate des Ricinols usw.
polyäthoxyliertes hydriertes Rizinußöl (Cremophor RH 40, Cremophor RH 60)
polyethoxylierte pflanzliche Öle (Lebrafils),
Sorbitan-Monolaurat (Arlacel 20, Span 20),
Taurodeoxycholatsalze, Taurocholatsalze, Polyethylenglykol-20-Sorbitan-Palmitat (Tween 40), Myrj 49 und Polyethylenglykolderivate des Ricinols usw.
Die erfindungsgemäßen Transfersomen eignen sich zur
Applikation unterschiedlichster Wirkstoffe, insbesondere z. B.
zu therapeutischen Zwecken. So können erfindungsgemäße
Präparate enthalten:
- - mindestens einen adrenocorticostatischen Wirkstoff, insbesondere Metyrapon;
- - mindestens einen Trägerstoff, Zusatzstoff oder Wirkstoff, der zu den beta-Adrenolytica (Beta blocking agents) gehört, insbesondere Acetobol, Alprenolol, Bisoprololfumarat, Bupranolol, Carazolol, Celiprolol, Mepindolsulfat, Metipranolol, Metoprolotartat, Nadolol, Oxyprenolol, Pindolol, Sotalol, Tertatolol, Timolohydrogenmaleat und Toliprolol, besonders bevorzugt Atenolol oder Propranolol;
- - mindestens einen Trägerstoff, Zusatzstoff oder Wirkstoff, der zu den Androgenen oder Antiandrogenen gehört, insbesondere Drostanolonpropionat, Mesterolon, Testosteronundecanoat, Testolacton, Yohimbin, beziehungsweise Chloramidinonacetat, Cyproteronacetat, Ethinylestradiol oder Flutamid;
- - mindestens einen Trägerstoff, Zusatzstoff oder Agens mit antiparasitärer Wirkung, insbesondere Phanquinon, Benzyobenzoat, Bephenium-hydroxy-naphthoat, Crotamiton, Diäthylcarbamazin, Levamisol, Lindan, Malathion, Mesulfen (2,7-Dimethylantren), Metronidazol oder Tetramisol;
- - mindestens einen anabolischen Wirkstoff, insbesondere Clostebolacetat, Cyanocobolamin, Folsäure, Mestanolon, Metandienon, Metenolon, Nandrolon, Nandrolondecanoat, Nandrolon-hexyloxyphenylpropionat, Nandrolon-phenyl propionat, Norethandrolon, Oxaboloncipionat, Piridoxin oder Stanozolol;
- - mindestens einen Wirkstoff, der zu einer systemischen Anästhesie oder Analgesie beiträgt, insbesondere Chlorobutanol, Ketamin, Oxetacain, Propanidid und Thiamylal, Aminophenol-Derivate, Aminophenazol-Derivate, Antranilsäure- und Arylpropionsäurederivate, Azapropazon, Bumadizon, Chloroquin- und Codein-Derivate, Diclophenac, Fentanil, Ibuprofen, Indometacin, Ketoprofen, Methadon- Substanzen, Morazon, Morphin und seine Derivate, Nifenazon, Nifluminsäure, Pentazozin, Pethidin, Phenazopyridin, Phenylbutazon-Derivate (wie z. B. 3,5 Pyrazolidindion), Pherazon, Piroxicam, Propoxyphen, Propyphenazon, Pyrazol- und Phenazon-Derivate (Aminophenazon, Metamizol, Monophenylbutazon, Oxyphenbutazon, Phenylbutazon bzw. Phenazon-Salyzilat), Salicylsäure-Derivate, Sulfasalazin, Tilidin; Acetylsalicylsäure, -Athylmorphin, Alclofenac, Alphaprodin, Aminophenazon, Anileridin, Azapropazon, Benfotiamin, Benorilat, Benzydamin, Cetobemidon, Chlorphenesincarbamat, Chlorthenoxazin, Codein, Dextromoramid, Dextropropoxyphen, Ethoheptazin, Fentanyl, Fenyramidol, Fursultiamin, Flupirtinmaleat, Glafenin, Hydromorphon, Lactylphenetidin, Levorphanol, Mefenamsäure, Meptazonol, Methadon, Mofebutazon, Nalbufin, Na-Salz des Noramidopyrinium-methansulfonats, Nefopam, Normethadon, Oxycodon, Paracetamol, Pentazocin, Pethidin, Phenacetin, Phenazocin, Phenoperidin, Pholcodin, Piperylon, Piritramid, Procain, Propyphenazon, Salicylamid, Thebacon, Tiemonium-jodid, Tramadon;
- - mindestens einen Stoff aus der Klasse der Analeptica, z. B. Aminophenazol, Bemegrid, Coffein, Doxapram, Ephedrin, Prolintan, bzw. Nialamid und Tranylcypromin; außerdem Vitamine, pflanzliche Extrakte aus Baldrian, Semen Colae, Campher, Menthol;
- - mindestens einen Stoff aus der Klasse der Antiallergica, z. B. Agentien aus den Klassen der Globuline, Korticoide oder Antihistaminica (wie z. B. Beclometason-, Betametason-Cortison-, Dexametason-Derivate, usw.), ferner Bamipinacetat, Buclizin, Clemastin, Clemizol, Cromoglicinsäure, Cyproheptadin, Diflucorolonvalerat, Dimetotiazin, Diphenhydramin, Diphenylpyralin, Ephedrin, Fluocinolan, Histapyrrodin, Isothipendyl, Methadilazin, Oxomemazin, Paramethason, Predniliden, Theophillin, Tolpropamin Tritoqualin, usw. eingesetzt. Zu bevorzugten Wirkstoffe gehören ferner Agentien, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie mit der Produktion immunologisch aktiver Substanzen, z. B. Interleukinen, Interferonenen, Leukotrienen, Prostaglandinen, usw. interferieren. Dazu gehören auch bestimmte Lipide und Lipoide, z. B. Phosphatidylcholin, Diacylglycerole, oder Fettsäuren und ihre Ester, die Ketten mit mehreren, bevorzugt 3-6, besonders häufig 3 oder 4, Doppelbindungen haben, vorzugsweise vom n-3 Typus, und/oder hydroxygeniert, verzweigt oder zu einem (Teil)Ring geschlossen sind.
- - mindestens einen Stoff, der eine antiarrhythmische Wirkung aufweist, wie z. B. Cardiaca und beta-Blocker, Ajmalin, Bupranolol, Chinidin, Digoxinderivate, Diltiazem, Disopyramiddihydrogensulphat, Erythromycin, Disopyramid, Gallopamil, Ipratropiumbromid, Lanatosid, Lidocain, Lorcainid, Orciprenalinsulfat, Procainamid, Propafenon, Sparteinsulfat, Verapamil, Toliprolol;
- - ein Antiarterioscleroticum, wie z. B. Clofibrat.
- - mindestens eine Substanz, die zu den Antiasthmatica und/oder Bronchospasmolytica gehört, z. B. Amiodaron, Carbuterol, Fenoterol, Orciprenalin, Sotalol, oder Theophillin-Derivate, sowie Corticoide (wie z. B. Beclomethason, Dexamethason, Hydrocortison, Prednisolon), häufig in Kombinationen mit Purinen;
- - mindestens einen Stoff aus der Klasse der Antibiotica, z. B. Actinomycin, Alamethicin, Alexidin, 6- Aminopenicillan Säure, Amoxicillin, Amphotericin, Ampicillin, Anisomycin, Antiamoebin, Antimycin, Aphidicolin, Azidamfenicol, Azidocillin, Bacitracin, Beclimethason, Benzathin, Benzylpenicillin, Bleomycin, Bleomycin sulfat, Calcium Ionophor A23187, Capreomycin, Carbenicillin, Cefacetril, Cefaclor, Cefamandole nafat, Cefazolin, Cefalexin, Cefaloglycin, Cefaloridin, Cefalotin, Cefapirin, Cefazolin, Cefoperazon, Ceftriaxon, Cefuroxim, Cephalexin, Cephaloglycin, Cephalothin, Cephapirin, Cerulenin, Chloramphenicol, Chlortetracyclin, Chloramphenicol diacetat, Ciclaciliin, Clindamycin, Chlormadinone Acetat, Chlorpheniramin, Chlromomycin A3, Cinnarizin, Ciprofloxacin, Clotrimazol, Cloxacillin, Colistin methansulfonat, Cycloserin, Deacetylanisomycin, Demeclocyclin, 4,4′-Diaminodiphenyl sulfon, Diaveridin, Dicloxacillin, Dihydrostreptomycin, Dipyridamol, Doxorubicin, Doxycyclin, Epicillin, Erythromycon, Erythromycinstolat, Erythromycinethylsuccinat, Erythromycin stearat, Ethambutol, Flucloxacillin, Fluocinolone Acetonid, 5-Fluorocytosin, Filipin, Formycins, Fumaramidomycin, Furaltadon, Fusid Säure, Geneticin, Gentamycin, Gentamycin sulfat, Gliotoxin, Gfamicidin, Griseofulvin, Helvol Säure, Hemolysin, Hetacillin, Kasugamycin, Kanamycin (A), Lasalocid, Lincomycin Magnesidin Melphalan, Metacyclin, Meticillin, Mevinolin, Mikamycin, Mithramycin, Mithramycin A, Mithramycin complex, Mitomycin, Minocyclin, Mycophenol Säure, Myxothiazol, Natamycin, Nafcillin, Neomycin, Neomycin sulfat, 5-Nitro-2- furaldehydsemicarbazon, Novobiocin, Nystatin, Oleandomycin, Oleandomycin phosphat, Oxacihin, Oxytetracyclin, Paromomycin, Penicillin, Pecilocin, Pheneticillin, Phenoxymethylpenicillin, Phenyl Aminosalicylat, Phleomycin, Pivampicillin, Polymyxin B, Propicillin, Puromycin, Puromycin Aminonucleosid, Puromycin Aminonucleosid 5′-monophosphat, Pyridinol carbamat, Rolitetracyclin, Rifampicin, Rifamycin B, Rifamycin SV, Spectinomycin, Spiramycin, Streptomycin, Streptomycin sulfat, Sulfabenzamid, Sulfadimethoxin, Sulfamethizol, Sulfamethoxazol, Tetracyclin, Thiamphenicol, Tobramycin, Troleandomycin, Tunicamycin, Tunicamycin A1-Homolog, Tunicamycin A2-Homolog, Valinomycin, Vancomycin, Vineomycin A1, Virginiamycin M1, Viomycin, Xylostasin;
- - mindestens einen Stoff, der zu den Antidepressiva oder Antipsychotica gehört, z. B. diverse Monoaminoxidase- Hemmer, Tri- und Tetrazyclische Antideptressiva, usw. Häufig werden Alprazolam, Amitriptylin, Chlorpromazin, Clomipramin, Desipramin, Dibenzepin, Dimetacrin, Dosulepin, Doxepin, Fluvoxaminhydrogenmaleat, Imipramin, Isocarboxazid, Lofepramin, Maprotilin, Melitracen, Mianserin, Nialamid, Noxiptilin, Nomifensin, Nortriptylin, Opipramol, Oxypertin, Oxytriptan, Phenelzin, Protriptylin, Sulpirid, Tranylcypromin, Trosadon, Tryptophan, Vitoxazin, usw. verwendet.
- - mindestens einen Stoff, der zu den Antidiabetica gehört, wie z. B. Acetohexamid, Buformin, Carbutamid, Chlorpropamid Glibenclamid Glibornurid, Glymidine, Metformin, Phenformin, Tolazamid, Tolbutamid;
- -mindestens einen Stoff, der als Gegengift (Antidot) dient, beispielsweise gegen Metallvergiftungen, Insektizidvergiftungen, Drogen, gegen Blutgifte usw. Einige Beispile sind z. B. diverse Chelatoren, Amiphenazol Obidoxim-chlorid, D-Penicillamin, Tiopromin, usw;
- - mindestens einen Stoff, der zu den Antiemetica gehört. Geeignete Wirkstoffe dafür sind z. B. Alizaprid, Benzquinamid, Betahistidin-Derivate, Cyclizin, Difenidol, Dimenhydrinat, Haloperidol, Meclozin, Metoclopramid, Metopimazin, Oxypendyl, Perphenazin, Pipamazin, Piprinhydrinat, Prochlorperazin, Promazin, Scopolamin, Sulpirid, Thiethylperazin, Thioproperazin, Triflupromazin, Trimethobenzamid, usw, die häufig in Kombination mit Vitaminen und/oder Antiallergica verwendet werden;
- - mindestens einen Stoff, der zu den Antiepileptica gehört. Geeignete Wirkstoffe dafür sind z. B. Barbexaclon, Barbiturate, Beclamid, Carbamazepin, Chloralhydrat, Clonazepam, Diazepam, Ethosuximid, Ethylphenacemid, Lorazepam, Mephenytoin, Mesuximid, Oxazolidine, Phenaglycodol, Phensuximid, Phenytoin, Primidon, Succinimid-Derivate, Sultiam, Trimethadion, Yalproinsäure, usw. Häufig gehören die Zutaten in die Klasse der Hypnotica und Sedativa. Besonders häufig wird Carbamazepin verwendet.
- - mindestens einen Stoff mit antifibrinolytischer Wirkung, z. B. Aminocapronsäure oder Tranexamsäure.
- - mindestens einen Stoff, der zu den Anticonvulsiva gehört, z. B. Beclamid Carbamazepin, Clomethiazol, Clonazepam, Methylphenobarbital, Phenobarbital oder Sultiam;
- - mindestens einen Stoff, der in den Cholinhaushalt eingreift, z. B. eine anticholinergische Wirkung ausübt. Als Cholinergica können unter anderem verwendet werden: Aubenoniumchlorid, Carbachol, Cerulezid, Dexpanthenol und Stigmin-Derivate (z. B. Distigminbromid, Neostigminmethylsulfat, Pyridostigminbromid) Als Anticholinergica dienen häufig Atropin, Atropinmethonitrat, Benactyzin, Benzilonium-bromid, Bevonium-methylsulfat, Chlorbenzoxamin, Ciclonium-bromid, Clidinium-bromid, Dicycloverin, Diphemanil-methylsulfat, Fenpiverinium-bromid, Glycopyrroniumbromid, Isopropamid jodid, Mepenzolat-bromid, Octatropin-methylbromid, Oxyphencyclimin, Oxyphenonium-bromid, Pentapiperid, Pipenzolat-bromid, Piperidolat, Pridinol, Propanidid, Tridihexethyl-jodid und Trospiumchlorid als Agenzien für diesen Zweck benutzt. Auch Cholinesterase-Inhibitoren, wie z. B. Ambenonium-chlorid, Demecarium-bromid, Echothiopate-jodid, usw. sind für diesen Zweck nützlich;
- - mindestens einen Stoff zur Beeinflußung, zumeist Herabsetzung, der Wirkung oder Konzentration von Histamin (Antihistaminika). Bevorzugt werden hypoallergisch wirkende Träger oder randaktive Stoffe mit n-3 (omega-3), seltener mit oder n-6 (omega-6), mit zumeist mehreren, häufig 3-6 Doppelbindungen, gelegentlich auch mit Hydroxy, seltener Methyl-, oder Oxo-Seitengruppen, bzw. in Epoxykonfiguration, eingesetzt. Weitere geeignete Wirkstoffe sind unter anderem Aethylendiamin, Alimemazin, Antazolin, Bamipin, Bromazin, Brompheniramin, Buclizin, Carbinoxamin, Chlorcyclizin, Chloropyramin, Chlorphenanin, Chlorphenoxamin, Cimetidin, Cinnarizin, Clemastin, Clemizol, Colamin (z. B. Diphenhydramin), Cyclizin, Dexbrompheniramin, Dexchlorpheniramin, Difenidol, Dimetinden, Dimetotiazin, Diphenhydramin, Diphenylpyralin, Dixyrazin, Doxylamin, Histapyrrodin, Isothipendyl, Mebhydrolin, Meclozin, Medrylamin, Mepyramin, Methdilazin, Pheniramin, Piperacetazin, Piprinhydrinat, Pyrilamin (Mepyramin), Promethazin, Propylamin, Pyrrobutanin, Thenalidin, Tolpropamin, Tripelennamin, Triprolidin, usw;
- - mindestens einen Stoff, der zu den Antihypertonica gehört, z. B. viele alpha-Rezeptoragonisten, Aldosteron- Antagonisten, Angiotensin-Converting-Enzyme-Hemmer, Antisymphaticotonica, beta-Blocker, Calzium-Antagonisten, Diuretica, Vasodilatoren, usw. Geeignete Wirkstoffe dafür sind z. B. Alpenolol, Atenolol, Bendroflumethiazid, Betanidin, Butizid, Chlortalidon, Clonidin, Cycletanin, Cyclopenthiazid, Debrisoquin, Diazoxid, Dihydralazin, Dihydroergotaminmethansulfonat, Doxazinmesilat, Guanethidin, Guanoclor, Guanoxan, Hexamethonium-chlorid, Hydralazin, Labetalol, Mecanylanin, Methyldopa, Pargylin, Phenoxybenzamin, Prazosin, Quinethazon, Spironolacton, Bescinnamin, Reserpin, Trichlormethiazid oder Vincamin;
- - mindestens einen Stoff, der ein Inhibitor biologischer
Aktivität ist, z. B.
Actinomycin C1, alpha-Amanitin, Ampicillin, Aphidicolin, Aprotinin, Calmidazolium (R24571),
Calpain-Inhibitor I, Calpain-Inhibitor II, Castanospermin, Chloramphenicol, Colcemid,
Cordycepin, Cystatin, 2.3-Dehydro-2-desoxy-N-acetyl-neuraminsäure,
1-Desoxymannojirimycin-hydrochlorid, 1- Desoxynojirimycin, Diacylglycerolkinase-Inhibitor,
P1, P5- Di(adenosin-5′-)pentaphosphat, Ebelacton A, Ebelacton B, Erythromycin,
Ethidiumbromid, N-Hydroxyharnstoff, Hygromycin B, Kanamycinsulfat, alpha2-Macroglobulin,
N-Methyl-1-desoxynojirimycin, Mitomycin C, Myxothiazol, Novobiocin, Phalloidin,
Phenylmethylsulfonylfluorid, Puromycin-dihydrochlorid, Rifampicin, Staurosporin,
Streptomycinsulfat, Streptozotocin, g-Strophanthin, Swainsonin, Tetracyclin-hydrochlorid,
Trifluoperazin-dihydrochlorid, Tunicamycin, usw.
Nützliche Proteinasen Inhibitoren sind z. B.
(4-Amidinophenyl)- methansulfonylfluorid (APMSF), Antipain-dihydrochlorid,
Antithrombin III, alpha-Antitrypsin, Aprotinin, Bestatin, Calpain-Inhibitor I,
Calpain-Inhibitor II L-1- Chlor-3-(4-tosylamido)-7-amino-2-heptanon-hydrochlorid (TLCK),
L-1-Chlor-3-(4-tosylamido)-4-phenyl-2-butanon (TPCK), Chymostatin, Cystatin,
3,4-Dichlorisocoumarin, E 64, Elastatinal, Hirudin, Kallikrein-Inhibitor (Aprotinin)
L-Leucinthiol, Leupeptin, Pepstatin, Phenylmethylsulfonylfluorid (PMSF), Phosphoramidon,
TLCK(Tosyl-lysin-chlormethylketon), TPCK(Tosyl-phenylalanin- chlormethylketon),
Trypsin-Inhibitoren, usw. - - mindestens einen Stoff, der zu den Antihypotonica gehört. Häufig sind die entsprechenden Agenzien gleichzeitig auch Analeptica, Kardiaca oder Corticoide. Zu den gut geeigneten Wirkstoffen gehören unter anderem Angiotensinamid, Cardaminol, Dobutamin, Dopamin, Etifelmin, Etilefrin, Gepefrin, Heptaminol, Midodrin, Oxedrin, usw., ganz besonders Norfenefrin;
- - mindestens einen Stoff, der zu den Antikoagulantien gehört. Zu den dafür geeigneten Wirkstoffen gehören aus den Klassen der Coumarin-Derivate, Heparin und Heparinoide, Hirudin und verwandte Stoffe, Dermatansulfat usw. Häufig werden verwendet Acenocumarin, Anisindion, Diphenadion, Ethylbiscoumacetat, Heparin, Hirudin, Phenprocoumon sowie Warfarin;
- - mindestens einen Stoff, der zu den Amtimycotica gehört. Zu den dafür gut geeigneten Wirkstoffe gehören z. B. Amphotericin, Bifanozol, Buclosamid, Chinolin-sulfat Chlormidazol, Chlorphenesin, Chlorquinaldol, Clodantoin, Cloxiquin, Cyclopiroloxamin, Dequaliniumchlorid, Dimazol, Fenticlor, Flucytosin, Griseofulvin, Ketoconazol, Miconazol, Natamycin, Sulbentin, Tioconazol, Tolnaftat, usw. Besonders häufig werden Amphotericin, Clotrimazol oder Nystatin verwendet;
- - mindestens einen Stoff, der zu der Klasse der Antimyasthenica gehört, wie z. B. Pyridostigmin-bromid;
- - mindestens einen Stoff, der wirksam gegen morbus Parkinson ist, z. B. Amantadin, Benserazid, Benzatropin, Biperiden, Cycrimin, Levodopa, Metixen, Orphenadrin, Phenglutarimid, Pridinol, Procyclidin, Profenamin oder Trihexyphenidyl;
- - mindestens einen Stoff, der ein Antiphlogisticum ist, z. B. Aescin, Acetylsalicylsäure, Alclofenac, Aminophenazon, Azapropazon, Benzydamin, Bumadizon, Chlorthenoxazin, Diclofenac, Flufenaminsäure, Glafenin, Ibuprofen, Indometacin, Kebuzon, Mefenamsäure, Metiazinsäure, Mesalazin, Mofebutazon, Naproxen, Nifluminsäure, Salze, z. B. Na-Salz, von Noramidopyrinium methan-sulfonat, Orgotein, Oxyphenbutazon, Phenylbutazon, Propyphenazon, Pyridoxin, Tolmetin, usw.. Besonders häufig wird Ibuprofen verwendet. Häufig haben die für diesen Zweck verwendeten Wirkstoffe auch eine antihistaminische oder analgetische Wirkung oder gehören in die Klassen der Corticoide, Venenmittel, Opthalmica oder Otologica;
- - mindestens ein Antipyreticum ist, z. B. Acetylsalicylsäure, Alclofenac, Aminophenazon, Benzydamin, Bumadizon, Chinin, Chlorthenoxazin, Lactylphenetidin, Meprob, Paracetamol, Phenacetin, Propyphenazon oder Salicylamid verwendet;
- - mindestens einen Stoff mit antirheumatischer Wirkung, z. B. Acetylsalicylsäure, Benorilat, Chloroquin, Diclofenac, Fenoprofen, Flufenaminsäure, Ibuprofen, Kebuzon, Lactylphenetidin, Mefenamsäure, Mofebutazon, Naproxen, Natriumaurothiomalat, Nifenazon, Nifluminsäure, D-Penicillamin und Salicylamid. Bevorzugt werden hypoallergisch wirkende randaktive Stoffe, Träger und/oder Wirkstoffe, z. B. aus den Klassen der Analgetika, ferner Cortikoide und Glucokortikoide, Enzyme oder Vitamine, usw., verwendet; außerdem Antiphlogistika wie z. B. Chinin, Nikotinsäure-, Nonylsäure- sowie Salicylsäure-Derivate, Meprobamat, usw;
- - mindestens ein Antisepticum wie Acriflaviniumchlorid, Cetalkonium-chlorid, Cetylpyridinium-chlorid, Chlorhexidin, Chlorquinaldol, Dequaliniumchlorid, Domiphen-bromid, Ethacridin, Hexetidin, Merbromin, Nitrofural, Oxyquinol, Phanquinon, Phenazopyridin oder Phenylmercuriborat, sowie Fetsäuren mit einer ungeraden Zahl der Kohlenstoffatome;
- - mindestens ein Atemanalepticum oder Atemstimulans, z. B. Amiphenazol, Ascorbinsäure, Coffein, Cropropamid, Crotethamid, Etamivan, Ephedrin, Fominoben, Nicethamid; bzw. z. B. Aminophenazol oder Doxapram;
- - mindestens ein Broncholyticum, wie Bamifyllin, Beclometason, Dexometason (wie z. B. in Dexometason-21- isonicotinat), Diprophyllin, Ephinedrin (z. B. Ephinedrinhydrogentartrat), Fenoterol, Hexoprenalin, Ipratropium-bromid, Isoetarin, Isoprenalin, Orciprenalin, Protokylol, Proxyphyllin, Reproterol, Salbutamol, Terbutalin, Tetroquinol, Theophyillin, usw., und biologische Extrakte, z. B. aus Anis, Eukalyptus, Thymian, usw;
- - ein Cardiotonicum, besonders Aminophyllin, Benfurodilhemisuccinat, Etofyllin, Heptaminol, Protheobromin oder Proxyphyllin;
- - mindestens einen Stoff aus der Klasse der Chemotherapeutica wie etwa Acediasulfon, Acriflaviniumchlorid, Ambazon, Dapson, Dibrompropamidin, Furazolidon, Hydroxymethyinitrofurantoin, Idoxuridin, Mafenid u. Sulfatolamid, Mepacrin, Metronidazol, Nalidixinsäure, Nifuratel, Nifuroxazid, Nifuarazin, Nifurtimox, Ninorazol, Nitrofurantoin, Oxolinsäure, Pentamidin, Phenazopyridin, Phthalylsulfathiazol, Pyrimethamin, Salazosulfapyridin, Sulfacarbamid, Sulfacetamid, Sulfachlorpyridazin, Sulfadiazin, Sulfadicramid, Sulfadimethoxin, Sulfaethidol, Sulfafurazol, Sulfaguanidin, Sulfaguanol, Sulfamethizol, Sulfamethoxazol und Cotrimoxazol, Sulfamethoxydiazin, Sulfamethoxypyridazin, Sulfamoxol, Sulfanilamid, Sulfaperin, Sulfaphenazol, Sulfathiazol, Sulfisomidin, Tinidazol, Trimethoprim, usw.;
- - mindestens einen Stoff aus der Klasse der Coronardilatatoren. z. B. Bamifyllin, Benziodaron, Carbochromen, Dilazep, Dipyridamol, Etafenon, Fendilin, Hexobendin, Imolamin, Lidoflazin, Nifedipin, Oxyfedrin, Pentaerythrityltetranitrat, Perhexilin, Prenylamin, Propatylnitrat, Racefemin, Trolnitrat, Verapamil, Visnadin, usw.;
- - mindestens ein Cytostaticum, z. B. aus den Klassen der Alkylantien, Antibiotica, Platinderivate, Hormone und ihrer Hemmer, Interferone, usw. Sehr häufig werden verwendet: Aclarubicin, Azathioprin, Bleomycin, Busulfan, Calciumfolinat, Carboplatin, Carmustin, Chlorambucil, Cis-Platin, Cyclophosphamid, Cytarabin, Daunorubicin, Epirubicin, Fluorouracil, Fosfestrol, Hydroxycarbamid, Ifosfamid, Lomustin, Melphalan, Mercaptopurin, Methotrexat, Mitomycin C, Mitopodozid, Mitramicyn, Nimustin, Pipobroman, Prednimustin, Procarbazin, Testolacton, Theosulfan, Thiotepa, Tioguanin, Triaziquon, Trofosfamid, Vincristin, Vindesin, Vinblastin, Zorubicin, usw.;
- - ein Darmantisepticum, wie z. B. Broxyquinolin, Clioquinol, Diodohydroxyquinolin, Halquinol, usw.;
- - mindestens ein Diureticum, z. B. Acetazolamid, Aminophyllin, Bendroflumethiazid, Bumetanid, Butizid, Chlorazanil, Chlormerodrin, Chlorothiazid, Chlortalidon, Clopamid, Clorexolon, Cyclopenthiazid, Cyclothiazid, Etacrynsäure, Furosemid, Hydrochlorothiazid, Hydroflumethiazid, Mefrusid, Methazolamid, Paraflutizid, Polythiazid, Quinethazon, Spironolacton, Triamteren, Trichlormethiazid, Xipamid, usw.;
- - mindestens einen Ganglienblocker, z. B. Gallamintriethiodid, Hexamethonium-chlorid, Mecamylamin, usw.;
- - mindestens einen Stoff zur Behandlung von Gicht, bevorzugt Analgetika, ferner, z. B. Allopurinol, Benzbromaron, Colchicin, Benziodaron, Probenecid, Sulfinpyrazon, Tenoxicam, usw. und ganz besonders häufig Allopurinol;
- - mindestens ein Glucocorticoid, z. B. Beclomethason, Betamethason, Clocortolon, Cloprednol, Cortison, Dexamethason (z. B. als Dexamethasonphosphat), Fludrocortison, Fludroxycortid, Flumetason, Fluocinolonacetonid, Fluocinonid, Fluocortolon (z. B. als Fluocortoloncapronat oder Fluocortolontrimethyl-acetat), Fluorometholon, Fluprednidenacetat, Hydrocortison (auch Hydrocortison-21-acetat, Hydrocortison-21-phosphat, usw.), Paramethason, Prednisolon (z. B. als Methylprednisolon, Prednisolon-21-phosphat, Prednisolon-21-sulfobenzoat, usw.), Prednison, Prednyliden, Pregnenolon, Triamcinolon, Triamcinolonacetonid, usw.;
- - mindestens ein Grippetherapeuticum, wie z. B. Moroxydin.
- - mindestens ein Hämostaticum wie Adrenalon, Ascorbinsäure, Butanol, Carbazochrom, Etamsylat, Protamin, Samatostatin, usw. Auch Hypophisen-Hormone und Vitamine können für diesen Zweck gut eingesetzt werden;
- - mindestens ein Hypnoticum, z. B. aus der Klasse der Barbiturate, Benzodiazepine, Bromverbindungen, Ureide, usw. Häufig werden für diesen Zweck Acecarbromal, Alimemazintartrat Allobarbital, Amobarbital, Aprilobarbital, Barbital, Bromisoval, Brotizolam, Carbromal, Chloralhydrat, Chloralodol, Chlorobutanol, Clomethiazol, Cyclobarbital, Diazepam, Diphenhydramin, Doxylamin, Estazolam, Ethchlorvynol, Ethinamat, Etomidat, Flurazepam, Glutethimid, Heptabarb, Hexobarbital, Lormetazepam, Malperol, Meclozin, Medozin, Methaqualon, Methyprylon, Midazolam, Nitrazepam, Oxazepam, Pentobarbital, Phenobarbital, Promethazin, Propallylonal, Pyrithyldion, Secbutabarbital, Secobarbital, Scopolamin, Temazepam, Triazolam, Vinylbital, usw; außerdem werden Extrakte aus Melisse, Baldrian, Passiflora verwendet;
- - mindestens ein Immunglobulin, z. B. aus den Klassen IgA, IgE, IgD, IgG, IgM, oder ein Immunglobulinfragment, z. B. ein Fab- oder Fab2-Fragment, oder die entsprechende variable bzw. hypervariable Region, gegebenenfalls kombiniert mit anderen Stoffen und/oder chemisch, biochemisch oder gentechnisch manipuliert; Ein Immunglobulin kann vom Typ IgA, IgD und IgE, IgG (z. B. Ig G1, Ig G2, Ig G3, Ig G4) oder IgM sein. In dieser Anmeldung werden darunter auch chemische oder biochemische Abbauprodukte der Immunglobuline (Ig) verstanden, Ig G, gamma-Kette, Ig G, F(ab′)2 Fragment, Ig G, F(ab) Fragment, Ig G, Fc Fragment, Ig kappa-Kette, leichte Ketten von Ig-s (z. B. kappa und lambda-Kette), aber auch noch kleinere Immunglobulinteile, wie z. B. die variable oder hypervariable Region, oder künstliche Abwandlungen von irgendeiner dieser Substanzen.
- - mindestens einen Stoff mit Wirkung zur Immunstimulation, Immunsuppresion, Erzeugung von Immunglobulinen oder sonstigen immunologisch wirksamen Substanzen (Endotoxinen, Cytokinen, Lymphokinen, Prostaglandinen, Leukotrienen, anderen Immunmodulantien oder biologischen Botstoffen), einschließlich Vakzinen. Ebenso können Antikörper gegen irgendeine dieser Substanzen verwendet werden. Bevorzugt werden Immuntransfersomen mit oder ohne Endotoxinen, Cytokinen, Prostaglandinen, Leukotrienen, mit anderen Immunmodulantien, immunologisch wirksamen Zell- oder Molekülfragmenten, sowie entsprechenden Antagonisten, Derivaten oder Vorläufern eingesetzt. Besonders bevorzugt sind dabei Lipid A und andere Glycolipide, Muraminsäurenderivate, Trehalosederivate, Phythämagglutinine, Lectine, Polyinosin, Polycytidylsäure (Poli I : C), Dimepranol-4-acetamidobenzoat, Erythropoietin, "Granulocyte-Macrophage Colony Stimulating Factor" (GM-CSF), Interleukine I und II, III und VI, Interferone alpha, β und/oder gamma, Leukotriene A, B, C, D, E und F, Propandiamin, Prostaglandine A, B, C, D, E, F, und I (Prostacyclin), Tumor Necrose Faktor- alpha (TNF-alpha), Thromboxan B, sowie Immunglobuline der Klassen IgA, IgE, IgD, IgG, IgM; aber auch Gewebsextrakte und Pflanzenextrakte, ihre chemische, biochemische oder biologische Nachahmungen bzw. ihre Teile, z. B. charakteristische Peptidketten. Zur Immunsupression werden häufig Ganciclovir, Azathiiprin, Cyclosporin, FK 506 usw. verwendet;
- - mindestens ein Kontrazeptivum, wie z. B. Medroxyprogesteronacetat, Lynesterol, Lvonorgestrel, Norethisteron, usw;
- - mindestens ein Kreislaufanalepticum wie Cafedrin, Etamivan, Etilefrin, Norfenefrin, Pholedrin, Theodrenalin, usw;
- - mindestens ein Lebertherapeuticum wie Orazamid, Silymarin, oder Tiopromin;
- - mindestens ein Stoff mit einer lichtschützenden Funktion, wie z. B. Mexenon;
- - mindestens ein Antimalariamittel, wie z. B. Amodiaquin, Hydroxychloroquin oder Mepacrin;
- - mindestens einen Stoff als Mittel gegen Migräne oder Schizophrenie, z. B. Analeptica, beta-Blocker, Clonidin, Dimetotiazin, Ergotamin, Lisurid(hydrogenmaleat), Methysergid, Pizotifen, Propranolol, Proxibarbal, usw. Noch besser geeignet sind jedoch Serotonin-Antagonisten oder Blocker eines Serotonin-Rezeptors, z. B. vom 5-HT1, 5-HT2 oder 5-HT3 ist. Gut geeignet für die Verwendung im Sinne dieser Erfindung sind ferner Rezeptor-Blocker AH21467 (Glaxo), AH25086 (Glaxo), GR43175 (Glaxo), GR38032 (Glaxo, = Ondansetron), 5-Hydroxytriptamin, Ketanserin, Methiothepin, alpha-Methyl-5HT, 2-Methyl-5HT, usw.;
- - mindestens ein Mineralcorticoid, wie z. B. Aldosteron, Fludrocortison, Desoxycortonacetat, ihre Derivate, usw.,
- - mindestens einen Morphin-Antagonisten (wie z. B.
Amiphenazol, Lealvallorphan, Nalorphin) oder einen Stoff
mit morphinähnlichen Eigenschaften (wie z. B.
