DE102006012244A1 - Mittel zur Anwendung bei Fructoseintoleranz - Google Patents
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- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/44—Oxidoreductases (1)
- A61K38/443—Oxidoreductases (1) acting on CH-OH groups as donors, e.g. glucose oxidase, lactate dehydrogenase (1.1)
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L29/00—Foods or foodstuffs containing additives; Preparation or treatment thereof
- A23L29/06—Enzymes
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
Abstract
Es wird ein Mittel zur Anwendung bei Fructoseintoleranz beschrieben, das 5-D-Fructose-Dehydrogenase enthält und dadurch die Dehydrierung von Fructose zur 5-Keto-D-Fructose bewirkt. Dieses Mittel kann insbesondere in der Therapie der Fructoseintoleranz eingesetzt werden.
Description
- Gegenstand der Erfindung ist ein Mittel zur Anwendung bei Fructoseintoleranz. Dabei wird im Sinne dieser Patentanmeldung unter Fructoseintoleranz nicht nur die medizinisch definierte Fructoseintoleranz und Fructosestoffwechselstörung (dazu unter mehr), sondern jede Form von gesundheitlichen Beeinträchtigungen und Beschwerden verstanden, die infolge der Zufuhr von Fructose oder fructosehaltiger Lebensmittel oder durch Freisetzung von Fructose im Verdauungstrakt eines Menschen oder Tieres aus anderen Stoffe wie z.B. Saccharose entstehen.
- Fructose ist eine Ketohexose und stellt einen wichtigen Energie liefernden Nahrungsbestandteil dar. Sie kommt als Bestandteil von Di- und Oligosacchariden, aber auch als freie Fructose in zahlreichen Nahrungsmitteln vor. Fructose ist in der Nahrung in z.B. Früchten und Fruchtsäften in großer Menge enthalten, besonders aber auch in Saccharose, welche im Organismus in Fructose und Glucose gespalten wird. Unter fructosehaltig sollen im Folgenden alle Stoffe und Nahrungsmittel verstanden werden, welche entweder Fructose in Reinform enthalten oder aus denen Fructose im Verdauungstrakt freigesetzt werden kann.
- Anders als bei der Glukose wird Fructose durch erleichterte Carrier-vermittelte Diffusion in die Mukosazellen des Dünndarms aufgenommen. Der enzymatische Abbau beginnt in der Leber durch die Einwirkung der Adenosintriphosphat-(ATP)-abhängigen Fructokinase, wobei Fructose zu Fructose-1-phosphat umgesetzt wird. In der Leber und in den Nieren wird Fructose-1-phosphat durch die Aldolase B in Glyzerinaldehyd und Dihydroxyacetonphosphat gemäß dem nachfolgend dargestellten Reaktionsschema gespalten:
Beim Menschen sind drei unterschiedliche Fructosestoffwechselstörungen bekannt, nämlich die hereditäre Fructoseintoleranz, die intestinale Fructoseintoleranz und der Fructose-1,6-Diphosphatasemangel. Außerdem gibt es noch die Fructosurie, welche nach derzeitigem Kenntnisstand in der Regel nicht behandlungsbedürftig ist. - Die hereditäre Fructoseintoleranz (HFI) entsteht durch einen Mangel an Aldolase B, einem Enzym, das in der Darmschleimhaut, in der Leber, in Lymphozyten und in den Nieren vorkommt. Dieses Enzym baut normalerweise über Zwischenstufen Fructose-1-phosphat zu Fructose-1,6-biphosphat ab. Beim Vorliegen eines Mangels an Aldolase B kommt es zu einer Anhäufung von Fructose-1-phosphat und über eine Hemmung des Glykogen-Abbaus und der Glukoneogenese zu schweren Hypoglykämien mit Schweißausbrüchen, Tremor, Erbrechen und Krämpfen nach Fructoseaufnahme. Unerkannt können Azidose, Nierenschäden und Aminoazidurie entstehen. Im Säuglingsalter besteht die Gefahr von Hämorrhagien bis zum plötzlichen Kindstod.
- Anders sind die Symptome bei der weit verbreiteten intestinalen Fructoseintoleranz, deren Vorkommen, insbesondere in den westlichen Industrienationen eine steigende Tendenz aufweist. Sie wird hervorgerufen durch eine Störung der Fructoseresorption infolge der Beeinträchtigung der Transportvorgänge in der Dünndarmschleimhaut. Bei dem Betroffenen kommt es zu unklaren abdominellen Beschwerden und als Folge des bakteriellen Abbaus der ins Kolon übertretenden Kohlenhydrate zu vermehrter intestinaler Gasproduktion. Die Beschwerden umfassen z.B. Völlegefühl, Blähungen, kollikartige Bauchschmerzen, wässrige Durchfälle und Darmgeräusche. Häufig wird die Fehldiagnose irritables Kolon gestellt.
- Beim Fructose-1,6-Diphosphatasemangel handelt es sich um einen Defekt dieses Schlüsselenzyms der Gluconeogenese. Dieser verursacht einen Anstieg des Lactatspiegels im Blut nach Fructosebelastung und Nüchternhypoglykämien mit Lactazidose, Krämpfen muskulärer Hypotonie und Koma. Durch eine Leberverfettung kommt es auch zur Hepatomegalie.
