TR201802501T4 - Früktoz intoleransı durumunda kullanıma yönelik ajan. - Google Patents

Abstract

Mevcut buluş, früktoz intoleransı veya früktoz veya früktoz içeren gıda maddelerinin verilişinden veya örneğin sükroz gibi diğer maddelerden insan ve hayvan sindirim kanalına früktoz salınımından kaynaklanarak sağlığın ve iyi olma durumunun herhangi bir şekilde bozulması ve zarar görmesi durumunda kullanıma yönelik bir ajana refere eder. Mevcut buluşa göre ajan, isteğe bağlı olarak, tıp alanında ilk kez kullanılan enzim veya enzim kombinasyonu olan invertaz ve/veya maltaz ve/veya glikoz izomeraz ile kombine halde 5-D-früktoz dehidrojenaz içerir. Tercihen ajan, früktoz intoleransı tedavisinde faydalı olan farmasötik bir bileşim biçimindedir.

Description

TARIFNAME FRÜKTOZ INTOLERANSI DURUMUNDA KULLANIMA YÖNELIK Mevcut bulus, früktoz intoleransi durumunda kullanima yönelik bir ajana ve özellikle 5-D-früktoz dehidrojenaz içeren bir ajana refere eder. Bu patent basvurusu baglaminda, früktoz intoleransi, sadece medikal olarak açiklanan früktoz intoleransi ve früktoz inetabolizmasi bozukluklari anlamina gelmez, ayrica früktoz veya früktoz içeren gida maddeleri uygulamasindan veya insanlarin veya hayvanlarin sindirim kanallarina örnegin sükroz gibi diger maddelerden früktoz salinimindan kaynaklanan, saglik ve iyi olma durumlarinin herhangi bir sekilde bozulmasi ve kötüye gitmesi anlamina gelir.

Bu patent basvurusu baglaminda, gida ve gida inaddesi terimleri esanlamli olarak kullanilir. Bunlar ayrica, hayvan besini baglamindaki besinleri içerir. “Özel gida maddesi” terimi daha sonra açiklanir ve bulusa göre belirli bir anlama sahiptir.

Früktoz, bir ketoheksozdur ve enerji saglayan gidalarin önemli bir içerik maddesidir. Birçok di- ve oligosakkaritin bir bileseni olarak, ayrica serbest früktoz olarak veya her ikisi olarak çok sayida gida maddesinde mevcuttur. Früktoz, meyveler ve meyve sulari gibi besinlerde, özellikle organizmada früktoza ve glikoza parçalanan sükrozda yüksek miktarlarda bulunur. Asagidaki “früktoz içeren” ifadesi, saf haliyle früktoz içeren veya sindirim kanalinda bunlardan früktoz salinan gida maddelerini ve bütün maddeleri ifade eder.

Glikozun aksine früktoz, kolaylastirilmis tasiyici-aracili dilîizyon yoluyla ince bagirsagin mukoza hücrelerinde sindirilir. Enzimatik bozulma, adenozin trifosfata (ATP) bagli früktokinazin hareketi yoluyla karacigerde baslar, burada früktoz, früktoz l-fosfat ile reaksiyona girer. Karacigerde ve böbreklerde, früktoz l-fosfat, aldolaz B tarafindan gliserin aldehit ve dihidroksiaseton fosfata bölünür. 01 840-P-0001 Früktoz metabolizmasinin üç farkli bozuklugu, kalitsal fn'iktoz intoleransi, bagirsak früktoz intoleransi ve früktoz l,6-difosfataz eksikligi olarak bilinir. Ek olarak, mevcut bilgiye göre tedavisi gerekli olmayan früktozüri bilinmektedir.

Kalitsal früktoz intoleransi (HFI), bagirsak mukozasinda, karacigerde, lenfositlerde ve böbreklerde mevcut bulunan bir enzim olan aldolaz B eksikliginden kaynaklanir. Normalde bu enzim, ara adimlarda, früktoz l-fosfati fn'iktoz l,6-bifosfata parçalar. Aldolaz B eksikligi durumunda, früktoz l-fosfat birikimi sonuçlanir ve glikojen parçalanmasinin ve glukoneogenezin engellenmesi nedeniyle, früktoz aliminin sonrasinda terleme, çarpinti, kusma ve kramplar ile iliskili olarak siddetli hipoglisemiler görülür. Bilinmeyen bir sekilde, asidoz, böbrek hasarlari ve aminoasidüri ortaya çikabilir. Bebeklikte, ani bebek ölümüne kadar giden kanamalarin olmasi tehlikesi vardir.

Bagirsak früktoz intoleransi ayrica baska semptomlari gösterir. Bu, oldukça yaygindir ve özellikle, batili sanayilesmis milletlerde artan siklikta meydana gelir.

Bagirsak früktoz intoleransi, ince bagirsak mukozasinda iletim proseslerinin bozulmasinin bir sonucu olarak früktoz rezorbsiyonundaki bir bozukluktan kaynaklanir. Hastada, belirsiz abdominal sikinti/semptomlar ve bagirsaga transfer edilen karbohidratlarin bakteriyel ayrismasinin bir sonucu olarak bagirsakta artan gaz üretimi gözlenir. Hastalik örnegin, siskinlik hissi, mide gazi, kolik-benzeri karin agrilari, sulu diyare ve bagirsaktan gelen sesleri içerir. Siklikla, irritabl kolon olarak yanlis tani koyulur.

Früktoz 1,6-difosfataz eksikligi, glukoneogenez yolundaki bu önemli enzimin bir eksikligidir. Bu eksiklik, früktoz alinimin ardindan kandaki laktat seviyesinde bir artisa ve laktasidozlu bos mide durumunda hipoglisemilere, müsküler hipotoni kramplarina ve komaya neden olur. Karaciger adipozu yoluyla, ayrica 01 840-P-0001 Bütün früktoz metabolizmasi bozukluklarinin, siddetli früktoz intoleransi ile sonuçlanmasi zorunlu degildir. Ancak, früktoz metabolizmasinin hafif bozukluklari durumunda, suana kadar sadece bir diyet inodifikasyonundan etkilenebilen saglik ve iyi olma durumundaki bozukluklar siklikla gözlenebilir.