Casomorphin, Cyclo(Leu-Gly), Dermorphin, Met-Enkephalin,
Methorphamid (Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Arg-Arg-Val), Morphiceptin,
Morphine modulierendes Neuropeptid
(Ala-Gly-Glu-Gly-Leu-Ser-Ser- Pro-Phe-Trp-Ser-Leu-Ala-Ala-Pro-Gln-Arg-Phe-NH2) usw.; - - mindestens ein Muskelrelaxans, häufig aus den Gruppen von kompetitiv oder depolarisierend wirkenden Curare- Stoffen, Myotonolytika oder Analgetica. Zu geeigneten Stoffen mit dieser Wirkung gehören z. B. Acetylsalicilsäure, Alcuronium-chlorid, Azapropazon, Atracuriumbesilat, Baclofen, Carisoprodol, Chininderivate, Chlormezanon, Chlorphenesincarbamat, Chlorzoxazon, Dantrolen, Decamethoniumbromid, Dimethyltubocurariniumchlorid, Fenyramidoi, Gallamintriethiodid, Guaiphensin, Hexafluoreniumbromid, Hexacarbacholinbromid, Memantin, Mephenesin, Meprobamat, Metamisol, Metaxalon, Methocarbamol, Orphenadrin, Paracetamol, Phenazon, Phenprobamat, Suxamethoniumchlorid, Tetrazepam, Tizanidin, Tubocurarinchlorid, Tybamat, usw.;
- - mindestens ein Narkoticum, z. B. Alfentanil, Codein, Droperidol, Etomidat, Fentanil, Flunitrazepam, Hydroxybuttersäure, Ketamin, Methohexital, Midazolam, Thebacon, Thiamylal, Thiopental, usw. und die entsprechenden Derivate;
- - mindestens einen Stoff mit neuraltherapeutischer Wirkung wie z. B. Anästhetica und Vitamine, Atropin-Derivate, Benfotiamin, Cholin-Derivate, Coffein, Cyanocobolamin, alpha-Liponsäure, Mepivacain, Phenobarbital, Scopolamin, Thiaminchloridhydrochlorid, usw., und ganz besonders Procain;
- - mindestens ein Neurolepticum, z. B. Butyrophenon-Derivate, Phenotiazin-Derivate, trizyklische Neuroleptika, ferner Acetophenazin, Benperidol, Butaperazin, Carfenazin, Chlorpromazin, Chlorprothixen, Clopenthixol, Clozapin, Dixyrazin, Droperidol, Fluanison, Flupentixol, Fluphenazin, Fluspirilen, Haloperidol, Homofenazin, Levomepromazin, Melperon, Moperon, Oxipertin, Pecazin, Penfluridol, Periciazin, Perphenazin, Pimozid, Pipamperon, Piperacetazin, Profenamin, Promazin, Prothipendyl, Sulforidazin, Thiopropazat, Thioproperazin, Thioridazin, Tiotixen, Trifluoperazin, Trifluperidol, Triflupromazin, usw. Besonders häufig werden Haloperidol und Sulperid verwendet;
- - mindestens einen Neurotransmitter oder seinen Antagonisten. Vorzugsweise werden Acetylcholin, Adrenalin Curare (und z. B. sein Antagonist Edrophonium chlorid) Dopamin, Epehdrin, Noradrenalin, Serotonin, Strychnin Vasotonin, Tubocurarin, Yohimbin, usw., verwendet;
- - mindestens ein Opthalmicum, häufig aus den Gruppen der Anästhetica, Antibiotica, Corticoida, Augentonica, Chemotherapeutica, Glaukommittel, Virustatica, Antiallergica, eine gefäßerweiternde Substanz, oder ein Vitamin;
- - mindestens ein Parasympathicomimeticum (z. B. Bethanechol chlorid, Carbachol, Demecarium-bromid, Distigmin-bromid, Pyridostigmin-bromid, Scopolamin) oder ein Parasympathicolyticum (wie z. B. Benzatropin, Methscopolamin-bromid, Pilocarpin oder Tropicamid);
- - mindestens ein Mittel zur Behandlung von Psoriasis und/oder Neurodermitis. Bevorzugt werden hypoallergisch wirkende Träger oder randaktive Stoffe mit n-3 (omega 3), seltener mit oder n-6 (omega 6), mit zumeist mehreren, häufig 3-6 Do 99999 00070 552 001000280000000200012000285919988800040 0002004107153 00004 99880ppelbindungen und/oder Hydroxy, seltener Methyl-, oder Oxo-Seitengruppen; diese können auch als Seitenketten an weiteren Wirkstoffmolekülen auftreten. Seitengruppen am 15-Kohlenstoffatom sind besonders wirksam. Als zusätzliche Wirkstoffe können unter anderem auch Antimycotica, Cytostatica, Immunsuppressiva oder Antibiotica verwendet werden;
- - mindestens ein pupillenerweiterndes Medikament (Mydriaticum), wie z. B. Atropin, Atropinmethonitrat, Cyclopentolat, Pholedrin, Scopolamin oder Tropicamid;
- - mindestens einen Stoff mit psychostimulierender Wirkung. Gut geeignet für solche Anwendung sind z. B. Amphetaminil, Fencamfamin, Fenetyllin, Meclofenoxat, Methamphetamin, Methylphenidat, Pemolin, Phendimetrazin, Phenmetrazin, Prolintan oder Viloxazin;
- - mindestens ein Rhinologicum, wie z. B. Buphenin, Cafaminol, Carbinoxamid, Chlorphenamim, Chlortenoxazin, Clemastin, Dextromethorpan, Etilefrin, Naphazolin, Norephedrin, Oxymetazolin, Phenylaprhin, Piprinydrinat, Pseudoephedrin, Salicylamid, Tramazolin, Triprolidin, Xylometazolin, usw, und aus biologischen Quellen besonders Radix Gentiane Extrakt;
- - mindestens ein Schlafmittel (wie z. B.
schlafinduzierendes Peptid (Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu),
oder einen Schlafmittel-Antagonisten (wie z. B. Bemegrid); - - mindestens ein Sedativum oder ein Beruhigungsmittel (Tranquilizer), z. B. als Sedativa Acecarbromal, Alimemazin, Allobarbital, Aprilobarbital, Benzoctamin, Benzodiazepin-Derivate, Bromisoval, Carbromal, Chlorpromazin, Clomethiazol, Diphenyl-Methan-Derivate, Estazolam, Fenetyllin, Homofenazin, Mebutamat, Mesoridazin, Methylpentynol, Methylphenobarbital, Molindon, Oxomemazin, Perazin, Phenobarbital, Promethazin, Prothipendyl, Scopolamin, Secbutabarbital, Trimetozin, usw. und als Tranquilizer Azacyclonol, Benactyzin, Benzoctamin, Benzquinamid, Bromazepam, Chlordiazepoxid, Chlorphenesincarbanat, Cloxazolam, Diazepam, Dikalium-chlorazepat, Doxepin, Estazolam, Hydroxyzin, Lorazepam, Medazepam, Meprobamat, Molindon, Oxazepam, Phenaglycodol, Phenprobamat, Prazepam, Prochlorperazin, Rescinnamin, Reserpin oder Tybamat. Auch Drogen, wie z. B. Distraneurin, Hydantoinderivate, Malonylharnsäure-Derivate (Barbiturate), Oxazolidin- Derivate, Scopolamin, Valepotriat, Succinimid-Derivate, oder Hypnotika (z. B. Diureide (wie Barbiturate), Methaqualon, Meprobromat, Monoureide (wie Carbromal), Nitrazepam, oder Piperidin-dione, können für diesen Zweck verwendet werden. Als Antidepressiva werden bevorzugt unter anderem Thymoleptika, wie z. B. Librium oder Tofranil, benutzt;
- - einen Stoff aus der Klasse der Spasmolytica, z. B. Adiphenin, Alverin, Ambicetamid, Aminopromazin, Atropin, Atropinmethonitrat, Azintamid, Bencyclan, Benzaron, Bevonium-methylsulfat, Bietamiverin, Butetamat, Butylscopolammoniumbromid, Camylofin, Carzenid, Chlordiazepoxid, Cionium-bromid, Cyclandelat, Cyclopentolat, Dicycloverin, Diisopromin, Dimoxylin, Diphemanil-methylsulfat, Ethaverin, Ethenzamid, Fencarbamid, Fenpipramid, Fenpivennum-bromid, Gefarnat, Glycopyrroniumbromid, Hexahydroadiphenin, Hexocycliummethylsulfat, Hymecromon, Isomethepten, Isopropamidjodid, Levomethadon, Mebeverin, Metamizon, Methscopolamin-bromid, Metixen, Octatropin-methylbromid, Oxazepam, Oxybutin, Oxyphenonium-bromid, Papaverin, Paracetamol, Pentapiperid, Penthienat-methobromid, Pethidin, Pipenzolat-bromid, Piperidolat, Pipoxolan, Propanthelin-bromid, Propylphenazon, Propyromazin-bromid, Racefemin, Scopolamin, Sulpirid, Tiemonium-jodid, Tridihexethyljodid, Tropenzilinbromid, Tropinbenzilat, Trospiumchlorid, Valethamatbromid, usw.; ferner Belladona Alkaloide, Papaverin und seine Derivate, usw.;
- - mindestens ein Sympathicolyticum, z. B. Azapetin oder Phentolamin;
- - mindestens ein Sympathicomimeticum, z. B. Bamethan, Buphenin, Cyclopentamin, Dopamin, L-(-)-Ephedrin, Epinephrin, Etilefrin, Heptaminol, Isoetarin, Metaraminol, Methamphetamin, Methoxamin, Norfenefrin, Phenylpropanolamin Pholedrin, Propylhexedrin, Protokylol oder Synephrin;
- - mindestens ein Tuberkulostaticum, z. B. Antibiotica, p- Aminosalicylsäure, Capreomycin, Cycloserin, Dapson, Ethambutol, Glyconiazid, Iproniazid, Isoniazid, Nicotinamid, Protionamid, Pyrarinamid, Pyrodoxin, Terizidon, usw., davon ganz besonders bevorzugt Ethambitol und Isoniazid;
- - mindestens ein Urologicum, z. B. ein Blasenatoniemittel (wie Cholincitrat, Distigminbromid, Yohimbin), ein Harninfektionstherapeuticum (Antibioticum, Chemotherapeuticum, bzw. Nitrofurantoid-, Chinolon-, oder Sulfonamid-Derivat oder); ferner Adipinsäure, Methionin, Methenamin-Derivate, usw.;
- - mindestens einen Stoff, der zu den Vasoconstrictoren zählt. Häufig werden für diesen Zweck Adrenalon, Epinephrin, Felypressin, Methoxamin, Naphazolin, Oxymetazolin, Tetryzolin, Tramazolin ode Xylometazolin benutzt;
- - mindestens einen Stoff, der ein Vasodilatator ist, wie beispielsweise Azapetin, Banethan, Bencyclan, Benfurodilhemisuccinat, Buphenin, Butalamin, Cinnarizin, Diprophyllin, Hexyltheobromin, Ifenprodil, Isoxsuprin, Moxisylyt, Naftidrofuryl, Nicotinylalkohol, Papaverin, Phenoxybenzamin, Piribedil, Primaperon, Tolazolin, Trimetazidine, Vincamin oder Xantinol-nicotinat;
- - mindestens ein Venenmittel, z. B. Aescin, Benzaron, Calcium-Dobesilat, Dihydroergotaminmesilat, Diosmin, Hyydroxyethylrutosid, Pignogenol, Rutosid-aesinat, Tribenosid, Troxerutin, usw.;
- - mindestens ein Virustaticum, z. B. immunstimulierende Präparate, die durch die Verwendung von zusätzlichen Medikamenten, wie z. B. Moroxydin oder Tromantadin noch wirksamer sein können;
- - ein Wundenbehandlungsmittel, z. B. Dexpanthenol; Wachstum stimulierende Faktoren, Enzyme oder Hormone, besonders wenn sie in Kombination mit Trägern, die essenziellen Stoffe enthalten, sind jedoch zumeist noch wirksamer. Auch Povidon-Jod, ungeradkettige Fettsäuren, Cetylpyridiniumchlorid, Chinolin-Derivate bekannter Antibiotica und Analgetica sind nützlich.
- - mindestens einen Stoff, der toxisch wirkt oder selbst ein
Toxin ist;
Toxine aus pflanzlichen oder mikrobiellen Quellen, insbesondere 15-Acetoxyscirpenol, 3-Acetyldeoxynivalenol, 3alpha-Acetyldiacetoxyscirpenol, Acetyl T-2 toxin, Aflatoxicol I, Aflatoxicol II, Aflatoxin B1, Aflatoxin B2, Aflatoxin B2alpha, Aflatoxin G1, Aflatoxin G2, Aflatoxin G2alpha, Aflatoxin M1, Aflatoxin M2, Aflatoxin P1, Aflatoxin Q1, Alternariol monomethylether, Aurovertin B, Botulinum toxin D, Choleratoxin, Citreoviridin, Citrinin, Cyclopiazonsäure, Cytochalasin A, Cytochalasin B, Cytochalasin C, Cyrochalasin D, Cytochalasin, Cytochalasin H, Cytochalasin J, Deoxynivalenol, Diacetoxyscirpenol, 4,15- Diacetylverrucarol, Dihydrocytochalasin B, Enterotoxin STA, Fusarenon X, Iso T-2 Toxin, O- Methylsterigmatocystin, Moniliformin, Monoacetoxyscirpenol, Neosolaniol, Ochratoxin A, Patulin, Penicilinsäure, Pertussistoxin, Picrotoxin, Pr-toxin, Prymnesin, Radicinin, Roridin A, Rubratoxin B, Scirpentriol, Secalonsäure D, Staphylococcalenterotoxin B, Sterigmatocystin, Streptolysin O, Streptolysin S, Tentoxin, Tetrahydrodeoxyaflatoxin B1, Toxin A, Toxin II, HT-2 toxin, T-2-tetraol, T-2 toxin, Trichothecin, Trichothecolon, T-2 triol, Verrucarin A, Verrucarol, Vomitoxin, Zearalenol und Zearalenon. - - mindestens eine bei Mensch und Tier wachstumsbe einflussende Substanz, z. B. Basic Fibroblast Growth Factor (bFGF), Endothelial Cell Growth Factor (ECGF), Epidermal Growth Factor (EGF), Fibroblast Growth Factor (FGF), Insulin, Insulin-like Growth Factor I (lGF I), Insulin like Growth Factor II (lGFII), Nerven-Wachstums-Faktor- beta (NGF-beta), Nerven-Wachstums-Faktor 2,5S (NGF 2,5S), Nerven-Wachstums-Faktor 7S (NGF 2,5S), Wachstums-Faktor aus Plättchen (Platelet-Derived Growth Factor (PDGF)), usw.;
- - einen Träger und/oder Wirkstoff, der auf und in der Barriere, z. B. Haut, eine Schutzschicht gegen Gift, Licht-, UV-, gamma- bzw. sonstige Strahlung oder gegen biologische Schadstoffe, wie z. B. Viren, Bakterien, Toxine, usw., bildet. Die Träger und/oder Wirkstoffe können dabei die schädliche Wirkung chemisch, biochemisch oder biologisch hemmen, oder aber die Penetration solcher Schadstoffe verringern oder verhindern;
- - mindestens ein Fungizid, Herbizid, Pestizid, oder Insektizid;
- - mindestens ein Pflanzenhormon, z. B. Abscisinsäure, Abscisinsäure-Methylester, 3-Acetyl-4-thiazolidine- carboxysäure, 1-Allyl-1-(3,7-dimethyloctyl)-piperidinium bromid, 6-Benzylaminopurin, 6-Benzylaminopurin 9-(beta- glucosid, Butanediosäure-mono(2,2-dimethyl-hydrazid), Chlorocholin-chlorid, 2-Chloroethyl-tris-(2′- methoxyethoxy)silan, 2-(o-Chlorophenoxy)-2- methylpropionsäure, 2-(p-Chlorophenoxy)-2- methylpropionsäure, 2-(o-Chlorophenoxyipropionsäure, 2- (m-Chlorophenoxy)propionsäure, Clofibrinsäure, Colchicin, o-coumarinsäure, p-coumarinsäure, Cycloheximid, alpha,beta-dichloroisobuttersäure, 2-(2,4- dichlorophenoxy)propanolsäure, 2,3-dihydro-5,6-diphenyl 1,4-oxathiin, Dihydrozeatin, 6-(gamma,gamma- Dimethylallylamino)purin ribosid, 3-(2-[3,5-Dimethyl-2- oxocyclohexyl-2-hydroxyethyl])-glutarimid, Trans-2- dodecenediosäure, Ethyl-8-chloro-1 H-indazol-3-yl-acetat, N6-Furfuryladenosin, 6-Furfurylaminopurinribosid, Gibberellinsäure Methylester, Gibberellin A3 Acetat, Gibberellin A1 Methylester, Gibberellin A4 Methylester, Gibberellin A5 Methylester, Gibberellin A7 Methylester, Gibberellin A9 Methylester, Gibberellin A3 Methylester, 3,13-diacetat-gibberinsäure, Allo-gibberinsäure, Gibberinsäure Methylester, Glyoxim, 22(S), 23(S)- Homobrassinolid, 9-Hydroxyfluoren-9-Carboxylat, Indol-3- acetsäure, Indol-3-acetsäure-ethylester, Indol-3- propansäure, N6-(2-isopentyl)adenin, N6-(2- isopentenyl)adenosin, 2-Isopropyl-4-dimethylamino-5- methylphenyl-1-piperidine-carboxylat, Methylchlorid, Kinetinglucosid, Kinetinribosid, Melissylalkohol, 1- Methyldenin, Methyl-2-chloro-9-hydroxy-fluorene-9- carboxylat, Methyl-3,6-Dichloro-O-anisat, 6- Methylcaptopurin, 1-Naphthylacetamid, Nonanosäure, Methylester, 6-Piperidino-1-purin, N-Triacontanol, (-)- Xanthoxin, Zeatin-glucoside, etc.;
- - mindestens ein Pheromon oder einen pheromonähnlichen Stoff, unter anderen (-)-Bornyl Acetat, trans-5-Decenol, cis-5-Decenyl Acetat, trans-5-Decenyl Acetat, 2,6- Dichlorophenol, 1,7-Dioxaspiro[5.5]undecan, trans-8,trans-10-Dodecadienol ([E,E]-8,10-DDDOL), trans-7, cis-9-Dodecadienyl Acetat ([E,Z]-7,9-DDDA), trans 8, trans-10-Dodecadienyl Acetat ([E,E]-8,10-DDDA), cis-7-Dodecen-1-ol (Z-7-DDOL), trans-10-Dodecenol, cis-7- Dodecenyl Acetat (Z-7-DDA), cis-8-Dodecenyl Acetat, trans-8-Dodecenyl Acetat, trans-8-Dodecenyl Acetat, 11- Dodecenyl Acetat, cis-7,8-Epoxy-2-methyl-octadecan, cis-9-Heneicosen, cis-7, cis-11-Hexadecadienylacetat ([Z,Z]-7,11-HDDA), cis-7, trans-11-Hexadecadienyl Acetat ([Z,E)-7,11-HDDA), cis-9-Hexadecenal (Z-9-HDAL), cis-11- Hexadecenal (Z-11-HDAL), cis-11-Hexadecenol (Z-11-HDOL), cis-11-Hexadecenyl Acetat (Z-11-HDA), trans-2-Hexenyl Acetat, cis-7-Tetradecenal (Z-7-TDAL), cis-9-Tetradecenol (Myristoleyl alcohol; Z-9-TDOL), cis-7-Tetradecenol (Z-7- TDOL), cis-11-Tetradecenol, cis-7-Tetradecenyl Acetat (Z-7-TDA), cis-9-Tetradecenyl Acetat (Myristoleyl Acetat; Z-9-TDA), cis-11-Tetradecenyl Acetat (Z-11-TDA), trans-11-Tetradecenyl Acetat (E-11-TDA), cis-9- Tetradecenyl-formate (Myristoleyl-Format; Z-9-TDF), isoamyl Acetat (acetic-acid 3-methylbutyl-ester), 2- Methyl-3-buten-2-ol, 3-Methyl-2-cyclohexen-1-ol, cis-14- Methyl-8-Hexadecenal, cis-2-Methyl-7-octadecen, 4- Methylpyrrole-2-carboxylsäuremethyl Ester (Methyl-4- methylpyrrole-2-carboxylate) cis-13-octa-decenal, 13- Octadecyn-1-ol, 2-(Phenyl)ethyl-propionate (Phenylethanolpropanoat), Propyl-cyclohexylacetat, cis-9, trans-11-Tetradecadienol [Z,E]-9,11-TDDOL), cis-9, trans-11-Tetradecadienyl Acetat ([Z,E]-9,11-TDDA), cis-9, trans-12-Tetradecadienyl Acetat ([Z,E]-9,12-TDDA), Trichloroessigsäure Ester, cis-9-Tricosen, Undecanal, etc.;
- - mindestens einen Farbstoff;
- - mindestens ein Kohlenhydrat.
Ein Kohlenhydrat hat normalerweise die Grundformel
Cx(H2O)y, wie z. B. in Zucker, Stärke, Zellulose, kann aber
auch auf vielfältige Weise derivatisiert sein.
Ein monomerer Kohlenhydratrest ist beispielsweise ein
natürlicher Monosaccharidrest, der zumeist ein Addukt
einer als Aldose oder Ketose vorliegenden Pentose oder
Hexose ist und im Prinzip in L- oder D-Konfiguration
vorliegen kann. Aus Platzgründen, und wegen deren
besonderer biologischen Relevanz, sind die folgenden
Aufzählungen lediglich auf die zweitgenannten beschränkt.
Eine Aldose mit fünf Kohlenstoffatomen (Aldo-Pentose,
oder einfach Pentose) ist z. B. D-Arabinose, D-Lyxose, D-
Ribose oder D-Xylose.
Eine Ketose mit fünf Kohlenstoffatomen (Keto-Pentose) ist
z. B. D-Ribulose oder D-Xylulose.
Eine Aldose mit sechs Kohlenstoffatomen (Aldo-Hexose,
auch einfach Hexose) ist z. B. D-Allose, D-Altrose, D-
Galactose, D-Glucose, D-Mannose oder D-Talose. Eine
Ketose mit sechs Kohlenstoffatomen (oder einfach Keto-
Hexose) ist z. B. D-Fructose, D-Psicose, D-Sorbose oder D-
Tagatose.
Eine Hexose befindet sich besonders häufig in cyklischer
Form, liegt z. B. als Pyranose (Aldose) vor; alpha- oder
beta-D-Glucopyranose sind zwei Beispiele dafür. Ein
weiterer Hexose-Typ ist Furanose, beispielsweise in einer
alpha- oder beta-D-Fructose. Der Pyranosylrest ist
vorzugsweise durch eine Hydroxygruppe verestert, die sich
in der 1- oder 6-Stellung befindet; der Furanosylrest ist
vorzugsweise durch entsprechende Gruppen in 1- oder 5-
Stellung verestert.
Ein Kohlenhydratrest ist ferner ein natürlicher
Disaccharidrest, z. B. ein aus zwei Hexosen gebildeter
Disaccharidrest. Ein solcher Disaccharidrest entsteht
beispielsweise durch Kondensation von zwei Aldosen, z. B.
D-Galactose oder D-Glucose, oder einer Aldose, z. B. D-
Glucose mit einer Ketose, z. B. Fructose. Aus zwei Aldosen
gebildete Disaccharide, z. B. Lactose oder Maltose, sind
vorzugsweise über die Hydroxygruppe, die sich in 6-
Stellung des betreffenden Pyranosylrests befindet, mit
der Phosphatidylgruppe verestert. Aus einer Aldose und
einer Ketose gebildete Disaccharide, z. B. Saccharose,
sind vorzugsweise über die in 6-Stellung des
Pyranosylrests oder über die in 1-Stellung des
Furanosylrest befindliche Hydroxygruppe verestert.
Ein Kohlenhydratrest ist außerdem ein derivatisierter
Mono-, Di- oder Oligosaccharidrest, worin beispielsweise
die Aldehydgruppe und/oder ein oder zwei endständige
Hydroxygruppen zu Carboxygruppen oxydiert siud, z. B. ein
D-Glucar-, D-Glucon- oder D-Glucoronsäurerest, welche
vorzugsweise als zyklische Lactonreste vorliegen. Ebenso
können in einem derivatisierten Mono- oder
Disaccharidrest Aldehyd- oder Ketogruppen zu
Hydroxygruppen reduziert sein, z. B. in Inosit, Sorbit
oder D-Mannit. Ferner können die Hydroxygruppen durch
Wasserstoff, z. B. in Desoxyzucker, wie 2-Desoxy-D-ribose,
L-Fucose oder L-Rhamnose, oder durch Aminogruppen, z. B.
in Aminozucker, wie D-Galactosamin oder D-Glucosamin,
ausgetauscht sein.
Ein Kohlenhydrat kann auch ein Spaltprodukt sein, das
sich durch Umsetzung eines der genannten Mono- oder
Disaccharide mit einem starken Oxidationsmittel, z. B.
Perjodsäure, gebildet hat. Zu den wichtigen biologisch
aktiven oder biologisch bedeutenden Kohlenhydraten
gehören z. B.