- Nicht jede Störung des Fructose-Stoffwechsels führt notwendigerweise gleich zu einer schweren Fructoseintoleranz. Jedoch sind auch bei leichten Störungen des Fructose-Stoffwechsels häufig gesundheitliche Beeinträchtigungen zu beobachten, die bisher nur durch eine Umstellung bei der Nahrungsaufnahme beeinflusst werden konnten. Auch ein übermäßiger Verzehr von fructosehaltiger Nahrung kann zu gesundheitlichen Beeinträchtigungen führen.
- Die oben genannten Symptome und Beschwerden konnten bisher nur durch das Einhalten einer fructose-, saccharose- und sorbitfreien Diät vermieden werden. Das Einhalten einer derartigen Diät ist für die Betroffenen jedoch sehr schwierig, da Fructose in allen Früchten und vielen Gemüsen enthalten ist und in großem Umfang von der Lebenmittelindustrie als Süßstoff eingesetzt wird. Auch alle Nahrungsmittel die z.B. Saccharose (Haushaltszucker) enthalten, müssen gemieden werden. Eine entsprechende Diät, im Falle der hereditären Fructoseintoleranz sogar sehr strenge Diät, ist nicht nur schwer einzuhalten, sie ist auch ernährungsphysiologisch außerordentlich ungünstig und beeinträchtigt die Lebensqualität der Betroffenen erheblich. Sowohl die Betroffenen als auch die z.B. aus Ärzten, Fachärzten, Ernährungswissenschaftlern, Ernährungsberatern, Fachjournalisten, etc. bestehende Fachwelt geht seit Jahrzehnten unverändert davon aus, daß es keine Alternative zum Einhalten der oben beschriebenen Diät gibt. Auf eine Alternative zur Diät hin gerichtetete Forschungen blieben bisher ohne Erfolg. Ein Mittel, welches es ermöglichen würde, auf das Einhalten einer entsprechenden Diät zu verzichten und den Verzehr fructosehaltiger Nahrung ermöglichen würde, würde also für die vielen Betroffenen ein seit Jahrzehnten bestehendes dringendes Bedürfniss befriedigen, die Überwindung eines in der Fachwelt und bei den Betroffenen gefestigten Vorurteils und eine ganz erhebliche Verbesserung und sprunghafte Weiterentwicklung der Therapie- und Ernährungsmöglichkeiten bei Fructoseintoleranz bedeuten, da es bisher, außer der Diät, schlichtweg keine Therapie gibt. Auch würde ein solches Mittel den bisher erfolglosen Bemühungen der Fachwelt, es den Betroffenen zu ermöglichen sich normal zu ernähren und ohne Beschwerden fructosehaltige Mahlzeiten zu verzehren, ein Ende setzen. Sehr deutlich wird die Bedeutung eines solchen Mittels wenn man auch bedenkt, daß den von der hereditären Fructoseintoleranz Betroffenen schwerste und gefährliche Folgen für die Gesundheit drohen, wenn diese z.B. unwissentlich, versehentlich oder unbeabsichtigt Fructose verzehren. All dies würde umsomehr für ein Mittel gelten, welches außerdem keine negativen gesundheitlichen Nebenwirkungen hätte.
- Somit ist es die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ein wirksames Mittel zur Anwendung sowohl bei leichteren Beeinträchtigungen des Fructose-Stoffwechsels als auch bei der hereditären und bei der intestinalen Fructoseintoleranz und bei dem Fructose-1,6-Diphosphatasemangel zur Verfügung zu stellen, insbesondere um die Einnahme üblicherweise fructosehaltiger Lebensmittel auch bei Fructoseintoleranz zu ermöglichen. Ferner ist es eine Aufgabe der Erfindung Fructoseintoleranz-Betroffenen Lebensmittel zugänglich zu machen, die ihnen bisher aufgrund ihres Fructosegehaltes zu verzehren verwehrt waren. Des Weiteren soll ein Mittel bereit gestellt werden, welches nach Einnahme von Fructose das Auftreten von Fructoseintoleranz-Symptomen verringern oder beseitigen kann.
- Gegenstand der Erfindung ist deshalb ein Mittel, welches alle vorstehend beschriebenen Probleme lösen kann. Das Mittel enthält 5-D-Fructose-Dehydrogenase (syn. Fructose 5-Dehydrogenase). Das erfindungsgemäße Mittel kann bewirken, dass die Fructose in der Nahrung durch Dehydrierung zu 5-Keto-D-Fructose umgewandelt wird. Dadurch wird sie so verändert, dass sie weder für den durch Vergärung gekennzeichneten bakteriellen Stoffwechsel im Darm zur Verfügung steht, noch kann es in der Leber oder anderswo zu einer Anhäufung von Fructose-1-phosphat kommen. Auch auch eine Erhöhung des Lactatspiegels im Blut kann dadurch vermieden werden.
- Gegenstand der Erfindung ist daher auch ein Mittel, welches mit Hilfe von 5-D-Fructose-Dehydrogenase die Bioverfügbarkeit von Fructose im menschlichen oder tierischen Organismus reduziert.
- Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Mittel zur Anwendung bei gestörtem Fructosestoffwechsel einschließlich Fructoseintoleranz, das eine Verbindung enthält, die die Dehydrierung von Fructose zu 5-Keto-D-Fructose bewirkt. Diese Umwandlung lässt sich z.B. enzymatisch durch eine 5-D-Fructose-Dehydrogenase erreichen.