Ayrica, früktoz içeren gidalarin asiri miktarda alimi, saglik bozukluklarina yol açabilir.

Suana kadar yukarida bahsedilen semptomlar ve bozukluklar, bir früktoz-, sükroz- ve sorbitolsüz diyete bagli kalarak önlenebilir. Bununla birlikte, bu tür bir diyetin sürdürülmesi, früktozun bütün meyvelerde ve çogu sebzede buluninasi ve tatlandirici olarak gida endüstrisinde yaygin olarak kullanilmasi nedeniyle, hastalar için oldukça zordur. Ayrica, örnegin sükroz içeren (ev tipi seker) bütün gida maddelerinden kaçinilmalidir. Ilgili bir diyete (kalitsal früktoz intoleransi durumunda daha kati bir diyete) bagli kalmak sadece zor degildir, ayni zamanda beslenme psikolojisi açisindan son derece olumsuz bir durumdur ve hastanin yasam kalitesini önemli ölçüde olumsuz etkiler. Hastalar ve tekniginde uzman kisiler (örnegin hekimler, tip uzmanlari, beslenme bilimciler, beslenme danismanlari, özel gazeteciler, vb.) onlarca yildir bir diyete bagli kalmaktan baska bir alternatif olmadigini kabul etmektedir. Bir diyete bagli kalmaya bir alternatif bulmayi hedefleyen arastirma basarili olmamistir. Früktoz içeren gidalarin alimina izin vererek, diyet yapmaktan kaçinmayi mümkün kilan bir ajan, dolayisiyla onlarca yildir var olan birçok hastanin acil ihtiyacina cevap verecektir. Teknikteki ve hastalardaki güçlü bir önyarginin üstesinden gelinecektir, böylece, diyet disinda mevcut hiçbir tedavi olmamasi nedeniyle, früktoz intoleransi durumunda beslenme ve tedaviye yönelik imkanlarin büyük ölçüde gelistirilmesi saglanacaktir. Bu tür bir ajan ayrica, olumsuz etki olmaksizin, hastalarin früktoz içeren yiyecekler dahil olmak üzere normal bir diyeti sürdürmelerini saglayarak, teknikte uzman kisilerin suana kadarki basarisiz çabalarini sona erdirecektir. Bu tür bir ajanin önemi, örnegin hastalarin bilmeyerek, yanlislikla veya istemsiz bir sekilde früktoz alinalari durumunda, kalitsal früktoz intoleransi olan hastalarin sagligina yönelik en tehlikeli ve siddetli sonuçlar göz önünde bulunduruldugunda 01 840-P-0001 ortaya çikmaktadir. Ek olarak sagliga herhangi bir olumsuz yan etkisi olmayan bir aj ana yönelik olarak, bu durumun geçerliligi artmaktadir.

Früktoz-S-D-dehidrojenaz enzimi, ekmek yapimina yönelik bir hamur gelistirici olarak daha önce açiklanmistir (bakiniz WO99/57986 (Novo Nordisk Biotech, Früktoz-S-D-dehidrojenazin, tipta ve özellikle früktoz intoleransi ve ilgili bozukluklarin tedavisinde faydali oldugu kesfedilmistir.

Bu nedenle, früktoz intoleransi durumunda dahi özellikle früktoz içeren gida maddelerinin alimini saglamak amaciyla, kalitsal ve bagirsak früktoz intoleransi ve früktoz 1,6-difosfataz eksikligi durumlarinin yani sira, früktoz metabolizmasinin hafif bozukluklari durumunda kullanima yönelik etkili bir ajan sunmak, mevcut bulusun bir ainacidir. Ayrica, früktoz intoleransi hastalarinin früktoz içerikleri nedeniyle günümüze kadar kaçinmak zorunda olduklari gidalari yemelerini saglamak, bulusun bir amacidir. Bunun yani sira, früktoz alimindan sonra, früktoz intoleransi semptomlarinin meydana gelmesini ortadan kaldiran veya azaltan bir ajan saglanacaktir.

Bu amaçlara, istemler 1 ila 15”te açiklandigi gibi ana konu yoluyla ulasilir.

Bulusun konusu olan ajan, S-D-früktoz dehidrojenaz (es anlamlisi früktoz 5- dehidrojenaz) içerir. Mevcut bulusa göre bu ajan, dehidrojenasyon yoluyla, gidadaki früktozun 5-ket0-D-früktoza çevrilmesini saglar. Bu nedenle, bagirsaktaki fermantasyon ile karakterize edilen bakteri metabolizmasina yönelik olarak bulunmayan, ayrica früktoz l-fosfat birikiminin karacigerde veya baska bir yerde meydana gelebildigi bir durumda degistirilir. Dolayisiyla, kandaki laktat seviyesindeki bir artistan kaçinilabilir. Bu nedenle bulus, früktoz intoleransi hastalarinin früktoz içeren gidalari alabilmelerini saglamak amaciyla kullanilabilen yöntemleri ve bilesimleri saglar. 01 840-P-0001 Bulusun ajani, 5-D-früktoz-dehidrojenaz yardimi ile, insan veya hayvan vücudunda früktozun biyoyararlanimini azaltir.

Ayrica bulusun bir ana konusu, früktozun 5-keto-D-früktoza dehidrojenasyonunu etkileyen bir bilesik içeren, früktoz intoleransi dahil früktoz metabolizmasi bozuklugu durumunda kullanima yönelik bir ajandir. Bu dönüsüm, örnegin enzimatik olarak bir 5-D-früktoz dehidrojenaz yoluyla elde edilebilir.

Bulusa göre ajan, bir 5-D-früktoz dehidrojenazi içerir.

Bu nedenle, bulusun bir ana konusu özellikle, früktoz intoleransi durumunda kullanima yönelik, bir 5-D-früktoz dehidroj enaz içeren bir ajandir.

Bulusun diger bir ana konusu, früktoz intoleransi dahil olmak üzere früktoz metabolizinasi bozuklugu durumunda, 5-D-früktoz dehidroj enaz kullanimidir.

-D-früktoz dehidrojenaz ayrica, bir gida maddesindeki früktoz içerigini azaltmaya yönelik olarak kullanilabilir.