2-Acetamido-N-(epsilin-amino-caproyl)-2-
deoxy-beta-gluccopyranosylamin, 2-Acetamido-1-amino-1,2-
dideoxy-beta-glucopyranose, 2-Acetamido-1-beta-
(aspartamido)-1,2-dideoxyglucose, 2-Acetamido-4,6-O-
benzyliden-2-deoxy-beta-glucopyranose, 2-Acetamido-2-
deoxyallose, 3-Acetamido-3-deoxyallose, 2-Acetamido-2-
deoxy-3-O-(beta-galactopyranosyl)-galactopyranose, 2-
Acetamido-2-deoxy-4-O-([4-O-beta-galactopyranosyl-beta-
galactopyranosyl]-beta-galactopyranosyl)-glucopyranose,
2-Acetamido-2-deoxy-3-O-(beta-galactopyranosyl)-alpha-
glucopyranose, 6-O-(2-acetamido-2-deoxy-4-O-[beta-
galactopyranosyl]-beta-glucopyranosyl)-galactopyranose,
4-O-Acetamido-2-deoxy-6-O-(beta-galacto-4-O-(6-O-[2-
acetamido-2-deoxy-beta-glucopyranosyl]-beta-
galactopyranosyl)-glucopyranose, 2-Acetamido-2-
deoxygalactose, 2-Acetamido-2-deoxyglucose, 3-
Acetamido-3-deoxyglucose-pyranose, 6-O-(2-acetamido-2-
deoxy-beta-glucopyranosyl)-galactopyranose, 2-
Acetamido-2-deoxy-1-thio-beta-glucopyranose 3,4,6-
triacetat, Acetopyruvat Säure, N-Acetylchondrosamin, N-
Acetylgalactosamin, N-Acetylglucosamin, N-Acetyl-alpha-
glucosamin-1-phosphat, N-Acetylglucosamin-6-phosphat, N-
Acetylglucosamin 3-sulfat, N-Acetylglucosamin 6-sulfat,
N-Acetylheparin, N-Acetyllactosamin, N-Acetyl-beta-
mannosamin, N-Acetylneuramin Säure, N-Acetylneuramin
lactose, 1-O-Acetyl-2,3,5-tri-O-benzoyl.-beta-
ribofuranose, trans-Aconit Säure, Adenine-9-beta-
arabinofuranosid, Adenosin-5′-diphospho-glucose, Adenosin-
5′-diphosphomannose, Adonit, Adonitol, Adonose, Agar,
Algin, Algin Säure, Beta-allose, Alpha-glycerophosphat,
Alpha-ketoglutar Säure, Altrose, (-)-Altrose, p-
Aminobenzyl-1-thio-2-acetamido-2-deoxy-beta-
glucopyranosid, N-epsilon-Aminocaproyl-beta-
fucopyranosylamin, N-epsilon-minocaproyl-alpha-
galactopyranosylamin, 2-Amino-2-deoxygalactopyranose, 6-
Amino-6-deoxyglucopyranose, 1-Amino-1-deoxy-beta-glucose,
6-Aminohexyl-N-acetyl-beta-thioglucosaminid, 6-
Aminohexyl-1-thio-beta-galactopyranosid, 5-
Aminoimidazole-4-carboxamidoxime-1-beta-ribofuranosyl
3′-5′-cyclo-Monophosphat, delta-Aminolevulin Säure, p-
Aminophenyl-2-acetamido-2-deoxy-beta-glucopyranosid, p-
Aminophenyl-2-acetamido-2-deoxy-1-thio-beta-
glucopyranosid, p-Aminophenyl-alpha-fucopyranosid, p-
Aminophenyl-alpha-galactopyranosid, p-Aminophenyl-beta-
galactopyranosid, p-Aminophenyl-alpha-glucopyranosid, p-
Aminophenyl-beta-glucopyranosid, C-Aminophenyl-beta-
glucuronid, p-Aminophenyl-1-thio-beta-glucuronid, p-
Aminophenyl-beta-lactopyranosid, p-Aminophenyl-alpha-
mannopyranosid, p-Aminophenyl-beta-thiofucopyranosid, p-
Aminophenyl-1-thio-beta-galactopyranosid, p-
Aminophenyl-1-thlo-beta-glucopyranosid, p-Aminophenyl-1-
thlo-beta-xylopyranosid, p-Aminophenyl-beta-
xylopyranosid, 5-Amino-1-(beta-ribofuranosyl)imidazole 4-
carboxamid, Amygdalin, N-amyl beta-glucopyranosid,
Amylopectin, Amylose, Apigenin, 7-O-hesperidosid,
Arabinitol, Arabinocytidin, 9-beta-
Arabinofuranosyladenin, 1-beta-Arabinofuranosylcytosin,
Arabinose, Arabinose-5-phosphat, Arabinosylcytosin,
Arabit, Arabitol, Arbutin, Atp-ribose, Atractylosid,
Aurothioglucose, n-Butyl-4-O-beta-galactopyranosyl-beta-
glucopyranosid, Calcium-gluconat, Calcium-heptagluconat,
Carboxyatractylosid, Carboxymethylamylose,
Carboxymethylcellulose, Carboxyethylthioethyl-2-
acetamido-2-deoxy-4-O-beta-galacto-pyransol-beta-
glucopyranosid, Carboxyethylthioethyl, 4-O-(4-O-[6-O-
alpha-glucopyranosyl-alpha-glucopyranosyl]-alpha-
glucopyranosyl)-beta-glucopyranosid, 4-O-(4-O-[6-O-beta-
D-Galactopyranosyl-beta-D-galactopyranosyl]-D-
glucopyranose, Carrageen, D(+)Cellobiose,
D(+)Cellopentaose, D(+)Cellotetraose, D(+)Cellotriose,
Cellulose, Cellulose-caprat, Cellulose-carbonat, Chitin,
Chitobiose, Chitosan, Chitotriose, alpha-Chloralose,
beta-Chloralose, 6-Chloro-6-deoxy-alpha-glucopyranose,
Chondroitin-sulfat, Chondrosamin, Chondrosin, Chrysophan-
Säure, Colomin Säure, Convallatoxin, alpha-Cyclodextrin,
beta-Cyclodextrin, Cytidin-5′-diphosphoglucose, Cytosin-
1-beta-arabinofuranosid, Daunosamin, n-Decyl-beta-
glucopyranosid, 5-Deoxyarabinose, 2-Deoxy-2-
fluoroglucose, 3-Deoxy-3-fluoroglucose, 4-Deoxy-4-
fluoroglucose, 6-Deoxygalacto-pyranose, 2-Deoxygalactose,
1-Deoxyglucohex-1-eno-pyranose tetrabenzoat, 2-
Deoxyglucose, 6-Deoxyglucose, 2-Deoxyglucose-6-phosphat,
1-Deoxymannojerimycin, 6-Deoxymannose, 1-Deoxy-1-
morpholinofructose, 1-Deoxy-1-nitroalutol, 1-Deoxy-1-
nitroaltitol, 1-Deoxy-1-nitrogalactitol, 1-Deoxy-1-
nitromannitol, 1-Deoxy-1-nitrosorbitol, 1-Deoxy-1-
nitrotalitol, Deoxynojirimycin, 3-Deoxy-erythro-pentose,
2-Deoxy-6-phosphoglucon Säure, 2-Deoxyribose, 3-
Deoxyribose, 2-Deoxy-alpha-risose-1-phosphat, 2-
Deoxyribose-5-phosphat, 5-Deoxyxylofuranose, Dextran,
Dextransulfat, Dextrin, Dextrose, Diacetonefructose,
Diacetonemannitol, 3,4-Di-O-acetyl-6-deoxyglucal, Di-O-
acetylrhamnal, 2,3-Diamino-2,3-dideoxy-alpah-glucose,
6,9-Diamino-2-ethoxyacridin lactat, 1,3 : 4,6-Di-O-
benzylidenemannitol, 6,6′-Dideoxy-6,6′-difluorotrehalose,
Digalactosyl Diglycerid, Digalacturon Säure,
(+)Digitoxose, 6,7-Dihydrocoumarin-9-glucosid,
Dihydroxyaceton, Dihydroxyaceton-phosphat, Dihydroxfurmar
in Säure, Dihydroxymale Säure, Dihydroxytartar Säure,
Dihydrozeatinribosid, 2,3-Diphosphoglycerol Säure,
Dithioerythritol, Dithiothreitol, n-Dodecyl-beta-
glucopyranosid, n-Dodecyl beta-maltosid, Dulcitol,
Elemigummi, Endotoxin, Epifucose, Erythritol, erythro-
Pentulose, Erythrose, Erythrose-4-phosphat, Erythrulose,
Esculin, 17-beta-Estradiol-3-glucuronid 17-sulfat,
Estriol-glucuronid, Estron-beta-glucuronid, Ethodin,
Ethyl-4-O-beta-D-Galactopyranosyl)-beta-D-glucopyranosid,
Ethyl-12-acetamido-4-O-(2-acetamido-2-deoxy-beta-
glucopyranosyl)-6-O-(alpha-fucopyranosyl)-2-deoxy-beta-
glucopyranosid, Ethyl-2-acetamido-2-deoxy-4-O-(4-O-alpha-
galactopyranosyl-beta-galactopyranosyl)-beta-
glucopyranosid, Ethyl-cellulose-ethylen-glycol-chitin,
Ethyl-4-O-(4-O-alpha-galacto-pyranosyl-beta-
galactopyranosyl)-beta-glucopyranosid, Ethyl-4-O-beta-
galactopyranosyl-beta-glucopyranosid, Ethyl-pyruvat,
Ethyl-beta-thioglucosid, Etiocholan-3-alpha-ol-17-on
glucuronid, Ficoll, 6-Fluoro-6-deoxyglucose, Frangulosid,
Fraxin, Fructosazin, beta-(-)-Fructose, Fructose-1,6-
diphosphat, Fructose-2,6-diphosphat, Fructose-1-phosphat,
Fructose-6-phosphat, Fucoidan, Fucose, alpha-(-)-
Fucose-1-phosphat, Fucosylamin, 2′-Fucosyllactose, 3-
Fucosyllactose, Fumarat Säure, Galactal, Galactitol,
Galactopyranosylamin, 3-O-beta-Galactopyranosyl
arabinose, 4-O-beta-Galactopyranosyl-fructofuranose, 4-
O-(4-O-beta-Galactopyranosyl beta-galactropyranosyl)-
glucopyranose, 4-O-alpha-Galactopyranosyl
galactopyranose, 6-O-beta-Galactopyranosylgalactose, 4-
O-(beta-Galactopyranosyl)-alpha-mannopyranose, alpha-
Galactopyranosyl-1-phosphat, Galactopyranosyl-beta-thio-
galactopyranosid, (+)-Galactosamin, alpha-Galactosamin-1-
phosphat, alpha-Galactose-1-phosphat, Galactose-6-
phosphat, Galactose-6-sulfat, 6-(alpha-
Galactosido)glucose, Galacturon Säure, beta-Gentiobiose,
Glucan, Glucitol, Glucohepton Säure, Glucoheptose,
Glucoheptulose, Gluconat-6-phosphat, Glucon Säure, 1-O-
alpha-Glucopyranosyl-beta-fructofuranosid, 6-O-alpha-
Glucopyranosylfructose, 1-O-alpha-Glucopyranosyl-alpha-
glucopyranosid, 4-O-beta-Glucopyranosylglucopyranose, 4-
O-(4-O-[6-O-alpha-Glucopyranosyl-alpha-glucopyranosyl]-
alpha-glucopyranosyl) glucopyranose, (+)Glucosamin,
alpha-Glucosamin-6-2,3-disulfat, alpha-Glucosamin-1-
phosphat, Glucosamin-6-phosphat, Glucosamin-2-sulfat,
alpha-Glucosamin-3-sulfat, Glucosamin-6-sulfat,
Glucosamin Säure, Glucose, alpha-Glucose 1,6-diphosphat,
Glucose-1-phosphat, Glucose-6-phosphat, Glucose-6-sulfat,
Glucuronamid, Glucuron Säure, alpha-Glucuron Säure-1-
phosphat, Glyceraldehyd, Glyceraldehyd-3-phosphat,
Glycerat-2,3-diphosphat, Glycerat-3-phosphat, Glyceral
Säure, alpha-Glycerophosphat, beta-Glycerophosphat,
Glycogen, Glycolaldehyd, Glycol-chitosan, N-
glycolylneuramin Säure, Glycyrrhiz Säure, Glyoxyl Säure,
Guanosin, 5′-diphosphoglucose, Gulose, Gummis (accroides,
Agar, Arab, Carrageenan, Damar, Elemi, Ghatti, Guaiac,
Guar, Karaya, Locust bonne, Mast, Pontianak, Storax,
Tragacanth, Xanthan), Heparin und
heparin-ähnliche Substanzen (Mesoglycan, Sulodexid, usw.),
Heptakis (2,3,6-tri-O-methyl)-beta-cyclodextrin, Heptanoyl-N- methylglucamid, n-Heptyl beta-glucopyranosid, Hesperidin, N-Hexyl-beta-glucopyranosid, Hyaluron Säure, 16-alpha- Hydroxyestronglucuronid, 16-beta-Hydroxyestron glucuronid, Hydroxyethyl Stärke, Hydroxypropylmethyl cellulose, 8-Hydroxyquinolin-beta-glucopyranosid, 8- Hydroxyquinolin-glucuronid, Idose, (-)-Idose, Indole-3- lactat Säure, Indoxyl-beta-glucosid, epi-Inositol, myo- Inositol, myo-Inositol-bisphosphat, myo-Inositol-1,2-cyl phosphat, scyllo-Inositol, Inositolhexaphosphat, Inositolhexasulfat, myo-Insoitol-2-monophosphat, myo- Inositol-trisphosphat, (q)-epi-Inosose-2, scyllo-Inosose, Inulin, Isomaltose, Isomaltotriose, Isosorbid-dinitrat, 11-Ketoandrosteron-beta-glucuronid, 2-Ketoglucon Säure, 5-Ketoglucon Säure, alpha-Ketopropion Säure, Lactal, Lactat Säure, Lactitol, Lactobion Säure, Lacto-N- tetraose, Lactose, alpha-lactose 1-phosphat, Lactulose, Laminarbibiose, Laminnarin, Levoglucosan, beta-levulose, Lichenan, Linamarin, Lipopolysaccharides, Lithiumlactat, Lividomycin a, Lyxose, Lyxosylamin, Maltitol, Maltoheptaose, Maltohexaose, Maltooligosaccharid, Maltopentaosse, Maltose, alpha-(+)-Maltose-1-phosphat, Maltotetraose, Maltotriose, Malvidin-3,5-diglucosid, Mandelonitril-beta-glucosid, Mandelonitril-glucuron Säure, Mannan, Mannit, Mannitol, Mannitol-1-phosphat, alpha-mannoheptitol, Mannoheptulose, 3-O-alpha- Mannopyranosyl-mannopyranose, alpha-(+)-Mannopyranosyl-1- phosphat, Mannosamin, Mannosan, Mannose, a(+)Mannose-1- phosphat, Mannose-6-phosphat, (+)Melezitose, a(+)Melibiose, Mentholglucuron Säure, 2-(3′- Methoxyphenyl)-N-acetylneuramin Säure, Methyl-3-O-(2- acetatamido-2-deoxy-beta-galactopyranosyl)-alpha- galactopyranosid, Methyl-4-O-(3-O-[2-acetamido-2-deoxy-4- O-beta-galactopyranosyl beta-glucopyranosyl]-beta- galactopyranosyl)-beta-glucopyranosid, Methyl-2- acetamido-2-deoxy-beta-glucopyranosid, Methyl-3-O-(2- acetamido-2-deoxy-beta-glucopyranosyl)-beta- galacatopyranosid, Methyl-6-O-(2-acetamido)-2-deoxy-beta- glucopyranosyl)-alpha-mannopyranosid, Methyl-acosaminid, Methyl-alpha-altropyranosid, Methyl-3-amino-3-deoxy-alpha- mannopyranosid, Methyl-beta-arabinopyranosid, Methyl-4,6- O-benzyliden-2,3-di-O-toluenesulfonyl-alpha- galactopyranosid, Methyl-4,6-O-benzylidene-2,3-di-O-p- toluenesulfonyl-alpha-glucopyranosid, Methyl-cellulose, Methyl-alpha-daunosaminid, Methyl-6-deoxy-alpha- galactopyranosid, Methyl-6-deoxy-beta-galactopyranosid, Methyl-6-deoxy-alpha-glucopyranosid, Methyl-6-deoxy-beta- glucopyranosid, Methyl-3,6-di-O-(alpha-mannopyranosyl)- alpha-mannopyranosid, 1-O-Methyl-alpha-galactopyranosid, 1-O-Methyl-beta-galactopyranosid, Methyl-3-O-alpha- galactopyranosyl-alpha-galactopyranosid, Methyl-3-O-beta- galactopyranosyl-beta-galactopyranosid, 4-O-(2-O-Methyl- beta-galactopyranosyl) glucopyranose, Methyl-4-O-beta- galctopyranosyl-beta-glucopyranosid, Methyl-4-O-(beta- galactopyranosyl-alpha-mannopyranosid, 5-5-Methylgalacto pyranose, Methylgalcatosid, N-Methylglucamin, 3-O-Methyl- alpha-glucopyranose, 1-O-Methyl-alpha-glucopyranosid, 1- O-Methyl-beta-glucopyranosid, alpha-Methyl-glucosid, beta-Methyl-glucosid, Methyl-glycol-chitosan, Methyl- alpha-mannopyranosid, Mthyl-2-O-alpha-mannopyranosyl- alpha-mannopyranosid, Methyl-3-O-alpha-mannopyranosyl- alpha-mannopyranosid, Methyl-4-O-alpha-mannopyranosyl- alpha-mannopyranosid, Methyl-6-O-alpha-mannopyranosyl- alpha-mannopyranosid, Methyl-alpha-rhamnopyranosid, Methyl-alpha-ribofuranosid, Methyl-beta-ribofuranosid, Methyl-beta-thiogalactosid, Methyl-2,3,5-tri-O-benzoyl- alpha-arabinoruanosid, 4-methylumbelliferyl-2- actamido-4,6-O-benzylidene-2-deoxy-beta-glucopyranosid, 4-Methylumbelliferyl-N-acetyl-beta-galactosaminid, 4- methylumbelliferyl-N-acetyl-alpha-glucosaminid, 4- methylumbelliferyl-N-acetyl-beta-glucosaminid, 4- methylumbelliferyl-alpha-arabinofuranosid, 4- methylumbelliferyl-alpha-arabinopyranosid, 4- methylumbelliferyl-beta-cellobiosid, 4- methylumbelliferyl-beta-N,N′-diacetylchitobiosid, 4- methylumbelliferyl-alpha-fucosid, 4-methylumbelliferyl- beta-fucosid, 4-methylumbelliferyl-alpha- galactopyranosid, 4-methylumbelliferyl-beta- galactopyranosid, 4-methylumbelliferyl-alpha-galactosid, 4-methylumbelliferyl-beta-glucopyranosid, 4- methylumbelliferyl-alpha-glucosid, 4-methylumbelliferyl- beta-glucosid, 4-methylumbelliferyl-beta-glucuronid, 4- methylumbelliferyl-beta-mannopyranosid, 4- methylumbelliferylbeta-N,N′n′′-triacetylchitotriose, 4- methylumbelliferyl-2,3,5-tri-O-benzyl-alpha- arabinofuranosid, 4-methylumbelliferyl-beta-xylosid, Methyl-beta-xylopyranosid, 2-O-Methylxylose, alpha- Methylxylosid, beta-Methylxylosid, Metrizamid, 2′- Monophosphoadenosin-5′-diphosphoribose, 2′- Monophosphoinosin-5′-diphosphoribose, Mucin, Muramin- Säure, Naringin, Natrium Lactat, Natrium Polypectat, Natrium Pyruvat, Neoagarobiose, Neoagarohexaitol, Neoagarohexaose, Neoagarotetraose, beta-Neocarrabiose, Neocarrabiose, 4/1-sulfat, Neocarrahexaose(2/4,4/1,4/3,4/5)-tetrasulfat, Neocarratetraose(4/1,4/3)-disulfat, Neocarratetraose(4/1)-sulfat, Neohesperidin, Dihydrochalcon, Neohesperidose, Neuramin Säure, Neuramin Säure-beta-methylglycosid, Neuramin-lactose, Nigeran, Nigerantetrasaccharid, Nigerose, n-Nonyl-glucosid, n- Nonyl-beta-glucopyranosid, Octadecylthioethyl-4-O-alpha- galactopyranosyl-beta-galactopyranosid, Octadecylthioethyl-4-O-(4-O-[6-O-alpha-glucopyranosyl- alpha-glucopyranosyl]-alpha-glucopyranosyl)-beta- glucopyranosid, Octanoyl-n-methylglucamid, n-Octyl-alpha- glucopyranosid, N-Octyl-beta-glucopyranosid, Oxidierte Stärke Pachyman, Palatinose, Panose, Pentaerythritol, Pentaerythritol-diformal, 1,2,3,4,5-Pentahydroxy, Capronsäure, Pentosanpolysulfat, Perseitol, Phenolphthalein-glucuronsäure, Phenolphthalein-mono-beta- glucosiduron Phenyl-2-acetamido-2-deoxy-alpha- galactopyranosid, Phenyl-2-acetamido-2-deoxy-alpha- glucopyranosid, alpha-Phenyl-N-acetyl-glucosaminid, beta- Phenyl-N-acetyl-glucosaminid, Phenylethyl-beta- galactosid, Phenyl-beta-galactopyranosid, Phenyl-beta- galactosid, Phenyl-alpha-glucopyranosid, Phenyl-beta- glucopyranosid, Phenyl-alpha-glucosid, Phenyl-beta- glucosid, Phenyl-beta-glucoronid, beta-phenyllactat Säure, Phenyl-alpha-mannopyranosid, beta-phenylpyruvat Säure, Phenyl-beta-thiogalactopyranosid, Phenyl-beta- thiogalactosid, Phospho(enol)pyruvat, (+)2-Phosphoglycer Säure, (-)-3-Phosphoglycer Säure, Phosphohydroxypyruv Säure, 5-phosphorylribose-1-pyrophosphat, Phyt Säure, Poly-N-acetylglucosamin, Polygalacturon Säure, Polygalacturon Säure-methyl-ester, Polypectate, sodium, Polysaccharid, 5-beta-Pregnane-3-alpha, 2-oalpha-diol- glucuronid, n-Propyl-4-O-beta-galactopyranosyl-beta- glucopyranosid, Prunasin, Psicose, Pullulan, Quinolyl-8-beta-glucuron Säure, (+)-Raffinose, alpha- Rhamnose, Rhapontin, Ribitol, Ribonolacton, Ribose, d-2- Ribose, alpha-Ribose 1-phosphat, Ribose 2-phosphat, Ribose 3-phosphat, Ribose 5-phosphat, Ribulose, Ribulose-1,5-diphosphat, Ribulose 6-phosphat, Sacchar Säure, Saccharolactat Säure, Saccharose, Salicin, Sarcolactat Säure, Schardinger-alpha-dextrin, Schardinger-beta-dextrin, Sedoheptulosan, Sedoheptulose- 1,7-diphosphat, Sial Säure, Sialyllactose, Sinigrin, Sorbitol, Sorbitol-6-phosphat, (+)-Sorbose, (-)-Sorbose, Stachyose, Stärke, Storax, Styrax, Sucrose, Sucrose monocaprat, Tagatose, alpha-Talose, (-)-Talose, Tartar Säure, Testosterone-beta-glucoronid, 2,3,4,6-Tetra-O- methyl-glucopyranose, Thiodiglucosid, 1-Thio-beta- galactopyranose, beta-Thioglucose, 5-Thioglucose, 5- Thioglucose 6-phosphat, Threitol, Threose, (+)-Threose, (-)- Threose, Thymidin-5′-diphosphoglucose, Thymin-1-beta- arabinofuranosid, Tragacanth, (+)-Trehalose, Trifluorothymin, Deoxyribosid, 3,3′,5-trihydroxy-4′- methoxy-stilbene-3-O-beta-glucosid, Trimethylsilyl-(+)-arabinose, Trimethylsilyldulcitol, Trimethylsilyl-beta-(-)-fructose, Trimethylsilyl-(+)- galactose, Trimethylsilyl-alpha-(+)-glucose, Trimethylsilyl-(+)-mannitol, Trimethylsilyl-(+)-rhamnose, Trimethylsilyl-(-)-sorbitol, Trimethylsilyl-(+)-xylose, rac-1-O-Tritylglycerol, (+)-Turanose, N-Undecyl-beta- glucopyranosid, Uracil-beta-arabinofuranosid, Uridin-5′- diphospho-N-acetylglucosamin, Uridin-5′- diphosphogalactose, Uridin-5′-diphosphoglucose, Uridin-5′- diphospho-glucuron Säure, Uridin-5′-diphosphomannose, Uridin-5′-diphosphoxylose, Vancomycin, Xanthan-gum,, Xylan, Xylit, Xylitol, Xylobiose, alpha-xylopyranosyl-1- phosphat, Xylose, alpha-xylose-1-phosphat, Xylose-5- phosphat, Xylotriose, Xylulose, Xylulose-5-phosphat, Yacca, Zeatin ribosid, Zinclactat, Zymosan A, usw. Die Bezeichnungen Desoxyribonuclein (DNA) und Ribonucleinsäure (RNA) haben die übliche Bedeutung; vorzugsweise werden DNA und RNA, oder ihre Antagonisten, zumeist mit einer ausgeprägten biologischen Wirkung eingesetzt.
heparin-ähnliche Substanzen (Mesoglycan, Sulodexid, usw.),
Heptakis (2,3,6-tri-O-methyl)-beta-cyclodextrin, Heptanoyl-N- methylglucamid, n-Heptyl beta-glucopyranosid, Hesperidin, N-Hexyl-beta-glucopyranosid, Hyaluron Säure, 16-alpha- Hydroxyestronglucuronid, 16-beta-Hydroxyestron glucuronid, Hydroxyethyl Stärke, Hydroxypropylmethyl cellulose, 8-Hydroxyquinolin-beta-glucopyranosid, 8- Hydroxyquinolin-glucuronid, Idose, (-)-Idose, Indole-3- lactat Säure, Indoxyl-beta-glucosid, epi-Inositol, myo- Inositol, myo-Inositol-bisphosphat, myo-Inositol-1,2-cyl phosphat, scyllo-Inositol, Inositolhexaphosphat, Inositolhexasulfat, myo-Insoitol-2-monophosphat, myo- Inositol-trisphosphat, (q)-epi-Inosose-2, scyllo-Inosose, Inulin, Isomaltose, Isomaltotriose, Isosorbid-dinitrat, 11-Ketoandrosteron-beta-glucuronid, 2-Ketoglucon Säure, 5-Ketoglucon Säure, alpha-Ketopropion Säure, Lactal, Lactat Säure, Lactitol, Lactobion Säure, Lacto-N- tetraose, Lactose, alpha-lactose 1-phosphat, Lactulose, Laminarbibiose, Laminnarin, Levoglucosan, beta-levulose, Lichenan, Linamarin, Lipopolysaccharides, Lithiumlactat, Lividomycin a, Lyxose, Lyxosylamin, Maltitol, Maltoheptaose, Maltohexaose, Maltooligosaccharid, Maltopentaosse, Maltose, alpha-(+)-Maltose-1-phosphat, Maltotetraose, Maltotriose, Malvidin-3,5-diglucosid, Mandelonitril-beta-glucosid, Mandelonitril-glucuron Säure, Mannan, Mannit, Mannitol, Mannitol-1-phosphat, alpha-mannoheptitol, Mannoheptulose, 3-O-alpha- Mannopyranosyl-mannopyranose, alpha-(+)-Mannopyranosyl-1- phosphat, Mannosamin, Mannosan, Mannose, a(+)Mannose-1- phosphat, Mannose-6-phosphat, (+)Melezitose, a(+)Melibiose, Mentholglucuron Säure, 2-(3′- Methoxyphenyl)-N-acetylneuramin Säure, Methyl-3-O-(2- acetatamido-2-deoxy-beta-galactopyranosyl)-alpha- galactopyranosid, Methyl-4-O-(3-O-[2-acetamido-2-deoxy-4- O-beta-galactopyranosyl beta-glucopyranosyl]-beta- galactopyranosyl)-beta-glucopyranosid, Methyl-2- acetamido-2-deoxy-beta-glucopyranosid, Methyl-3-O-(2- acetamido-2-deoxy-beta-glucopyranosyl)-beta- galacatopyranosid, Methyl-6-O-(2-acetamido)-2-deoxy-beta- glucopyranosyl)-alpha-mannopyranosid, Methyl-acosaminid, Methyl-alpha-altropyranosid, Methyl-3-amino-3-deoxy-alpha- mannopyranosid, Methyl-beta-arabinopyranosid, Methyl-4,6- O-benzyliden-2,3-di-O-toluenesulfonyl-alpha- galactopyranosid, Methyl-4,6-O-benzylidene-2,3-di-O-p- toluenesulfonyl-alpha-glucopyranosid, Methyl-cellulose, Methyl-alpha-daunosaminid, Methyl-6-deoxy-alpha- galactopyranosid, Methyl-6-deoxy-beta-galactopyranosid, Methyl-6-deoxy-alpha-glucopyranosid, Methyl-6-deoxy-beta- glucopyranosid, Methyl-3,6-di-O-(alpha-mannopyranosyl)- alpha-mannopyranosid, 1-O-Methyl-alpha-galactopyranosid, 1-O-Methyl-beta-galactopyranosid, Methyl-3-O-alpha- galactopyranosyl-alpha-galactopyranosid, Methyl-3-O-beta- galactopyranosyl-beta-galactopyranosid, 4-O-(2-O-Methyl- beta-galactopyranosyl) glucopyranose, Methyl-4-O-beta- galctopyranosyl-beta-glucopyranosid, Methyl-4-O-(beta- galactopyranosyl-alpha-mannopyranosid, 5-5-Methylgalacto pyranose, Methylgalcatosid, N-Methylglucamin, 3-O-Methyl- alpha-glucopyranose, 1-O-Methyl-alpha-glucopyranosid, 1- O-Methyl-beta-glucopyranosid, alpha-Methyl-glucosid, beta-Methyl-glucosid, Methyl-glycol-chitosan, Methyl- alpha-mannopyranosid, Mthyl-2-O-alpha-mannopyranosyl- alpha-mannopyranosid, Methyl-3-O-alpha-mannopyranosyl- alpha-mannopyranosid, Methyl-4-O-alpha-mannopyranosyl- alpha-mannopyranosid, Methyl-6-O-alpha-mannopyranosyl- alpha-mannopyranosid, Methyl-alpha-rhamnopyranosid, Methyl-alpha-ribofuranosid, Methyl-beta-ribofuranosid, Methyl-beta-thiogalactosid, Methyl-2,3,5-tri-O-benzoyl- alpha-arabinoruanosid, 4-methylumbelliferyl-2- actamido-4,6-O-benzylidene-2-deoxy-beta-glucopyranosid, 4-Methylumbelliferyl-N-acetyl-beta-galactosaminid, 4- methylumbelliferyl-N-acetyl-alpha-glucosaminid, 4- methylumbelliferyl-N-acetyl-beta-glucosaminid, 4- methylumbelliferyl-alpha-arabinofuranosid, 4- methylumbelliferyl-alpha-arabinopyranosid, 4- methylumbelliferyl-beta-cellobiosid, 4- methylumbelliferyl-beta-N,N′-diacetylchitobiosid, 4- methylumbelliferyl-alpha-fucosid, 4-methylumbelliferyl- beta-fucosid, 4-methylumbelliferyl-alpha- galactopyranosid, 4-methylumbelliferyl-beta- galactopyranosid, 4-methylumbelliferyl-alpha-galactosid, 4-methylumbelliferyl-beta-glucopyranosid, 4- methylumbelliferyl-alpha-glucosid, 4-methylumbelliferyl- beta-glucosid, 4-methylumbelliferyl-beta-glucuronid, 4- methylumbelliferyl-beta-mannopyranosid, 4- methylumbelliferylbeta-N,N′n′′-triacetylchitotriose, 4- methylumbelliferyl-2,3,5-tri-O-benzyl-alpha- arabinofuranosid, 4-methylumbelliferyl-beta-xylosid, Methyl-beta-xylopyranosid, 2-O-Methylxylose, alpha- Methylxylosid, beta-Methylxylosid, Metrizamid, 2′- Monophosphoadenosin-5′-diphosphoribose, 2′- Monophosphoinosin-5′-diphosphoribose, Mucin, Muramin- Säure, Naringin, Natrium Lactat, Natrium Polypectat, Natrium Pyruvat, Neoagarobiose, Neoagarohexaitol, Neoagarohexaose, Neoagarotetraose, beta-Neocarrabiose, Neocarrabiose, 4/1-sulfat, Neocarrahexaose(2/4,4/1,4/3,4/5)-tetrasulfat, Neocarratetraose(4/1,4/3)-disulfat, Neocarratetraose(4/1)-sulfat, Neohesperidin, Dihydrochalcon, Neohesperidose, Neuramin Säure, Neuramin Säure-beta-methylglycosid, Neuramin-lactose, Nigeran, Nigerantetrasaccharid, Nigerose, n-Nonyl-glucosid, n- Nonyl-beta-glucopyranosid, Octadecylthioethyl-4-O-alpha- galactopyranosyl-beta-galactopyranosid, Octadecylthioethyl-4-O-(4-O-[6-O-alpha-glucopyranosyl- alpha-glucopyranosyl]-alpha-glucopyranosyl)-beta- glucopyranosid, Octanoyl-n-methylglucamid, n-Octyl-alpha- glucopyranosid, N-Octyl-beta-glucopyranosid, Oxidierte Stärke Pachyman, Palatinose, Panose, Pentaerythritol, Pentaerythritol-diformal, 1,2,3,4,5-Pentahydroxy, Capronsäure, Pentosanpolysulfat, Perseitol, Phenolphthalein-glucuronsäure, Phenolphthalein-mono-beta- glucosiduron Phenyl-2-acetamido-2-deoxy-alpha- galactopyranosid, Phenyl-2-acetamido-2-deoxy-alpha- glucopyranosid, alpha-Phenyl-N-acetyl-glucosaminid, beta- Phenyl-N-acetyl-glucosaminid, Phenylethyl-beta- galactosid, Phenyl-beta-galactopyranosid, Phenyl-beta- galactosid, Phenyl-alpha-glucopyranosid, Phenyl-beta- glucopyranosid, Phenyl-alpha-glucosid, Phenyl-beta- glucosid, Phenyl-beta-glucoronid, beta-phenyllactat Säure, Phenyl-alpha-mannopyranosid, beta-phenylpyruvat Säure, Phenyl-beta-thiogalactopyranosid, Phenyl-beta- thiogalactosid, Phospho(enol)pyruvat, (+)2-Phosphoglycer Säure, (-)-3-Phosphoglycer Säure, Phosphohydroxypyruv Säure, 5-phosphorylribose-1-pyrophosphat, Phyt Säure, Poly-N-acetylglucosamin, Polygalacturon Säure, Polygalacturon Säure-methyl-ester, Polypectate, sodium, Polysaccharid, 5-beta-Pregnane-3-alpha, 2-oalpha-diol- glucuronid, n-Propyl-4-O-beta-galactopyranosyl-beta- glucopyranosid, Prunasin, Psicose, Pullulan, Quinolyl-8-beta-glucuron Säure, (+)-Raffinose, alpha- Rhamnose, Rhapontin, Ribitol, Ribonolacton, Ribose, d-2- Ribose, alpha-Ribose 1-phosphat, Ribose 2-phosphat, Ribose 3-phosphat, Ribose 5-phosphat, Ribulose, Ribulose-1,5-diphosphat, Ribulose 6-phosphat, Sacchar Säure, Saccharolactat Säure, Saccharose, Salicin, Sarcolactat Säure, Schardinger-alpha-dextrin, Schardinger-beta-dextrin, Sedoheptulosan, Sedoheptulose- 1,7-diphosphat, Sial Säure, Sialyllactose, Sinigrin, Sorbitol, Sorbitol-6-phosphat, (+)-Sorbose, (-)-Sorbose, Stachyose, Stärke, Storax, Styrax, Sucrose, Sucrose monocaprat, Tagatose, alpha-Talose, (-)-Talose, Tartar Säure, Testosterone-beta-glucoronid, 2,3,4,6-Tetra-O- methyl-glucopyranose, Thiodiglucosid, 1-Thio-beta- galactopyranose, beta-Thioglucose, 5-Thioglucose, 5- Thioglucose 6-phosphat, Threitol, Threose, (+)-Threose, (-)- Threose, Thymidin-5′-diphosphoglucose, Thymin-1-beta- arabinofuranosid, Tragacanth, (+)-Trehalose, Trifluorothymin, Deoxyribosid, 3,3′,5-trihydroxy-4′- methoxy-stilbene-3-O-beta-glucosid, Trimethylsilyl-(+)-arabinose, Trimethylsilyldulcitol, Trimethylsilyl-beta-(-)-fructose, Trimethylsilyl-(+)- galactose, Trimethylsilyl-alpha-(+)-glucose, Trimethylsilyl-(+)-mannitol, Trimethylsilyl-(+)-rhamnose, Trimethylsilyl-(-)-sorbitol, Trimethylsilyl-(+)-xylose, rac-1-O-Tritylglycerol, (+)-Turanose, N-Undecyl-beta- glucopyranosid, Uracil-beta-arabinofuranosid, Uridin-5′- diphospho-N-acetylglucosamin, Uridin-5′- diphosphogalactose, Uridin-5′-diphosphoglucose, Uridin-5′- diphospho-glucuron Säure, Uridin-5′-diphosphomannose, Uridin-5′-diphosphoxylose, Vancomycin, Xanthan-gum,, Xylan, Xylit, Xylitol, Xylobiose, alpha-xylopyranosyl-1- phosphat, Xylose, alpha-xylose-1-phosphat, Xylose-5- phosphat, Xylotriose, Xylulose, Xylulose-5-phosphat, Yacca, Zeatin ribosid, Zinclactat, Zymosan A, usw. Die Bezeichnungen Desoxyribonuclein (DNA) und Ribonucleinsäure (RNA) haben die übliche Bedeutung; vorzugsweise werden DNA und RNA, oder ihre Antagonisten, zumeist mit einer ausgeprägten biologischen Wirkung eingesetzt.
Mindestens ein Nukleotid, Peptid, Protein und
dergleichen.
Nukleotide, die in und mittels Transfersomen
transportiert werden können, sind unter anderen
Adenin,
Adenosin, Adenosin-3′,5′-zyklischer Monophosphat, N6,O2′-
dibutyryl, Adenosin-3′-5′-zyklischer Monophosphat,
N6,O2′-dioctanoyl, Adenosin, N6-cyclohexyl,
Salze von Adenosin-5′-diphosphat, Adenosin-5′-monophosphorsäure, Adenosin-5′-O-(3-thiotriphosphat),
Salze von Adenosin-5′- triphosphat, 9-beta-D-Arabinoturanosyladenin, 1-beta-D- Arabinoturanosylcytosin, 9-beta-D-Arabinoturanosylguanin, 9-beta-D-Arabinoturanosylguanin-5′-Triphosphat, 1-beta- D-Arabinoturanosylthymine, 5-Azacytidin, 8-Azaguanin, 3′- Azido-3′-deoxythymidin, 6-Beniylaminopurine, Cytidin Phosphoramidit, beta-Cyanoethyl Diisopropyl, 249802Cytidin-5′-triphosphat, 2′-Deoxyadenosin, 2′- Deoxyadenosin-5′-Triphosphat, 2′-Deoxycytidin, 2′- Deoxycytidin-5′-Triphosphat, 2′-Deoxyguanosin, 2′- Deoxyguanosin-5′-Triphosphat, 2′,3′-Dideoxyadenosin, 2′,3′-Dideoxyadenosin-5′-Triphosphat, 2′,3′- Dideoxycytidin, 2′,3′-Dideoxycytidin-5′-Triphosphat, 2′,3′-Dideoxyguanosin, 2′,3′-Dideoxyguanosin-5′- Triphosphat, 2′,3′-Dideoxyinosine, 2′,3′-Dideoxythymidin, 2′,3′-Dideoxythymidin-5′-Triphosphat, 2′,3′- Dideoxyuridin, N6-Dimethylallyladenin, 5-Fluoro-2′- deoxyuridin, 5-Fluorouracil, 5-Fluorouridin, 5- Fluorouridin, 5′-Monophosphat, Formycin A-5′-Triphosphat, Formycin B, Guanosin-3′-5′-zyklischer Monophosphat, Guanosin-5′-diphosphat-3′-diphosphat, Guanosin-5′-O-(2- thiotriphosphat), Guanosin-5′-O-(3′-thiotriphosphat), Guanosin-5′-Triphosphat, 5′-Guanylyl-imidodiphosphat, Inosine, 5-Iodo-2′-deoxyuridin, Nicotinamide-Adenin Dinucleotide, Nicotinamide-Adenin Dinucleotide, Nicotinamide-Adenin Dinucleotide Phosphat, Oligodeoxythymidyl Säure, (p(dT)10), Oligodeoiythymidyl Säure (p(dT)12-18), Polyadenylsäure (poly A), Polyadenylsäure-Oligodeoxythymidynsäure, Polycytidylsäure, Poly(deoxyadenyl)-deoxiythymidyl-Säure, Polydeoxyadenyl-Säure-Oligodeoxythymidynsäure, Polydeoxythymidylinsäure, Polyinosinsäure, Polycytidylsäure, Polyuridynsäure, Ribonucleinsäure, Tetrahydrouridin, Thymidin, Thymidin-3′,5′-diphosphat, Thymidin Phosphoramidit, beta-Cyanoethyl Diisopropyl, 606102 Thymidin-5′-Triphosphat, Thymin, Thymine Ribosid, Uracil, Uridin, Uridin-5′-diphosphoglucose, Uridin-5′- Triphosphat, Xanthin, Zeatin, Transeatin Ribosid, usw.
Weitere nützliche Polymere sind:
Poly(dA) ss, Poly(A) ss, Poly(C) ss, Poly(G) ss, Poly(U) ss, Poly(dA)-(dT) ds,
komplementäre Homopolymere, Poly (d(A-T)) ds, Copolymer, Poly(dG) · (dC) ds,
komplementäre Homopolymere, Poly (d)G- C)) ds, Copolymer, Poly (d(l-C)) ds, Copolymer, Poly(I)- Poly(C) ds, usw. Ein Oligopeptid oder ein Polypeptid besteht vorzugsweise aus 3-250, häufig aus 4-100, sehr häufig 4-50, Aminosäuren, die mittels Peptidbrücken miteinander verknüpft sind. Aminosäuren sind zumeist vom Typ alpha- und linksdrehend; Ausnehmen, wie z. B. in Dermorphin, sind jedoch möglich.
Salze von Adenosin-5′-diphosphat, Adenosin-5′-monophosphorsäure, Adenosin-5′-O-(3-thiotriphosphat),
Salze von Adenosin-5′- triphosphat, 9-beta-D-Arabinoturanosyladenin, 1-beta-D- Arabinoturanosylcytosin, 9-beta-D-Arabinoturanosylguanin, 9-beta-D-Arabinoturanosylguanin-5′-Triphosphat, 1-beta- D-Arabinoturanosylthymine, 5-Azacytidin, 8-Azaguanin, 3′- Azido-3′-deoxythymidin, 6-Beniylaminopurine, Cytidin Phosphoramidit, beta-Cyanoethyl Diisopropyl, 249802Cytidin-5′-triphosphat, 2′-Deoxyadenosin, 2′- Deoxyadenosin-5′-Triphosphat, 2′-Deoxycytidin, 2′- Deoxycytidin-5′-Triphosphat, 2′-Deoxyguanosin, 2′- Deoxyguanosin-5′-Triphosphat, 2′,3′-Dideoxyadenosin, 2′,3′-Dideoxyadenosin-5′-Triphosphat, 2′,3′- Dideoxycytidin, 2′,3′-Dideoxycytidin-5′-Triphosphat, 2′,3′-Dideoxyguanosin, 2′,3′-Dideoxyguanosin-5′- Triphosphat, 2′,3′-Dideoxyinosine, 2′,3′-Dideoxythymidin, 2′,3′-Dideoxythymidin-5′-Triphosphat, 2′,3′- Dideoxyuridin, N6-Dimethylallyladenin, 5-Fluoro-2′- deoxyuridin, 5-Fluorouracil, 5-Fluorouridin, 5- Fluorouridin, 5′-Monophosphat, Formycin A-5′-Triphosphat, Formycin B, Guanosin-3′-5′-zyklischer Monophosphat, Guanosin-5′-diphosphat-3′-diphosphat, Guanosin-5′-O-(2- thiotriphosphat), Guanosin-5′-O-(3′-thiotriphosphat), Guanosin-5′-Triphosphat, 5′-Guanylyl-imidodiphosphat, Inosine, 5-Iodo-2′-deoxyuridin, Nicotinamide-Adenin Dinucleotide, Nicotinamide-Adenin Dinucleotide, Nicotinamide-Adenin Dinucleotide Phosphat, Oligodeoxythymidyl Säure, (p(dT)10), Oligodeoiythymidyl Säure (p(dT)12-18), Polyadenylsäure (poly A), Polyadenylsäure-Oligodeoxythymidynsäure, Polycytidylsäure, Poly(deoxyadenyl)-deoxiythymidyl-Säure, Polydeoxyadenyl-Säure-Oligodeoxythymidynsäure, Polydeoxythymidylinsäure, Polyinosinsäure, Polycytidylsäure, Polyuridynsäure, Ribonucleinsäure, Tetrahydrouridin, Thymidin, Thymidin-3′,5′-diphosphat, Thymidin Phosphoramidit, beta-Cyanoethyl Diisopropyl, 606102 Thymidin-5′-Triphosphat, Thymin, Thymine Ribosid, Uracil, Uridin, Uridin-5′-diphosphoglucose, Uridin-5′- Triphosphat, Xanthin, Zeatin, Transeatin Ribosid, usw.