- Gegenstand der Erfindung ist deshalb insbesondere ein Mittel zur Anwendung bei Fructoseintoleranz, das eine 5-D-Fructose-Dehydrogenase enthält.
- Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von 5-D-Fructose-Dehydrogenase bei gestörtem Fructosestoffwechsel einschließlich Fructoseintoleranz.
- Erfindungsgemäß kann eine 5-D-Fructose-Dehydrogenase auch zum Verringern des Gehaltes von Fructose in einem Lebensmittel verwendet werden. Eine 5-D-Fructose-Dehydrogenase im Sinne dieser Erfindung ist ein Enzym, das eine Dehydrierung von Fructose zu 5-Keto-D-Fructose katalysieren kann. Eine mögliches Herstellverfahren für eine 5-D-Fructose-Dehydrogenase ist beispielsweise beschrieben in Ameyama et al, Journal of Bacteriology 1981, 814-823, "D-Fructose Dehydrogenase of Gluconobacter industrius: Purification, Characterization and Application of Enzymatic Microdetermination of D-Fructose".
- Zu den Lebensmitteln im Sinne dieser Erfindung zählen unter anderem auch diätetische Lebensmittel, Nahrungsergänzungsmittel, bilanzierte Diäten und Lebensmittelzusätze. Kein Lebensmittel im Sinne der Erfindung sind jedoch isolierte 5-D-Fructose-Dehydrogenase, Mikroorganismen, die dieses Enzym herstellen und 5-D-Fructose-Dehydrogenase-haltige mikrobiologische Medien für derartige Mikroorganismen.
- Die Erfindung erlaubt es auf besonders einfache Weise Fructose in einem Lebensmittel in eine Form zu überführen, die die mit Fructoseintoleranz einhergehende Probleme vermeidet. Die Erfindung ermöglicht somit auch solche Lebensmittel dem Verzehr durch Fructoseintoleranz-Betroffene zugänglich zu machen, die wegen ihres Fructose-Gehaltes bisher von den Betroffenen gemieden werden mussten.
- Erfindungsgemäß wird ferner 5-D-Fructose-Dehydrogenase zur Verwendung in der Medizin, beispielsweise als Arzneimittel, angegeben. Gegenstand der Erfindung ist dementsprechend auch ein Erzeugnis, das aus 5-D-Fructose-Dehydrogenase besteht oder diese enthält, zur Anwendung in einem medizinischen Verfahren, insbesondere einem Verfahren zur therapeutischen Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers. Im Sinne dieser Erfindung ist ein Arzneimittel ein Erzeugnis, insbesondere ein Stoff oder Stoffgemisch, zur Anwendung in einem Verfahren zur chirurgischen oder therapeutischen Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers und Diagnostizierverfahren, die am menschlichen oder tierischen Körper vorgenommen werden. Zu den Arzneimitteln im Sinne der Erfindung zählen damit auch Erzeugnisse, insbesondere Stoffe oder Stoffgemische, die dazu bestimmt oder geeignet sind, Fructoseintoleranz zu heilen, zu lindern, zu verhüten oder zu erkennen.
- Gemäß einem weiteren Aspekt wird erfindungsgemäß ein Lebensmittel bereitgestellt, das 5-D-Fructose-Dehydrogenase enthält. Ferner wird erfindungsgemäß ein Lebensmittel bereitgestellt, dass 5-D-Fructose-Dehydrogenase in einer zum Umsetzen von Fructose zu 5-Keto-D-Fructose wirksamen Menge enthält. Ein solches Lebensmittel kann vorteilhaft durch ein Verfahren zum Behandeln eines Lebensmittels hergestellt werden, bei dem das Lebensmittel mit einer 5-D-Fructose-Dehydrogenase unter solchen Bedingungen in Kontakt gebracht wird, unter denen die 5-D-Fructose- Dehydrogenase Fructose zu 5-Keto-D-Fructose umsetzen kann. Ein solches Lebensmittel besitzt einen gegenüber ansonsten unbehandelten Lebensmitteln verringerten Gehalt an Fructose und eignet sich deshalb erstmals zum Verzehr bei Fructoseintoleranz. Besonders vorteilhaft kann ein Lebensmittel durch ein Verfahren hergestellt werden, bei dem das Lebensmittel mit einer 5-D-Fructose-Dehydrogenase auf eine Weise versetzt wird, bei welcher die dehydrierende Wirkung der 5-D-Fructose-Dehydrogenase erst nach dem Verzehr des Lebensmittels einsetzt. Ein solches 5-D-Fructose-Dehydrogenase enthaltendes Lebensmittel besitzt den gleichen Geschmack wie ein unbehandeltes Lebensmittel und ist aufgrund des sich nach dem Verzehr einstellenden reduzierten Fructosegehalts erstmals zum Verzehr bei Fructoseintoleranz geeignet.
- Gemäß einem weiteren Aspekt wird erfindungsgemäß ein Medizinprodukt bereitgestellt, das 5-D-Fructose-Dehydrogenase enthält. Ferner wird erfindungsgemäß ein Medizinprodukt bereit gestellt, das 5-D-Fructose-Dehydrogenase in einer zum Umsetzen von Fructose zu 5-Keto-D-Fructose wirksamen Menge enthält.