Bu basvuru baglaminda, bir 5-D-früktoz dehidrojenaz, früktozun 5-keto-D- früktoza dehidrojenasyonunu hizlandirabilen bir enzimdir. Bir 5-D-früktoz dehidrojenaza yönelik olasi bir üretim yönteini, örnegin Ameyaina Vd., Journal of industrius: Purification, Characterization and Application of Enzymatic Microdetermination of D-Fructose" içinde açiklanir.

Bu basvuru baglaminda özel gida maddeleri, belirli beslenme kullanimlarina yönelik gida maddeleri, özel medikal amaçli gidalar, gida takviyeleri, diyet takviyeleri, diyetetik gida takviyeleri, saglikli gidalar, nutrasötikler ve gida katki maddeleridir. Bu basvuru baglaminda gida maddeleri terimi, uygulanabilir oldugunda, burada kullanilan özel gida maddelerini içerdigi anlamina gelir. 01 840-P-0001 Bulus, bir gida maddesindeki früktozun, früktoz intoleransi ile iliskili problemleri önleyebilen bir biçime kolayca dönüsmesini saglar. Bu nedenle bulus ayrica, früktoz intoleransi hastalarinin, bu gida maddelerinin früktoz içerigi nedeniyle suana kadar kaçinmak zorunda olduklari gida maddelerini yiyebilmelerini saglamaktadir.

Mevcut bulusa göre 5-D-früktoz dehidrojenaz, örnegin farrnasötik bir bilesen olarak, tipta kullanima yönelik olarak açiklanir. Buna göre bulusun bir ana konusu, 5-D-früktoz dehidrojenaz olabilen veya medikal bir tedavide kullanima yönelik bu enzimi içerebilen bir ürünü içerir. Özellikle, insan veya hayvan vücudunun terapötik tedavisine yönelik bir yönteme deginilir. Bu bulus baglaminda farmasötik bir bilesim, insan veya hayvan vücudunun terapötik veya cerrahi tedavisinde kullanima ve insan veya hayvan vücudunda uygulanan tani yöntemlerine uygun bir ürün, özellikle bir madde veya madde karisimidir. Bu nedenle, bu basvuru baglaminda farmasötik bilesimler, früktoz intoleransini tedavi etme, azaltma, önleme veya tespit etmeye uygun olan veya bunu amaçlayan örnegin ürünleri, özellikle maddeleri veya madde karisimlarini içermeyi amaçlar. kullanildiginda bu bozukluklar ile ilgili olan semptomlar ve/veya etkilerin iyilestirilmesi, önlenmesi veya rahatlatilmasini içerir ve durumun ihtimalini veya ciddiyetini azaltmak amaciyla bir enzimin veya bunun bir karisiminin profilaktik uygulamasini içerir.

The 5-D-früktoz dehidrojenaz, früktozun 5-keto-D-früktoza çevrilmesi amaciyla yeterli bir miktarda 5-D-früktoz dehidrojenaz içeren bir gida maddesinde bulunabilir. Bu tür bir gida maddesi, avantajli olarak, örnegin enzimin früktozu 5- keto-D-früktoza çevirebildigi durumlarda gida maddesinin 5-D-früktoz dehidrojenaz ile etkilesime girdigi, bir gida maddesinin islenmesine yönelik bir proses yoluyla üretilebilir. Bu tür bir gida maddesi, islenmeyen gida maddesine nazaran azaltilmis bir früktoz içerigine sahiptir ve dolayisiyla ilk defa früktoz 01 840-P-0001 intoleransi durumunda tüketime uygundur. Bir gida maddesi, örnegin 5-D-früktoz dehidrojenazin dehidrojenasyon etkisinin sadece gida maddesinin aliminin ardindan baslayacagi sekilde 5-D-früktoz dehidrojenazin gida maddesine eklendigi bir yöntein yoluyla üretilebilir. 5-D-früktoz dehidrojenaz içeren bu tür bir gida maddesi, islenmeyen gida maddesi ile ayni tada sahiptir. Bu nedenle, ilk defa bu tür gida maddeleri, früktoz içeriginin azaltilmasi dolayisiyla alimin ardindan gerçeklesen früktoz intoleransi durumunda tüketime uygundur.

Bulus, burada daha detayli olarak, farkli açilari ile açiklanacaktir. “Ajan” terimine iliskin olarak asagida, bir gida maddesi, özel bir gida maddesi, tibbi bir cihaz veya farmasötik bir bilesim anlasilacaktir.

-D-früktoz dehidrojenaz analitik amaçlar haricinde hiçbir yerde kullanilmaksizin yaklasik 40 yildir bilinen bir maddedir. Buna göre, tibbi/farmasötik alanda, özellikle insan veya hayvan vücudunun terapötik tedavisine yönelik olarak veya insan veya hayvan vücudundaki tani amaçlarina yönelik olarak ve özellikle insanlarin ve hayvanlarin früktoz metabolizmasindaki bozukluklari durumunda hiçbir zaman kullanilmamistir. Bu nedenle mevcut bulus, 5-D-früktoz dehidrojenaza yönelik ilk tibbi göstergeyi ele almaktadir.

Mevcut bulusa göre ajan, yemeklerden önce, ajanin gida özündeki früktoz üzerindeki dehidrojenasyon etkisini ortaya koyabilmesi amaciyla tercihen yemeklerden hemen önce, bir yemek ile birlikte veya yemekten hemen sonra agiz yoluyla alinabilir. Ajan, baska katkilar olmaksizin enzimi içerebilir. Mevcut bulusa göre ajanin, örnegin farmasötik olarak kabul edilebilir içerik maddeleri ve/veya örnegin katki maddeleri, baglayicilar, stabilizatörler, koruyucular, tatlandiricilar gibi gida maddelerine yönelik olarak kabul edilebilir içerik maddeleri olan katkilari içermesi tercih edilir. Bu tür katkilar klasiktir ve farmasötik bilesimlerin, tibbi cihazlarin, gida maddelerinin ve özel gida maddelerinin üretimine yönelik olarak iyi bilinir ve teknikte uzman kisiler, hangi miktarlarda hangi katkilarin belirli dozaj biçimlerine uygun oldugunu bilir. 01 840-P-0001 Özellikle tercih edildigi gibi, mevcut bulusa göre ajan, dikalsiyum fosfat, laktoz, modifiye nisasta, mikrokristalin selüloz, maltodekstrin ve/veya fibersol gibi katkilari içerebilir. eklenmesi avantajli olabilir. Uygun akseptörlerin örnekleri, bunlarla sinirli olmaksizin, NAD+, NADP+, FAD+, C, E veya A gibi vitaminler, ferrisiyanit, ketonlar, aldehitler, 2,6-di-kloro-fenolindofen0l, fenazin metsülfat, nitroblue tetrazolium ve bu akseptörlerin karisimlaridir.