Weitere nützliche Polymere sind:
Poly(dA) ss, Poly(A) ss, Poly(C) ss, Poly(G) ss, Poly(U) ss, Poly(dA)-(dT) ds,
komplementäre Homopolymere, Poly (d(A-T)) ds, Copolymer, Poly(dG) · (dC) ds,
komplementäre Homopolymere, Poly (d)G- C)) ds, Copolymer, Poly (d(l-C)) ds, Copolymer, Poly(I)- Poly(C) ds, usw. Ein Oligopeptid oder ein Polypeptid besteht vorzugsweise aus 3-250, häufig aus 4-100, sehr häufig 4-50, Aminosäuren, die mittels Peptidbrücken miteinander verknüpft sind. Aminosäuren sind zumeist vom Typ alpha- und linksdrehend; Ausnehmen, wie z. B. in Dermorphin, sind jedoch möglich.
Peptide, die biologisch und/oder therapeutisch bedeutend
sind und sich gut für den Einsatz in Kombination mit
Transfersomen eignen, sind zum Beispiel:
N-Acetyl-Ala-
Ala-Ala-, N-Acetyl-Ala-Ala-Ala Methylester, N-Acetyl-Ala-
Ala-Ala-Ala, N-Acetyl-Asp-Glu, N-Acetyl-Gly-Leu, N-alpha-
Acetyl-Gly-Lys Methylester Acetat, Acetyl-hirudin-
Fragment, Acetyl-5-hydroxy-Trp-5-hydroxy-Trp Amid, Des-
Acetyl-alpha-melanocyte stimulierender Hormon, N-Acetyl-
Met-Asp-Arg-Val-Leu-Ser-Arg-Tyr, N-Acetyl-Met-Leu-Phe,
Acetyl-muramyl-Ala-isoGln, N-Acetyl-Phe-Tyr, N-Acetyl-
Phe-norLeu-Arg-Phe Amid, N-Acetyl-renin substrate
tetradecaPeptid, N-Acetyl-transformierender
Wachstumsfaktor, Adipokinetischer Hormon II, Adjuvant
Peptid, Adrenal peptide E, Adrenocorticotroper Hormon
(ACTH 1-39, Corticotropin A)
und seine Fragmente wie z. B.
1-4 (Ser-Tyr-Ser-Met), 1-10 (Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe- Arg-Trp-Gly), 1-17, 1-24 und 1-39, 1-24 und 1-39, 11-24, 18-39, Ala-Ala, beta-Ala-Ala, Ala-Ala-Ala, Ala-Ala-Ala Methylester, Ala-Ala-Ala-Ala, Ala-Ala-Ala-Ala-Ala, Ala- Ala-Ala-Ala-Ala-Ala, Ala-Ala-Phe, 7-Amido-4- methylcoumarin, Ala-Ala-Phe p-nitroanilid, Ala-Ala-Val- Ala p-nitroanilid, Ala-Arg-Pro-Gly-Tyr-Leu-Ala-Phe-Pro- Arg-Met Amid, beta-Ala-Arg-Ser-Ala-Pro-Thr-Pro-Met-Ser- Pro-Tyr, Ala-Asn, Ala-Asp, Ala-Gu, Ala-gamma-Gln-Lys- Ala-Ala, Ala-Gly, beta-Ala-Gly, Ala-Gly-Glu-Gly-Leu-Ser- Ser-Pro-Phe-Tyr-Ser-Leu-Ala-Ala-Pro-Gln-Arg-Phe Amid, Ala-Gly-Gly, Ala-Gly-Ser-Glu, Ala-His, beta-Ala-His, Ala- isoGln-Lys-Ala-Ala, Ala-Ile, Ala-Leu, beta-Ala-Leu, Ala- Leu-Ala, Ala-Leu-Ala-Leu, Ala-Leu-Gly, Ala-Lys, beta-Ala- Lys, Ala-Met, N-beta-Ala-1-methyl-His, Ala-norVal, Ala- Phe, beta-Ala-Phe, Ala-Phe-Lys-7-amido-4-methylcoumarin, Ala-Pro, Ala-Pro-Gly, Ala-sarcosin, Ala-Ser, Ala-Ser-Thr- Thr-Thr-AsN-Tyr-Thr, Ala-Ser-Thr-Thr-Thr-Asn-Tyr-Thr Amid, Ala-Thr, Ala-Trp, beta-Ala-Trp, Ala-Tyr, Ala-Val, beta-Ala-Val, beta-Ala-Trp-Met-Asp-Phe Amid, Alytesin, Amanitin, Amastatin, Angiotensin I (Asp-Arg-Val-Tyr-Ile- His-Pro-Phe-His-Leu), II II (Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro- Phe), III und
verwandte Peptide, Angiotensin II Antagonist, Angiotensin II Rezeptor bindendes Protein,
Angiotensin konvertierendes Enzym und seine Inhibitoren
(z. B. Entipain, Bestatin, Chymostatin, E-64, Elastatinal, usw.)
Anserin, Antid, Aprotinin, Arginine vasopressin-Ala-Gly, Arg-Ala, Arg-Arg-Leu-Ile-Glu-Asp- Ala-Glu-Tyr-Ala-Ala-Arg-Gly, Arg-Asp, Arg-Glu, Arg-Gly, Arg-Gly-Asp, Arg-Gly-Asp-Ser, Arg-Gly-Asp-Ser-Pro-Ala- Ser-Ser-Lys-Pro, Arg-Gly-Glu-Ser, Arg-Gly-Phe-Phe-Tyr- Thr-Pro-Lys-Ala, Arg-His-Phe, Arg-Ile, Arg-Leu, Arg-Lys, Arg-Ly-Asp-Val-Tyr, Arg-Phe, Arg-Phe-Asp-Ser, Arg-Pro- Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg, Arg-Ser-Arg, Arg-Ser-Arg- His-Phe, Arg-Val, Asn-Pro-Asn-Ala-Asn-Pro-Asn-Ala, Asn- Pro-Asn-Ala-Asn-Pro-Asn-Ala-Asn-Pro-Asn-Ala, alpha-Asp- Ala, Asp-Ala-Glu-Asn-Leu-Ile-Asp-Ser-Phe-Gln-Glu-Ile-Val, Asp-Asp, alpha-Asp-Glu, alpha-Asp-Gly, beta-Asp-Gly, beta-Asp-His, Asp-Leu Amid, beta-Asp-Leu, alpha-Asp-Lys, alpha-Asp-Phe Amid, alpha-Asp-Phe, alpha-Asp-Phe Methylester, beta-Asp-Phe Methylester, alpha-Asp-Ser- Asp-Pro-Arg, Asp-Val, beta-Asp-Val, 'Atrial natriuretic peptid',
besonders seine Fragmente 1-32 und 5-28, Atriopeptin I, II, und III, Auriculin A und B,
Beauvericin, Beniotript, Bestatin, N-benzylierte Peptide, Big gastrin I, Bombesin,
(D-Phe12,Leu14) (Tyr4), Lys3- Bombesin, Tyr4-Bombesin, Docosapeptid und Dodecapeptid
aus adrenalen Medulla, Bradykinin (Arg-Pro-Pro-Gly-Phe- Ser-Pro-Phe-Arg) und
verwandte Peptide, Bradykinin- Verstärker, gehirnnatriuretisches Peptid, Buccalin,
Bursin, S-t-butyl-Cys, Caerulein, Calcitonin, 'Calcitonin gene related peptide' I und II,
calmodulinbindende Domäne, N-Carboxymethyl-Phe-Leu, N-((R,S)-2-Carboxy-3- phenyl-propionyl)-Leu,
kardioaktive Peptide A und B, Caronosin, beta-Casomorphin, CD4, Cerebellin,
N-Chloroacetyl-Gly-Gly, chemotaktische Peptide, wie z. B.
formylierte Substanzen, Cholecystokinin-Fragmente, z. B.
Cholecystokinin Oktapeptid, Coherin, usw.
und seine Fragmente wie z. B.
1-4 (Ser-Tyr-Ser-Met), 1-10 (Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe- Arg-Trp-Gly), 1-17, 1-24 und 1-39, 1-24 und 1-39, 11-24, 18-39, Ala-Ala, beta-Ala-Ala, Ala-Ala-Ala, Ala-Ala-Ala Methylester, Ala-Ala-Ala-Ala, Ala-Ala-Ala-Ala-Ala, Ala- Ala-Ala-Ala-Ala-Ala, Ala-Ala-Phe, 7-Amido-4- methylcoumarin, Ala-Ala-Phe p-nitroanilid, Ala-Ala-Val- Ala p-nitroanilid, Ala-Arg-Pro-Gly-Tyr-Leu-Ala-Phe-Pro- Arg-Met Amid, beta-Ala-Arg-Ser-Ala-Pro-Thr-Pro-Met-Ser- Pro-Tyr, Ala-Asn, Ala-Asp, Ala-Gu, Ala-gamma-Gln-Lys- Ala-Ala, Ala-Gly, beta-Ala-Gly, Ala-Gly-Glu-Gly-Leu-Ser- Ser-Pro-Phe-Tyr-Ser-Leu-Ala-Ala-Pro-Gln-Arg-Phe Amid, Ala-Gly-Gly, Ala-Gly-Ser-Glu, Ala-His, beta-Ala-His, Ala- isoGln-Lys-Ala-Ala, Ala-Ile, Ala-Leu, beta-Ala-Leu, Ala- Leu-Ala, Ala-Leu-Ala-Leu, Ala-Leu-Gly, Ala-Lys, beta-Ala- Lys, Ala-Met, N-beta-Ala-1-methyl-His, Ala-norVal, Ala- Phe, beta-Ala-Phe, Ala-Phe-Lys-7-amido-4-methylcoumarin, Ala-Pro, Ala-Pro-Gly, Ala-sarcosin, Ala-Ser, Ala-Ser-Thr- Thr-Thr-AsN-Tyr-Thr, Ala-Ser-Thr-Thr-Thr-Asn-Tyr-Thr Amid, Ala-Thr, Ala-Trp, beta-Ala-Trp, Ala-Tyr, Ala-Val, beta-Ala-Val, beta-Ala-Trp-Met-Asp-Phe Amid, Alytesin, Amanitin, Amastatin, Angiotensin I (Asp-Arg-Val-Tyr-Ile- His-Pro-Phe-His-Leu), II II (Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro- Phe), III und
verwandte Peptide, Angiotensin II Antagonist, Angiotensin II Rezeptor bindendes Protein,
Angiotensin konvertierendes Enzym und seine Inhibitoren
(z. B. Entipain, Bestatin, Chymostatin, E-64, Elastatinal, usw.)
Anserin, Antid, Aprotinin, Arginine vasopressin-Ala-Gly, Arg-Ala, Arg-Arg-Leu-Ile-Glu-Asp- Ala-Glu-Tyr-Ala-Ala-Arg-Gly, Arg-Asp, Arg-Glu, Arg-Gly, Arg-Gly-Asp, Arg-Gly-Asp-Ser, Arg-Gly-Asp-Ser-Pro-Ala- Ser-Ser-Lys-Pro, Arg-Gly-Glu-Ser, Arg-Gly-Phe-Phe-Tyr- Thr-Pro-Lys-Ala, Arg-His-Phe, Arg-Ile, Arg-Leu, Arg-Lys, Arg-Ly-Asp-Val-Tyr, Arg-Phe, Arg-Phe-Asp-Ser, Arg-Pro- Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg, Arg-Ser-Arg, Arg-Ser-Arg- His-Phe, Arg-Val, Asn-Pro-Asn-Ala-Asn-Pro-Asn-Ala, Asn- Pro-Asn-Ala-Asn-Pro-Asn-Ala-Asn-Pro-Asn-Ala, alpha-Asp- Ala, Asp-Ala-Glu-Asn-Leu-Ile-Asp-Ser-Phe-Gln-Glu-Ile-Val, Asp-Asp, alpha-Asp-Glu, alpha-Asp-Gly, beta-Asp-Gly, beta-Asp-His, Asp-Leu Amid, beta-Asp-Leu, alpha-Asp-Lys, alpha-Asp-Phe Amid, alpha-Asp-Phe, alpha-Asp-Phe Methylester, beta-Asp-Phe Methylester, alpha-Asp-Ser- Asp-Pro-Arg, Asp-Val, beta-Asp-Val, 'Atrial natriuretic peptid',
besonders seine Fragmente 1-32 und 5-28, Atriopeptin I, II, und III, Auriculin A und B,
Beauvericin, Beniotript, Bestatin, N-benzylierte Peptide, Big gastrin I, Bombesin,
(D-Phe12,Leu14) (Tyr4), Lys3- Bombesin, Tyr4-Bombesin, Docosapeptid und Dodecapeptid
aus adrenalen Medulla, Bradykinin (Arg-Pro-Pro-Gly-Phe- Ser-Pro-Phe-Arg) und
verwandte Peptide, Bradykinin- Verstärker, gehirnnatriuretisches Peptid, Buccalin,
Bursin, S-t-butyl-Cys, Caerulein, Calcitonin, 'Calcitonin gene related peptide' I und II,
calmodulinbindende Domäne, N-Carboxymethyl-Phe-Leu, N-((R,S)-2-Carboxy-3- phenyl-propionyl)-Leu,
kardioaktive Peptide A und B, Caronosin, beta-Casomorphin, CD4, Cerebellin,
N-Chloroacetyl-Gly-Gly, chemotaktische Peptide, wie z. B.
formylierte Substanzen, Cholecystokinin-Fragmente, z. B.
Cholecystokinin Oktapeptid, Coherin, usw.
Ebenfalls erwähnenswert sind Collagen Peptide,
Conicostatin, Conicotropin auslösender Faktor, Conotoxin
G1, M1 und GVIA, Corticotropin ähnliches Peptid aus dem
intermediärem Lobus, Corticotropin auslösender Faktor und
verwandte Peptide, C-Peptid, Tyr-C-Peptid, Peptide, die
mit cyclischem Calcitonin verwandt sind,
Cyclo(His- Phe-), Cyclo(His-Pro-), Cyclo(Leu-Gly-), Cyclo(Pro- Gly-),
Cys-Asp-Pro-Gly-Tyr-Ile-Ser-Arg Amid, Cys-Gln-Asp- Ser-Glu-Thr-Arg-Thr-Phe-Tyr, DAGO,
Delta-sleep inducing Peptid, Dermorphin, (Ser(Ac)7)-dermorphin,
Diabetesassoziierte Peptide und ihre
Amide, Nalpha, Nepsilon-diacetyl-Lys-Ala-Ala, N-2,4- Dinitrophenyl-Pro-Gln-Gly-Ile-Ala-Gly-Gln-Arg,
Diprotin A, Dynorphine, wie z. B.
Dynorphin A (Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu- Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Trp-Asp-Asn-Gln),
Fragmente 1-6 (Leucine Enkephalin-Arg), 1-8, 1-13 oder E-64, Dynorphin B,
Ebelactone (e. g. A und B) Ecarin, Elastatinal, Eledoisin und verwandte
Peptide, alpha-,
beta- und gamma-Endorphin, Endothelins, Endorphine (z. B. alpha (beta-Lipotropin 61-76),
(Tyr-Gly-Gly-Pze-Met-Thr- Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr) beta (beta- Lipotropin 61-91) und andere
beta-Lipotrophin-Fragmente,
Enkephalin und Leu-Enkephalin (Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu) und
verwandte Peptide, Enkephalinase-Inhibitoren (z. B.
Epiamastatin, Epibestatin, Foroxymithin, Leupeptin, Pepstatin, Nle-Sta-Ala-Sta),
"Eosinophilotactic tetrapeptid", Epiamastatin, Epibestatin,
Cys(Acm)20,31- epidermaler Wachstumsfaktor und seine Fragmente oder
Rezeptoren, Epidermalmitose inhibierendes Pentapeptid,
Trans-epoxysuccinyl-Leu amido-(4-guanidino)butan, Erythropoietin und Fragment, S-Ethylglutathion,
Fibrinogenverwandtes Peptid, Fibrinopeptide A und B, Tyr- Fibrinopeptid A, (Glu1)-Fibrinopeptid S,
Fibrinopeptid B- Tyr, Fibroblasten Wachstumsfaktor Fragment 1-11,
Folliculares Gonadotropin freisetzendes Peptid, N- formylierte Peptide, Foroxymithin,
N-(3(2-furyl)acryloyl) Peptid-Derivat, Galanin, GAP 1-13,
Gastrisches inhibierendes Polypeptid, Gastrinverwandte Peptide und ihre Abwandlungen,
"Gastrin releasing peptide", Gastrointestinalpeptide (z. B. Ala-Trp-Met-Asp-Phe-Amid, Bombesin, Caerulein, Cholecystokinin, Gelanin, Gastrin, Glucagon, Motilin, Neuropeptid K, Pancreatischer Polypeptid, Pancreozymin, Phi-27, Sekretin, Valosin, usw.), Gln-Ala-Thr-Val-Gly-Asp-Val-Asn-Thr-Asp-Arg-Pro- Gly-Leu-Leu-Asp-Leu-Lys, (des-His1, Glu9)-Glucagon Amid, Glucagon (1-37), Glucagon ähnliches Peptid I, alpha-Glu- Ala, Glu-Ala-Glu, Glu-Ala-Glu-Asn, alpha-Glu-Glu, gamma- Glu-Glu, gamma-Glu-Gln, gamma-Glu-Gly, PGlu-Gly-Arg-Phe Amid, alpha-Glu-Gly-Phe, gamma-Glu-His, gamma-Glu-Leu, alpha-Glu-alpha-Lys, gamma-Glu-epsilon-Lys, N-gamma-Glu- Phe, PGlu-Ser-Leu-Arg-Trp Amid, alpha-Glu-Trp, gamma-Glu- Trp, gamma-Glu-Tyr, alpha-Glu-Val, gamma-Glu-Val, PGlu- Val-Asn-Phe-Ser-Pro-Gly-Trp-Gly-Thr Amid, A-Glu-Val-Phe, Glutathione und verwandte Peptid, Glutathionsulfonsäure, Gly-Ala, Gly-beta-Ala, Gly-Ala-Ala, Gly-Ala-Ala-Ala-Ala, Gly-Ala-Tyr, Gly-alpha-aminobutyric acid, Gly-gamma- aminobutyric-acid, Gly-Arg-Ala-Asp-Ser-Pro-Lys, Gly-Arg- Ala-Asp-Ser-Pro-OH, Gly-Arg-Gly-Asp-Ser, Gly-Arg-Gly-Asp- Asn-Pro-OH, Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-OH, Gly-Arg-Gly-Asp-Ser- Pro-Lys, Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-Pro-OH, Gly-Arg-Gly-Asp-Thr- Pro, Gly-Arg-Gly-Asp-Thr-Pro-OH, Gly-Arg p-nitroanilid, Gly-Arg-Gly-Asp, Gly-Arg-Gly-Asp-Ser, Gly-Asn, Gly-Asp, Gly-Asp-Asp-Asp-Asp-Lys, Gly-Glu, Gly-Gly
und ihre Derivate, wie z. B.
Methyl-, Ethyl- oder Benzyl-Ester, bzw. Amid, Gly-Gly-Ala, Gly-Gly-Arg, Gly-Gly-Gly-, Gly- Gly-Gly-Gly-, Gly-Gly-Gly-Gly-Gly, Gly-Gly-Gly-Gly-Gly- Gly, Gly-Gly-Ile, Gly-Gly-Leu, Gly-Gly-Phe, Gly-Gly-Phe- Leu, Gly-Gly-Phe-Leu Amid, Gly-Gly-Phe-Met, Gly-Gly-Phe- Met Amid, Gly-Gly-sarcosin, Gly-Gly-Tyr-Arg, Gly-Gly-Val, Gly-His, Gly-His-Arg-Pro, Gly-His-Gly-, Gly-His-Lys, Gly- His-Lys-OH, Gly-Ile, Gly-Leu Amid, Gly-Leu, Gly-Leu-Ala, Gly-Leu-Phe, Gly-Leu-Tyr, Gly-Lys, Gly-Met, Gly-norLeu, Gly-norVal, Gly-Phe Amid, Gly-Phe, Gly-Phe-Ala, Gly-Phe- Arg, Gly-Phe-Leu, Gly-Phe-Phe, Gly-Pro, Gly-Pro-Ala, Gly- Pro-Arg, Gly-Pro-Arg-Pro, Gly-Pro-Arg-Pro-OH, Gly-Pro- Gly-Gly, Gly-Pro-hydroxy-Pro, Gly-sarcosin, Gly-Ser, Gly- Ser-Phe, Gly-Thr, Gly-Trp, Gly-Tyr Amid, Gly-Tyr, Gly- Tyr-Ala, Gly-Val, Gly-Phe-Ser, Granuliberin R,
Wachstumshormon freisetzender Faktor und seine Fragmente,
Hexa-Ala, Hexa-Gly, Hippuryl-Arg (Hip-Arg), Hippuryl-Gly- Gly (Hip-Gly-Gly), Hippuryl-His-Leu (Hip-His-Leu), Hippuryl-Lys, Hippuryl-Phe, Hirudin
und seine Fragmente,
His-Ala, His-Gly, His-Leu, His-Leu-Gly-Leu-Ala-Arg, His- Lys-His-Phe, His-Ser, His-Tyr, HIV Hüllenprotein (GP120), Hydra-Peptide, P-hydroxyhippuryl-His-Leu,
Hypercalcemie-Malignitäts-Faktor (1-40), Insulinketten B und C, P-iodo-Phe, Ile-Asn, Ile-Pro-Ile,
Insulinähnlicher Wachstumsfaktor I (besonders Fragment 1-70),
Insulinähnlicher Wachstumsfaktor II (besonders Fragment 33-40),
Interleukin-1B-Fragment 163-171, Isotocin, Kassinin (As-Val-Pro-Lys-Ser-Asp-AGlön-he-Val-Gly-Leu- Met-NH2), Katacalcin (Calcitonin Vorläufer-Peptid), Tyr- Katacalcin, Kemptid, Kentsin, Kyotorphin, Laminin Nonapeptid, Laminin Pentapeptid, Laminin Pentapeptidamid, Leucine Enkephalin und verwandte Peptide, Leucopyrokinin, Leu-Ala, Leu-beta-Ala, Leu-Arg, Leu-Asn, Leucokinin I(Asp-Pro-Ala-Phe-Asn-Ser-Trp-Gly-NH2) und II, Leucin- Enkephalinamid (Leu-Enkephalinamid)
und verwandte Peptide, Leu-Gly, Leu-Gly-Gly, Leu-Gly-Phe, Leu-Leu Amid, Leu-Leu, Leu-Leu-Leu Amid, Leu-Leu-Leu, Leu-Leu-Phe Amid, Leu-Leu-Tyr, Leu-Lys-Lys-Phe-Asn-Ala-Arg-Arg-Lys-Leu-Lys- Gly-Ala-Ile-Leu-Thr-Thr-Met-Leu-Ala, Leu-Met, Leu-Met- Tyr-Pro-Thr-Tyr-Leu-Lys, Leu-Phe, Leu-Pro, Leu-Pro-Pro- Ser-Arg, Leu-Ser, Leu-Ser-Phe, Leu-Trp, Leu-Tyr, Leu- Val, Leukotrien, Leu-Leu Methylester, Leupeptin, Leu-Ser- p-nitro-Phe-Nle-Ala-Leu Methylester, beta-Lipotropin- Fragment, Litorin, Luteinizing Hormon freisetzendes Hormon
und verwandte Peptide,
Lymphocyte Activating Pentapeptid, Lys-Ala, Lys-Ala-7-amido-4-methylcoumarin, Lys-Asp, Lys-Cys-Thr-Cys-Cys-Ala, Lys-Glu-Glu-Ala-Glu, Lys-Gly, Lys-Leu, Lys-Lys, Lys-Met, Lys-Phe, Lys-Pro-Pro- Thr-Pro-Pro-Pro-Glu-Pro-Glu-Thr, Lys-Serum thymischer Faktor, Lys-Trp-Lys, Lys-Tyr-Trp-Trp-Phe Amid, Lys-Val, Macrophagen inhibierendes Peptid (Tuftsinfragment 1-3, Thr-Ly-Pro), Magainin I und II, Mastzellen degranulierendes Peptid, Mastoparan, 'alpha1-mating factor', Melanin-Concentrating Hormon, MCD Peptid, alpha-, beta-, gamma-, und delta-Melanocyt- stimulierendes Hormon
und verwandte Peptide, Melittin, Mesotocin, Met-beta-Ala, Met-Asn-Tyr-Leu-Ala-Phe-Pro-Arg- Met Amid, Methionin-Enkephalin
und verwandte Peptide, Met-Ala, Met-Ala-Ser, Met-Asn, Methionin-Enkephalin (Met- Enkephalin, Tyr-Gly-Gly-Phe-Met)
und verwandte Peptide, Methionin-Enkephalinamide (Met-Enkephalinamide, Tyr-Gly- Gly-Phe-Met-NH2)
und verwandte Peptide, Met-Gln-Trp-Asn- Ser-Thr-Thr-Phe-His-Gln-Thr-Leu-Gln-Asp-Pro-Arg-Val-Arg- Gly-Leu-Tyr-Phe-Pro-Ala-Gly-Gly, Met-Glu, Met-Gly, Met- Leu, Met-Leu-Phe, Met-Lys, Met-Met, Metorphamid, Met-Phe, Met-Pro, Met-Ser, Met-Tyr-Phe Amid, Met-Val, N- Methoxycarbonyl-Nle-Gly-Arg, P-Nitroanilin, Methoxysuccinyl-Ala-Ala-Pro-Val, Methoxysuccinyl-Ala-Ala- Pro-Val 7-amido-4-methylcoumarin, Met-somatotropin, Mollusken-cardioexzitatorisches Peptid, Morphiceptin, (Val3)-Morphiceptin, Motilin, MSH-Freisetzung inhibierender Faktor, 'Myelin basic protein'
und seine Fragmente, Naphthylamid-Derivate diverser Peptide, beta- naphthyl-Ala-Cys-Tyr-Trp-Lys-Val-Cys-Thr Amid, alpha- und beta-Neoendorphin, alpha-Neurokinin, Neurokinin A (Substance K, Neuromedin L) und B, Neoendorphin (alpha: Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Lys-Tyr-Pro, beta, usw.),
Neuromedin B, C, K, U8, U-25, usw., Neurokinin A und B, Neuropeptide K und Y, Neurophysin I und II, Neurotensin
und verwandte Peptide, Nitroanilidderivate von Peptiden, Nle-Sta-Ala-Sta, NorLeu-Arg-Phe Amid, Opioidpeptide (z. B. Adrenopeptide E, Ala-Gly-Glu-Gly-Leu-Ser-Ser-Pro-Pze-Trp- Ser-Leu-Ala-Ala-Pro-Gln-Arg-Phe-Amide, Casein-Fragmente, Casomorphin, N-CBZ-Pro-D-Leu, Dermorphin, Kyotorphin, Morphiceptin (Tyr-Pro-Phe-Pro-NH2), Meorphamide (Tar-Gly- Gly-Phe-Met-Arg-Val, Adrenorphin), Osteocalcin (bes. Fragment 7-19), Oxytocin
und verwandte Peptide, Pancreastatin und Fragmente davon, wie z. B.
33-49, Pancreatisches Polypeptid, Pancreozymin, Parathyroidea- Hormon (Schilddrüsenhormon)
und seine Fragmente, besonders
1-34 und 1-84, Penta-Ala, Penta-Gly, Penta-Phe, Pepstatin A, Peptid YY, Peptid T, Phalloidin, Phe-Ala-Ala-p-nitro- Phe-Phe-Val-Leu 4-pyridyl Methylester, Phe-Leu-Phe-Gln- Pro-Gln-Arg-Phe Amid, Phe-Ala, Phe-Gly, Phe-Gly-Gly, Phe- Gly-Gly-Phe, Phe-Gly-Phe-Gly, Phe-Leu Amid, Phe-Leu, Phe- Leu-Arg-Phe Amid, Phe-Leu-Glu-Glu-Ile, Phe-Leu-Glu-Glu- Leu, Phe-Leu-Glu-Glu-Val, Phe-Met, Phe-Met-Arg-Phe Amid, Phe-Phe, Phe-Phe-Phe, Phe-Phe-Phe-Phe, Phe-Phe-Phe-Phe- Phe, Phe-Pro, Phe-Ser-Trp-Gly-Ala-Glu-Gly-Gln-Arg, Phe- Tyr, Phe-Val, PHI-27, PHM-27, Phosphoramidon, Physalaemin (pGlu-Ala-Asp-Pro-Asn-Lys-Phe-Tyr-Gly-Leu-Met-NH2),
Preproenkephalin Fragment 128-140, Pressinoinsäure
und verwandte Peptide, Pro-Asn, Proctolin (Arg-Tyr-Leu-Pro- Thr), Proenkephalin, Pro-His-Pro-Phe-His-Phe-Phe-Val-Tyr- Lys, Pro-Ala, Pro-Arg 4-methoxy-beta-naphthyl Amid, Pro- Asp, Proglumid, Pro-Gly, Pro-Gly-Gly, Pro-hydroxy-Pro, Pro-Ile, Pro-Leu, Pro-Leu-Gly Amid, Pro-Met, Pro-Phe Amid, Pro-Phe, Pro-Phe-Arg 7-amido-4-methylcoumarin, Pro- Phe-Gly-Lys, Pro-Trp, Pro-Tyr, Pro-Val,
von cyclischer AMP-abhängige Proteinkinase und ihre Inhibitoren,
PyroGlu-Ala-Glu, PyroGlu-Ala, PyroGlu-Ala-Glu, PyroGlu- Asn-Gly, PyroGlu-Gly-Arg p-Nitroanilid, PyroGlu-His-Gly Amid, PyroGlu-His-Gly, Pyro-Glu-His-Pro Amid, PyroGlu-His- Pro, PyroGlu-Lys-Trp-Ala-Pro, Ranatensin, Reninsubstrat Tetradecapeptid, N-(alpha-rhamnopyranosyloxyhydroxy- phosphinyl) Leu-Trp, Sarcosyl-Pro-Arg p-nitroanilid, Sauvagin,
schlafauslösendes Peptid (Trp-Ala-Gly-Gly-Asp- Ala-Ser-Gly-Glu), Secretin
und verwandte Peptide, Ser- Ile-Gly-Ser-Leu-Ala-Lys, Ser-Ser-Ser, Serum thymic Faktor, Ser-Ala, Ser-beta-Ala, Ser-Asn, Ser-Asp, Ser-Asp- Gly-Arg-Gly, Ser-Glu, Ser-Gln, Ser-Gly, Ser-His, Ser-Leu, Ser-Met, Ser-Phe, Ser-Ser-Ser, Ser-Tyr,
schlafauslösendes Peptid, Somatostatin
und verwandte Peptide (z. B. Clyclo(p-Trp-Lys-Trh-Phe-Pro-Phe), Steroidogenese aktivierendes Polypeptid, Substanz-P (Arg-Pro-Lys-Pro- Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH2)
und verwandte Peptide, N-Succinyl-Derivate diverser Peptide,
Syndyphalin-20 (Tyr-D-Met(O)-Gly-Phe-ol), Tentoxin, Tetra-Ala, Tetra- Gly, Thiostrepton, DL-Thiorphan (Enkephalinase Inhibitor), Thr-beta-Ala, Thr-Asp, Thr-Leu, Thr-Lys-Pro- Arg, Thr-Ser, Thr-Ser-Lys, Thr-Tyr-Ser, Thr-Val-Leu, Thymopoietin-Fragment, Thymosin alpha1
und seine Fragmente Thymus zirkulierender Faktor,
Thyrocalcitonin, Thyrotropin freisetzender Hormon, Tocinoinsäure, Tosylierte Peptide,
Transformierende Wachstumsfaktoren, Tri-Ala, Tri-Ala Methylester, Trp-Ala, Trp-Ala-Trp-Phe Amid, Trp-Glu, Trp-Gly, Trp-Gly-Gly, Trp-His-Trp-Leu-Gln- Leu, Trp-His-Trp-Leu-Gln-Leu-Lys-Pro-Gly-Gln-Pro-Met- Tyr, Trp-His-Trp-Leu-Ser-Phe-Ser-Lys-Gly-Glu-Pro-Met-Tyr, Trp-Leu, Trp-Met-Asp-Phe Amid, Trp-norLeu-Arg-Phe Amid, Trp-Phe, Trp-Trp, Trp-Tyr, Tuftsin (Thr-Lys-Pro-Arg)
und seine Fragmente, Tyr-Ala, Tyr-Ala-Gly, Tyr-Ala-Gly-Ala- Val-Val-Asn-Asp-Leu, Tyr-Ala-Gly-N-methyl-Phe-2- hydroxyethyl Amid, Tyr-Ala-Phe-Met Amid, Tyr-Arg, Tyr- atriopeptin II, Tyr-Glu, Tyr-Gly, Tyr-Gly-Ala-Val-Val- Asn-Asp-Leu, Tyr-Gly-Gly, Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Lys- Arg, Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Arg-Arg-Val Amid, Tyr-Gly-Trp- Phe-Phe Amid, Tyr-Leu, Tyr-Phe, Tyr-Phe-Met-Arg-Phe Amid, Tyr-Phe-Phe Amid, Tyr-Pro-Leu-Gly Amid, Tyr-Pro-Phe-Pro Amid, Tyr-Pro-Val-Pro Amid, Tyr-Thr-Gly-Leu-Phe-Thr, Tyr- Tyr-Phe Amid, Tyr-Trp-Ala-Trp-Phe Amid, Tyr-Trp-Ala-Trp- Phe methyl Amid, Tyr-Tyr-Leu, Tyr-Tyr-Phe, Tyr-Tyr-Tyr, Tyr-Tyr-Tyr Methylester, Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr, Tyr-Val Amid, Tyr-Val, Tyr-Val-Gly, Urodilatin, Urotensin II, Valosin, Val-Ala, Val-Ala p-Nitroanilid,d, Val-Ala-Ala- Phe, Val-Asp, Val-Glu, Val-Gln, Val-Glu-Glu-Ala-Glu, Val- Glu-Ser-Ser-Lys, Val-Gly, Val-Gly-Asp-Gln, Val-Gly-Gly, Val-Gly-Ser-Glu, Val-Gly-Val-Ala-Pro-Gly, Val-His-Leu- Thr-Pro, Val-His-Leu-Thr-Pro-Val-Glu-Lys, Val-Leu, Val- Lys, Val-Met, Val-Phe, Val-Pro, Val-Pro-Asp-Pro-Arg, Val- Pro-Leu, Val-Ser, Val-Thr, Val-Trp, Val-Tyr, Val-Tyr- Val, Val-Val, vasoaktive intestinale Peptide und verwandte Peptide, vasopressinverwandte Peptide, Vasotocin und verwandte Peptide, Xenopsin, usw.