- Die Erfindung wird nachfolgend in ihren verschiedenen Aspekten weiter beschrieben. Soweit nachfolgend von einem Mittel gesprochen wird, ist dabei immer auch ein Lebensmittel, Medizinprodukt oder Arzneimittel gemeint.
- Die 5-D-Fructose-Dehydrogenase ist eine seit fast 40 Jahren bekannte Verbindung, die jedoch bisher nur für analytische Zwecke verwendet wurde und noch niemals Anwendung im medizinisch-pharmazeutischen Bereich, insbesondere bei Fructose-Stoffwechselstörungen bei Menschen oder Tieren, gefunden hat. Folglich handelt es sich bei der hier vorgestellten Erfindung um die erste medizinische Indikation für die 5-D-Fructose-Dehydrogenase. Dieses Enzym wurde bisher noch nicht für die therapeutische Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers oder für diagnostische Zwecke am menschlichen oder tierischen Körper eingesetzt.
- Das erfindungsgemäße Mittel kann peroral vor den Mahlzeiten, zu den Mahlzeiten oder unmittelbar danach eingenommen werden, damit es im Nahrungsbrei seine dehydrierende Wirkung auf die Fructose entfalten kann. Vorzugsweise wird das erfindungsgemäße Mittel unmittelbar vor den Mahlzeiten während den Mahlzeiten oder unmittelbar nach den Mahlzeiten eingenommen. Das erfindungsgemäße Mittel kann das Enzym ohne weitere Zusatzstoffe enthalten. Es ist jedoch bevorzugt, daß das erfindungsgemäße Mittel weiterhin pharmazeutisch verträgliche und/oder lebensmittelunbedenkliche Zusatzstoffe enthält, wie beispielsweise Streckmittel, Bindemittel, Stabilisatoren, Konservierungsmittel, Geschmacksstoffe etc. Solche Zusatzstoffe sind für die Zubereitung von Arzneimitteln, Medizinprodukten, Lebensmitteln, diätetischen Lebensmitteln, Nahrungsergänzungsmitteln und Lebensmittelzusätzen üblich und gut bekannt, und der Fachmann auf dem Gebiet weiß, welche Zusatzstoffe in welchen Mengen für bestimmte Darreichungsformen geeignet sind. Besonders bevorzugt enthält das erfindungsgemäße Mittel als Zusatzstoffe Di-Calcium-Phosphat, Lactose, modifizierte Stärke, mikrokristalline Cellulose, Maltodextrin und/oder Fibersol.
- Das erfindungsgemäße Mittel kann einem Lebensmittel auch vor dem Verzehr zugesetzt werden. Es kann dem Lebensmittel sogar schon bei der Herstellung mit dem Ziel zugesetzt werden, seine Wirkung erst nach dem Verzehr des Lebensmittels zu entfalten. Dies könnte gegebenenfalls z.B. durch eine Mikroverkapselung erreicht werden. Dadurch würde der verwertbare Fructosegehalt des Lebensmittels auf besonders vorteilhafte Weise ohne Nachteile für dessen Geschmack reduziert werden. Bevorzugt sind deshalb Zubereitungen enthaltend 5-D-Fructose-Dehydrogenase, die dieses Enzym erst im Verdauungstrakt eines Menschen oder Tieres freisetzen oder anderweitig wirksam werden lassen, insbesondere im Magen oder Dünndarm. Die Erfindung könnte daher zum Beispiel bei der Herstellung von Süßspeisen, Fruchtzubereitungen (z.B. Apfelmus), Marmelade, Honig, Schokolade und Schokoladenerzeugnissen, Backwaren (z.B. Kekse und Kuchen), Brotwaren, Teigwaren, Gemüsespeisen, Kartoffelspeisen, Eiskrem, Cerealien, Milchspeisen (z. B. Fruchtjoghurt und Pudding), fructosehaltigen Getränken, fructosehaltigen Saucen (z.B. Tomatenketchup) und fructosehaltigen Süßstoffen verwendet werden. Bei Speisen, die gekocht oder gebacken werden, könnte das erfindungsgemäße Mittel nach dem Abkühlen z.B. untergemischt oder aufgestreut werden.
- Da in speziell für Diabetiker hergestellten Lebensmitteln Fructose in großem Umfang als Süssstoff eingesetzt wird, ist der Zusatz des erfindungsgemäßen Mittels zu Diabetikernahrung vor dem Verzehr oder der Zusatz des erfindungsgemäßen Mittels bei der Herstellung von Diabetikernahrung besonders vorteilhaft, um fructoseintoleranten Diabetikern den Verzehr von Diabetikernahrung, wie z.B. den oben genannten Lebensmitteln in ihrer jeweiligen Ausführung als Diabetikernahrung, zu ermöglichen.
- Das erfindungsgemäße Mittel kann auch einem Lebensmittel zugesetzt werden, um seine Wirkung nach dem Verzehr an der aus einem anderen Lebensmittel stammenden Fructose zu entfalten. Ein Beispiel hierfür wäre der Zusatz des erfindungsgemäßen Mittels zu einem Brotaufstrich, so daß die Reduzierung der im Brot enthaltenen verwertbaren Fructose nach dem Verzehr des Brotes eintritt, ohne den Geschmack des Brotes zu beeinträchtigen. Ein anderes Beispiel wären Gewürzmischungen.