Mevcut bulusun konulari ayrica, diger aktif içerik maddelerine ek olarak 5-D- früktoz dehidrojenaz içeren ajanlardir.

Ajan, amaçlanan uygulama yoluna uygun olan herhangi bir biçimde formüle edilebilir. Tercih edilen bir uygulama yolu, oral uygulamadir. Oral uygulamaya yönelik olarak, ajan örnegin, toz, kaplamali veya kaplamasiz pelletler, granüller veya mikro-/mini-tabletler içeren (kaplamali veya kaplamasiz) kapsüller biçiminde veya tozdan, kaplamali veya kaplamasiz pelletlerden, drajelerden veya mikro-/mini-tabletlerden sikistirilan (kaplamali veya kaplamasiz) tabletler biçiminde formüle edilebilir. Ajan ayrica, örnegin jel kapsüller biçiminde veya solüsyon, damla, süspansiyon veya jel gibi sivi biçimde formüle edilebilir. Ajan ayrica, örnegin kurutulmus veya islak nemli oral takviyeler olarak formüle edilebilir. Mevcut bulusa göre ajanin toz olarak forrnülasyonu, özellikle gida maddesi ile karistirilmaya uygundur. Toz, yemek üzerine serpilebilir veya bir püre veya içecege karistirilabilir. Kitlesel toz olarak sunulan ajanin tekli paketler veya kapsüller olarak tekli dozaj miktarlarinda paketlenmesi veya bir doz dagitici içinde saglanmasi özellikle faydalidir.

Oral uygulamaya yönelik olarak, 5-D-früktoz dehidrojenaz, kabul edilebilir eksipiyanlar ve/veya tasiyicilar ile kullanim ile içerilebilir. “Kabul edilebilir 01 840-P-0001 tasiyici” terimi, aktif içerik maddesini, tedavi gören insan veya hayvanda önemli zarara yol açmadan, hedef aktivite alanina ileten, farmasötik kullanima yönelik bir tasiyiciya refere eder. Ancak, tasiyicinin tam biçimi, büyük bir öneme sahip degildir.

-D-früktoz dehidrojenaz içeren bir ajan içindeki toplam tasiyici içerigi, bilesim agirligi açisindan tercihen % 5 ila 99.9 arasinda, daha fazla tercih edildigi üzere % ila 80 arasinda ve daha fazla tercih edildigi üzere % 25 ila 60 arasindadir.

Uygun eksipiyanlar ve/veya tasiyicilar, bunlarla sinirli olmaksizin, maltodekstrin, kalsiyum karbonat, dikalsiyum fosfat, trikalsiyum fosfat, mikrokristalin selüloz, dekstroz, pirinç unu, magnezyum stearat, stearik asit, kroskarmelloz sodyum, sodyum nisasta glikolat, krospovidon, sükroz, bitkisel gamlar, laktoz, inetilselüloz, povidon, karboksimetil selüloz, misir nisastasi, modifiye nisasta, fibersol, jelatin, hydroksipropilinetil selüloz ve benzerlerini (bunlarin karisimlari dahil) içerir.

Tercih edilen tasiyicilar, kalsiyum karbonat, magnezyum stearat, maltodekstrin, dikalsiyuin fosfat, modifiye nisasta, mikrokristalin selüloz, fibersol, jelatin, hidroksipropilmetil selüloz ve bunlarin karisimlarini içerir, Fakli içerik maddeleri ve eksipiyanlar ve/veya tasiyicilar karistirilabilir ve uzman kisiler tarafindan bilinen yaygin yöntemler kullanilarak istenen biçimde olusturulabilir. Örnegin tablet veya kapsül gibi oral yola uygun olarak mevcut bulusa göre uygulama biçiini, düsük pH degerlerine (yaklasik pH 1 ila 2.5) karsi dayanikli ve yaklasik 3.0 ila 8.0 pH degerinde, öncelikli olarak 3.0 ila 6.5 pH degerinde ve özellikle tercih edildigi üzere 4.0 ila 60 pH degerinde çözünebilen bir kaplama ile kaplanabilir. Istege bagli olarak kullanilan bir kaplama, kullanilan enzimin optimum pH,1 ile uyumlu ve formülasyonun maruz kalacagi pH degerlerinde olmalidir. Ayrica, düsük pH degerlerine dayanikli olmayan ancak düsük pH degerlerinde enzimin salinmasini geciktiren bir kaplama kullanilabilir. 01 840-P-0001 Ayrica mevcut bulusa göre ajani, kaplamali veya kaplamasiz kapsüllere doldurulabilen veya kaplamali veya kaplamasiz tabletlere sikistirilabilen kaplamali (yukaridaki açiklamalara bakiniz) pelletler, granüller veya mikro-/mini- tabletler olarak hazirlamak mümkündür. Uygun kaplamalar örnegin, selüloz asetat ftalat, selüloz türevleri, sellak, polivinilpirrolidon türevleri, akrilik asit, poliakrilik asit türevleri ve örnegin Eudragit® (from Rohm GmbH, Darmstadt, Germany), özellikle Eudragit® L30D-55 gibi polimetil metakrilattir (PMMA). Eudragit® L30D-55 kaplama, örnegin 5.5 ve daha yüksek bir pH degerinde çözünür.