Cyclo(His- Phe-), Cyclo(His-Pro-), Cyclo(Leu-Gly-), Cyclo(Pro- Gly-),
Cys-Asp-Pro-Gly-Tyr-Ile-Ser-Arg Amid, Cys-Gln-Asp- Ser-Glu-Thr-Arg-Thr-Phe-Tyr, DAGO,
Delta-sleep inducing Peptid, Dermorphin, (Ser(Ac)7)-dermorphin,
Diabetesassoziierte Peptide und ihre
Amide, Nalpha, Nepsilon-diacetyl-Lys-Ala-Ala, N-2,4- Dinitrophenyl-Pro-Gln-Gly-Ile-Ala-Gly-Gln-Arg,
Diprotin A, Dynorphine, wie z. B.
Dynorphin A (Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu- Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Trp-Asp-Asn-Gln),
Fragmente 1-6 (Leucine Enkephalin-Arg), 1-8, 1-13 oder E-64, Dynorphin B,
Ebelactone (e. g. A und B) Ecarin, Elastatinal, Eledoisin und verwandte
Peptide, alpha-,
beta- und gamma-Endorphin, Endothelins, Endorphine (z. B. alpha (beta-Lipotropin 61-76),
(Tyr-Gly-Gly-Pze-Met-Thr- Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr) beta (beta- Lipotropin 61-91) und andere
beta-Lipotrophin-Fragmente,
Enkephalin und Leu-Enkephalin (Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu) und
verwandte Peptide, Enkephalinase-Inhibitoren (z. B.
Epiamastatin, Epibestatin, Foroxymithin, Leupeptin, Pepstatin, Nle-Sta-Ala-Sta),
"Eosinophilotactic tetrapeptid", Epiamastatin, Epibestatin,
Cys(Acm)20,31- epidermaler Wachstumsfaktor und seine Fragmente oder
Rezeptoren, Epidermalmitose inhibierendes Pentapeptid,
Trans-epoxysuccinyl-Leu amido-(4-guanidino)butan, Erythropoietin und Fragment, S-Ethylglutathion,
Fibrinogenverwandtes Peptid, Fibrinopeptide A und B, Tyr- Fibrinopeptid A, (Glu1)-Fibrinopeptid S,
Fibrinopeptid B- Tyr, Fibroblasten Wachstumsfaktor Fragment 1-11,
Folliculares Gonadotropin freisetzendes Peptid, N- formylierte Peptide, Foroxymithin,
N-(3(2-furyl)acryloyl) Peptid-Derivat, Galanin, GAP 1-13,
Gastrisches inhibierendes Polypeptid, Gastrinverwandte Peptide und ihre Abwandlungen,
"Gastrin releasing peptide", Gastrointestinalpeptide (z. B. Ala-Trp-Met-Asp-Phe-Amid, Bombesin, Caerulein, Cholecystokinin, Gelanin, Gastrin, Glucagon, Motilin, Neuropeptid K, Pancreatischer Polypeptid, Pancreozymin, Phi-27, Sekretin, Valosin, usw.), Gln-Ala-Thr-Val-Gly-Asp-Val-Asn-Thr-Asp-Arg-Pro- Gly-Leu-Leu-Asp-Leu-Lys, (des-His1, Glu9)-Glucagon Amid, Glucagon (1-37), Glucagon ähnliches Peptid I, alpha-Glu- Ala, Glu-Ala-Glu, Glu-Ala-Glu-Asn, alpha-Glu-Glu, gamma- Glu-Glu, gamma-Glu-Gln, gamma-Glu-Gly, PGlu-Gly-Arg-Phe Amid, alpha-Glu-Gly-Phe, gamma-Glu-His, gamma-Glu-Leu, alpha-Glu-alpha-Lys, gamma-Glu-epsilon-Lys, N-gamma-Glu- Phe, PGlu-Ser-Leu-Arg-Trp Amid, alpha-Glu-Trp, gamma-Glu- Trp, gamma-Glu-Tyr, alpha-Glu-Val, gamma-Glu-Val, PGlu- Val-Asn-Phe-Ser-Pro-Gly-Trp-Gly-Thr Amid, A-Glu-Val-Phe, Glutathione und verwandte Peptid, Glutathionsulfonsäure, Gly-Ala, Gly-beta-Ala, Gly-Ala-Ala, Gly-Ala-Ala-Ala-Ala, Gly-Ala-Tyr, Gly-alpha-aminobutyric acid, Gly-gamma- aminobutyric-acid, Gly-Arg-Ala-Asp-Ser-Pro-Lys, Gly-Arg- Ala-Asp-Ser-Pro-OH, Gly-Arg-Gly-Asp-Ser, Gly-Arg-Gly-Asp- Asn-Pro-OH, Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-OH, Gly-Arg-Gly-Asp-Ser- Pro-Lys, Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-Pro-OH, Gly-Arg-Gly-Asp-Thr- Pro, Gly-Arg-Gly-Asp-Thr-Pro-OH, Gly-Arg p-nitroanilid, Gly-Arg-Gly-Asp, Gly-Arg-Gly-Asp-Ser, Gly-Asn, Gly-Asp, Gly-Asp-Asp-Asp-Asp-Lys, Gly-Glu, Gly-Gly
und ihre Derivate, wie z. B.
Methyl-, Ethyl- oder Benzyl-Ester, bzw. Amid, Gly-Gly-Ala, Gly-Gly-Arg, Gly-Gly-Gly-, Gly- Gly-Gly-Gly-, Gly-Gly-Gly-Gly-Gly, Gly-Gly-Gly-Gly-Gly- Gly, Gly-Gly-Ile, Gly-Gly-Leu, Gly-Gly-Phe, Gly-Gly-Phe- Leu, Gly-Gly-Phe-Leu Amid, Gly-Gly-Phe-Met, Gly-Gly-Phe- Met Amid, Gly-Gly-sarcosin, Gly-Gly-Tyr-Arg, Gly-Gly-Val, Gly-His, Gly-His-Arg-Pro, Gly-His-Gly-, Gly-His-Lys, Gly- His-Lys-OH, Gly-Ile, Gly-Leu Amid, Gly-Leu, Gly-Leu-Ala, Gly-Leu-Phe, Gly-Leu-Tyr, Gly-Lys, Gly-Met, Gly-norLeu, Gly-norVal, Gly-Phe Amid, Gly-Phe, Gly-Phe-Ala, Gly-Phe- Arg, Gly-Phe-Leu, Gly-Phe-Phe, Gly-Pro, Gly-Pro-Ala, Gly- Pro-Arg, Gly-Pro-Arg-Pro, Gly-Pro-Arg-Pro-OH, Gly-Pro- Gly-Gly, Gly-Pro-hydroxy-Pro, Gly-sarcosin, Gly-Ser, Gly- Ser-Phe, Gly-Thr, Gly-Trp, Gly-Tyr Amid, Gly-Tyr, Gly- Tyr-Ala, Gly-Val, Gly-Phe-Ser, Granuliberin R,
Wachstumshormon freisetzender Faktor und seine Fragmente,
Hexa-Ala, Hexa-Gly, Hippuryl-Arg (Hip-Arg), Hippuryl-Gly- Gly (Hip-Gly-Gly), Hippuryl-His-Leu (Hip-His-Leu), Hippuryl-Lys, Hippuryl-Phe, Hirudin
und seine Fragmente,
His-Ala, His-Gly, His-Leu, His-Leu-Gly-Leu-Ala-Arg, His- Lys-His-Phe, His-Ser, His-Tyr, HIV Hüllenprotein (GP120), Hydra-Peptide, P-hydroxyhippuryl-His-Leu,
Hypercalcemie-Malignitäts-Faktor (1-40), Insulinketten B und C, P-iodo-Phe, Ile-Asn, Ile-Pro-Ile,
Insulinähnlicher Wachstumsfaktor I (besonders Fragment 1-70),
Insulinähnlicher Wachstumsfaktor II (besonders Fragment 33-40),
Interleukin-1B-Fragment 163-171, Isotocin, Kassinin (As-Val-Pro-Lys-Ser-Asp-AGlön-he-Val-Gly-Leu- Met-NH2), Katacalcin (Calcitonin Vorläufer-Peptid), Tyr- Katacalcin, Kemptid, Kentsin, Kyotorphin, Laminin Nonapeptid, Laminin Pentapeptid, Laminin Pentapeptidamid, Leucine Enkephalin und verwandte Peptide, Leucopyrokinin, Leu-Ala, Leu-beta-Ala, Leu-Arg, Leu-Asn, Leucokinin I(Asp-Pro-Ala-Phe-Asn-Ser-Trp-Gly-NH2) und II, Leucin- Enkephalinamid (Leu-Enkephalinamid)
und verwandte Peptide, Leu-Gly, Leu-Gly-Gly, Leu-Gly-Phe, Leu-Leu Amid, Leu-Leu, Leu-Leu-Leu Amid, Leu-Leu-Leu, Leu-Leu-Phe Amid, Leu-Leu-Tyr, Leu-Lys-Lys-Phe-Asn-Ala-Arg-Arg-Lys-Leu-Lys- Gly-Ala-Ile-Leu-Thr-Thr-Met-Leu-Ala, Leu-Met, Leu-Met- Tyr-Pro-Thr-Tyr-Leu-Lys, Leu-Phe, Leu-Pro, Leu-Pro-Pro- Ser-Arg, Leu-Ser, Leu-Ser-Phe, Leu-Trp, Leu-Tyr, Leu- Val, Leukotrien, Leu-Leu Methylester, Leupeptin, Leu-Ser- p-nitro-Phe-Nle-Ala-Leu Methylester, beta-Lipotropin- Fragment, Litorin, Luteinizing Hormon freisetzendes Hormon
und verwandte Peptide,
Lymphocyte Activating Pentapeptid, Lys-Ala, Lys-Ala-7-amido-4-methylcoumarin, Lys-Asp, Lys-Cys-Thr-Cys-Cys-Ala, Lys-Glu-Glu-Ala-Glu, Lys-Gly, Lys-Leu, Lys-Lys, Lys-Met, Lys-Phe, Lys-Pro-Pro- Thr-Pro-Pro-Pro-Glu-Pro-Glu-Thr, Lys-Serum thymischer Faktor, Lys-Trp-Lys, Lys-Tyr-Trp-Trp-Phe Amid, Lys-Val, Macrophagen inhibierendes Peptid (Tuftsinfragment 1-3, Thr-Ly-Pro), Magainin I und II, Mastzellen degranulierendes Peptid, Mastoparan, 'alpha1-mating factor', Melanin-Concentrating Hormon, MCD Peptid, alpha-, beta-, gamma-, und delta-Melanocyt- stimulierendes Hormon
und verwandte Peptide, Melittin, Mesotocin, Met-beta-Ala, Met-Asn-Tyr-Leu-Ala-Phe-Pro-Arg- Met Amid, Methionin-Enkephalin
und verwandte Peptide, Met-Ala, Met-Ala-Ser, Met-Asn, Methionin-Enkephalin (Met- Enkephalin, Tyr-Gly-Gly-Phe-Met)
und verwandte Peptide, Methionin-Enkephalinamide (Met-Enkephalinamide, Tyr-Gly- Gly-Phe-Met-NH2)
und verwandte Peptide, Met-Gln-Trp-Asn- Ser-Thr-Thr-Phe-His-Gln-Thr-Leu-Gln-Asp-Pro-Arg-Val-Arg- Gly-Leu-Tyr-Phe-Pro-Ala-Gly-Gly, Met-Glu, Met-Gly, Met- Leu, Met-Leu-Phe, Met-Lys, Met-Met, Metorphamid, Met-Phe, Met-Pro, Met-Ser, Met-Tyr-Phe Amid, Met-Val, N- Methoxycarbonyl-Nle-Gly-Arg, P-Nitroanilin, Methoxysuccinyl-Ala-Ala-Pro-Val, Methoxysuccinyl-Ala-Ala- Pro-Val 7-amido-4-methylcoumarin, Met-somatotropin, Mollusken-cardioexzitatorisches Peptid, Morphiceptin, (Val3)-Morphiceptin, Motilin, MSH-Freisetzung inhibierender Faktor, 'Myelin basic protein'
und seine Fragmente, Naphthylamid-Derivate diverser Peptide, beta- naphthyl-Ala-Cys-Tyr-Trp-Lys-Val-Cys-Thr Amid, alpha- und beta-Neoendorphin, alpha-Neurokinin, Neurokinin A (Substance K, Neuromedin L) und B, Neoendorphin (alpha: Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Lys-Tyr-Pro, beta, usw.),
Neuromedin B, C, K, U8, U-25, usw., Neurokinin A und B, Neuropeptide K und Y, Neurophysin I und II, Neurotensin
und verwandte Peptide, Nitroanilidderivate von Peptiden, Nle-Sta-Ala-Sta, NorLeu-Arg-Phe Amid, Opioidpeptide (z. B. Adrenopeptide E, Ala-Gly-Glu-Gly-Leu-Ser-Ser-Pro-Pze-Trp- Ser-Leu-Ala-Ala-Pro-Gln-Arg-Phe-Amide, Casein-Fragmente, Casomorphin, N-CBZ-Pro-D-Leu, Dermorphin, Kyotorphin, Morphiceptin (Tyr-Pro-Phe-Pro-NH2), Meorphamide (Tar-Gly- Gly-Phe-Met-Arg-Val, Adrenorphin), Osteocalcin (bes. Fragment 7-19), Oxytocin
und verwandte Peptide, Pancreastatin und Fragmente davon, wie z. B.
33-49, Pancreatisches Polypeptid, Pancreozymin, Parathyroidea- Hormon (Schilddrüsenhormon)
und seine Fragmente, besonders
1-34 und 1-84, Penta-Ala, Penta-Gly, Penta-Phe, Pepstatin A, Peptid YY, Peptid T, Phalloidin, Phe-Ala-Ala-p-nitro- Phe-Phe-Val-Leu 4-pyridyl Methylester, Phe-Leu-Phe-Gln- Pro-Gln-Arg-Phe Amid, Phe-Ala, Phe-Gly, Phe-Gly-Gly, Phe- Gly-Gly-Phe, Phe-Gly-Phe-Gly, Phe-Leu Amid, Phe-Leu, Phe- Leu-Arg-Phe Amid, Phe-Leu-Glu-Glu-Ile, Phe-Leu-Glu-Glu- Leu, Phe-Leu-Glu-Glu-Val, Phe-Met, Phe-Met-Arg-Phe Amid, Phe-Phe, Phe-Phe-Phe, Phe-Phe-Phe-Phe, Phe-Phe-Phe-Phe- Phe, Phe-Pro, Phe-Ser-Trp-Gly-Ala-Glu-Gly-Gln-Arg, Phe- Tyr, Phe-Val, PHI-27, PHM-27, Phosphoramidon, Physalaemin (pGlu-Ala-Asp-Pro-Asn-Lys-Phe-Tyr-Gly-Leu-Met-NH2),
Preproenkephalin Fragment 128-140, Pressinoinsäure
und verwandte Peptide, Pro-Asn, Proctolin (Arg-Tyr-Leu-Pro- Thr), Proenkephalin, Pro-His-Pro-Phe-His-Phe-Phe-Val-Tyr- Lys, Pro-Ala, Pro-Arg 4-methoxy-beta-naphthyl Amid, Pro- Asp, Proglumid, Pro-Gly, Pro-Gly-Gly, Pro-hydroxy-Pro, Pro-Ile, Pro-Leu, Pro-Leu-Gly Amid, Pro-Met, Pro-Phe Amid, Pro-Phe, Pro-Phe-Arg 7-amido-4-methylcoumarin, Pro- Phe-Gly-Lys, Pro-Trp, Pro-Tyr, Pro-Val,
von cyclischer AMP-abhängige Proteinkinase und ihre Inhibitoren,
PyroGlu-Ala-Glu, PyroGlu-Ala, PyroGlu-Ala-Glu, PyroGlu- Asn-Gly, PyroGlu-Gly-Arg p-Nitroanilid, PyroGlu-His-Gly Amid, PyroGlu-His-Gly, Pyro-Glu-His-Pro Amid, PyroGlu-His- Pro, PyroGlu-Lys-Trp-Ala-Pro, Ranatensin, Reninsubstrat Tetradecapeptid, N-(alpha-rhamnopyranosyloxyhydroxy- phosphinyl) Leu-Trp, Sarcosyl-Pro-Arg p-nitroanilid, Sauvagin,
schlafauslösendes Peptid (Trp-Ala-Gly-Gly-Asp- Ala-Ser-Gly-Glu), Secretin
und verwandte Peptide, Ser- Ile-Gly-Ser-Leu-Ala-Lys, Ser-Ser-Ser, Serum thymic Faktor, Ser-Ala, Ser-beta-Ala, Ser-Asn, Ser-Asp, Ser-Asp- Gly-Arg-Gly, Ser-Glu, Ser-Gln, Ser-Gly, Ser-His, Ser-Leu, Ser-Met, Ser-Phe, Ser-Ser-Ser, Ser-Tyr,
schlafauslösendes Peptid, Somatostatin
und verwandte Peptide (z. B. Clyclo(p-Trp-Lys-Trh-Phe-Pro-Phe), Steroidogenese aktivierendes Polypeptid, Substanz-P (Arg-Pro-Lys-Pro- Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH2)
und verwandte Peptide, N-Succinyl-Derivate diverser Peptide,
Syndyphalin-20 (Tyr-D-Met(O)-Gly-Phe-ol), Tentoxin, Tetra-Ala, Tetra- Gly, Thiostrepton, DL-Thiorphan (Enkephalinase Inhibitor), Thr-beta-Ala, Thr-Asp, Thr-Leu, Thr-Lys-Pro- Arg, Thr-Ser, Thr-Ser-Lys, Thr-Tyr-Ser, Thr-Val-Leu, Thymopoietin-Fragment, Thymosin alpha1
und seine Fragmente Thymus zirkulierender Faktor,
Thyrocalcitonin, Thyrotropin freisetzender Hormon, Tocinoinsäure, Tosylierte Peptide,
Transformierende Wachstumsfaktoren, Tri-Ala, Tri-Ala Methylester, Trp-Ala, Trp-Ala-Trp-Phe Amid, Trp-Glu, Trp-Gly, Trp-Gly-Gly, Trp-His-Trp-Leu-Gln- Leu, Trp-His-Trp-Leu-Gln-Leu-Lys-Pro-Gly-Gln-Pro-Met- Tyr, Trp-His-Trp-Leu-Ser-Phe-Ser-Lys-Gly-Glu-Pro-Met-Tyr, Trp-Leu, Trp-Met-Asp-Phe Amid, Trp-norLeu-Arg-Phe Amid, Trp-Phe, Trp-Trp, Trp-Tyr, Tuftsin (Thr-Lys-Pro-Arg)
und seine Fragmente, Tyr-Ala, Tyr-Ala-Gly, Tyr-Ala-Gly-Ala- Val-Val-Asn-Asp-Leu, Tyr-Ala-Gly-N-methyl-Phe-2- hydroxyethyl Amid, Tyr-Ala-Phe-Met Amid, Tyr-Arg, Tyr- atriopeptin II, Tyr-Glu, Tyr-Gly, Tyr-Gly-Ala-Val-Val- Asn-Asp-Leu, Tyr-Gly-Gly, Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Lys- Arg, Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Arg-Arg-Val Amid, Tyr-Gly-Trp- Phe-Phe Amid, Tyr-Leu, Tyr-Phe, Tyr-Phe-Met-Arg-Phe Amid, Tyr-Phe-Phe Amid, Tyr-Pro-Leu-Gly Amid, Tyr-Pro-Phe-Pro Amid, Tyr-Pro-Val-Pro Amid, Tyr-Thr-Gly-Leu-Phe-Thr, Tyr- Tyr-Phe Amid, Tyr-Trp-Ala-Trp-Phe Amid, Tyr-Trp-Ala-Trp- Phe methyl Amid, Tyr-Tyr-Leu, Tyr-Tyr-Phe, Tyr-Tyr-Tyr, Tyr-Tyr-Tyr Methylester, Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr-Tyr, Tyr-Val Amid, Tyr-Val, Tyr-Val-Gly, Urodilatin, Urotensin II, Valosin, Val-Ala, Val-Ala p-Nitroanilid,d, Val-Ala-Ala- Phe, Val-Asp, Val-Glu, Val-Gln, Val-Glu-Glu-Ala-Glu, Val- Glu-Ser-Ser-Lys, Val-Gly, Val-Gly-Asp-Gln, Val-Gly-Gly, Val-Gly-Ser-Glu, Val-Gly-Val-Ala-Pro-Gly, Val-His-Leu- Thr-Pro, Val-His-Leu-Thr-Pro-Val-Glu-Lys, Val-Leu, Val- Lys, Val-Met, Val-Phe, Val-Pro, Val-Pro-Asp-Pro-Arg, Val- Pro-Leu, Val-Ser, Val-Thr, Val-Trp, Val-Tyr, Val-Tyr- Val, Val-Val, vasoaktive intestinale Peptide und verwandte Peptide, vasopressinverwandte Peptide, Vasotocin und verwandte Peptide, Xenopsin, usw.
Größere Polypeptide werden normalerweise unabhängig von
ihrer Konformation als Proteine bezeichnet. Als ein
Protein wird in dieser Beschreibung vorzugsweise ein
Enzym oder Koenzym, ein Adhäsions- oder Erkennungs
molekül, wie z. B. ein CAMP oder OMP bzw. Lectin, ein
Histokompatibilitätskomplex, wie z. B. MHC-I bzw. MHC-II,
oder ein Immunglobulin (Antikörper) - oder aber
(bio)chemische oder molekulargenetische Abwandlungen
davon bezeichnet. Für die Anwendung im Sinne dieser
Erfindung kommen von (bio)chemisch modifizierten
Proteinen besonders (aber nicht ausschließlich) solche
mit einem apolaren Rest, wie z. B. einer Alkyl, Acyl,
Alkenoyl, usw. Kette, in Frage.
Ein Enzym ist ein katalytisch aktives Protein. Enzyme
werden in der Regel nach ihren Funktionen gruppiert. Die
erfindungsgemäß wichtigsten sind (E.C. Nummern in
Klammern):
Oxidoreductasen, wie z. B.: Alcohol dehydrogenase (1.1.1.1), Alcohol dehydrogenase (NADP abhängige) (1.1.1.2), Glycerol dehydrogenase (1.1.1.6), Glycerophosphat dehydrogenase (1.1.1.8), Xylulose reductase (1.1.1.10), Polyol dehydrogenase (1.1.1.14), Sorbitol dehydrogenase (1.1.1.14), myo-inositol dehydrogenase (1.1.1.18), Uridin-5′-diphosphoglucose dehydrogenase (1.1.1.22), Glyoxalat reductase (1.1.1.26), Lactat dehydrogenase (1.1.1.27), Lactat dehydrogenase (1.1.1.28), Glycerat dehydrogenase (1.1.1.29), beta- Hydroxybutyrat dehydrogenase (1.1.1.30), beta-hydroxyacyl coa dehydrogenase (1.1.1.35), Malat dehydrogenase (1.1.1.37), Malat enzyme (1.1.1.40), Isocitrische dehydrogenase (1.1.1.42), 6-Phosphogluconat dehydrogenase (1.1.1.44), Glucose dehydrogenase (1.1.1.47), beta- Galactose dehydrogenase (1.1.1.48), Glucose-6-phosphat dehydrogenase (1.1.1.49), 3alpha-hydroxysteroid dehydrogenase (1.1.1.50), 3-beta-Hydroxysteroid dehydrogenase (1.1.1.51), 3-alpha,2beta-hydroxysteroid dehydrogenase (1.1.1.53), 3-phosphoglycerat dehydrogenase (1.1.1.95), Fucose dehydrogenase (1.1.1.122), Lactat dehydrogenase (cytochrom) (1.1.2.3), Glucose oxidase (1.1.3.4), Cholesterol oxidase (1.1.3.6), Galactose oxidase (1.1.3.9), Alcohol oxidase (1.1.3.13), Glycolat oxidase (1.1.3.15), Choline oxidase (1.1.3.17), Glycerol-3-phosphat oxidase (1.1.3.21), Xanthine oxidase (1.1.3.22), Alcohol dehydrogenase (1.1.99.8), Fructose dehydrogenase (1.1.99.11), Formaldehyde dehydrogenase (1.2.1.1), Format dehydrogenase (1.2.1.2), Aldehyde dehydrogenase (1.2.1.5), Glyceraldehyde-3-phosphat dehydrogenase (1.2.1.12), Gabase (1.2.1.16), Pyruvat oxidase (1.2.3.3), Oxalat oxidase (1.2.3.4), Dihydro- orotat dehydrogenase (1.3.3.1), Lipoxidase (1.3.11.12), Alanine dehydrogenase (1.4.1.1), Glutamische dehydrogenase (1.4.1.3), Glutamat dehydrogenase (NADP) (1.4.1.4), L-aminosäuren oxidase (1.4.3.2), D-aminosäuren oxidase (1.4.3.3), Monoaminoxidase (1.4.3.4), Diaminoxidase (1.4.3.6), Dihydrofolat reductase (1.5.1.3), 5,10-Methylenetetrahydrofolat dehydrogenase (1.5.1.5), Saccharopin dehydrogenase (NAD+ (1.5.1.7), Octopin dehydrogenase (1.5.1.11), Sarcosin oxidase (1.5.3.1), Sarcosin dehydrogenase (1.5.99.1), Glutathion reductase (1.6.4.2), Ferridoxin-NADP+ reductase (1.6.7.1), NADPH-FMN oxidoreductase (1.6.99.1), Cytochrom c reductase (1.6.99.3), NADH-FMN oxidoreductase (1.6.99.3), Dihydropteridin reductase (1.6.99.7), Uricase (1.7.3.3), Diaphorase (1.8.1.4), Lipoamid dehydrogenase (1.8.1.4), Cytochrom oxidase (1.9.3.1), Nitrat reductase (1.9.6.1), Phenolase (1.10.3.1), Ceruloplasmin (1.10.3.2), Ascorbat oxidase (1.10.3.3), NADH peroxidase (1.11.1.1), Catalase (1.11.1.6), Lactoperoxidase (1.11.1.7), Myeloperoxidase (1.11.1.7), Peroxidase (1.11.1.7), Glutathione peroxidase (1.11.1.9), Chloroperoxidase (1.11.1.10), Lipoxidase (1.13.1.12), Protocatechuat 3,4-dioxygenase (1.13.11.3), Luciferase (Leuchtkäfer) (1.13.12.7), Salicylat hydroxylase (1.14.13.7), p-Hydroxybenzoat hydroxylase (1.14.13.2), Luciferase (bacterielle) (1.14.14.3), Phenylalanine hydroxylase (1.14.16.1), Dopamine-beta-hydroxylase (1.14.17.1), Tyrosinase (1.14.18.1), Superoxid Dismutase (1.15.1.1), Ferredoxin-NADP reductase (1.18.1.2), usw.
Transferasen, wie z. B.:
Catechol o-methyltransferase (2.1.1.6), Phenylethanolamine n-methyl-transferase (2.1.1.28), Aspartat transcarbamylase (2.1.3.2), Ornithine carbamyltransferase (2.1.3.3), Transketolase (2.2.1.1), Transaldolase (2.2.1.2), Choline acetyltransferase (2.3.1.6), Carnitine acetyltransferase (2.3.1.7), Phosphotransacetylase (2.3.1.8), Chloramphenicol acetyltransferase (2.3.1.28), Kanamycin 6′-acetyltransferase (2.3.1.55), Gentamicin acetyltransferase (2.3.1.60), Transglutaminase (2.3.2.13), gamma-glutamyl transpeptidase (2.3.2.2), Phosphorylase A (2.4.1.1), Phosphorylase B (2.4.1.1), Dextransucrase (2.4.1.5), Sucrose phosphornase (2.4.1.7), Glycogen synthase (2.4.1.11), Uridin 6′- diphosphoglucuronyltransferase (2.4.1.17), Galactosyl transferase (2.4.1.22), Nucleoside phosphorylase (2.4.2.1), Orotidine-5′-monophosphat pyrophosphorylase (2.4.2.10), Glutathion s-transferase (2.5.1.18), Glutamin-oxalat transaminase (2.6.1.1), Glutamic-pyruvat transaminase (2.6.1.2), Gabase (2.6.1.19), Hexokinase (2.7.1.1), Galactokinase (2.7.1.6), Fructose-9-phosphat kinase (2.7.1.11), Gluconat kinase (2.7.1.12), Phosphoribulokinase (2.7.1.19), NAD kinase (Nicotinamid adenine dinucleotide kinase) (2.7.1.23), Glycerokinase (2.7.1.30), Choline kinase (2.7.1.32), Protein kinase (3′ : 5′-cyclischer-AMP abhängige) (2.7.1.37), Phosphorylase kinase (2.7.1.38), Pyruvat kinase (2.7.1.40), Fructose-9-phosphat kinase (Pyrophosphat abhängige) (2.7.1.50), Acetat kinase (2.7.2.1), Carbamat kinase (2.7.2.2), 3-phosphoglycerische phosphokinase (2.7.2.3), Creatine phosphokinase (2.7.3.2), usw.
Transpeptidase, wie z. B.:
Esterase (3.1.1.1), Lipase (3.1.1.3), Phospholipase a (3.1.1.4), Acetylesterase (3.1.1.6), Cholinesterase, acetyl (3.1.1.7), Cholinesterase butyryl (3.1.1.8), Pectinesterase (3.1.1.11), Cholesterol Esterase (3.1.1.13), Glyoxalase ii (3.1.2.6), Phosphatase, alkaline (3.1.3.1), Phosphatase acid (3.1.3.2), 5′-Nucleotidase (3.1.3.5), 3′-Nucleotidase (3.1.3.6), Glucose-6-phosphatase (3.1.3.9), Fructose-1,6-diphosphatase (3.1.3.11), Phytase (3.1.3.26), Phosphodiesterase i (3.1.4.1), Glycerophosphorylcholin (3.1.4.2), Phospholipase c (3.1.4.3), Phospholipase d (3.1.4.4), Deoxyribonuclease I (3.1.4.5), Deoxyribonulease II (3.1.4.6), Ribonuclease N1 (3.1.4.8), Sphingomyelinase (3.1.4.12), Phosphodiesterase 3′ : 5′-cyclische (3.1.4.17), Phosphodiesterase II (3.1.4.18), Endonuclease (3.1.4.21), Ribonuclease A (3.1.4.22), Ribonuclease B (3.1.4.22), 3′- Phosphodiesterase 2′ : 3′-cyclic nucleotide (3.1.4.37), Sulfatase (3.1.6.1), Chondro-4-sulfatase (3.1.6.9), Chondro-6-sulfatase (3.1.6.10), Ribonuclease T2 (3.1.27.1), Ribonuclease T1 (3.1.27.3), Ribonuclease U2 (3.1.27.4), Nuclease (3.1.30.1), Nuclease, (aus Micrococcen) (3.1.31.1), alpha-Amylasea (3.2.1.1.), beta- Amylase (3.2.1.2), Amyloglucosidase (3.2.1.3), Celluloase (3.2.1.4), Laminarinase (3.2.1.6), Dextranase (3.2.1.11), Chitinase (3.2.1.14), Pectinase (3.2.1.15), Lysozyme (3.2.1.17), Neuraminidase (3.2.1.18), alpha-Glucosidase, Maltase (3.2.1.20), beta-Glucosidase (3.2.1.21), alpha- Galactosidase (3.2.1.22), beta-Galactosidase (3.2.1.23), alpha-Mannosidase (3.2.1.24), beta-Mannosidase (3.2.1.25), Invertase (3.2.1.26), Trehalase (3.2.1.28), beta-n-Acetylglucosaminidase (3.2.1.30), beta- Glucuronidase (3.2.1.31), Hyaluronidase (3.2.1.35), beta- Xylosidase (3.2.1.37), Hesperidinase (3.2.1.40), Pullulanase (3.2.1.41), alpha-Fucosidase (3.2.1.51), Mycodextranase (3.2.1.61), Agarase (3.2.1.81), Endoglycosidase F (3.2.1.96), Endo-alpha-n- acetylgalactosaminidase (3.2.1.97), NADase (nicotinamide adenine glycopeptidase) F (3.2.2.5), Dinucleotidase (3.2.2.18), Thiogluc (3.2.3.1), S-adenosylhomocystein- hydrolase (3.3.1.1), Leucin-aminopeptidase, (aus Cytosol) (3.4.11.1), Leucin-aminopeptidase, microsomale (3.4.11.2), Pyroglutamat-aminopeptidase (4.4.11.8), Carboxypeptidase A (3.4.12.2), Carboxypeptidase B (3.4.12.3), Prolidase (3.4.13.9), Cathepsin C (3.4.14.1), Carboxypeptidase W (3.4.16.1), Carboxypeptidase A (3.4.17.1), Carboxypeptidase B (3.4.17.2), alpha- Chymotrypsin (3.4.21.1), beta-Chymotrypsin (3.4.21.1), gamma-Chymotrypsin (3.4.21.1), delta-Chymotrypsin (3.4.21.1), Trypsin (3.4.21.4), Thrombin (3.4.21.5), Plasmin (3.4.21.7), Kallikrein (3.4.21.8), Enterokinase (3.4.21.9), Elastase, pancreatische (3.4.21.11), Protease (Subtilisin) (3.4.21.14), Urokinase (3.4.21.31), Elastase, leukocyte (3.4.21.37), Cathepsin B (3.4.22.1), Papain (3.4.22.2), Ficin (3.4.22.3), Bromelain (3.4.22.4), Chymopapain (3.4.22.6), Clostripain (3.4.22.8), Proteinase A (3.4.22.9), Pepsin (3.4.23.1), Renin (3.4.23.4), Cathepsin D (3.4.23.5), Protease (Aspergillopeptidase) (3.4.23.6), Collagenase (3.4.24.3), Collagenase (3.4.24.8), Pinguinain (3.4.99.18), Renin (3.4.99.19), Urokinase (3.4.99.26), Asparaginase (3.5.1.1), Glutaminase (3.5.1.2), Urease (3.5.1.5), Acylase I (3.5.1.14), Cholylglycine hydrolase (3.5.1.24), Urease(atp-hydrolyzing) (3.5.1.45), Penicillinase (3.5.2.6), Cephalosporinase (3.5.2.8), Creatininase (3.5.2.10), Arginase (3.5.3.1), Creatinase (3.5.3.3), Guanase (3.5.4.3), Adenosin-deaminase (3.5.4.4), 5′- Adenylatsäure-deaminase (3.5.4.6), Creatinine deiminase (3.5.4.21), Anorganische Pyrophosphatase (3.6.1.1), Adenosine-5′-triphosphatase (3.6.1.3), Apyrase (3.6.1.5), Pyrophosphatase, Nucleotid (3.6.1.9), usw.