- Das erfindungsgemäße Mittel kann auch in immobilisierter Form verwendet werden. Dies ist insbesondere zweckmäßig zum Behandeln flüssiger Lebensmittel. Beispielsweise kann die 5-D-Fructose-Dehydrogenase in einer fructosedurchlässigen Matrix eingebettet sein: Wenn ein fructosehaltiges flüssiges Lebensmittel an der enzymhaltigen Matrix entlanggeströmt wird, dann wird dem Lebensmittel unter der Einwirkung des Enzyms Fructose entzogen und zu 5-Keto-D-Fructose umgesetzt
- Erfindungsgegenstand sind auch Mittel, die neben anderen Wirkstoffen zusätzlich auch noch die 5-D-Fructose-Dehydrogenase enthalten.
- Die Erfindung kann in jeder für den beabsichtigten Verabreichungsweg geeigneten Form formuliert sein. Für die orale Verabreichung ist das erfindungsgemäße Mittel vorzugsweise in der Form von Kapseln (überzogen oder nicht überzogen), Tabletten (überzogen oder nicht überzogen), Kapseln, die überzogene oder nicht überzogene Pellets, Granulat oder Mikro bzw. Minitabletten enthalten, Tabletten, die aus überzogenen oder nicht überzogenen Pellets, Dragees oder Mikro- bzw. Minitabletten gepreßt sind, Gelkappen oder in flüssiger Form als Lösung, Tropfen, Suspension oder Gel formuliert. Die Erfindung kann auch als getrocknete orale Ergänzung oder feuchte orale Ergänzung vorliegen. Die Formulierung des erfindungsgemäßen Mittels als Pulver eignet sich besonders zur Beimischung zu einem Lebensmittel. Das Pulver kann auf eine Mahlzeit aufgestreut werden, oder es kann einem Brei oder einem Getränk untergemischt werden. Besonders zweckmäßig ist es, wenn das als loses Pulver angebotene Mittel in einzelnen Dosierungsmengen abgepackt wird, wie beispielsweise in einzelnen Beuteln oder Kapseln, oder wenn es in einem Dosierspender bereitgestellt wird. Ganz besonders bevorzugt wird das erfindungsgemäße Mittel als Pulver oder Granulat in Kapseln oder als Tablette formuliert, die oral verabreicht werden.
- Zur oralen Verabreichung kann der Wirkstoff 5-D-Fructose-Dehydrogenase in verträglichen Exzipienten und/oder Trägern enthalten sein. Der Ausdruck „verträglicher Träger" bezieht sich auf einen Träger, zur pharmazeutischen Verwendung, welcher den Wirkstoff zu seiner Wirkungsstelle liefert und dem Empfänger Mensch oder Tier keinen erheblichen Schaden zufügen wird. Die konkrete Form des Trägers ist jedoch nicht entscheidend.
- Die Gesamtmenge des Trägers an einem 5-D-Fructose-Dehydrogenase enthaltenden Mittel beträgt bevorzugt zwischen 5 und 99,9 Gew.-%, stärker bevorzugt zwischen 10 und 95 Gew.-% und noch stärker bevorzugt zwischen 25 und 90 Gew.-% der Zusammensetzung.
- Geeignete Exzipienten und/oder Träger schließen Maltodextrin, Calciumcarbonat, Di-Calcium-Phosphat, Tricalciumphosphat, mikrokristalline Cellulose, Dextrose, Reismehl, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Croscarmellose-Natrium, Natriumstärkeglycolat, Crospovidon, Saccharose, pflanzliche Gummis, Lactose, Methylcellulose, Povidon, Carboxymethylcellulose, Maisstärke, modifizierte Stärke, Fibersol, Gelatine, Hydroxypropylmethylcellulose und dergleichen (einschließlich Gemischen davon) ein. Bevorzugte Träger schließen Calciumcarbonat, Magnesiumstearat, Maltodextrin, Di-Calcium-Phosphat, modifizierte Stärke, mikrokristalline Cellulose, Fibersol, Gelatine, Hydroxypropylmethycellulose und Gemische davon ein. Die unterschiedlichen Bestandteile und der Exzipient und/oder Träger werden vermischt und unter Verwendung herkömmlicher Verfahren in die gewünschte Form geformt. Die erfindungsgemäße zur oralen Verabreichung bestimmte Darreichungsform, wie z.B. Tablette oder Kapsel, kann mit einem gegen niedrige pH-Werte (etwa pH 1–2,5) resistenten Überzug, der sich bei einem pH-Wert von etwa 3,0 bis 8,0, bevorzugt bei einem pH-Wert von etwa 3,0 bis 6,5 und besonders bevorzugt bei einem pH-Wert von 4,0 bis 6,0 auflöst, überzogen sein. Ein etwa verwendeter Überzug sollte sich nach dem pH-Wert-Optimum und der pH-Wert-Stabilität des verwendeten Enzyms richten. Es kann auch ein Überzug zur Anwendung kommen, welcher zwar nicht gegen niedrige pH-Werte resistent ist, jedoch die Freisetzung des Enzyms bei niedrigen pH-Werten verzögert. Es ist auch möglich das erfindungsgemäße Mittel als überzogene (siehe oben) Pellets, Granulat oder Mikro- bzw. Minitabletten herzustellen, welche in nicht überzogene Kapseln gefüllt oder in nicht überzogene Tabletten gepreßt werden können. Geeignete Überzüge sind beispielsweise Celluloseacetatphthalat, Cellulosederivate, Schellack, Polyvinylpyrrolidon-Derivate, Acrylsäure, Polyacrylsäurederivate und Polymethylmethacrylate (PMMA), wie z.B. Eudragit (der Röhm GmbH, Darmstadt), insbesondere Eudragit L30D-55. Der Überzug Eudragit L30D-55 löst sich beispielsweise ab einem pH-Wert von 5,5 auf. Sollte es gewünscht sein, dass das Enzym bereits bei einem niedrigeren pH-Wert freigesetzt wird, so könnte dies z.B. durch den Zusatz von Natronlauge zu dem