Enzimin daha düsük bir pH degerinde çözünmesinin istenmesi durumunda, bu durumda metakrilatin karboksil gruplarinin nötralize olmasi nedeniyle, bu durum örnegin kaplama ajani Eudragit® L30D-55 içine sodyum hidroksit solüsyonu eklenmesi yoluyla saglanabilir. Bu nedenle, bu kaplama örnegin karboksil gruplarinin %5”inin nötralize olmasi durumunda 40 pH degerinde çözünecektir. 1 kg Eudragit® L30D-55 içine yaklasik 100 gr %4 sodyum hidroksit solüsyonunun eklenmesi, karboksil gruplarinin yaklasik %6,sinin bir nötralizasyonu ile sonuçlanacaktir. Formülasyon yöntemlerine ve uygulama yöntemlerine yönelik ayrintilar, 213t edition of "Remingtonz The Science & Practice of Phannacy", published 2005 by Lippincott, Williams & Wilkins, Baltimore, USA, in the Encyclopedia of Pharmaceutical Technology (Editor James Swarbrick) ve Prof.

Bauer "Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie", 18th edition, published bulunabilir.

Mevcut bulusta kullanima yönelik farmasötik olarak kabul edilebilir diger uygun tasiyicilar, bunlarla sinirli olmaksizin, su, mineral yag, etilen glikol, propilen glikol, lanolin, gliseril stearat, sorbitan stearat, izopropil miristat, izopropil palmitat, aseton, gliserin, fosfatidilkolin, sodyum kolat veya etanolü içerir.

Mevcut bulusta kullanima yönelik bilesimler ayrica, bunlarla sinirli olmaksizin oksietilenli sorbitan monostearati, stearil alkol veya setil alkol gibi yag alkollerini 01 840-P-0001 veya yag asitlerinin esterlerini ve gliseril stearat gibi polyolleri içeren en az bir koemülgatöiü içerir.

Mevcut bulusa göre kullanilacak olan ajanlar, stabilize bir biçimde saglanabilir.

Genel olarak kullanilabilen stabilizasyon yöntemleri ve prosedürleri, örnegin kimyasal ajanlarin eklenmesini içeren belirli bir amaca uygun ve teknikte bilinen kimyasal veya biyolojik materyalin stabilizasyonuna yönelik herhangi bir ve bütün yöntemler, sicaklik modülasyonuna dayanan yöntemler, bunlarin kombinasyonlarina veya irradyasyona dayanan yöntemleri içerir. Mevcut bulusa göre kullanilabilen kimyasal ajanlar, digerleri arasinda, koruyucular, asitler, bazlar, tuzlar, antioksidanlar, viskozite artiricilar, emülgatörler, jelatinlestiriciler ve bunlarin karisimlarini içerir.

Genellikle enzimlerin endüstriyel üretimi, uygun mikroorganizmalar (bakteri, küIler, mantarlar) kullanilarak teknik bir fermantasyon prosesinde gerçeklestirilir.

Genellikle türler, özel bir tarama protokolüne göre, saf kültürler olarak ayrilmis ve enzim spektrumuna ve biyosentez performansina (hacim/zaman verimi) göre özellikleri açisindan gelismis bir sekilde dogal ekosistemlerden ayrilir. Enzim üretimi ayrica gelecekte gelistirilecek yöntemler ile gerçeklestirilebilir.

-D-früktoz dehidrojenaz, piyasada mevcuttur (örnegin Sigma-Aldrich ve Toyobo Enzymes) ve genellikle Gluconobacter industrius mikroorganizmasi yardimi ile mikrobiyolojik bir yol ile hazirlanir. Bununla birlikte, bulus günümüzde piyasada mevcut olan enzimler ile sinirli degildir, ancak früktozun (spesifik veya spesifik olmayan bir sekilde) 5-ket0-D-früktoza çevrilmesini hizlandirabilen enzimler ile ilgilidir. Teknikte uzman bir kisi, günümüzde teknikte bilinen yöntemler ile veya Gluconobacter industrius içinde bulunan 5-D-früktoz dehidrojenaza yönelik genin mutagenezi gibi gelecekte gelistirilebilecek yöntemler ile uygun diger enzimleri hazirlayabilir. Ayrica enzim, mantarlar gibi diger mikroorganizmalar yardimi ile, yeterli miktarlarda ve gereken saflikta, günümüzde bilinen veya gelecekte gelistirilebilecek genetik mühendisligi yöntemlerinin kullanimi yoluyla hazirlanabilir. Örnegin diger organizmalar ile enzimin üretilmesinin istenmesi 01 840-P-0001 durumunda, genis çapli tarama tarafindan ilk olarak bulunan ve istenen özelliklere sahip uygun bir enzim kaynagi oldugu kanitlanan bir mikroorganizmanin genetik bilgisi, enziinlerin üretiminde normalde kullanilan bir mikroorganizmaya transfer edilebilir. Ayrica, enzimin kendisinin modifikasyonu ve genetik mühendisligi gibi, enzim üretimi ve endüstriyel enzim gelistirme alaninda günümüzde bilinen veya gelecekte gelistirilebilecek yöntemler yoluyla enzimin üretilmesi mümkündür. Istenen satliklar ve aktivitelere sahip ve özellikle pH degeri açisindan enzimin stabiliteleri, sicaklik stabiliteleri ve optimum sicaklik degerleri yönünden istenen özelliklere sahip enzimin üretilmesi ve gelistirilmesine yönelik bütün bu yöntemlerin kullanimi ve gerçeklestirilme sekli, teknikte uzman kisiler tarafindan iyi bilinmektedir. "Lebensmittel-Bioteohnologie und Ernâhrung" of Heinz Ruttloff, Jürgen Proll and Andreas Leuchtenberger, published by Springer Verlag kitabindaki Bölüm 2”deki (sayfa 82 ila sayfa 130) açiklamalar, bu yöntemleri detayli bir sekilde açiklar. Bu yöntemler ayrica, Jan S. Tkacz, Lene Langeand (published in , Biotransformations" by Jose-Luis Barredo (Humana Press 2005, ISBN istege bagli olarak eklenebilen asagida bahsedilen enzimler ile ilgilidir.