Lyasen, wie z. B.:
Pyruvat-decarboxylase (4.1.1.1), Oxalat decarboxylase (4.1.1.2), Oxalacetat decarboxylase (4.1.1.3), Glutamische decarboxylase (4.1.115), Ornithine decarboxylase (4.1.1.17), Lysine decarboxyla (4.1.1.18), Arginin decarboxylase (4.1.1.19), Histidin decarboxylase (4.1.1.22), Orotidin-5′-monophosphat decarboxylase (4.1.1.23), Tyrosin decarboxylase (4.1.1.25), Phospho(enol) pyruvat carboxylase (4.1.1.31), Ribulose-1,5-diphosphat carboxylase (4.1.1.39), Phenylalanin decarboxylase (4.1.1.53), Hydroxymandelonitirilelase (4.1.2.11), Aldolase (4.1.2.13), N-Acetylneuraminsäure aldolase (4.1.3.3), usw. Citrat lyase (4.1.3.6), Citrat synthase (4.1.3.7), Tryptophanase (4.199.1), Isozyme der carbonischen Anhydrase (4.2.1.1), Fumarase (4.2.1.2), Aconitase (4.2.1.3), Enolase (4.2.1.11), Crotonase (4.2.1.17), delta-Aminolevulinat dehydratase (4.2.1.24), Chondroitinase ABC (4.2.2.4), Chondroitinase AC (4.2.2.5), Pectolyase (4.2.2.10), Aspartase (4.3.1.1), Histidase (4.3.1.3), Phenylalanin Ammoniak-lyase (4.3.1.5), Argininosuccinate lyase (4.3.2.1), Adenylosuccinate lyase (4.3.2.2), Glyoxalase II (4.4.1.5),
Isomeren, wie z. B. Ribulose-5′-phosphate 3- epimerase (5.1.3.1), Uridine 5′-diphosphogalactose 4- epimerase (5.1.3.2), Mutarotase (5.1.3.3), Triosephosphate isomerase (5.3.1.1), Phosphoriboisomerase (5.3.1.6), Phosphomannose isomerase (5.3.1.8), Phosphoglucose isomerase (5.3.1.9), Tautomerase (5.3.2.1), Phosphoglucomutase (5.4.2.2),
Ligasen, wie z. B.:
Aminoacyl-tRNA synthetase (6.1.1), S-acetyl coenzyme A synthetase (6.2.1.1), Succinic thiokinase (6.2.1.4), Glutamine synthetase (6.3.1.2), Pyruvat carboxylase (6.4.1.1).
Oxidoreductasen, wie z. B.: Alcohol dehydrogenase (1.1.1.1), Alcohol dehydrogenase (NADP abhängige) (1.1.1.2), Glycerol dehydrogenase (1.1.1.6), Glycerophosphat dehydrogenase (1.1.1.8), Xylulose reductase (1.1.1.10), Polyol dehydrogenase (1.1.1.14), Sorbitol dehydrogenase (1.1.1.14), myo-inositol dehydrogenase (1.1.1.18), Uridin-5′-diphosphoglucose dehydrogenase (1.1.1.22), Glyoxalat reductase (1.1.1.26), Lactat dehydrogenase (1.1.1.27), Lactat dehydrogenase (1.1.1.28), Glycerat dehydrogenase (1.1.1.29), beta- Hydroxybutyrat dehydrogenase (1.1.1.30), beta-hydroxyacyl coa dehydrogenase (1.1.1.35), Malat dehydrogenase (1.1.1.37), Malat enzyme (1.1.1.40), Isocitrische dehydrogenase (1.1.1.42), 6-Phosphogluconat dehydrogenase (1.1.1.44), Glucose dehydrogenase (1.1.1.47), beta- Galactose dehydrogenase (1.1.1.48), Glucose-6-phosphat dehydrogenase (1.1.1.49), 3alpha-hydroxysteroid dehydrogenase (1.1.1.50), 3-beta-Hydroxysteroid dehydrogenase (1.1.1.51), 3-alpha,2beta-hydroxysteroid dehydrogenase (1.1.1.53), 3-phosphoglycerat dehydrogenase (1.1.1.95), Fucose dehydrogenase (1.1.1.122), Lactat dehydrogenase (cytochrom) (1.1.2.3), Glucose oxidase (1.1.3.4), Cholesterol oxidase (1.1.3.6), Galactose oxidase (1.1.3.9), Alcohol oxidase (1.1.3.13), Glycolat oxidase (1.1.3.15), Choline oxidase (1.1.3.17), Glycerol-3-phosphat oxidase (1.1.3.21), Xanthine oxidase (1.1.3.22), Alcohol dehydrogenase (1.1.99.8), Fructose dehydrogenase (1.1.99.11), Formaldehyde dehydrogenase (1.2.1.1), Format dehydrogenase (1.2.1.2), Aldehyde dehydrogenase (1.2.1.5), Glyceraldehyde-3-phosphat dehydrogenase (1.2.1.12), Gabase (1.2.1.16), Pyruvat oxidase (1.2.3.3), Oxalat oxidase (1.2.3.4), Dihydro- orotat dehydrogenase (1.3.3.1), Lipoxidase (1.3.11.12), Alanine dehydrogenase (1.4.1.1), Glutamische dehydrogenase (1.4.1.3), Glutamat dehydrogenase (NADP) (1.4.1.4), L-aminosäuren oxidase (1.4.3.2), D-aminosäuren oxidase (1.4.3.3), Monoaminoxidase (1.4.3.4), Diaminoxidase (1.4.3.6), Dihydrofolat reductase (1.5.1.3), 5,10-Methylenetetrahydrofolat dehydrogenase (1.5.1.5), Saccharopin dehydrogenase (NAD+ (1.5.1.7), Octopin dehydrogenase (1.5.1.11), Sarcosin oxidase (1.5.3.1), Sarcosin dehydrogenase (1.5.99.1), Glutathion reductase (1.6.4.2), Ferridoxin-NADP+ reductase (1.6.7.1), NADPH-FMN oxidoreductase (1.6.99.1), Cytochrom c reductase (1.6.99.3), NADH-FMN oxidoreductase (1.6.99.3), Dihydropteridin reductase (1.6.99.7), Uricase (1.7.3.3), Diaphorase (1.8.1.4), Lipoamid dehydrogenase (1.8.1.4), Cytochrom oxidase (1.9.3.1), Nitrat reductase (1.9.6.1), Phenolase (1.10.3.1), Ceruloplasmin (1.10.3.2), Ascorbat oxidase (1.10.3.3), NADH peroxidase (1.11.1.1), Catalase (1.11.1.6), Lactoperoxidase (1.11.1.7), Myeloperoxidase (1.11.1.7), Peroxidase (1.11.1.7), Glutathione peroxidase (1.11.1.9), Chloroperoxidase (1.11.1.10), Lipoxidase (1.13.1.12), Protocatechuat 3,4-dioxygenase (1.13.11.3), Luciferase (Leuchtkäfer) (1.13.12.7), Salicylat hydroxylase (1.14.13.7), p-Hydroxybenzoat hydroxylase (1.14.13.2), Luciferase (bacterielle) (1.14.14.3), Phenylalanine hydroxylase (1.14.16.1), Dopamine-beta-hydroxylase (1.14.17.1), Tyrosinase (1.14.18.1), Superoxid Dismutase (1.15.1.1), Ferredoxin-NADP reductase (1.18.1.2), usw.
Transferasen, wie z. B.:
Catechol o-methyltransferase (2.1.1.6), Phenylethanolamine n-methyl-transferase (2.1.1.28), Aspartat transcarbamylase (2.1.3.2), Ornithine carbamyltransferase (2.1.3.3), Transketolase (2.2.1.1), Transaldolase (2.2.1.2), Choline acetyltransferase (2.3.1.6), Carnitine acetyltransferase (2.3.1.7), Phosphotransacetylase (2.3.1.8), Chloramphenicol acetyltransferase (2.3.1.28), Kanamycin 6′-acetyltransferase (2.3.1.55), Gentamicin acetyltransferase (2.3.1.60), Transglutaminase (2.3.2.13), gamma-glutamyl transpeptidase (2.3.2.2), Phosphorylase A (2.4.1.1), Phosphorylase B (2.4.1.1), Dextransucrase (2.4.1.5), Sucrose phosphornase (2.4.1.7), Glycogen synthase (2.4.1.11), Uridin 6′- diphosphoglucuronyltransferase (2.4.1.17), Galactosyl transferase (2.4.1.22), Nucleoside phosphorylase (2.4.2.1), Orotidine-5′-monophosphat pyrophosphorylase (2.4.2.10), Glutathion s-transferase (2.5.1.18), Glutamin-oxalat transaminase (2.6.1.1), Glutamic-pyruvat transaminase (2.6.1.2), Gabase (2.6.1.19), Hexokinase (2.7.1.1), Galactokinase (2.7.1.6), Fructose-9-phosphat kinase (2.7.1.11), Gluconat kinase (2.7.1.12), Phosphoribulokinase (2.7.1.19), NAD kinase (Nicotinamid adenine dinucleotide kinase) (2.7.1.23), Glycerokinase (2.7.1.30), Choline kinase (2.7.1.32), Protein kinase (3′ : 5′-cyclischer-AMP abhängige) (2.7.1.37), Phosphorylase kinase (2.7.1.38), Pyruvat kinase (2.7.1.40), Fructose-9-phosphat kinase (Pyrophosphat abhängige) (2.7.1.50), Acetat kinase (2.7.2.1), Carbamat kinase (2.7.2.2), 3-phosphoglycerische phosphokinase (2.7.2.3), Creatine phosphokinase (2.7.3.2), usw.
Transpeptidase, wie z. B.:
Esterase (3.1.1.1), Lipase (3.1.1.3), Phospholipase a (3.1.1.4), Acetylesterase (3.1.1.6), Cholinesterase, acetyl (3.1.1.7), Cholinesterase butyryl (3.1.1.8), Pectinesterase (3.1.1.11), Cholesterol Esterase (3.1.1.13), Glyoxalase ii (3.1.2.6), Phosphatase, alkaline (3.1.3.1), Phosphatase acid (3.1.3.2), 5′-Nucleotidase (3.1.3.5), 3′-Nucleotidase (3.1.3.6), Glucose-6-phosphatase (3.1.3.9), Fructose-1,6-diphosphatase (3.1.3.11), Phytase (3.1.3.26), Phosphodiesterase i (3.1.4.1), Glycerophosphorylcholin (3.1.4.2), Phospholipase c (3.1.4.3), Phospholipase d (3.1.4.4), Deoxyribonuclease I (3.1.4.5), Deoxyribonulease II (3.1.4.6), Ribonuclease N1 (3.1.4.8), Sphingomyelinase (3.1.4.12), Phosphodiesterase 3′ : 5′-cyclische (3.1.4.17), Phosphodiesterase II (3.1.4.18), Endonuclease (3.1.4.21), Ribonuclease A (3.1.4.22), Ribonuclease B (3.1.4.22), 3′- Phosphodiesterase 2′ : 3′-cyclic nucleotide (3.1.4.37), Sulfatase (3.1.6.1), Chondro-4-sulfatase (3.1.6.9), Chondro-6-sulfatase (3.1.6.10), Ribonuclease T2 (3.1.27.1), Ribonuclease T1 (3.1.27.3), Ribonuclease U2 (3.1.27.4), Nuclease (3.1.30.1), Nuclease, (aus Micrococcen) (3.1.31.1), alpha-Amylasea (3.2.1.1.), beta- Amylase (3.2.1.2), Amyloglucosidase (3.2.1.3), Celluloase (3.2.1.4), Laminarinase (3.2.1.6), Dextranase (3.2.1.11), Chitinase (3.2.1.14), Pectinase (3.2.1.15), Lysozyme (3.2.1.17), Neuraminidase (3.2.1.18), alpha-Glucosidase, Maltase (3.2.1.20), beta-Glucosidase (3.2.1.21), alpha- Galactosidase (3.2.1.22), beta-Galactosidase (3.2.1.23), alpha-Mannosidase (3.2.1.24), beta-Mannosidase (3.2.1.25), Invertase (3.2.1.26), Trehalase (3.2.1.28), beta-n-Acetylglucosaminidase (3.2.1.30), beta- Glucuronidase (3.2.1.31), Hyaluronidase (3.2.1.35), beta- Xylosidase (3.2.1.37), Hesperidinase (3.2.1.40), Pullulanase (3.2.1.41), alpha-Fucosidase (3.2.1.51), Mycodextranase (3.2.1.61), Agarase (3.2.1.81), Endoglycosidase F (3.2.1.96), Endo-alpha-n- acetylgalactosaminidase (3.2.1.97), NADase (nicotinamide adenine glycopeptidase) F (3.2.2.5), Dinucleotidase (3.2.2.18), Thiogluc (3.2.3.1), S-adenosylhomocystein- hydrolase (3.3.1.1), Leucin-aminopeptidase, (aus Cytosol) (3.4.11.1), Leucin-aminopeptidase, microsomale (3.4.11.2), Pyroglutamat-aminopeptidase (4.4.11.8), Carboxypeptidase A (3.4.12.2), Carboxypeptidase B (3.4.12.3), Prolidase (3.4.13.9), Cathepsin C (3.4.14.1), Carboxypeptidase W (3.4.16.1), Carboxypeptidase A (3.4.17.1), Carboxypeptidase B (3.4.17.2), alpha- Chymotrypsin (3.4.21.1), beta-Chymotrypsin (3.4.21.1), gamma-Chymotrypsin (3.4.21.1), delta-Chymotrypsin (3.4.21.1), Trypsin (3.4.21.4), Thrombin (3.4.21.5), Plasmin (3.4.21.7), Kallikrein (3.4.21.8), Enterokinase (3.4.21.9), Elastase, pancreatische (3.4.21.11), Protease (Subtilisin) (3.4.21.14), Urokinase (3.4.21.31), Elastase, leukocyte (3.4.21.37), Cathepsin B (3.4.22.1), Papain (3.4.22.2), Ficin (3.4.22.3), Bromelain (3.4.22.4), Chymopapain (3.4.22.6), Clostripain (3.4.22.8), Proteinase A (3.4.22.9), Pepsin (3.4.23.1), Renin (3.4.23.4), Cathepsin D (3.4.23.5), Protease (Aspergillopeptidase) (3.4.23.6), Collagenase (3.4.24.3), Collagenase (3.4.24.8), Pinguinain (3.4.99.18), Renin (3.4.99.19), Urokinase (3.4.99.26), Asparaginase (3.5.1.1), Glutaminase (3.5.1.2), Urease (3.5.1.5), Acylase I (3.5.1.14), Cholylglycine hydrolase (3.5.1.24), Urease(atp-hydrolyzing) (3.5.1.45), Penicillinase (3.5.2.6), Cephalosporinase (3.5.2.8), Creatininase (3.5.2.10), Arginase (3.5.3.1), Creatinase (3.5.3.3), Guanase (3.5.4.3), Adenosin-deaminase (3.5.4.4), 5′- Adenylatsäure-deaminase (3.5.4.6), Creatinine deiminase (3.5.4.21), Anorganische Pyrophosphatase (3.6.1.1), Adenosine-5′-triphosphatase (3.6.1.3), Apyrase (3.6.1.5), Pyrophosphatase, Nucleotid (3.6.1.9), usw.
Lyasen, wie z. B.:
Pyruvat-decarboxylase (4.1.1.1), Oxalat decarboxylase (4.1.1.2), Oxalacetat decarboxylase (4.1.1.3), Glutamische decarboxylase (4.1.115), Ornithine decarboxylase (4.1.1.17), Lysine decarboxyla (4.1.1.18), Arginin decarboxylase (4.1.1.19), Histidin decarboxylase (4.1.1.22), Orotidin-5′-monophosphat decarboxylase (4.1.1.23), Tyrosin decarboxylase (4.1.1.25), Phospho(enol) pyruvat carboxylase (4.1.1.31), Ribulose-1,5-diphosphat carboxylase (4.1.1.39), Phenylalanin decarboxylase (4.1.1.53), Hydroxymandelonitirilelase (4.1.2.11), Aldolase (4.1.2.13), N-Acetylneuraminsäure aldolase (4.1.3.3), usw. Citrat lyase (4.1.3.6), Citrat synthase (4.1.3.7), Tryptophanase (4.199.1), Isozyme der carbonischen Anhydrase (4.2.1.1), Fumarase (4.2.1.2), Aconitase (4.2.1.3), Enolase (4.2.1.11), Crotonase (4.2.1.17), delta-Aminolevulinat dehydratase (4.2.1.24), Chondroitinase ABC (4.2.2.4), Chondroitinase AC (4.2.2.5), Pectolyase (4.2.2.10), Aspartase (4.3.1.1), Histidase (4.3.1.3), Phenylalanin Ammoniak-lyase (4.3.1.5), Argininosuccinate lyase (4.3.2.1), Adenylosuccinate lyase (4.3.2.2), Glyoxalase II (4.4.1.5),
Isomeren, wie z. B. Ribulose-5′-phosphate 3- epimerase (5.1.3.1), Uridine 5′-diphosphogalactose 4- epimerase (5.1.3.2), Mutarotase (5.1.3.3), Triosephosphate isomerase (5.3.1.1), Phosphoriboisomerase (5.3.1.6), Phosphomannose isomerase (5.3.1.8), Phosphoglucose isomerase (5.3.1.9), Tautomerase (5.3.2.1), Phosphoglucomutase (5.4.2.2),
Ligasen, wie z. B.:
Aminoacyl-tRNA synthetase (6.1.1), S-acetyl coenzyme A synthetase (6.2.1.1), Succinic thiokinase (6.2.1.4), Glutamine synthetase (6.3.1.2), Pyruvat carboxylase (6.4.1.1).
Als Proteasen werden bezeichnet unter anderen
Aminopeptidase M, Aminosäure-Arylamidase, Bromelain,
Carboxypeptidase A, Carboxypeptidase B, Carboxypeptidase
P, Carboxypeptidase Y, Cathepsin C, Chymotrypsin,
Collagenasen, Collagenase /Dispase, Dispase, Elastase,
Endoproteinase Arg-C, Endoproteinase Asp-N sequencing
grade, Encloproteinase Glu-C (Proteinase V8),
Endoproteinase Glu-C sequencing grade, Endoproteinase
Lys-C, Endoproteinase Lys-C sequencing grade,
Endoproteinasen, Faktor Xa, Ficin, Kallikrein, Leucin-
Aminopeptidase, Papain, Pepsin, Plasmin, Pronase,
Proteinase K, Proteinase V8 (Endoproteinase Glu-C),
Pyroglutamat-Aminopeptidase, Pyroglutamat-
Aminopeptidase, Restrictionsprotease Faktor Xa,
Subtilisin, Thermolysin, Thrombin, Trypsin, usw.
Ein Koenzym im Sinne dieser Erfindung ist eine jede
Enzymaktivität unterstützende Substanz. Zu den
biologisch wichtigen Koenzymen gehören z. B. Acetyl-
Coenzym A, Acetylpyridin-adenin-dinucleotid, Coenzym A,
Flavin-adenin-dinucleotid, Flavin-mononucleotid, NAD,
NADH, NADP, NADPH, Nicotinamid-mononucleotid, S-
Palmitoyl-Coenzym A, Pyridoxal-5′-phosphorsäure, usw.
Eine weitere Klasse der Proteine, die für diese Anwendung
wichtig ist, sind Lektine. Als Quellen für Lektine
kommen sowohl Pflanzen als auch tierisches Gewebe in
Frage; besonders häufig werden jedoch verwendet:
Abrus
pregatorius, Agarigus bisporus, Agrostemma githago,
Anguilla anguilla, Arachis hypogaea, Artogarpus
integrifolia, Bandeiraea simplicifolia BS-I und BS-II,
(Griffonia simplicifolia), Banhlula purpurea, Caragana
arborescens, Cicer arietinum, Canavalia ensiformis (Jack
Bean), Caragana arborescens (Siverian pea tree), Codium
fragile (Grüne Meeresalgen), Concanavalin A (Con A),
Cytisus scoparius, Datura stramonium, Dolichos biflorus,
Erythrina corallodendron, Euonymus europaeus, Gelonium
multiflorum, Glycine max (Soja), Griffonia simplicifolia,
Helix aspersa (Gartenschnecke), Helix pomatia
(Weinbergschnecke), Laburnum alpinum, Lathyrus odoratus,
Lens culinaris (Linse), Limulus polyphemus
(Pfeilschwanzkrebs), Lycopersicon esculentum (Tomate),
Lotus tetragonolobus, Luffa aegyptiaca, Maclura pomifera
(Osaga Orange), Momordica chrantia (Bitter pear melon),
Naja mocambique (Mozambiqanische cobra), Naja Naja
kaouthia, Mycoplasma gallisepticum, Perseau americana
(Avocado), Phaseolus coccineus (Bohnen), Phaseolus
limensis, Phaseolus lunatus, Phaseolus vulgaris,
Phytolacga americana, Pseudomonas aeruginosa PA-I, Pisum
sativum (Pea), Ptilota plumosa (Rote Meeresalgen),
Psophocarpus tetragonolobus (Winged bean), Ricinus
communis (Castor bean), Robinia pseudoacacia (False
acacia, black locust), Sambucus nigra (Efeu), Saponaria
officinalis, Solanum tuberosum (Kartoffel), Sophora
japonica (Japanischer Pagodenbaum), Tetragonolobus
purpureas (Winged or asparagus pea), (Lotus
tetragonolobus), Tritigum vulgaris (Weizen(keime)), Ulex
europaeus, Vicia faba, Vicia sativa, Vicia villosa, Vigna
radiata, Viscum album (Mistel), Wisteria floribunda, usw.
Weitere interessante Proteine sind z. B. Aktivator des
Gewebe-Plasminogens, Insulin, Kallikrein, Keratin,
Kininogen, Lactoterrin, Laminarin, Laminin, alpha2-
Macroglobulin, alphal-Microglobulin, F2-Microglobulin,
Lipoproteine hoher Dichte basischer Myelin-Protein,
Myoglobin, Neurofilament I, II, and III, Neurotensin,
Oxytocin, Pancreatischer Oncotetaler Antigen,
Parvalbumin, Plasminogen, Plättchen Faktor 4, "Pokeweed
Antiviral Protein", Porphobilinogen, Prealbumin, Prostate
Specitic Antigen, Protamine Sulfate, Protein C, Protein C
Activator, Protein S, Prothrombin, Retinol bindender
Protein, S-100 Protein, Schwangerschaftsprotein-1, Serum
Amyloid A, Serum Amyloid P Komponente, Tenascin,
Testosteron-Estradiol bindendes Globulin, Thioredoxin,
Thrombin, Thrombocytin, beta-Thromboglobulin,
Thromboplastin, mikrosomales Antigen aus Thyroidea
Thyroidea stimulierender Hormon, Thyroxin bindendes
Globulin, Transcortin, Transferrin, Ubiquitin, Vimentin,
Vinculin, Vitronectin, usw.
Typische Beispiele von tierischen und menschlichen
Hormonen als erfindungsgemäße Wirkstoffe sind z. B.
Adrenalin, Adrenocortischerotroper Hormon, Angiotensin,
Antidiuretischer Hormon, Cholecystokinin, Chorionic
gonadotropin, Corticotropin A, Danazol,
Diethylstilbestrol, Diethylstilbestrol glucuronid, 13,14-
dihydro-15-keto-prostaglandine, 1-(3′,4′-
dihydroxyphenyl)-2-aminoethanol, 5,6-dihydroxytryptamin,
Epinephrin, Follikelstimulierender Hormon, Gastrin,
Gonadotropin, β-Hypophamin, Insulin, Juveniler Hormon, 6-
Ketoprostaglandine, 15-Ketoprostaglandine, LTH,
Luteinizing Hormon auslösender Hormon,
Lucteotroper Hormon, alpha-Melanocyten stimulierender Hormon, gamma- Melanocyten stimulierender Hormon, 5-Melanocyten stimulierender Hormon, Noradrenalin, Norepinephrin, Oxytocin, Parathyroid Hormon, Parathyroide Stoffe, Prolactin, Prostaglandine, Secretin, Somatostatin, Somatotropin (STH), Thymosin alpha 1, Thyrocaclcitonin, Thyroglobulin, Thyroidea stimulierender Hormon, Thyrotroper Hormon, Thyrotropin auslösender Hormon, 3,3′,5-Triiodothyroacetosäure, 3,3′,5′-Triiodothyronin, TSH, Vasopressin, etc.
Luteinizing Hormon auslösender Hormon,
Lucteotroper Hormon, alpha-Melanocyten stimulierender Hormon, gamma- Melanocyten stimulierender Hormon, 5-Melanocyten stimulierender Hormon, Noradrenalin, Norepinephrin, Oxytocin, Parathyroid Hormon, Parathyroide Stoffe, Prolactin, Prostaglandine, Secretin, Somatostatin, Somatotropin (STH), Thymosin alpha 1, Thyrocaclcitonin, Thyroglobulin, Thyroidea stimulierender Hormon, Thyrotroper Hormon, Thyrotropin auslösender Hormon, 3,3′,5-Triiodothyroacetosäure, 3,3′,5′-Triiodothyronin, TSH, Vasopressin, etc.
Oestrogene sind zumeist Steoridhormone mit 18
Kohlenstoffatomen und einem ungesättigten (aromatischen)
Ring. Zu den wichtigsten Oestrogenen gehören
Chlorotrianisen, Diencestrol, Diethylstilboestrol,
Diethylstilboestrol-dipropionat,
Diethylstilboestroldisulfat, Dimestrol, Estradiol,
Estradiolbenzoat, Estradiolundecylat, Estriolsuccinat,
Estron, Ethinglestradiol, Nexoestrol, Nestranol,
Oestradiolvalerat, Oestriol und Chinestrol.
Gestagene sind zumeist synthetische Hormone mit zumeist
prosteron-ähnlichen Eigenschaften; die wichtigsten
Stoffe aus dieser Substanzklasse sind
Allylestrenol,
Chlormadinoacetat, Dimethisteron, Ethisteron,
Hydroxyprogesteron-caproat, Lynestrenol, Medrogeston,
Medroxyprogesteron-acetat, Megestrolacetat,
Methyloestrenolon, Norethisteron, Norethisteron-acetat
und Norgestrel.
Als Wirkstoffe können auch biologische Extrakte dienen. Als
Quellen biologischer, pharmakologisch wirksamer Extrakte, die
mittels Transfersomen als "Wirkstoffe" durch die Haut
transportiert werden können, verdienen besondere Erwähnung
Acetobacter pasteurianum, Acokanthera ouabaio cathel, Aesculus
hippocastanum, Ammi visnaga Lam., Ampi Huasca, Apocynum
Cannabium, Arthrobotrys superba var. oligospora (ATCC 11572),
Atropa belladonna, Bacillus Lentus, Bacillus polymyxa,
Bacilius sphaericus, Castilloa elastica cerv., Chondrodendron
tomentosum (Ampi Huasca), Convallaria majalis, Coronilla-
Enzyme, Corynebacterium hoagii (ATCC 7005), Corynebacterium
simplex, Curvularia lunata (Wakker) Boadÿn, Cylindrocarpon
radicola (ATCC 11011), Cynara scolymus, Datura Metel,
Didymella, Digilanidase, Digitalis Lanata, Digitalis purpurea,
Duboisia, Flavobacterium dehydrogenans, Fusarium exquiseti
saccardo, Hyoscyamus niger, Jaborandi-Blätter (P. microphyilus
Stapf), Mariendistel, Micromonosporapurpurea u. echinospora,
Paecilomyces varioti Bainier var. antibioticus, Penicillium
chrysogenum Thom, Penicillium notatum Westling, Penicillium
patulum, Rauwolfia serpentia Benth., Rhizopus arrhizus
Fischer (ATCC-11145), Saccharomyces cerevisiae, Schizomycetes
ATCC-7063, Scilla maritima L., Scillarenase, Septomyxa affinis
(ATCC 6737), Silybum marianum Gaertn. (Mariendistel),
Streptomyces ambofaciens, Strophantusgratus, Strophantus
Kombe, Thevetia peruviana, Vinca minor L. und Vinca rosea.
Falls nicht anders spezifiziert, können alle angegebenen
Substanzen, Tenside, Lipide, Wirkstoffe oder Zusatzstoffe mit
einem oder mehreren chiralen Kohlenstoffatom entweder als
racemische Mischungen oder als optisch reine Enantiomere
verwendet werden.
Im Falle von Permeations-Barrieren kann der Wirkstofftransport
durch solche Träger bewältigt werden, die die folgenden
Grundkriterien erfüllen:
- - Die Träger sollen einen Gradienten spüren oder aufbauen, der sie in oder über die Barriere treibt, z. B. von der Körperoberfläche in und unter die Haut, von der Blattoberfläche in das Blattinnere, von einer Seite der Barriere zur anderen;
- - Der Permeationswiderstand, den die Träger in der Barriere spüren, soll möglichst klein sein im Vergleich zu der treibenden Kraft;
- - Die Träger sollen fähig sein, in und/oder durch die Barriere zu permeiren, ohne dabei die eingeschlossenen Wirkstoffe unkontrolliert zu verlieren.
Ferner sollen die Träger vorzugweise eine Kontrolle über die
Wirkstoffverteilung, die Wirkstoffeffekte sowie den zeitlichen
Wirkungsablauf erlauben. Sie sollen fähig sein, im Bedarfsfall
das Material auch in die Tiefe der Barriere und über diese
hinweg zu bringen und/oder einen solchen Transport zu
katalysieren. Und nicht zuletzt sollen die Träger den
Wirkungsbereich und die Wirkungstiefe sowie - in günstigen
Fällen - die Art der Zellen, Gewebsteile, Organe, oder
Systemabschnitte, die erreicht oder behandelt werden,
beeinflussen.
In erster Hinsicht kommen für die biologischen Anwendungen die
chemischen Gradienten in Frage. Besonders geeignet sind die
physiko-chemischen Gradienten, wie z. B. der
(De)Hydratationsdruck (Feuchtigkeitsgradient) oder ein
Konzentrationsunterschied zwischen dem Applikations- und
Wirkungsort; aber auch elektrische oder magnetische Felder
sowie thermische Gradienten sind in dieser Hinsicht
interessant. Für technologische Anwendungen sind ferner der
applizierte hydrostatische Druck oder ein bestehender
Druckunterschied wichtig.
Um die zweite Bedingung zu erfüllen, müssen die Träger auf der
mikroskopischen Skala ausreichend "dünnflüssig" sein; nur dann
können sie durch die Konstriktionen innerhalb der
Permeabilitätsbarriere gelingen.
Der Permeationswiderstand nimmt verständlicherweise mit der
Trägergröße ab. Aber auch die treibende Kraft ist häufig von
der Trägergröße abhängig; bei größenunabhängigem Druck nimmt
diese Kraft mit der Größe typischerweise ab. Darum ist die
Übertragungeffizienz keine einfache Funktion der Größe,
sondern weist häufig ein von der Wahl der Träger- und
Wirkstoffe abhängiges Maximum auf.
Im Falle von molekularen Aggregaten wird der
Permeationswiderstand zumeist durch die mechanische
Elastizität und die Verformbarkeit des Trägers bestimmt; aber
auch die Viskosität der Gesamtpräparation ist wichtig: die
erste muß hoch genug, die andere ausreichend niedrig sein.
Als ein Kriterium für die Optimierung von supramolekularen
Trägern im Sinne dieser Erfindung kann daher die Größe, aber
noch mehr die Verformbarkeit dienen; beispielhaft für die
letzte kann die Trägerfähigkeit betrachtet werden, sich zu
krümmen oder Ausläufer zu bilden - als Funktion von allen
relevanten Systemvariablen. (In der Praxis reicht es bereits
aus, nur diejenigen Variablen zu untersuchen, die für eine
kontrollierte Anwendung in Frage kommen. Die in dieser
Anmeldung angeführten Beispiele umfassen daher lediglich die
Variation der Konzentration von randaktiven Komponenten und
die absolute Trägerkonzentration, die eine erzwungene
Verkleinerung von Lipidvesikeln oder Vesikelpermeation
beeinflussen.) Das gilt z. B. für eine transkutane oder
transkutikale Stoffübertragung, aber auch für den
Stofftransport durch die Lungenalveoli, in das Haar, in Gele
und dergleichen.
Bezüglich des dritten Kriteriums spielt die Wahl der Träger,
Wirkstoffe und Zusatzstoffe, sowie die applizierte Trägermenge
oder Konzentration eine Rolle. Niedrige Dosierung führt
meistens zu einer oberflächlichen Behandlung: Stoffe, die
schlecht wasserlöslich sind, bleiben dabei zumeist in der
apolaren Region der Permeabilitätsbarriere (z. B. in den
Membranen der Epidermis) hängen; gut lösliche Wirkstoffe, die
leicht aus den Trägern diffundieren, können eine andere
Verteilung haben als die Träger; für solche Stoffe ist also
auch die Durchläßigkeit der Transfersomen-Membrane wichtig.
Randaktive Substanzen, die dazu neigen, aus den Trägern in die
Barriere überzutreten, führen zu einer örtlich variablen
Trägerzusammensetzung, usw. Diese Zusammenhänge sollen vor
jeder Applikation überdacht und berücksichtigt werden. Bei der
Suche nach Bedingungen, unter denen die einfachen
Trägervesikeln zu Transfersomen werden, kann die folgende
Faustregel verwendet werden.
- - Als erstes werden die Bedingungen gesucht, unter denen die Trägervesikeln durch die Wirkung von randaktiven Substanzen solubilisiert werden. An diesem kritischen Punkt sind die "Vesikel" maximal deformierbar, da sie im stetten Zusammenbau und Abbau begriffen sind. Gleichzeitig sind sie aber auch unstabil und unfähig, wasserlösliche Substanzen zu enthalten und zu übertragen.
- - Als nächstes wird die Trägerzusammensetzung bzw. Konzentration durch die Verringerung der Randaktivität im System so angepasst, daß die Vesikel sowohl eine ausreichende Stabilität als auch eine ausreichende Deformierbarkeit, und daher zweckmäßige Permeationsfähigkeit, ausweisen. Unter Stabilität wird in dieser Anmeldung neben dem mechanischem "Zusammenhalt" auch verstanden, daß sich der Substanz-, insbesondere der Wirkstoffgehalt der Trägerzusammensetzung beim Transport, insbesondere beim Permeationsvorgang, nicht oder nicht wesentlich ändert. Die Position des gesuchten Optimums ist dabei von einer Vielzahl der Randbedingungen abhängig. Die Art der Wirkstoffmoleküle spielt auch eine wichtige Rolle: je kleiner und je hydrophiler sind die zu übertragenden Agenzien, desto weiter muß das Trägersystem von dem Solubilisierungspunkt entfernt werden; auch die angepeilte Lagerungsfähigkeit der Träger ist wichtig: mit der Nähe zum Solubilisierungspunkt kann die Tendenz der Transfersomen, größere Partikel zu bilden, zunehmen, und die Lagerungsstabilität der Träger abnehmen.
- - Abschließend werden die Systemparameter unter Berücksichtigung der angestrebten Applikationsmodi und Ziele nachoptimiert. Für eine rasche Wirkung ist hohe Permeationsfähigkeit erforderlich; für langsame Wirkstoffreisetzung eine allmähliche Barrieren- Penetration und entsprechend eingestellte Membranpermeabilität vorteilhaft; für die Tiefenwirkung ist eine hohe Dosis, für möglichst breite Verteilung eine nicht zu hohe Trägerkonzentration angeraten.
In dieser Anmeldung werden relevante Eigenschaften von
Transfersomen als Träger für die Lipidvesikel besprochen. Die
meisten Beispiele beziehen sich beispielhaft auf die Träger
aus Phospholipiden, wobei jedoch die allgemeine Gültigkeit der
Schlußfolgerungen nicht auf diese Trägerklasse oder Moleküle
beschränkt ist. Die Lipidvesikel-Beispiele illustrieren
lediglich die Eigenschaften, die zur Penetration durch die
Permeabilitätsbarrieren, wie z. B. Haut, benötigt werden.
Dieselben Eigenschaften ermöglichen Trägertransport auch durch
die tierische oder menschliche Epidermis, Schleimhäute,
pflanzliche Kuticula, über anorganische Membranen, usw.
Der wahrscheinliche Grund für die spontane Permeation von
Transfersomen durch die "Poren" in der Hornhautzellenschicht
ist vermutlich, daß diese auf einer Seite in einem wässrigen
Kompartment, der Subcutis, münden; die Transfersomen werden
dabei durch den osmotischen Druck getrieben. Alternativ kann
aber zusätzlich ein externer, z. B. hydrostatischer oder
elektroosmotischer Druck appliziert werden.