Überzugsmittel Eudragit L30D-55 erreicht werden, da dadurch Carboxylgruppen des Methacrylats neutralisiert würden. So würde sich dieser Überzug z.B. bereits bei einem pH-Wert von 4,0 auflösen, wenn man ca. 5% der Carboxylgruppen neutralisiert. Der Zusatz von ca. 100g 4%-iger Natronlauge zu 1 kg Eudragit L30D-55 würde zu einer Neutralisation von ca. 6% der Carboxylgruppen führen. Weitere Details über Verfahren der Formulierung und Verabreichung können in der 21. Auflage von "Remington: The Science & Practice of Pharmacy", erschienen 2005 im Verlag Lippincott, Williams & Wilkins, Baltimore, USA und in Prof. Bauer "Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie", 18. Auflage erschienen in 2006 im Verlag Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft (ISBN 3804-72222-9) gefunden werden, wobei die Dokumente hiermit durch Bezugnahme aufgenommen werden.
- Andere geeignete pharmazeutisch verträgliche Träger zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf, Wasser, Mineralöl, Ethylenglycol, Propylenglycol, Lanolin, Glycerylstearat, Sorbitanstearat, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Aceton, Glycerin, Phosphatidylcholin, Natriumcholat oder Ethanol.
- Die Zusammensetzungen zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung können außerdem mindestens einen Coemulgator umfassen, welcher einschließt, aber nicht beschränkt ist auf, oxyethyleniertes Sorbitanmonostearat, Fettalkohole, wie Stearylalkohol oder Cetylalkohol, oder Ester von Fettsäuren und Polyolen, wie Glycerylstearat.
- Vorzugsweise werden die in der vorliegenden Erfindung zu verwendenden Mittel in einer stabilisierten Form zur Verfügung gestellt. Im Allgemeinen schließen Stabilisierungsmethoden und -verfahren, die gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, jegliche und alle auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren zur Stabilisierung von chemischem oder biologischem Material ein, umfassend z. B. den Zusatz von chemischen Mitteln, Methoden auf Basis von Temperaturmodulation; Methoden auf Basis von Bestrahlung oder Kombinationen davon. Chemische Mittel, die gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, schließen unter anderem Konservierungsmittel; Säuren, Basen; Salze; Antioxidanzien; Viskositätsverbesserer; Emulgatoren; Geliermittel; und Gemische davon ein.
- Die industrielle Gewinnung von Enzymen erfolgt herkömmlicherweise auf fermentationstechnischem Wege unter Einsatz geeigneter Mikroorganismen (Bakterien, Schimmelpilze, Hefen). Die Stämme werden nach einem speziellen Screening-Programm aus natürlichen Ökosystemen entnommen, als Reinkulturen isoliert sowie in ihren Eigenschaften hinsichtlich Enzymspektrum und Biosyntheseleistung (Raum/Zeit-Ausbeute) verbessert.
- Die 5-D-Fructose-Dehydrogenase ist kommerziell erhältlich (z.B. Sigma-Aldrich) und wird üblicherweise mit Hilfe des Mikroorganismus Gluconobacter industrius mikrobiologisch hergestellt. Die Erfindung ist jedoch nicht auf das derzeit kommerziell erhältliche Enzym beschränkt, sondern betrifft ganz allgemein Enzyme, die die Umsetzung von Fructose – spezifisch oder unspezifisch – zu 5-Keto-D-Fructose katalysieren können Geeignete weitere Enzyme kann der Fachmann mit üblichen Verfahren herstellen, beispielsweise durch Mutagenese des in Gluconobacter industrius vorhandenen Gens für 5-D-Fructose-Dehydrogenase. Das Enzym lässt sich auch mit Hilfe anderer Mikroorganismen, wie z.B. Pilzen, in ausreichenden Mengen und den erforderlichen Reinheiten, auch unter Anwendung der heute üblichen gentechnischen Verfahren, herstellen. Sollte es z.B. gewünscht sein, das Enzym mit einem anderen Mikroorganismus zu produzieren, so könnten die genetischen Informationen eines zunächst durch ein umfangreiches Screening gefundenen Mikroorganismus, welcher sich ebenfalls als geeignete Quelle für das Enzym mit den gewünschten Eigenschaften herausgestellt hat, auf einen der üblicherweise für die Enzymherstellung verwendeten Mikroorganismus übertragen werden. Auch die Veränderung des Enzymes selbst und Produktion des Enzymes unter Anwendung der heute in der industriellen Enzymentwicklung und Enzymherstellung üblichen Methoden, wie z.B. der Gentechnik, ist möglich. Der Einsatz und die Art der Durchführung aller dieser Verfahren zwecks Entwicklung und Produktion des Enzyms in den gewünschten Reinheiten und Aktivitäten und mit den gewünschten Eigenschaften, insbesondere im Hinblick auf pH-Wert-Stabilitäten, pH-Wert-Optima, Temperatur-Stabilitäten und Temperatur-Optima sind dem Fachmann auf diesem Gebiet gut bekannt. Die Ausführungen in Kapitel 2 (Seite 82 – Seite 130) des Lehrbuches "Lebensmittel-Biotechnologie und Ernährung" von Heinz Ruttloff, Jürgen Proll und Andreas Leuchtenberger, erschienen im Springer Verlag 1997 (ISBN 3-540-61135-5), beschreiben diese Verfahren ausführlich und werden hiermit durch Bezugnahme in die Patentanmeldung aufgenommen.