-D-früktoz dehidrojenazin aktivitesi, birimler halinde (analiz örnegin Sigma- Aldrich”de mevcuttur) açiklanir, burada bir birim, dakikada bir mikromol D- früktozu, 4.5 pH degerinde ve 37°C sicaklikta 5-keto-D-früktoza Çeviren 5-D- früktoz dehidrojenaz miktaridir. Analiz, Sigma-Aldrichide mevcuttur. Doz birimi basina 5-D-früktoz dehidrojenaz aktivitesi, 10 ila 5 milyon birim arasinda, tercihen 25 ila 2.5 milyon birim arasinda ve özellikle tercih edildigi üzere 50 ila 1 milyon birim arasinda olmalidir. Yukarida bahsedilen dozajlarin büyük bir kismi, mevcut bulusa göre ajanin, früktoz metabolizmasindaki hafif bozukluklarin yani sira her biri farkli siddet derecelerinde olan üç farkli çesit früktoz intoleransina, 01 840-P-0001 diger bir deyisle kalitsal früktoz intoleransi, bagirsak fn'iktoz intoleransi ve früktoz 1,6-difosfataz eksikligine uygulanabilir olmasi ile açiklanabilir. Ayrica farkli dozajlar, spesifik gida alimina bagli olarak, degisen miktarlarda früktozun organizmaya girmesinden kaynaklanir.

Mevcut bulusa göre ajan, invertaz (beta-früktofüranosidaz veya beta-früktosidazin es anlamlisi) gibi bir veya daha fazla ilave enzimleri içerebilir. Invertaz, früktoz bölümünden kimyasal bilesiklerden früktozu ayirabilir, dolayisiyla bu tür bilesiklerden früktoz açiga çikarabilir. Örnegin sükrozu (ev tipi seker), glikoza ve früktoza ayirabilir. Diger bir düzenlemede mevcut bulusa göre ajan, tek basina veya invertaz ile kombine bir sekilde maltaz enzimini (es anlamlisi: alfa- glukosidaz) içerir. Bu enzim ayrica, glikozu örnegin sükrozdan ayirarak früktoz açiga çikarabilir. Mevcut bulusa göre ajana invertaz ve/veya maltaz eklenmesi yoluyla, früktoz içeren maddeler veya gida maddelerinden, özellikle sükrozdan früktozun endojenik salinimi, 5-D-früktoz dehidrojenaz ile katalize edilen, früktozun 5-keto-D-früktoza çevrilmesinin daha erken meydana gelmesi amaciyla, kolaylastirilabilir ve hizlandirilabilir. Bu nedenle, mevcut bulusa göre ajana invertaz ve/veya maltaz eklenmesi, gereken of 5-D-früktoz dehidrojenaz miktarinin azaltilmasi avantajini saglayabilir. Bu tür kombinasyonlar ayrica, insan veya hayvan Vücudunun terapötik tedavisinde veya insan veya hayvan vücudunda tanisal amaçlara yönelik olarak hiçbir zaman kullanilmamistir.

Diger bir düzenlemede mevcut bulusa göre ajan, ayrica glikoz izomeraz enzimini içerir. Bu basvuru baglaminda bir glikoz izomeraz, früktozun glikoza çevrilmesini katalize edebilen bir enzimdir. Bu çevrilme, örnegin bir ksiloz izomeraz yoluyla gerçeklestirilebilir. Bu nedenle bu tür bir ksiloz izomeraz, bu bulus baglaminda ayrica bir glikoz izomerazdir. Bir ksiloz izomerazin üretilmesine yönelik inüinkün olan bir yöntem, örnegin Yamanaka, Biochimica et Biophysika Acta, Volume 15] lsoinerase from Lactobacillus brevis" ve Yamanaka, Methods in Enzymology, 01 840-P-0001 içinde açiklanir.

Glikoz izomeraz, yaklasik %50 glikoz ve %50 früktoz denge yogunlugu ile, glikozu früktoza ve bunun tam tersine çevirme özelligine sahiptir. Bu nedenle glikoz izomeraz, ideal olarak 5-D-früktoz dehidrojenazin hareketini desteklemeye uygundur: Früktoz, bagirsaktan kan dolasimina yavasça absorbe edilen bir monosakkarittir. Bunun aksine glikoz, bagirsaktan kan dolasimina hizli bir sekilde absorbe edilen ve früktoz intoleransina sahip kisilerde problem olusturmayan bir monosakkarittir. Früktoz intoleransina sahip bir kisinin, örnegin elma suyu alinasi durumunda, glikoz izomeraz yukarida bahsedilen dengeyi saglamaya çalisacaktir.

Bu nedenle glikoz izomeraz, früktozu glikoza çevirmeye baslayacaktir. Bu çevrilme prosesinden açiga çikan glikoz, bagirsakta absorbe edilecektir. Bu durum, yukarida bahsedilen dengenin saglanmasini önlemektedir. Bu nedenle glikoz izomeraz, yukarida bahsedilen denge saglanana kadar veya hiç früktoz kalmayana kadar gida içerisindeki früktozu glikoza çevirmeye devam edecektir.

Dolayisiyla, 5-D-früktoz dehidrojenazi sadece invertaz ve/veya maltaz ile degil, ayni zamanda glikoz izomeraz ile kombine etmek faydali olacaktir. Bu düzenlemede, 5-D-früktoz dehidrojenaz früktozu 5-ket0-D-früktoza çevirirken, ayni zainanda glikoz izomeraz früktozu glikoza çevirecektir, bu durum früktoz intoleransina sahip kisiler açisindan zararsizdir.

Bu nedenle mevcut bulusa göre ajana glikoz izomeraz eklenmesi, gerekli olan 5- D-früktoz dehidrojenaz miktarini azaltabilir. 5-D-früktoz dehidrojenazin, glikoz izomeraz ile ve istege bagli olarak invertaz ve/veya maltaz ile kombinasyonu, insan veya hayvan vücudunun terapötik tedavisinde veya insan veya hayvan vücudunda tanisal amaçlara yönelik olarak hiçbir zaman kullanilmamistir.