Je nach Vesikelmenge können nach einer perkutanen Applikation
die Lipidvesikel bis in die Subkutis gelangen. Die Wirkstoffe
werden dabei, je nach der Größe, Zusammensetung und
Formulierung der Träger oder Agentien, entweder lokal
freigesetzt, proximal angereichert, oder aber über die
Blutgefäße bzw. Lymphgefäße weitergeleitet und über den Körper
verteilt.
Manchmal ist es angebracht, den pH-Wert der Formulierung
gleich nach der Herstellung oder unmittelbar vor der Anwendung
anzupassen. Eine solche Anpassung soll die Zerstörung der
Systemkomponenten und/oder der Wirkstoffträger unter den
anfänglichen pH-Bedingungen verhindern und die physiologische
Verträglichkeit der Formulierung gewährleisten. Zur
Neutralisierung werden zumeist physiologisch verträgliche
Säuren oder Basen bzw. Pufferlösungen mit einem pH-Wert von
3-12, vorzugsweise 5 bis 9, besonders häufig 6-8, je nach dem
Zweck und Ort der Applikation, verwendet. Physiologisch
verträgliche Säuren sind beispielsweise verdünnte wässrige
Mineralsäuren, wie z. B. verdünnte Salzsäure, Schwefelsäure
oder Phosphorsäure, oder organische Säuren, z. B.
Alkancarbonsäuren, wie Essigsäure. Physiologisch verträgliche
Laugen sind z. B. verdünnte Natronlauge, entsprechend
ionisierte Phosphorsäure, usw.
Die Herstellungstemperatur wird normalerweise den eingesetzten
Substanzen angepaßt und liegt für die wässrige Präparationen
üblicherweise zwischen 0 und 95°C. Vorzugsweise arbeitet man
in einem Temperaturbereich von 18-70°C; besonders bevorzugt
für die Lipide mit fluiden Ketten ist der Temperaturbereich
zwischen 15 und 55°C, für die Lipide mit geordneten Ketten
zwischen 45 und 60°C. Andere Temperaturbereiche sind für die
nichtwässrigen Systeme oder für Präparationen, die Kryo- oder
Hitzekonservantien enthalten, möglich.
Falls die Empfindlichkeit der Systemkomponenten das verlangt,
können die Formulierungen kühl (z. B. bei 4°C) gelagert werden.
Sie können auch unter Inertgas-, z. B. Stickstoffatmosphäre,
hergestellt und aufbewahrt werden. Die Lagerungsdauer kann
durch die Verwendung von Substanzen ohne Mehrfachbindungen
sowie durch das Eintrocknen und Verwendung von
Trockensubstanz, die erst an Ort und Stelle aufgelöst und
aufgearbeitet wird, weiter erhöht werden.
In den meisten Fällen findet die Applikation der Träger bei
Raumtemperatur statt. Einsätze bei tieferen Temperaturen oder
bei höheren Temperaturen mit synthetischen Substanzen noch
höhere Temperaturen sind indes durchaus möglich.
Die Präparate können im voraus oder an Ort und Stelle der
Anwendung vorbereitet werden, wie das z. B. in P 40 26 833.0-43
oder anhand mehrerer Beispiele im Handbuch "Liposomes"
(Gregoriadis, G., Hrsg., CRC Press, Boca Raton, Fl., Vols 1-3,
1987) im Buch "Liposomes as drug carriers" (Gregoriadis, G.,
Hrsg., John Wiley & Sons, New York, 1988), oder im
Laboratoriumshanduch "Liposomes. A Practical Approach" (New,
R., Oxford-Press, 1989) beschrieben ist. Falls erforderlich,
kann eine Wirkstoffsuspension unmittelbar vor dem Gebrauch
verdünnt oder aufkonzentriert (z. B. per Ultrazentrifugation
oder Ultrafiltration) bzw. mit weiteren Zusatzstoffen vermengt
werden. Dabei muß jedoch die Möglichkeit einer Verschiebung
des Optimums für die Trägerpermeation ausgeschlossen oder
einkalkuliert werden.
Die Transfersomen gemäß dieser Anmeldung sind als Träger von
lipophilen Stoffen, z. B. fettlöslichen biologischen
Wirkstoffen, Therapeutika und Giften, usw. geeignet; von einem
noch größeren praktischen Wert ist jedoch ihre Anwendung im
Zusammenhang mit wasserlöslichen Substanzen, besonders wenn
deren Molmasse größer als 1000 ist.
Die Transfersomen können ferner zur Stabilisierung von
hydrolyseempfindlichen Stoffen beitragen und eine verbesserte
Verteilung von Agentien in der Probe und am Ort der
Applikation ermöglichen, sowie einen günstigeren zeitlichen
Verlauf der Wirkstoffwirkung gewährleisten. Die Grundsubstanz,
aus der die Träger bestehen, kann selbst eine vorteilhafte
Wirkung haben. Die wichtigste Trägereigenschaft ist jedoch,
den Materialtransport in und durch die Permeabilitätsbarriere
zu ermöglichen, und somit Applikationen zu erlauben, die vor
dieser Erfindung nicht durchführbar waren.
Die beschriebenen Formulierungen sind erfindungsgemäß
optimiert für die topische Applikation an - oder in der Nähe
von - Permeabilitätsbarrieren. Besonders interessant dürfte
das Auftragen auf die Haut oder auf die pflanzliche Kuticula
sein. (Sie sind aber auch für eine orale (p.o.) oder
parenterale (i.v. i.m. oder i.p.) Applikation gut geeignet,
besonders wenn die randaktiven Substanzen so gewählt sind, daß
die Verluste am Applikationsort klein sind.) Randaktive
Substanzen, die am Applikationsort weniger randaktiv,
bevorzugt abgebaut, besonders stark aufgenommen oder verdünnt
werden, sind in letzter Hinsicht besonders wertvoll.
Im dermatologischen Bereich werden bevorzugt bis zu 50, häufig
bis zu 10, besonders häufig weniger als 2.5 oder sogar weniger
als 1 mg Trägersubstanz pro cm2 Hautfläche aufgetragen; die
optimale Menge hängt von der Trägerzusammensetzung,
angepeilten Wirktiefe und Wirkdauer, sowie von dem
Applikationsort. Im agrotechnischen Bereich liegen
Applikationsmengen typischerweise niedriger, häufig unter
0.1 g pro m2.
Je nach der angestrebten Anwendung können die Formulierungen
erfindungsgemäß auch geeignete Lösungsmittel bis zu einer
Konzentration, die durch die jeweilige physikalische (keine
Solubilisierung oder nennenswerte Optimumverschiebung),
chemische (keine Beeinträchtigung der Stabilität), oder
biologische bzw. physiologische (wenig unerwünschte
Nebeneffekte) Verträglichkeit bestimmt wird.
Vorzugsweise kommen dabei unsubstituierte oder substituierte,
z. B. halogenierte, aliphatische, cycloaliphatische,
aromatische oder aromatisch-aliphatische Kohlenwasserstoffe,
z. B. Benzol, Toluol, Methylenchlorid oder Chloroform,
Alkohole, z. B. Methanol oder Ethanol, Propandiol, Erithritol,
Niederalkancarbonsäureester, z. B. Essigsäurealkylester, z. B.
Diethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder Mischungen
dieser Lösungsmittel, in Frage.
Übersichten der Lipide und Phospholipide, die zusätzlich zu
den vorstehend genanntnen für eine Verwendung im Sinne dieser
Anmeldung geeignet sind, sind in "Form and Function of
Phospholipids" (Ansell & Hawthorne & Dawson, Verfasser), "An
Introduction to the Chemistry and Biochemistry of Fatty acids
and Their Glycerides" von Gunstone und in anderen
Übersichtswerken enthalten. Die erwähnten Lipide und Tenside
sowie andere, in Frage kommende randaktive Stoffe, und ihre
Herstellung, sind bekannt. Ein Überblick der käuflich
erhältlichen Tenside, sowie die Warenzeichen, unter denen
diese Tenside von den Herstellerfirmen vertrieben werden, ist
im Jahrbuch "Mc Cutcheon′s, Emulsifiers & Detergents",
Manufacturing Confectioner Publishing Co, angegeben. Ein
aktuelles Verzeichnis der pharmazeutisch akzeptablen
Wirkstoffe ist z. B. dem "Deutschen Arzneibuch" (und der
jeweiligen Jahresausgabe der "Rote Liste"), ferner aus British
Pharmaceutical Codex, European Pharmacopoeia, Farmacopoeia
Ufficiale della Republica Italiana, Japanese Pharmacopoeia,
Nederlandse Pharmacopoeia, Pharmacopoeia Helvetica,
Pharmacopee Francaise, The United States Pharmacopoeia, The
United States NF, usw., entnehmbar. Ein ausführliches
Verzeichnis der erfindungsgemäß geeigneten Enzyme ist in dem
Band "Enzymes", 3rd Edition (M. Dixon un E.C. Webb,
Academic, San Diego, 1979) enthalten, aktuelle
Neuentwicklungen sind der Reihe "Methods in Enzymology" zu
entnehmen. Zuckererkennende Proteine, die im Zusammenhang mit
dieser Erfindung interessant sind, sind in dem Buch "The
Lectins: Properties, Functions, and Applications in Biology
and Medicine" (I.E. Liener, N. Sharon, I.T. Goldstein, Eds.
Academic, Orlando, 1986) sowie in aktuellen Fachpublikationen
beschrieben; Agrotechnisch interessante Substanzen sind in
"The Pesticide Manual" (C.R. Worthing, S.B. Walker, Eds.
British Crop Protection Council, Worcestershier, England,
1986, z. B. 8th edition) und in "Wirkstoffe in Pflanzenschutz
und Schädlingsbekämpfung", herausgegeben durch den Industrie-
Verband Agrar (Frankfurt) angeführt; käuflich erhältliche
Antikörper sind in dem Katalog "Linscott′s Directory", die
wichtigsten Neuropeptide in "Brain Peptides" (D.T. Krieger,
M.J. Brownstein, J.B. Martin, Eds. John Wiley, New York,
1983), entsprechenden Ergänzungsbänden (z. B. 1987) und anderen
Fachpublikationen aufgelistet.
Herstellungstechniken für Liposome,die sich überwiegend auch
für die Herstellung von Tranfersomen eignen, sind in "Liposome
Technology" (Gregoriadis, Ed., CRC Press) oder in älteren
Nachschlagewerken, z. B. in "Liposomes in Immunobiology" (Tom &
Six, Eds., Elsevier), in "Liposomes in Biological Systems"
(Gregoriadis & Allison, Eds., Willey), in "Targeting of Drugs"
(Gregoriadis & Senior & Trouet, Plenum), usw., sowie in der
einschlägigen Patentliteratur beschrieben.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, ohne
sie zu beschränken. Temperaturen sind in Grad Celsius,
Trägergrößen in Nanometer, Drucke in Pascal und sonstige
Größen in üblichen SI Einheiten angegeben.
Verhältnis- und Prozentangaben sind molar, sofern nicht anders
angegeben.
250-372 mg Phosphatidylcholin aus Sojabohnen (+95%=PC)
187-34.9 mg Ölsäure (+99%)
0.312-0.465 ml Ethanol, absolut
10 mM Hepes
187-34.9 mg Ölsäure (+99%)
0.312-0.465 ml Ethanol, absolut
10 mM Hepes
In unterschiedliche Volumina von alkoholischen PC-Lösungen,
die 75 Mikromol Lipid enthalten, werden zunehmende Mengen von
Ölsäure pipettiert, so daß eine Konzentrationsreihe von
Lipid/Tensid-Verhältnissen entsteht, die beginnend mit einem
Verhältnis 0.5 jeweils um einen Wert von 0.2 ansteigt.
Anschließend werden zu jeder Lipidprobe 4.5 ml einer sterilen
Pufferlösung zugespritzt und die Gemische bei 4°C einen Tag
lang inkubiert. Wenn der pH Wert durch die Zugabe von 1 M NaOH
eingestellt werden muß, wird mit weiterer Behandlung noch 24
Stunden gewartet. Zur endgültigen Liposomenbildung werden die
Proben durchmischt, durch einen Polycarbonatfilter (0.45
Mikrometer) gedrückt und in verschlossenen Glasröhrchen bei 4°C
aufbewahrt.
Der Permeationswiderstand wird dem relativen Druck, mit dem
sich die Proben einer weiteren Filtration durch ein 0.2
Mikrometer-Filter widersetzen, gleichgesetzt. In dieser
Anmeldung ist dieser Widerstand in relativen Einheiten von 1
bis 10 angegeben.
Die Vesikelgröße wird mittels dynamischer Lichtstreuung bei 33°C
mit einem Zeta-Sizer Gerät der Fa. Malvern bestimmt. Zur
Analyse der Korrelationskurven wird eine Abwandlung des
Programmes "Contin" verwendet.
In dieser Versuchsreihe liegt die Vesikelgröße ziemlich
unabhängig von der Menge der randaktiven Substanz zwischen 300
und 350 nm.
Der Permeationswiderstand nimmt mit fallender relativen
Konzentration von Fettsäure in den Transfersomen zunächst zu.
Dieser Trend ist jedoch nicht monoton. Bei einem Lipid/Tensid-
Verhältnis von ca. 2 werden die Liposomen wieder
permeationsfähiger, bis sie oberhalb von L/T=3 die
Konstriktionen fast nicht mehr passieren können. Die Vesikel
mit einem Lipid/Tensid Molverhältnis von 1/2 sind jedoch
perfekt permeationsfähig. (Eine 8% Lipidsuspension ist in
diesem Fall fast so leicht filtrierbar wie Wasser.) Bei dieser
Konzentration, die ungefähr 30% der Solubilisierungsdosis der
Fettsäure im alkalischen entspricht, werden die Liposomen also
zu optimalen Transfersomen.
Die genauen Daten (0) sind in Abb. 1 gezeigt. Die
angegebenen Durchmesser wurden nach dem Permeationsversuch
gemessen.
349-358 mg Phosphatidylcholin aus Sojabohnen (+95%=PC)
63.6-52.2 mg Ölsäure (+99%)
10 mM Hepes
63.6-52.2 mg Ölsäure (+99%)
10 mM Hepes
Zu entsprechenden Mengen vom Lipid und Fettsäure, die eine
relative Konzentrationsreihe von L/T = 1.92 bis 2.4 in
Schritten von 0.08 ergeben, werden 4.5 ml Puffer pipettiert;
der pH-Wert wird auf 7.2-7.3 eingestellt. Nach 6tägiger
Inkubation bei 4 Grad werden die Liposomen beschallt, bis ihr
mittlerer Durchmesser cca. 0.8 Mikrometer beträgt.
Der Permeationswiderstand wird wie in den Beispielen 1-13
ermittelt. Seine Werte in Abhängigkeit von der Menge der
randaktiven Substanzen ähneln Resultaten aus den Versuchen
1-13. Die Vesikel sind jedoch etwas größer (um 500 nm), was
die vergleichsweise niedrige Flußgeschwindigkeit beim
Passieren des Filters in diesem Versuch erklären läßt.
Die entsprechenden Meßdaten (+) sind in der Abb. 1
dargestellt.
322.6-372 mg Phosphatidylcholin aus Sojabohnen (+95%=PC)
96.8-34.9 mg Ölsäure (+99%)
0.403-0.465 ml Ethanol, absolut
10 mM Hepes
130 mM NaCl, p. a.
96.8-34.9 mg Ölsäure (+99%)
0.403-0.465 ml Ethanol, absolut
10 mM Hepes
130 mM NaCl, p. a.
Es wird im wesentlichen wie bei den Beispielen 14-20
verfahren. Der Unterschied besteht darin, daß die
Elektrolytlösung isotonisch mit Blut ist.
Der Permeationswiderstand entspricht im Rahmen der Meßfehler
den Ergebnissen aus den Beispielen 1-13. Auch die
Vesikelgrößen sind ähnlich. Gleich nach der Herstellung liegen
sie im Bereich von 320-340 nm. 8 Tage später sind die Vesikel
jedoch auf ca. 440 nm gewachsen.
Die entsprechenden Meßdaten sind in der Abb. 2
dargestellt.
184.5-199.8 mg Phosphatidylcholin aus Sojabohnen (+95%=PC)
20.5-22.2 mg Phosphatidylglycerol aus Ei-PC (reinst, Na-Salz, =PG)
44.9-26.1 µl Ölsäure (+99%)
0.165-0.178 ml Ethanol, absolut
4.5 ml Hepes, 10 mM
20.5-22.2 mg Phosphatidylglycerol aus Ei-PC (reinst, Na-Salz, =PG)
44.9-26.1 µl Ölsäure (+99%)
0.165-0.178 ml Ethanol, absolut
4.5 ml Hepes, 10 mM
Trockenes PG und alkoholische PC-Lösung werden durchgemischt,
bis eine klare Lösung mit 90% PC und 10% PG vorliegt. Zu
dieser Lösung wird Ölsäure hinzupipettiert; die resultierenden
Lipid/Tensid-Verhältnise liegen zwischen 1.6 und 2.8;
zusätzlich wird auch eine isomolare Probe gemacht. Diese
Gemische werden mit jeweils 4.5 ml einer sterilen Pufferlösung
vermengt (Lipidkonzentration 4%) und nach dem Einstellen des
pH-Wertes mit NaOH 3 Tage stehengelassen.
Der Permeationswiderstand wird wie in den Beispielen 1-13
ermittelt. Die gemessenen Werte sind in der Regel kleiner als
diejenigen, die für die ungeladenen Träger mit einem
vergleichbarem L/T-Verhältnis charakteristisch sind; die
niedrigere Lipidkonzentration spielt diesbezüglich eine
untergeordnete Rolle, wie Experimente mit 4% Suspension von
PC und Ölsäure gezeigt haben.
Auch im Falle von 4% PC/PG-Gemischen ist ein
Widerstandminimum zu finden; dieser liegt jedoch bei L/T-
Werten, die um 20% höher sind, als im Falle einer 8%
Lipidsuspension. Die Vesikeldurchmesser unterscheiden sich
dagegen kaum von denjenigen, die in Beispielen 1-13 gemessen
wurden.
Die genauen Permeationsdaten sind in Abbildung 3 gezeigt. Die
angegebenen Durchmesser wurden nach dem Permeationsversuch
gemessen. Am Tag 40 nach der Herstellung sind sie jedoch kaum
größer als am Anfang; Abb. 4 illustriert das.
301.3-335.4 mg Phosphatidylcholin aus Sojabohnen (+95%=PC)
123.3-80.8 µl Tween 80 (reinst)
0.38-0.42 ml Ethanol, absolut
4.5 ml Phosphatpuffer, isotonisch, steril
123.3-80.8 µl Tween 80 (reinst)
0.38-0.42 ml Ethanol, absolut
4.5 ml Phosphatpuffer, isotonisch, steril
In die entsprechenden Volumina einer alkoholischen PC-Lösung
werden zunehmende Mengen von Tween 80 pipettiert. Dadurch
entseht eine Konzentrationsreihe mit 12.5 bis 25 mol% Tensid
(L/T = 4-8). Zusätzlich werden auch noch Probem mit L/T = 2 und
3 hergestellt. Nach der Zugabe von Puffer entstehen Liposomen,
die gleich danach mit Hilfe eines 0.8 Mikrometer-Filters etwas
verkleinert werden.
Der Permeationswiderstand wird auf die bereits beschriebene
Weise gemessen. Die entsprechenden Werte (0) sind in dem
linken Teil der Abb. 5 gezeigt. Wie im Falle von
ölsäurehaltigen Transfersomen ist relativ weit entfernt von
dem Solubilisierungspunkt ein Bereich anomal hoher
Permeationsfähigkeit (bei L/T = 6) zu sehen. Maximale
Permeationsfähigkeit wird jedoch erst unterhalb von L/T = 4
erreicht; das Transfersomenoptimum liegt also in einem
Bereich, der sich um den Faktor 1.5-2 von dem
Solubilisierungbereich unterscheidet.
Die genauen Permeationsdaten sind in Abb. 5 gezeigt
(breite Linien, linkes Bild). Die Meßdaten im rechten Bild
dokumentierten die nach dem Permeationsversuch gemessenen
Vesikeldurchmesser.
314.2-335.4 mg Phosphatidylcholin aus Sojabohnen (+95%=PC)
107.2-80.8 µl Tween 80 (reinst)
4.5 ml Phosphatpuffer, isotonisch, steril
107.2-80.8 µl Tween 80 (reinst)
4.5 ml Phosphatpuffer, isotonisch, steril
Zu entsprechenden Mengen von PC werden zunächst Tween 80 und
dann Phosphatpuffer, pipettiert. Das Gemisch wird auf einem
Schüttler 4 Tage bei der Raumtemperatur gemischt. Danach wird
wie in den Beispielen 40-49 verfahren.
Die entsprechenden Permeabilitätsdaten sind in Abb. 5
(dünne Striche) wiedergegeben. Sie bestätigen im wesentlichen
die Ergebnisse der Beispiele 40-49.
193-361 mg Phosphatidylcholin aus Soja-Bohnen (Grade I, S100)
207.2-38.8 mg Na-Cholat, puriss.
4.5 ml Phosphatpuffer (isoton mit physiologischer Lösung)
207.2-38.8 mg Na-Cholat, puriss.
4.5 ml Phosphatpuffer (isoton mit physiologischer Lösung)
Zu jeweils 0.5 mL einer heißen S100-Lösung in Ethanol (2/1,
M/V) werden solche Mengen von Gallensäuresalz hinzugegeben,
daß eine Reihe mit steigendem Lipid/Tensid-Verhältnis zwischen
1/2 und 5/1 entsteht. Die Gesamtlipidkonzentration am Ende ist
jeweils 8%.
Der Permeationswiderstand der Proben wird wie in Beispielen
1-13 gemessen. Die Vesikelgröße wird mittels dynamischer
Lichtstreuung bestimmt. (Radii von Teilchen, die kleiner sind
als 5 nm, sind aufgrund der kleinen Leistung des verwendeten
Lasers nicht erfaßbar.)
Die Meßergebnisse sind in Abb. 6 dargestellt. Sie zeigen, daß
der Permeationswiderstand von Transfersomen mit einem L/T-
Verhältnis unterhalb von 3.5/1 sehr klein ist, danach aber
merklich zunimmt (linkes Bild); der Anstieg des mittleren
Vesikeldurchmessers ob 34338 00070 552 001000280000000200012000285913422700040 0002004107153 00004 34219erhalb von L/T = 2.75 (rechtes Bild) ist
wahrscheinlich eine Folge verminderter
Durchflußgeschwindigkeit (und daher verminderter
hydrodynamischen Zerrkraft), die durch den gestiegenen
Permeationswiderstand in diesem Konzentrationsbereich
verursacht wird.
Unmittelbar oberhalb der Solubilisierungsgrenze (bei L/T
zwischen 1.25/1 und 2.5/1) sind die Lipidvesikel bereits
einige Stunden nach der Herstellung signifikant größer als in
der Nähe des "Transfersomen-Optimums". Solche unerwünschte
Folge der Tensidaktivität (siehe z. B. Fromherz, P. in:
"Galstone Disease, Pathopyxiology and Therapeutic Approaches",
pp 27-33, Springer, Berlin, 1990) sollte immer berücksichtigt
werden. Bei L/T von ca. 1.25/1 setzt die Solubilisierung ein,
die zur Entstehung von kleinen, hier nicht mehr erfaßbaren,
etwa 5 nm großen Mischmizellen führt.
1.627-0.5442 g Phosphatidylcholin aus Soja-Bohnen (Grade
I, S100)
4.373-0.468 g Na-Cholat, puriss.
60 ml Phosphatpuffer (physiologisch)
4.373-0.468 g Na-Cholat, puriss.
60 ml Phosphatpuffer (physiologisch)
Eine 10% Suspension von S100 in Phosphatpuffer wird bei
Raumtemperatur mit Ultraschall behandelt, bis die mittlere
Vesikelgröße ungefähr 350 nm erreicht hat.
Die Suspension wird in drei gleiche Volumenteile geteilt, die
10%, 1% und 0.2% Phospholipid enthalten. Aus diesen Volumina
werden Aliquote mit je 5 ml Suspension gebildet. Diese werden
mit steigenden Mengen von Natriumcholat versetzt (teilweise
aus einer konzentrierten Mizellensuspension), die L/T-
Verhältnise zwischen 1/5 und 5/1 ergeben. Vor jeder
Permeations- und Solubilisierungsmessung werden die Ausgangs-
Suspensionen 1 Woche bei 4°C gealtert.
Um den Permeationswiderstand der Proben zu erfaßen, werden
zwei Verfahren verwendet.
Im ersten Testansatz werden die Suspensionen unmittelbar vor
jeder Messung auf die Lipidkonzentration von 0,2% gebracht
und anschließend mit einem kleinen Überdruck durch Filter mit
0,1 Mikrometer Porendurchmesser gepreßt. Der Widerstand wird
dem Umkehrwert des Volumens, das innerhalb von 5 Minuten durch
die Poren dringt, gleichgesetzt.
Im zweiten Testansatz wird der Permeationswiderstand der
Proben wie in Beispielen 1-13 ermittelt und jeweils durch
Division der Werte mit der Lipidkonzentration normiert.
Die entsprechenden Messdaten zeigen, daß sowohl die
Solubilisierungsgrenze als auch die Position des
"Transfersomen-Optimums", ausgedrückt in Form des bevorzugten
L/T-Verhältnisses, von der Lipidkonzentration abhängit: im
Falle einer 10% Suspension betragen die entsprechenden Werte
um 1/1 und 2.75/1; für die 0,2% Suspension steigen sie auf
1/4 und 1/1.
16.3-5.4 mg Phosphatidylcholin aus Soja-Bohnen (Grade I,
S100)
41.5-5.5 mg Na-Desoxycholat, puriss.
5 ml Phosphatpuffer (physiologisch)
41.5-5.5 mg Na-Desoxycholat, puriss.
5 ml Phosphatpuffer (physiologisch)
Eine 1% Suspension von desoxycholathaltigen Vesikeln wird wie
in den Beispielen 76-91 beschrieben hergestellt.
Die Messungen dieser Versuchsreihe zeigen, daß die
desoxycholathaltigen Vesikel bereits bei L/T um 1/2, d. h. bei
einem um den Faktor 2-3 niedrigeren L/T-Verhältnis,
solubilisiert und permeationsfähig werden als die S100/Na-
Cholat Vesikel.
3 mM Suspension von Phosphatidylcholin aus Soja-Bohnen
(Grade I, S100) in Phosphatpuffer Na-Cholat, puriss.
Eine 3 mM Suspension von S100 in Phosphatpuffer wird bei
Raumtemperatur vorhomogenisiert. Zu je 3 ml dieser Suspension
werden zunehmende Mengen von Natriumcholat gegeben, damit eine
Reihe mit L/T-Verhältnisen zwischen 1/2 und 12/1 entsteht.
Nach 3tägiger Inkubation werden diese Aliquots bei 55°C im
Pulsmodus beschallt und gleichzeitig die optische Dichte bei
400 nm aufgezeichnet. Die Analyse der Meßergebnisse mit einem
biexponentiellen Modell ergibt zwei charakteristische
Vesikularisierungswerte (tau 1 und tau 2), die die temporale
Abhängigkeit der Vesikelschalenzahl (tau 1) und der
Vesikelgröße (tau 2) charakterisieren.
Die in Abb. 7 dargestellten Werte von tau 1 und tau 2 zeigen,
daß die mechanische Eigenschaften von Transfersomen, die sich
in dem Parameter tau 2 widerspiegeln, eine ähnliche L/T-
Abhängigkeit aufweisen wie die Solubilisierung und
Permeationsfähigkeit (vgl. Abb. 6). Für die hier untersuchte
0.2% Suspension bedarf es ungefähr 1 Cholatmoleküls/Lipid,
damit die Vesikularisierung (Bildung von geschlossenen,
vorwiegend einschaligen Vesikeln) rasch vorangehen kann.
121,2-418,3 mg Phosphatidylcholin aus Soja-Bohnen (Grade I,
PC)
378,8-81,7 mg Triton X-100
4.5 ml 0,9% NaCl Lösung in Wasser
378,8-81,7 mg Triton X-100
4.5 ml 0,9% NaCl Lösung in Wasser
Eine 10% PC-Suspension in isotonischer Kochsalzlösung wird
bei 22°C homogenisiert, bis die mittlere Vesikelgröße ungefähr
400 nm beträgt. Diese Suspension wird in Aliquots von ca. 4,8 ml
verteilt. Zu jedem von diesen Aliquots wird solches Volumen
von Triton hinzugefügt, daß eine Reihe mit nominalem PC/Triton
Verhältnis von 0,25 bis 4 in Schritten von 0,5 entsteht. Alle
Suspensionen werden gelegentlich durchmischt und insgesamt 14
Tage bei 4°C gealtert.
Die optische Dichte (OD (400 nm)) von (1/10 verdünnten) Lipid-
Triton-Gemischen, die einen Einblick in die
Vesikelsolubilisierung gibt, ist in dem rechten Teil von Abb.
8 dargestellt. Die Solubilisierungsgrenze liegt bei ungefähr 2
Tritonmolekülen je PC-Molekül. Unmittelbar unterhalb dieser
Grenze sind die OD(400 nm) und daher die Vesikeldiameter am
größten; oberhalb von PC/Triton 2,5/1 ist die Veränderung der
optischen Dichte nur noch minimal.
Um die Permeationsfähigkeit von entstandenen Lipidvesikeln und
Transfersomen zu erfassen, wurden alle Suspensionen, wie in
Beispielen 1-13 beschrieben, durch feinporige (0,22
Mikrometer) Filter gepreßt. Der dafür erforderliche Überdruck
steigt graduell mit abnehmender Triton-Konzentration in der
Suspension, und beschränkt oberhalb von L/T = 2/1 die
Permeationsfähigkeit der Träger zusehends.
Die entsprechenden Ergebnisse sind in linken Hälfte der Abb. 8
zusammengefaßt.
403,5-463,1 mg Dipalmitoylweinsäureester, Na-Salz
96,5-36,9 mg Laurylsulfat, Na-Salz (SDS)
4,5 ml Triäthanolamin Puffer, pH 7.5
96,5-36,9 mg Laurylsulfat, Na-Salz (SDS)
4,5 ml Triäthanolamin Puffer, pH 7.5
In dieser Versuchsreihe wurde ein synthetisches Lipid, das in
biologischen Systemen nicht vorkommt, als Grundlage für die
Transfersomen eingesetzt. Für die Experimente wurden
entsprechende Mengen von Trockenlipid in Glasgefäßen mit je
4,5 ml Puffer gemischt. In diesem Puffer war so viel von
Natriumdodecylsulfat (SDS) enthalten, daß das L/T-Verhältnis
zwischen 2/1 und 6/1 variierte. Gut durchmischte Suspensionen
wurden zuerst 24 Stunden bei Raumtemperatur gelagert und
anschließend nochmals gut gemischt.
Die Liposomen werden durch ein 0,2 Mikrometer Filter gedrückt.
Dabei wird der Permeationswiderstand gemessen. Vesikel mit
einem L/T-Verhältnis unterhalb von 4/1 passieren sehr leicht
die Membranporen, während die Vesikel mit einem geringeren
Tensidgehalt oder Vesikel ohne Zusatz von randaktiven
Komponenten nur schwer (erst bei einem Überdruck von mehr als
5 MPa) oder gar nicht (die Membranen platzen) durch die
Konstriktionen gelangen.
101,6-227 mg Phosphatidylcholin aus Soja-Bohnen
148-22,2 mg Octyl-glucopyranosid (β-Octylglucosid), puriss.
9,85 ml Phosphatpuffer, pH 7,3
148-22,2 mg Octyl-glucopyranosid (β-Octylglucosid), puriss.
9,85 ml Phosphatpuffer, pH 7,3
Phosphatidylcholin in Ethanol (50%) und Octyl-glucopyranosid
werden in unterschiedlichen relativen Mengen gemischt, um eine
steigende Konzentrationsreihe mit L/T zwischen 1/4 und 2/1
(und einem Endlipidgehalt von 2,5%) herzustellen. Zu jedem
Lipidgemisch werden in einem Glasgefäß 4,5 ml Puffer
hinzugefügt. Die Suspension wird auf einem Schüttler bei 25°C
48 Stunden lang gemischt. Ihre Trübung nimmt mit abnehmender
Menge von Octylglucosid in der Probe zu. In den stehenden
Proben bildet sich ein feiner Niederschlag. Vor
Permeationsmessung wird jede Probe gut durchgemischt.
Alle Suspensionen lassen sich mit einem minimalen Überdruck
unterhalb von 0,1-0,2 MPa problemlos durch ein Filter mit
einem Porendurchmesser von 0,2 Mikrometer durchdrücken;
lediglich die beiden Proben mit dem niedrigsten Tensidgehalt
weisen einen kleinen Widerstand auf, der auf der renormierten
Skala (gemäß Abb. 1-5) Werte um 1 und 2,5 annimt. Die
Meßergebnisse sind in Abb. 9 präsentiert.
Wird der Porendurchmesser auf 0,05 Mikrometer herabgesetzt,
sind nur noch die Suspensionen mit einem L/T-Verhältnis
unterhalb von 2/1 filtrierbar.
Unabhängig von der verwendeten Porengröße sind die
Präparationen mit einem L/T Verhältnis unterhalb von 2/1
jodoch nicht stabil; nach wenigen Tagen kommt es zu einer
Phasentrennung zwischen einer mizellenreichen und einer
visikelreichen Phase.
43,3 mg, 50 mg Phosphatidylcholin aus Soja-Bohnen
0,5 mg Phosphatidylethanolamin-N-Fluorescein
6,7 mg, 0 mg Cholat, Na-Salz, p. a.
5 ml Hepes-Puffer, pH 7,3
0,5 mg Phosphatidylethanolamin-N-Fluorescein
6,7 mg, 0 mg Cholat, Na-Salz, p. a.
5 ml Hepes-Puffer, pH 7,3
Phosphatidylcholin mit 1%-Zusatz eines fluoreszierenden
Lipidmarkers mit oder ohne Desoxycholat werden in 5 ml Puffer
aufgenommen. Das Lipid/Tensid-Verhältnis liegt bei 3,5/1 bzw.
1/0. Beide 1%-Suspensionen werden in einem Glasgefäß 1,5 bzw.
15 Minuten lang ultrabeschallt (25 W, 20°C), bis sie nur noch
Vesikel mit mittleren Durchmesser von ca. 100 nm enthalten.
Auf je ein Millipore-Filter mit Porendurchmesser von 0,3
Mikrometer in Swinney-Halterung, von der unteren Seite benetzt
und zur Hälfte mit Wasser gefüllt, werden durch die obere
Öffnung jeweils 50 Mikroliter der Lipidsuspension pipettiert.
Durch leichtes Schwenken wird die Probe möglichst gleichmäßig
verteilt und für 30 Minuten stehengelassen. Nach vorsichtigem
Öffnen der Halterung trocknet der Lipidfilm innerhalb von 60
Minuten aus. Danach wird das Wasser, das sich in der Halterung
unter der Membran befindet, abgezogen und
fluoreszenzspektrometrisch untersucht (Exzitation 490 nm,
Emission 590 nm). (Die gemessene Lichtintensität ist ein Maß
für die Permeationsfähigkeit.)
Der durch die tensidhaltigen Transfersomen vermittelte
Fluoreszenzmarkertransport führt zu einem Fluoreszenzsignal
von 89,5; der Kontrollwert beträgt 44,1. Das zeigt, daß die
Transfersomen fähig sind, die eingeschlossenen Stoffe
effizient über die Permeabilitätsbarrieren zu transportieren.