- Die biologische Aktivität der 5-D-Fructose-Dehydrogenase wird in Einheiten definiert, wobei eine Einheit diejenige Menge 5-D-Fructose-Dehydrogenase ist, die ein Mikromol D-Fructose pro Minute bei pH 4,5 und 37°C in 5-Keto-D-Fructose umwandelt. Im Allgemeinen sollte die Aktivität der 5-D-Fructose-Dehydrogenase pro Dosiseinheit zwischen 10 und 5 Mio. Einheiten, vorzugsweise zwischen 25 und 2,5 Mio. Einheiten und ganz besonders bevorzugt zwischen 50 und 1 Mio. Einheiten liegen. Die große Bandbreite der vorstehend genannten Dosierungen erklärt sich dadurch, dass das erfindungsgemäße Mittel bei drei ganz verschiedenen Arten von Fructoseintoleranz, nämlich bei der hereditären Fructoseintoleranz, der intestinalen Fructoseintoleranz und dem Fructose-1,6-Diphosphatasemangel, in ihren verschiedensten Schweregraden und auch bei leichteren Fructosestoffwechselstörungen angewendet wird. Außerdem ergeben sich die unterschiedlichen Dosierungen auch dadurch, dass dem Organismus in Abhängigkeit von der jeweiligen Nahrung stark variierende Mengen von Fructose zugeführt werden.
- Besonders vorteilhaft ist es im Falle der intestinalen Fructoseintoleranz, wenn dem erfindungsgemäßen Mittel neben 5-D-Fructose-Dehydrogenase außerdem noch Glucose in einer Menge von 50 mg bis 50 g, vorzugsweise 500 mg bis 25 g und ganz besonders bevorzugt 1 g bis 15 g je Dosiseinheit zugesetzt wird, da Glucose die Resorption von Fructose im Darm beschleunigt.
- Besonders vorteilhaft ist es im Falle der hereditären Fructoseintoleranz, wenn dem erfindungsgemäßen Mittel neben 5-D-Fructose-Dehydrogenase außerdem noch Folsäure, und zwar in einer Menge von 1 mg bis 100 mg, vorzugsweise 2 mg bis 50 mg und besonders bevorzugt 3 mg bis 10 mg je Dosiseinheit zugesetzt wird, da Folsäure die Aldolase B-Aktivität erhöht.
- Wenn das erfindungsgemäße Mittel einem Lebensmittel vor dem Verzehr oder bei der Herstellung zugesetzt wird, so sollte die Aktivität der 5-D-Fructose-Dehydrogenase zwischen 10 und 100.000 Einheiten, bevorzugt zwischen 25 und 60.000 Einheiten und besonders bevorzugt zwischen 50 und 25.000 Einheiten je Gramm Fructose in dem Lebensmittel liegen.
- Es kann vorteilhaft sein, dem erfindungsgemäßen Mittel einen Akzeptor in für den erfindungsgemäßen Zweck ausreichender Menge beizufügen. Beispiele für geeignete Akzeptoren schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf, NAD+, NADP+, FAD+, Vitamine, wie z.B. Vitamin C, Vitamin E oder Vitamin A (einschließlich Gemischen davon).
- Bei Herstellung des erfindungsgemäßen Mittels in Kapselform (zum Beispiel Kapseln der Größe 3) kommen Kapseln in Betracht, die 75 mg 5-D-Fructose-Dehydrogenase mit einer Aktivität von 90 Einheiten/mg sowie 85 mg Dicalciumphosphat enthalten.
- Eine andere erfindungsgemäße Darreichungsform besteht aus Kapseln (zum Beispiel der Größe 1), die z.B. 150 mg 5-D-Fructose-Dehydrogenase mit einer Aktivität von 90 Einheiten/mg sowie 5 mg Folsäure und 150 mg Maltodextrin enthalten.
- Die Erfindung kann beispielsweise pro Dosiseinheit zwischen 10 und 5 Mio. Einheiten 5-D-Fructose-Dehydrogenase, zwischen 50 mg und 50 g Glucose und zwischen 1 mg und 100 mg Folsäure enthalten. Außerdem können geeignete Zusatzstoffe in erforderlicher Menge eingesetzt werden.
- Die Erfindung kann für medizinische Zwecke und nichtmedizinische Zwecke z.B. als Arzneimittel, Medizinprodukt, Lebensmittel, diätetisches Lebensmittel, Nahrungsergänzungsmittel, bilanzierte Diät oder Lebensmittelzusatz bereitgestellt werden.