Invertaz ve maltaz, onlarca yildir bilinen bilesiklerdir ve piyasada mevcuttur (örnegin BioCat Inc., Troy, ABD, Novozymes A/S, Danimarka, Sigma Aldrich veya Toyobo Enzymes, Japonya). Günümüze kadar invertaz neredeyse sadece 01 840-P-0001 invert seker, inveit surup ve örnegin çikolatali sekerler gibi çikolatali yiyeceklerin üretiminde kullanilmistir. Daha Önce, tibbi/farmasötik alanda ve insanlarda veya hayvanlarda özellikle früktoz metabolizmasi bozukluklari durumunda 5-D-früktoz dehidrojenaz ile kombine bir sekilde kullanilmamistir. Simdiye kadar bu enzim kombinasyonu, tanisal amaçlara yönelik olarak veya insan veya hayvan vücudunun terapötik tedavisinde kullanilmamistir. Bu nedenle, 5-D-früktoz dehidrojenaz ve invertazin kombinasyonuna yönelik ilk tibbi gösterge bu vesile ile açiklanir. Bu durum, 5-D-fiüktoz dehidrojenaz ile maltaz koinbinasyonu ve 5-D- früktoz dehidrojenaz ile invertaz ve maltaz kombinasyonu ile ilgilidir.

Invertaz aktivitesi Sumner Birimi ile ölçülür (SU, analiz örnegin Bio-Cat Inc., Troy, Virginia, ABDlde mevcuttur). Bir SU, 1 mg sükrozu, 4.5 pH degerinde ve °C sicaklikta 5 dakika içinde standart test kosullari altinda glikoza ve früktoza çeviren enzimin miktari olarak açiklanir. Mevcut bulusa göre ajanin ayrica invertaz içermesi durumunda, doz biriini basina invertaz aktivitesi, 50 ila 250,000 SU, tercihen 100 ila 150,000 SU arasinda ve özellikle tercih edildigi üzere doz birimi basina 150 ila 100,000 SU olmalidir.

Maltazin aktivitesi birimler seklinde açiklanir, burada bir birim, maltozu, 37°C sicaklikta dakikada bir miligram oraninda ve agirlikça %10”luk bir maltoz solüsyonu içinde 4.0 pH degerinde D-glikoza çevirecek olan inaltaz iniktaridir.

Mevcut bulusa göre ajanin ayrica maltaz içerdigi durumda, doz birimi basina edildigi üzere 500 ila 20,000 birim arasinda olmalidir.

Glikoz izomeraz, 40 yildan fazla bir zamandir bilinen bir bilesiktir ve günümüze kadar yalnizca nisasta sekerlestirilmesine yönelik olarak kullanilmistir.

Endüstride, yaygin olarak glikozun früktoza çevrilmesi ve früktozun glikoza çevrilmesine yönelik olarak iminobilize bir biçiinde kullanilmaktadir. 01 840-P-0001 Glikoz izomeraz piyasada mevcuttur (örnegin, Sigma-Aldrich veya Novozymes A/S, Danimarka) ve genellikle Streptomyces murinus mikroorganizmasi yardimi ile, mikrobiyolojik bir biçimde hazirlanir, burada mevcut bulusa göre ajan, ayrica glikoz izomeraz içerir, bilesim doz birimi basina, 0.01 ila 100,000 GIU 1,000 GIU glikoz izomerazi içermelidir. Bu enzimin bir birimi, 5 dakikada, 60 pH degerinde ve 37°C sicaklikta ilk basta agirlikça %10,luk (agirlikça yüzde, diger bir deyisle 10 gr glikoz + 90 gr su) bir solüsyondan, 1 gr glikozu früktoza çeviren bir glikoz izomeraz birimi (GIU) olarak açiklanir.

Mevcut bulusa göre ajanin yukarida bahsedilen istege bagli enzimlerden birini veya daha fazlasini içermesi durumunda bunlar, istenen amaca, örnegin genellikle normal bir yemek ile (örnegin 15 gr) alinan bir miktar sükrozun ayrilabilmesi amaciyla, bunlarin yeterli bir enzim aktivitesi gelistirebilmelerine olanak saglamaya yönelik olarak, 5-D-früktoz dehidrojenaz durumunda oldugu gibi, yeterli miktarlarda kullanilmalidir.

Fizyolojik olarak mevcut bulunan elektrolitler genellikle, glikoz izomeraz fonksiyonuna yönelik olarak yeterli olacaktir.

Ancak, mevcut bulusa göre ajana, tercihen substratin (glikoz) %0.0001 ila %01 “i miktarinda elektrolitlerin eklenmesi ayrica avantajli olacaktir. Elektrolitlerin örnekleri, bunlarla sinirli olmaksizin, MgSO4, N82CO3, NaHC03, NaOH, NaZSO4, Metal iyonlarin, özellikle, bunlarin karisimlari dahil olmak üzere Mn2+, Mg2+, Ca”, Zn2+ , F e”, C02+ veya Cu” gibi katyonlarin mevcut bulusa göre, tercihen 10` 6 ila 10'2 bir molar oranda ajana eklenmesi avantajli olabilir. Yainanaka tarafindan açiklanan yukarida bahsedilen (ksiloz) glikoz izomeraza yönelik olarak, özellikle Mn2+ uygun bir katyondur. 01 840-P-0001 Bagirsak früktoz intoleransi duiumunda, mevcut bulusa göre ajanin (5-D-früktoz dehidrojenaz ve istege bagli olarak invertaz ve/veya maltaz ve/veya glikoz miktarinda glikoz içerebilmesi özellikle tercih edilir. Bunun nedeni glukozun bagirsakta fruktozun rezorbsiyonunu hizlandirmasidir.

Kalitsal früktoz intoleransi durumunda, mevcut bulusa göre ajanin (5-D-früktoz dehidrojenaz ve istege bagli olarak invertaz ve/veya maltaz ve/veya glikoz izomerazin yani sira) ayrica doz birimi basina 1 mg ila 100 mg, tercihen 2 mg ila 50 mg ve özellikle tercih edildigi üzere 3 mg ila 10 mg miktarinda folik asit içerebilmesi özellikle tercih edilir. Bunun nedeni, folik asidin aldolaz B aktivitesini artirmasidir.

Mevcut bulusa göre ajanin alimdan önce veya halihazirda üretim asamasinda bir gida maddesine eklenmesi durumunda, 5-D-früktoz dehidrojenaz aktivitesi, gida arasinda olmalidir.