43,5, 45,3, 50 mg Phosphatidylcholin aus Soja-Bohnen
0,5 mg Phosphatidylethanolamin-N-Fluorescein
6,5, 4,7, 0 mg Desoxycholat, Na-Salz, p. a.
5 ml Hepes-Puffer, pH 7,3
0,5 mg Phosphatidylethanolamin-N-Fluorescein
6,5, 4,7, 0 mg Desoxycholat, Na-Salz, p. a.
5 ml Hepes-Puffer, pH 7,3
Die Lipidvesikel werden wie in Beispielen 137-138 beschrieben
hergestellt und getestet. Die Messungen zeigen, daß die
desoxycholathaltigen Transfersomen bereits bei einem
charakteristischen Verhältnis L/T = 5/1 ähnlich gute Ergebnisse
liefern wie cholathaltigen Transfersomen mit L/T = 3.5.
50 mg; 43,3 mg; 15,9 mg Phosphatidylcholin aus Soja-Bohnen
0,5 mg Phosphatidylethanolamin-N-Fluorescein
0 mg; 6,7 mg; 34,1 mg Cholat, Na-Salz, p. a.
5 ml Hepes-Puffer, pH 7,3
0,5 mg Phosphatidylethanolamin-N-Fluorescein
0 mg; 6,7 mg; 34,1 mg Cholat, Na-Salz, p. a.
5 ml Hepes-Puffer, pH 7,3
Lipidvesikel aus Phosphatidylcholin mit fluoreszierendem
Lipidzusatz werden wie in Beispielen 137-138 hergestellt. Für
den Versuch werden Suspensionen mit einem Lipid/Tensid-
Verhältnis von 1/0, 4/1 und 1/4 verwendet. Die ersten beiden
Proben enthalten fluoreszierende Lipid-Vesikel, die letzte
Probe eine Mizellensuspension.
Eine frische Zwiebel wird vorsichtig zerpflückt, um einzeln
Schalen, die chlorophyllarmen Pflanzenblättern entsprechen, zu
gewinnen. Jeweils 25 Mikroliter der fluoreszierenden
Suspension werden auf die konkave Innenseite der
Zwiebelknollenschalen aufgetragen; sie bilden dort einen
konvexen Tropfen mit ca. 0,25 Quadratzentimeter Fläche. (Die
tensidhaltigen Träger sind an ihrem besseren
Benetzungsvermögen leicht erkennbar.) Nach 90 Minuten wird der
(makroskopisch) trockengewordene Lipidfilm mittels
Wasserstrahl aus einer Spritzflasche mit jeweils 50 mL
abgespült.
Die "Blattoberfläche" erscheint nach dieser Behandlung im
Falle von tensidhaltigen Transfersomen bzw. Mizellen
makroskopisch leicht rötlich. Blätter, die mit tensidfreien
Vesikeln inkubiert waren, sind von den nichtbehandelten
Blättern nicht zu unterscheiden.
Fluoreszenzmikroskopische Untersuchungen durch ein Rotfilter
(Anregung durch ein Blaufilter in Auflicht) zeigen, daß die
Blätter, die mit Transfersomen bedeckt waren, über die ganze
behandelte Fläche intensiv fluoreszieren; an einigen Stellen
sind extrem brilliante Aggregate zu erkennen, die
wahrscheinlich den nichtentfernten Vesikel-Clustern
entsprechen.
Die Fluoreszenz der Blätter, die mit der Tensidlösung
behandelt waren, ist an manchen Stellen vergleichbar intensiv,
andererorts etwas schwächer als die Fluoreszenz der mit
Transfersomen behandelten Blätter.
Die Blätter, die mit normalen Lipidvesikeln behandelt waren,
fluoreszieren nicht. Sie sind über weite Teile der Oberfläche
nicht von den Blatt-Teilen, die nicht behandelt waren, zu
unterscheiden.
Das zeigt, daß Transfersomen im Stande sind, lipophile
Substanzen spontan und irreversibel in das Blatt oder seine
Oberfläche zu transportieren. In dieser ihrer Eigenschaft
übertreffen sie die Präparate mit hochkonzentrierten Tensiden,
d. h. anerkannten "Membranfluidisatoren".
50 mg; 43,5 mg; 17,1 mg Phosphatidylcholin aus Soja-Bohnen
0,5 mg Phosphatidylethanolamin-N-Fluorescein
0 mg; 4,7 mg; 32,9 mg Desoxycholat, Na-Salz, p. a.
5 ml Hepes-Puffer, pH 7,3
0,5 mg Phosphatidylethanolamin-N-Fluorescein
0 mg; 4,7 mg; 32,9 mg Desoxycholat, Na-Salz, p. a.
5 ml Hepes-Puffer, pH 7,3
Die Herstellung und die Ergebnisse sind im wesentlichen
identisch mit denen aus Versuchen 140-142.
50 mg; 36,4; 20 mg Phosphatidylcholin aus Soja-Bohnen
0,5 mg Phosphatidylethanolamin-N-Fluorescein
0 mg; 13,6 mg; 30 mg Brÿ 35
5 ml Wasser
0,5 mg Phosphatidylethanolamin-N-Fluorescein
0 mg; 13,6 mg; 30 mg Brÿ 35
5 ml Wasser
Die Herstellung und die Ergebnisse sind vergleichbar den
Resultaten der Versuche 140-142 und 143-145.
84,2 bis 25 mg Phosphatidylcholin aus Soja-Bohnen 80%
75 kBq Giberellin A4, 3H-markiert
15,8 bis 75 mg Polyoxyäthylen (23)-Lauryläther (Brÿ 35)
1 ml Wasser
75 kBq Giberellin A4, 3H-markiert
15,8 bis 75 mg Polyoxyäthylen (23)-Lauryläther (Brÿ 35)
1 ml Wasser
Ethanolische Lipidlösung (50%) wird mit der entsprechender
Menge einer ethanolischen Giberellinlösung vermischt und in 1
ml Wasser bzw. in entsprechende Volumina von
Tensidsuspensionen gespritzt, die 10%-Lipidkonzentration und
L/T-Verhältnise von 8/1, 4/1, 2/1, 1/1 und 1/2 gewährleisten.
Die Suspension wird mit Ultraschall kurz homogenisiert, damit
die mittlere Vesikelgröße immer unter 300 nm ist.
Trägersuspensionen werden über die Oberfläche von jeweils 3
Blättern eines Ficus Benjaminii verteilt; dort trocknen sie 6
Stunden lang. Nach dem anschließenden, intensiven Waschen der
Blattoberflächen mit jeweils 5 ml Wasser pro Quadratzentimeter
Fläche wird nach dem Entfärben der Blätter mit Peroxid die
Radioaktivität in dem Blatthomogenisat szintigraphisch in
einem Beta-Zähler bestimmt.
Die Messungen zeigen, ähnlich wie bei Beispielen 140-142, daß
Wirkstoffmoleküle mittels Transfersomen wesentlich effizienter
als mit einer Mizellenlösung in die Blattoberfläche getragen
werden.
32,8-0,64 mg Phosphatidylcholin aus Soja-Bohnen (reiner
als 95%, PC)
75 kBq Dipalmitoylphosphatidylcholin, Tritium- markiert
2,2-34,4 mg Gallensäure, Na-Salz, p. a.
0,32 ml Phosphatpuffer, pH 7,3
75 kBq Dipalmitoylphosphatidylcholin, Tritium- markiert
2,2-34,4 mg Gallensäure, Na-Salz, p. a.
0,32 ml Phosphatpuffer, pH 7,3
Jeweils 35 mg Lipid werden mit Tritium-markiertem
Dipalmitoylphosphatidylcholin in Chloroform vermischt. Nach
dem Vakuumtrocknen werden die Gemische in 0,32 ml Puffer
suspergiert; die nominalen Tensid/Lipid-Verhältnise betragen
0; 0,125; 0,167; 0,263; 0,5 und 1 mol/mol. Die Suspensionen
werden beschallt, bis sie alle (bis auf die letzte, klare
Mizellensuspension) vergleichbar opaleszent sind. (Die
erforderlichen Beschallungszeiten nehmen mit dem steigenden
T/L-Verhältnis ab.) Vergleichsmessungen mit kalten
Suspensionen zeigen, daß die mittlere "Teilchen"-Größe in den
Proben um 100 nm sein muß. Für die Experimente werden 1 Tag
alte Suspensionen verwendet.
Auf dem Rücken einer mit Äther narkotisierten, immobilisierten
Nacktmaus werden sechs 1×1 cm große Areale markiert. Auf jedes
von diesen werden in 3×5 Minuten Abständen jeweils 20
Mikroliter der Trägersuspension aufgetragen. Nach 60 Minuten
wird die Maus getötet. Von jedem Hautareal wird eine Probe
entnommen, die verkleinert, aufgelöst und entfärbt wird. Die
hautassoziierte Radioaktivität wird szintigraphisch bestimmt.
Die entsprechenden Ergebnisse sind in Abb. 10 zusammengefaßt.
Als Vergleich ist die normalisierte Wirkung angegeben, die aus
unserer Patentanmeldung zur Verwendung von Liposomen zur
örtlichen Betäubung übernommen ist. Optimierte Transfersomen
sind den nichtoptimalen, aber tensidhaltigen Präparaten klar
überlegen.
31 mg Phosphatidylcholin aus Soja-Bohnen (reiner
als 95%, PC)
75 kBq Dipalmitoylphosphatidylcholin, Tritium- markiert
4 mg Deoxycholat, Na-Salz, p. a.
0,32 ml Phosphatpuffer, pH 7,3
75 kBq Dipalmitoylphosphatidylcholin, Tritium- markiert
4 mg Deoxycholat, Na-Salz, p. a.
0,32 ml Phosphatpuffer, pH 7,3
Jeweils 35 mg Lipid (PC und Deoxycholat) werden mit Tritium
markiertem Dipalmitoylphosphatidylcholin in Chloroform
vermischt. Das Lipidgemisch wird getrocknet und in 30
Mikroliter warmem, absoluten Ethanol aufgenommen. Diese Lösung
wird mit 0,32 ml Puffer (Phosphat 10 mM, 0,9% NaCl) vermengt;
das entspricht L/T = 4/1. Die entstandene Suspension wird
kräftig durchgeschüttelt und anschließend sequentiell durch
0,8; 0,45; 0,22 und 0,1 Mikrometer-Filter gepreßt, um
Lipidvesikel mit einem Durchmesser von ca. 800, 400, 200 bzw.
100 nm zu erzeugen (Suspensionen A, B, C, D).
Die Schwänze von je 2 narkotisierten Mäusen werden über einen
Zeitraum von 15 min mit jeweils 50 Mikroliter von
entsprechenden Vesikelsuspension bestrichen. Zwei
Kontrolltiere erhalten eine i.v. Injektion von 0,2 mi 1/10
verdünnter Suspension B. Nach 30, 60, 120, 180, 240 und 360
Minuten werden aus der Schwanzspitze Blutproben entnommen.
Die Radioaktivität dieser Proben, die mittels
Betastrahlenszintigraphie besttimmt wird, wiederspiegelt die
systemische Konzentration von trägerassoziiertem, radioaktiv
markierten Lipid.
Die Messdaten zeigen (Abb. 11), daß systemisch verabreichte
Transfersomen vergleichbar schnell aus dem Blut entfernt
werden wie Standardliposomen. Die Trägergröße scheint die
spontane Penetration der Haut nicht signifikant zu
beeinflußen. Alle in dieser Versuchsreihe untersuchten
Transfersomen dringen nach 4 Stunden zu ca. 1 Träger in die
Tiefe des Körpers, Tendenz steigend.
88 mg Phosphatidylcholin aus Soja-Bohnen (reiner als
95%, PC)
75 kBq Inulin, Tritium markiert
12 mg Deoxycholat, Na-Salz, p. a.
100 ml Ethanol, absolut
0,5 ml Isotonische Kochsalzlösung
75 kBq Inulin, Tritium markiert
12 mg Deoxycholat, Na-Salz, p. a.
100 ml Ethanol, absolut
0,5 ml Isotonische Kochsalzlösung
100 mg PC in 100 ml warmem Ethanol, oder eine entsprechende
PC/Deoxycholat Lösung (L/T = 4,5), werden in jeweils 0,9 ml
isotonischer Kochsalzlösung aufgenommen (Suspensionen A und B,
respektive). Jede Suspension wird beschallt, bis die
Vesikelgröße um 150 nm ist.
Zu 38 Mikrolitern von frischer Suspension leerer Liposomen (A)
oder Transfersomen (B) werden 12 Mikroliter einer wäßrigen
Lösung von Tritium-markiertem Inulin pipettiert. Die Gemische
werden ansschließend in verschlossenen Gefäßen 60 Minuten im
Ultraschallbad bei Raumtemperatur nachbeschallt und 24 Stunden
später für die Versuche verwendet.
Auf die (3 Tage vorher) mit Pinzette enthaarten Bäuche von
narkotisierten NMRI-Mäusen werden auf ca. 1 cm2 Fläche jeweils
zweimal 10 Mikroliter der inulinhaltigen Vesikel in 3-5
minütigem Abstand aufgetragen. Nach 15, 30, 60, 120, 180, 240,
300 und 360 Minuten werden jeweils 0,05 ml Blut aus dem
Schwanz entnommen und szintigraphisch untersucht. Nach 6
Stunden wird subcutanes Gewebe der Auftragsstelle, sowie die
Leber und Milz der Versuchstiere entnommen; nach dem Auflösen
und Entfärben werden diese Organe ebenfalls szintigraphiert.
Die Versuchsergebnisse sind in Abb. 12 zusammengefaßt. Sie
zeigen, daß normale Liposomen keine perkutane Inulinaufnahme
vermitteln. Im Gegensatz dazu gelangen nach 6 Stunden ca. 1,4%
des mittels Transfersomen applizierten Markers ins Blut.
Die Übertragung setzt nach etwa 2-3 Stunden ein und ist nach 6
Stunden noch nicht abgeschlossen.
Nach 6 Stunden sind im Falle von Transfersomen
durchschnittlich 0,8% (das entspricht 24,1% der
wiedergefundenen Dosis) in der Haut der Auftragsstelle; 0,9%
werden in der Leber gefunden; in der Milz sind weniger als 0,1%
der absoluten Dosis enthalten. Im Körper (Blut, Milz, Leber)
befinden sich also 73,8% der wiedergefundenen Dosis.
Im Gegensatz dazu sind ungefähr 2% von den normalen Liposomen
an der Auftragsstelle wiederzufinden, während die Dosis in
Leber und Milz unterhalb von 0,1% liegt. Das entspricht
95,3% der wiedergefundenen Dosis an der Auftragsstelle und
6,7% solcher Dosis im Körper der Versuchsmaus.
386 mg Phosphatidylcholin aus Sojabohnen (reiner als
95%)
58,5 mg Natrium-Cholat (L/T=3,5)
500 µl Ethanol (96%)
2,25 ml 0,9% NaCl-Lösung (pro Injekt.)
2,25 ml Actrapid HM 40 (entspricht 90 I. U. rekombinantes Humaninsulin)
58,5 mg Natrium-Cholat (L/T=3,5)
500 µl Ethanol (96%)
2,25 ml 0,9% NaCl-Lösung (pro Injekt.)
2,25 ml Actrapid HM 40 (entspricht 90 I. U. rekombinantes Humaninsulin)
Die Herstellung erfolgt im wesentlichen wie in Beispielen 62-75
beschrieben. Zu der Lipidlösung im Ethanol wird
ein Gemisch von wässriger Lösung aus Kochsalz und humanem,
rekombinanten Insulin (mit 6,75 mg m-Cresol) hinzugefügt. Es
entsteht eine trübe Suspension, die über Nacht gealtert wird.
Nach 12 Stunden wird diese Suspension mittels Stickstoffgas
mit einem Druck von 0,25 MPa unter sterilen Bedingungen durch
ein Sterilfilter (Anodisc, Porendurchmesser 0.2 Mikrometer)
gepreßt und anschließend abgepackt.
Das nominale Lipid/Tensidverhältnis beträgt 3,5, die
berechnete molare Tensidkonzentration in der
Lipiddoppelschicht ca. 5/1. Das entspricht 50% der
Solubilisierungskonzentration.
Der mittlere Vesikelradius der fertigen Suspension in dieser
Präparation beträgt 97 nm.
0,5 ml einer frischen, insulinhaltigen Transfersomen-
Suspension werden auf die unvorbehandelte Haut am linken
Unterarm einer informierten, freiwilligen, gesunden,
männlichen, seit 18 Stunden nüchternen Testperson (37 Jahre)
aufgetragen und über ca. 10 cm2 verteilt. 5 Minuten später
werden noch 300 Mikroliter derselben Suspension zu jeweils
einer Hälfte auf den Unter- und Oberarm plaziert. 5-10 Minuten
später ist die Suspension am Oberarm (Dosis ca. 2,5 mg/cm2)
nicht mehr sichtbar, also vollkommen eingedrungen, während am
Unterarm (Dosis ca 7,5 mg/cm2) sind zu diesem Zeitpunkt die
Lipidreste noch gut sichtbar.
Um die Insulinwirkung zu erfaßen, wird am rechten Handgelenk
ca. 2 Stunden vor dem Probeauftrag ein i.v. Katheter
positioniert. In Zeitabständen von 15-45 Minuten werden
jeweils 1-1,5 ml Blut gezapft; die ersten 0,5-1 ml davon
werden verworfen und die restlichen 0,5 ml für den üblichen
enzymatischen Glucosetest verwendet. Es werden jeweils drei
Bestimmungen mit drei bis vier unabhängigen Proben
durchgeführt. Die Messergebnisse sind in der Abb. 13
zusammengefaßt. Sie zeigen, daß mittels Transfersomen ca. 90
Minuten nach dem Auftrag eine signifikante Blutglucosesenkung
eintritt, die ungefähr 2 Stunden dauert und ca. 50% der Höhe
und 200% der Dauer der Wirkung einer vergleichbaren
subkutanen Insulinapplikation erbringt.
956 mg Phosphatidylcholin aus Sojabohnen (+95%)
0-26 mg Natrium-Deoxycholat
1 mg Prostaglandin E1
1 ml Ethanol absolut
50 ml 0,9% NaCl-Lösung (pro Injekt.)
0-26 mg Natrium-Deoxycholat
1 mg Prostaglandin E1
1 ml Ethanol absolut
50 ml 0,9% NaCl-Lösung (pro Injekt.)
In ein Glasfläschchen mit 1 mg Prostaglandin wird 1 ml Ethanol
pipettiert. Nach Durchmischen wird die Prostaglandinlösung zu
dem Trockenlipid in einem anderen Glasgefäß übertragen. Mit
der neuen Lipid/Prostaglandinlösung wird das ursprüngliche
Fläschchen nochmals gespült und anschließend mit 6 ml einer
isotonischer Kochsalzlösung versetzt. Das Prostaglandin-
Fläschchen wird mit weiteren 2×2 ml von 0,9% NaCl gewaschen
und dies mit der ursprünglichen Lipidsuspension vermischt. Die
Probe wird fünfgeteilt; in die einzelnen Aliquots wird
Natrium-Desoxycholat eingewogen und zwar 0; 1,6; 3,25; 6,5
bzw. zweimal 13 mg/ml.
Die resultierenden 10% Suspensionen werden 24 Stunden
gealtert und anschließend, je nach dem Desoxycholatgehalt,
ultrabeschallt bzw. manuell durch ein 0,2 Mikrometer-Filter
gepreßt. Die Proben mit dem höchsten Tensidgehalt werden
entweder mittels Filtration oder mit Ultraschall erzeugt.
Zuletzt werden die Suspensionen auf 20 Mikrogramm PGE1/ml
verdünnt und in dunklen Spritzflaschen im Kühlschrank
aufbewahrt. Der Vesikelradius gleich nach der Herstellung war
85 nm, nach 2 Monaten 100 nm.
Jeweils 0,25 ml der Lipidsuspensionen werden auf benachbarte,
aber nicht zusammenhängenden Areale der Bauchhaut augetragen.
Nach 10 Minuten ist die Hautoberfläche trocken; nach 15
Minuten ist an einigen Applikationsstellen leichte Rötung zu
beobachten, die nach Probandenbericht mit einem stumpfen
Schmerzgefühl einhergeht. Der Rötungsgrad wurde mit 0, 0, 0,
0-1, 3 und 3 Punkten (auf einer Skala von 1-10) eingestuft.
Dieses Ergebnis zeigt, daß lediglich Transfersomen, nicht aber
normale Liposomen oder unoptimierte, detergenshaltigen Vesikel
für die Wirkstoffpenetration taugen. Die Herstellungsart ist
für diese Anwendung irrelevant.
79,4 mg; 88,5 mg Phosphatidylcholin aus Sojabohnen (+95%)
20,6 mg, 11,5 mg Natrium-Deoxycholat
10 µg Hydrocortison
0,1 ml Ethanol absolut
1 ml Phosphatpuffer, physiologisch
20,6 mg, 11,5 mg Natrium-Deoxycholat
10 µg Hydrocortison
0,1 ml Ethanol absolut
1 ml Phosphatpuffer, physiologisch
Lipide und Hydrocortison werden als ca. 50% ethanolische
Lösung gemischt und anschließend mit 0,95 ml Phosphatpuffer
versetzt. Die dabei entstehende, sehr heterogene Suspension
wird mittels Utraschall (25 W, 3-5 min) nachbehandelt. Proben
mit L/T-Verhältnis von 2/1 lassen sich gut, Proben mit
L/T = 4/1 dagegen vergleichsweise schlecht homogenisieren.
Proben mit 1 und 2,5 Gew.-% ergeben unabhängig von dem L/T
Verhältnis stabile Suspensionen; 10 Gew.-% Wirkstoff lassen
sich nicht stabil in Transfersomen der gegebenen
Zusammensetzung einarbeiten.
1,1-2 mg Phosphatidylcholin aus Sojabohnen (+95%=PC)
0-32,5 mol-% Tween 80
pH 7,2 isotoner Phosphatpuffer
0-32,5 mol-% Tween 80
pH 7,2 isotoner Phosphatpuffer
In jeweils 25 ml Puffer werden unterschiedliche Mengen von
Phospholipid und Tensid eingewogen bzw. einpipettiert, damit
eine Konzentrationsreihe mit 0-32,5 Mol-% Tween 80 bei
gleichbleibender 2% Gesamtlipidkonzentration entsteht. Die
Proben werden steril abgefüllt und 4 bis 34 Tage gealtert.
Anschließend wird ihre optische Dichte bestimmt. Diese ist
stark vom Tensidgehalt, aber im Rahmen der Meßbedingungen kaum
zeitababhängig.
Jeweils 23 Proben von je 3 ml aus einzelnen Lipidsuspensionen
werden in verschlossenen Gefäßen in einem Utraschallbad
beschallt. Nach drei, vier und sechs Stunden wird ihre Trübung
gemessen. Dieser Vorgang wird mit einer neuen Versuchsreihe
wiederholt, wobei die Positionen von einzelnen Proben
systematisch variiert werden; die Trübungsmessung erfolgt
wieder nach drei, vier und sechs Stunden. Die entsprechenden,
zu einer Konzentration gehörenden Werte werden gemittelt und
als Maßstab für die Vesikularisierungsfähigkeit der Probe
betrachtet.
Dieses Verfahren kann als eine Ergänzung bzw. Alternative zur
Resistenzmessung, wie sie in Beispielen 40-49 beschrieben ist,
betrachtet werden. Abb. 16 zeigt z. B., daß die für eine gute
mechanische Deformierbarkeit erforderliche Tensidmenge im
Falle von Tween 80 etwa 2- bis 3fach niedriger ist, als die
entsprechende Solubilisierungsmenge. Dieses Ergebnis ist um
guten Einklang mit den Resultaten der Permeationsversuche.
256,4-447 mg Phosphatidylcholin aus Sojabohnen (+95%=PC)
243,6-53,1 mg Brÿ 96
0,26-0,45 ml Ethanol, absolut
4,5 ml Phosphatpuffer, pH 6,5, 10 mM
243,6-53,1 mg Brÿ 96
0,26-0,45 ml Ethanol, absolut
4,5 ml Phosphatpuffer, pH 6,5, 10 mM
In die entsprechenden Volumina einer alkoholischen PC-Lösung
werden zunehmende Mengen von Brÿ 96 pipettiert. Dadurch
entsteht eine Konzentrationsreihe mit L/T zwischen 1/1 und
1/8. Nach der Zugabe von Puffer entstehen sehr heterogene
Liposomen, die mittels Filtration durch einen 0,2 µm Filter
homogenisiert werden.
Für die Messung des Permeationswiderstandes wird die bereits
beschriebene Methode verwendet. Die entsprechenden Werte sind
in dem linkem Teil der Abb. 14 als Kreise bzw. Kreuze (zwei
unabhängige Versuchsreihen) gezeigt. Der Verlauf der
Permeationsresistenz als Funktion des L/T Verhältnisses ist
ähnlich wie im Falle von etwaigen Transfersomen und ist in der
rechte Hälfte der Abb. 14 dargestellt. Maximale
Permeationsfähigkeit wird erst unterhalb von L/T = 3 erreicht.
202,0-413 mg Phosphatidylcholin aus Sojabohnen (+95%=PC)
298,0-87,0 mg Myrj 49
0,26-0,45 ml Ethanol, absolut
4,5 ml Phosphatpuffer, pH 6,5, 10 mM
298,0-87,0 mg Myrj 49
0,26-0,45 ml Ethanol, absolut
4,5 ml Phosphatpuffer, pH 6,5, 10 mM
Die Transfersomen werden wie in Beispielen 201-215 beschrieben
hergestellt und charakterisiert. Ihre Permeationseigenschaften
in Abhängigkeit von der relativen Tensidkonzentration in den
Proben ist in der linken Seite der Abb. 15 dargestellt. Die
rechte Seite enthält die entsprechenden Gleichgewichtsdaten,
die jedoch über die Vesikelfähigkeit zur Permeation und
Wirkstoffübertragung keine Auskunft geben können.
144,9 mg Phosphatidylcholin aus Sojabohnen
24,8 mg Desoxycholat, Na-Salz
1,45 ml Actrapid HM 100 (145 I. U.)
0,16 ml Ethanol, absolut
24,8 mg Desoxycholat, Na-Salz
1,45 ml Actrapid HM 100 (145 I. U.)
0,16 ml Ethanol, absolut
Beide Lipide werden in entsprechenden Mengen im Ethanol gelöst
und mit handelsüblicher Insulinlösung versetzt. Nach 12
Stunden wird die grobe Trägersuspension durch Filtration
feinzerteilt und homogenisiert. Der mittlere
Vesikeldurchmesser beträgt 225 ± 61 nm. Die nominale Insulin-
Konzentration ist 83 I.U. Auf den rechten Unterarm werden über
eine Fläche von ca. 10 Quadratzentimeter 0,36 ml (30 I.U.) von
Insulin Transfersomen verteilt. Die Blutproben werden alle 10
Minuten über einen heparinisierten Dauerkatheter aus einer
Vene am rechten Unterarm entnommen; die ersten 0,5 ml werden
jeweils verworfen; die anschließenden 0,5-0,8 ml von jeder
Probe werden sedimentiert und sofort eingefroren; mit dem
restlichen Volumen wird die Glucosekonzentration bestimmt.
Diese tensidhaltigen Liposomen sind nur wenig im Stande,
Insulin über die Haut zu tragen, wie aus Abb. 17
ersichtlich ist. Je nach Wahl des auszuwertenden Bereiches
beträgt die Senkung des Blutglucosespiegels, die sie
vermitteln, zwischen 2 und 5 mg/dl für die Dauer von höchstens
30-40 Minuten. Mit vergleichbarer subkutaner Injektion wäre
der Effekt um den Faktor von 50-200 höher. Detergensreiche
Liposomen, die nicht hinsichtlich ihrer transfersomalen
Eigenschaften optimiert sind, sind folglich als Träger für
perkutane Applikation wenig geeignet. Der Tensidgehalt solcher
Träger kann keine optimale Agenspermeation durch die Haut
vermitteln.
Dies zeigt, daß erfindungsgemäße Präparate zwar auch dann
(noch) wirksam sein können, selbst wenn sie hinsichtlich des
Gehaltes an randaktiver Substanz nicht optimiert sind; die
maximalen Vorteile der Erfindung werden aber nur erreicht,
wenn der größtmögliche Permeationsfähigkeit gewährleistende
Gehalt an randaktiver Substanz erfindungsgemäß ermittelt und
eingehalten wird.
Claims (14)
1. Präparat zur Applikation von Wirkstoffen im Form
kleinster, insbesondere mit einer membranartigen Hülle
aus einer oder wenigen Lagen amphiphiler Moleküle bzw.
mit einer amphiphilen Trägersubstanz versehenen
Flüssigkeitströpfchen, insbesondere zum Transport des
Wirkstoffes in und durch natürliche Barrieren und
Konstriktionen wie Häute und dergleichen,
dadurch gekennzeichnet, daß das Präparat einen Gehalt
einer randaktiven Substanz aufweist, der bis zu 99
Mol.-% des Gehaltes dieser Substanz entspricht, durch den
der Solubilisierungspunkt der Tröpfchen erreicht wird.
2. Präparat nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß der Gehalt wenigstens 0,1
Mol.-%, insbesondere zwischen 1 und 80 Mol.-%,
vorzugsweise zwischen 10 und 60 Mol.-% und besonders
bevorzugt zwischen 20 und 50 Mol.-% des die
Solubilisierung bewirkenden Gehalts an randaktiver
Substanz ausmacht, wobei die Randspannung im Tröpfchen
vorzugsweise bei etwa 10 Piconewton oder darunter liegt.
3. Präparat nach Anspruch 1 oder 2,
dadurch gekennzeichnet, daß das Präparat einen Gehalt
einer amphiphilen Substanz als Träger bzw. zur Bildung
einer membranartigen Hülle um eine Tröpfchenmenge
hydrophiler Flüssigkeit aufweist, wobei der Wirkstoff in
der Trägersubstanz, in der Hülle und/oder der
Tröpfchenmenge enthalten ist.
4. Präparat nach Anspruch 3,
dadurch gekennzeichnet, daß das Präparat als amphiphile
Substanz eine lipidartige Substanz und als randaktive
Substanz vorzugsweise ein Tensid aufweist.
5. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 4,
dadurch gekennzeichnet, daß der Gehalt amphiphiler
Substanz zur Applikation auf menschlicher und tierischer
Haut zwischen 0,01 und 30 Gew.-% des Präparates,
vorzugsweise zwischen 0,1 und 15 Gew.-% und besonders
bevorzugt zwischen 5 und 10 Gew.-% beträgt.
6. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 4,
dadurch gekennzeichnet, daß der Gehalt an amphiphiler
Substanz zur Applikation bei Pflanzen 0,000001 bis 10
Gew.-%, vorzugsweise zwischen 0,001 und 1 Gew.-% und
besonders bevorzugt zwischen 0,01 und 0,1 Gew.-% beträgt.
7. Präparat nach einem der vorstehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff ein
Adrenocorticostaticum, β-Adrenolyticum, Androgen oder
Antiandrogen, Antiparasiticum, Anabolicum, Anästheticum
oder Analgesicum, Analepticum, Antiallergicum,
Antiarrhythmicum, Antiartiroscleroticum, Antiasthmaticum
und/oder Bronchospasmolyticum, Antibioticum,
Antidrepressivum und/oder Antipsychoticum,
Antidiabeticum, Antidotum, Antiemeticum, Antiepilepticum,
Antifibrinolyticum, Anticonvulsivum, Anticholinergicum,
Enzym, Koenzym oder einen entsprechenden Inhibitor, ein
Antihistaminicum, Antihypertonicum, einen biologischen
Aktivitätsinhibitor, ein Antihypotonicum, Antikoagulans,
Antimycoticum, Antimyasthenicum, einen Wirkstoff gegen
morbus Parkinson, ein Antiphlogisticum, Antipyreticum,
Antirheumaticum, Antisepticum, Atemanalepticum oder
Atemstimulanz, Broncholyticum, Cardiotonicum,
Chemotherapeuticum, einen Coronardilatator, ein
Cytostaticum, Diureticum, einen Ganglienblocker, ein
Glucocorticoid, Grippetherapeuticum, Hämostaticum,
Hypnoticum, Immunglobulin bzw. -fragment oder eine andere
immunologische Substanz, ein bioaktives
Kohlehydrat(derivat), ein Kontrazeptivum, ein
Migränemittel, ein Mineralcorticoid, einen Morphin-
Antagonisten, ein Muskelrelaxans, Narcoticum,
Neuraltherapeuticum, ein Nukleotid, Neurolepticum, einen
Neurotransmitter oder entsprechenden Antagonisten, ein
Peptid(derivat), ein Opthalmicum, (Para)-
Sympaticomimeticum oder (Para)Sympathicolyticum, ein
Protein(derivat), ein Psoriasis/Neurodermitismittel,
Mydriaticum, Psychostimulanz, Rhinologicum, Schlafmittel
oder dessen Antagonisten, ein Sedativum, Spasmolyticum,
Tuberlostaticum, Urologicum, einen Vasoconstrictor oder
-dilator, ein Virustaticum oder ein Wundenheilmittel oder
mehrere solcher Agentien enthält.
8. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 6,
dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff eine
wachstumsbeeinflussende Substanz für Lebewesen ist.
9. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 6,
dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff biozide
Eigenschaften hat, insbesondere ein Insektizid, Pestizid,
Herbizid oder Fungizid ist.
10. Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 6,
dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff ein Lockstoff,
insbesondere ein Pheromon ist.
11. Verfahren zur Herstellung eines Präparates zur
Applikation von Wirkstoffen in Form kleinster,
insbesondere mit einer membranartigen Hülle aus einer
oder wenigen Lagen amphiphiler Moleküle bzw. mit einer
amphiphilen Trägersubstanz versehenen Flüssigkeits
tröpfchen, insbesondere zum Transport des Wirkstoffes in
und durch natürliche Barrieren und Kontriktionen wie
Häute und dergleichen,
dadurch gekennzeichnet, daß man den Gehalt an randaktiver
Substanz bestimmt, bei dem die Tröpfchen solubilisiert
werden und dem Präparat einen diesem Gehalt so
nahekommenden Gehalt an randaktiver Substanz zusetzt, daß
die Tröpfchen bei noch ausreichender Stabilität maximale
Permeationsfähigkeit aufweisen.
12. Verfahren nach Anspruch 11,
dadurch gekennzeichnet, daß man Stabilität und
Permeationsfähigkeit mittels Filtration ggf. unter
Druck, durch ein feinporiges Filter oder durch
anderweitige kontrollierte mechanische Zerkleinerung
bestimmt.
13. Verfahren nach Anspruch 11 oder 12,
dadurch gekennzeichnet, daß der Gehalt an randaktiver
Substanz zwischen 0,1 und 99 Mol.-%, insbesondere
zwischen 1 und 80 Mol.-%, bevorzugt zwischen 10 und 60
Mol.-% und besonders bevorzugt zwischen 20 und 50 Mol.-%
des Gehaltes ausmacht, bei dem der Solubilisierungspunkt
der Tröpfchen erreicht wird.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 13,
dadurch gekennzeichnet, daß das Substanzgemisch zur
Erzeugung des Präparates einer Filtration,
Ultraschallbehandlung, Rühren, Schütteln oder anderen
mechanischen Zerteilungseinwirkungen ausgesetzt wird.
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