- Zusammenfassend kann festgestellt werden, dass die 5-D-Fructose-Dehydrogenase hervorragend zur Anwendung bei der Fructoseintoleranz verwendet werden kann. Die vorliegende Erfindung ist insbesondere zur therapeutischen Behandlung der Fructoseintoleranz geeignet.
Claims (27)
- 5-D-Fructose-Dehydrogenase zur Verwendung in der Medizin.
- 5-D-Fructose-Dehydrogenase als Arzneimittel.
- Arzneimittel, eine Verbindung enthaltend, welche Fructose zu 5-Keto-D-Fructose dehydriert.
- Arzneimittel nach Anspruch 3, wobei es sich bei der Verbindung um eine 5-D-Fructose-Dehydrogenase handelt
- Arzneimittel nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, wobei die 5-D-Fructose-Dehydrogenase ein pH-Optimum von ungefähr 4,5 hat.
- Arzneimittel nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, welches in einer Form vorliegt, die den Schutz der 5-D-Fructose-Dehydrogenase vor einem pH-Wert von weniger als 3 und/oder von mehr als 8 gewährleistet.
- Arzneimittel nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dazu geeignet oder bestimmt peroral angewendet zu werden.
- Arzneimittel nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dazu geeignet oder bestimmt der Nahrung vor dem Verzehr zugesetzt zu werden.
- Medizinprodukt, enthaltend eine 5-D-Fructose-Dehydrogenase.
- Medizinprodukt nach Anspruch 9, wobei die 5-D-Fructose-Dehydrogenase ein pH-Optimum von ungefähr 4,5 hat.
- Medizinprodukt nach Anspruch 9 und/oder 10, welches in einer Form vorliegt, die den Schutz der 5-D-Fructose-Dehydrogenase vor einem pH-Wert von weniger als 3 und/oder von mehr als 8 gewährleistet.
- Lebensmittel, enthaltend eine 5-D-Fructose-Dehydrogenase.
- Lebensmittel nach Anspruch 12, enthaltend die 5-D-Fructose-Dehydrogenase in einer zum Umsetzen von Fructose zu 5-Keto-D-Fructose wirksamen Menge.
- Verwendung von 5-D-Fructose-Dehydrogenase zur Herstellung eines Arzneimittels, eines Medizinproduktes, eines Lebensmittels, eines diätetischen Lebensmittels, eines Nahrungsergänzungsmittels, eines Lebensmittelzusatzes oder einer bilanzierten Diät.
- Verwendung von 5-D-Fructose-Dehydrogenase in der Therapie der Fructoseintoleranz.
- Verwendung von 5-D-Fructose-Dehydrogenase zur Herstellung eines Erzeugnisses zur Anwendung in der Therapie oder Diagnose von Fructosestoffwechselstörungen, einschließlich Fructoseintoleranz.
- Verwendung von 5-D-Fructose-Dehydrogenase zur Verminderung der Bioverfügbarkeit von Fructose im menschlichen oder tierischen Organismus.
- Verwendung von 5-D-Fructose-Dehydrogenase zur Verminderung der für den menschlichen oder tierischen Organismus oder für in selbigen siedelnden Darmbakterien zur Verfügung stehenden Fructosemenge.
- Verwendung von 5-D-Fructose-Dehydrogenase zum Verringern des Gehalts von Fructose in einem Lebensmittel.
- Verwendung nach einem oder mehreren der Ansprüche 15 bis 19, wobei es sich bei dem Erzeugnis um ein Arzneimittel, ein Medizinprodukt, ein Lebensmittel, ein diätetisches Lebensmittel, ein Nahrungsergänzungsmittel, einen Lebensmittelzusatz oder eine bilanzierte Diät handelt.
- Verwendung nach einem oder mehreren der Ansprüche 14 bis 20, wobei die in dem Erzeugnis enthaltene 5-D-Fructose-Dehydrogenase ein pH-Optimum von ungefähr 4,5 hat.
- Verwendung nach einem oder mehreren der Ansprüche 14 bis 21 in einer Zubereitung zum Schützen der 5-D-Fructose-Dehydrogenase vor einem pH-Wert von weniger als 3 und/oder von mehr als 8.
- Verwendung nach einem oder mehreren der Ansprüche 14 bis 22, wobei das Mittel dazu geeignet oder bestimmt ist, peroral angewendet zu werden.
- Verwendung nach einem oder mehreren der Ansprüche 14 bis 23, wobei das Mittel dazu geeignet oder bestimmt ist, der Nahrung vor dem Verzehr zugesetzt zu werden.
- Verwendung nach einem oder mehreren der Ansprüche 14 bis 21, wobei das Erzeugnis dazu geeignet oder bestimmt ist, in immobilisierter Form verwendet zu werden.
- Verfahren zum Behandeln eines Lebensmittels, gekennzeichnet durch das Inkontaktbringen des Lebensmittels mit einer 5-D-Fructose-Dehydrogenase unter Bedingungen, unter denen die 5-D-Fructose-Dehydrogenase Fructose zu 5-Keto-D-Fructose umsetzen kann.
- Verfahren zum Behandeln eines Lebensmittels, gekennzeichnet durch das Versetzen eines Lebensmittels mit einer 5-D-Fructose-Dehydrogenase auf eine Art und Weise, bei welcher die Wirkung des Enzyms erst nach dem Verzehr des Lebensmittels einsetzt.
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