Ayrica mevcut bulusun ajanlari, örnegin früktoz intoleransi semptomlari gösteren bir kisiye 5-D-früktoz dehidrojenaz içeren bir kapsül veya diger formülasyonlarin verilmesi yoluyla veya früktoz intoleransi semptomlari gösterdigi bilinen bir kisiye bir miktar früktoz ve verilen früktozun en az bir bölümünün insan vücudunda en az bir (a) biyolojik olarak inaktif, (b) insan sindirim kanalinda sindirilebilir olmayan ve (o) insan vücudunda metabolize edilmeyen biçime çevirmek amaciyla yeterli bir miktarda 5-D-früktoz dehidroj enaz içeren bir kapsül veya diger formülasyonlarin verilmesi yoluyla ve enzimin alim sonuçlari degerlendirilerek früktoz intoleransinin teshisine yönelik olarak kullanilabilir.

Bazi düzenlemelerde bölüm, verilen früktozun en az %50'sidir. Diger düzenlemelerde bölüm, verilen früktozun en az %755idir. Diger düzenlemelerde 01 840-P-0001 bölüm, verilen früktozun en az %90lidir. Diger düzenlemelerde bölüm, verilen früktozun en az %100,üdür.

Asagida bahsedilen kapsül boyutlari, Capsugel Belgium BVBA, Bornem, Belgium tarafindan kullanilan boyut tanimlarina refere eder. Kapsüllerin boyutu, ajanin spesifik formülasyonuna göre seçilmelidir.

Mevcut bulusa göre ajanin formülasyonuna yönelik bir örnek, 90 birim/mg bir aktiviteye sahip 75 mg 5-D-fiüktoz dehidrojenaz ve 85 mg dikalsiyum fosfat içeren boyut 3 kapsülleri ile kapsül biçimindeki formülasyondur.

Mevcut bulusa göre bir dozaj biçimine yönelik diger bir örnek, 90 birim/mg bir aktiviteye sahip 150 mg 5-D-früktoz dehidrojenaz, 5 mg folik asit ve 150 mg maltodekstrin içeren boyut 1 kapsüllerini kapsar, Mevcut bulusa göre diger bir dozaj, 500 birim/mg bir aktiviteye sahip 55 mg 5-D- früktoz dehidrojenaz, 200 SU birim/mg aktiviteye sahip 50 mg invertaz ve 65 mg dikalsiyum fosfat içeren (boyut 3) kapsülleri kapsayabilir.

Mevcut bulusa göre diger bir dozaj, 500 birim/mg bir aktiviteye sahip 55 mg 5-D- früktoz dehidrojenaz, ayrica 200 birim/mg bir aktiviteye sahip 50 mg maltaz ve 65 mg dikalsiyum fosfat içeren (boyut 3) kapsülleri kapsar.

Mevcut bulusa göre diger bir dozaj, 500 birim/mg bir aktiviteye sahip 1 10 mg 5- D-früktoz dehidrojenaz, ayrica 200 SU birim/mg bir aktiviteye sahip 100 mg invertaz ve 90 mg maltodekstrin içeren (boyut l) kapsülleri kapsar.

Bulus örnegin, doz birimi basina 10 ila 5 milyon birim arasi 5-D-früktoz arasi folik asit içerebilir. 01 840-P-0001 Ayrica, faydali iniktarlarda uygun katkilar kullanilabilir. Özet olarak, 5-D-früktoz dehidrojenaz, früktoz intoleransi veya früktoz metabolizmasinin herhangi bir rahatsizligi durumunda kullanima çok iyi bir sekilde uygundur.

Claims (17)

ISTEMLER
1. . Tipta kullanima yönelik bir 5-D-früktoz dehidrojenazdir.
2. . Istem l'e göre kullanima yönelik bir 5-D-früktoz dehidrojenazdir, burada 5-D-früktoz dehidrojenaz, insan veya hayvan vücudunun terapötik tedavisinde kullanima yöneliktir.
3. . Istem 1 veya istem 2”ye göre kullanima yönelik bir 5-D-früktoz dehidrojenazdir, burada kullanim, früktoz metabolizmasinin bozukluklarinin tedavisinde kullanimdir.
4. . Istem 3”e göre kullanima yönelik bir 5-D-früktoz dehidrojenazdir, burada früktoz metabolizmasi bozuklugu, früktoz 1,6 difosfataz eksikligidir.
5. . Früktoz intoleransinin tedavisinde kullanima yönelik bir 5-D-früktoz dehidrojenazdir.
6. . Istem 5,6 göre kullanima yönelik bir 5-D-früktoz dehidrojenazdir, burada früktoz intoleransi kalitsal früktoz intoleransidir.
7. . Istem 5”e göre kullanima yönelik bir 5-D-f1'üktoz dehidrojenazdir, burada früktoz intoleransi, bagirsak früktoz intoleransidir.
8. . Istem 7,ye göre kullanima yönelik bir 5-D-früktoz dehidrojenazdir, burada früktoz intoleransi, ince bagirsak mukozasindaki iletim prosesinin bozuklugunun bir sonucu olarak bir früktoz emilimi bozuklugundan kaynaklanir.
9. Istemler 1 ila 8”in herhangi birine göre kullanima yönelik bir 5-D-fn'iktoz dehidrojenazdir, burada 5-D-früktoz dehidrojenaz, glikoz izomeraz ile kombine haldedir.
10. Istemler 1 ila Slin herhangi birine göre kullanima yönelik bir 5-D-früktoz dehidrojenazdir, burada 5-D-früktoz dehidrojenaz, invertaz ve/veya maltaz ile kombine haldedir.
11. . Istem 1,e göre kullanima yönelik bir 5-D-früktoz dehidrojenazdir, burada söz konusu 5-D-früktoz dehidrojenaz, 5-D-früktoz dehidrojenaz içeren bir kapsülü kapsayan oral alima adapte edilen insan vücudunda hazmedilebilen bir içerik bilesiminde bulunur.
12. Istem 11`e göre kullanima yönelik bir 5-D-früktoz dehidrojenazdir, burada söz konusu içerik bilesiminin birim dozaj biçimindedir ve söz konusu birim dozaj 10 ila 5 milyon birim 5-D-früktoz dehidrojenaz aktivitesi
13. Istem 12,ye göre kullanima yönelik bir 5-D-früktoz dehidrojenazdir, burada birim dozaj 25 ila 2.5 milyon birim 5-D-f`rüktoz dehidrojenaz aktivitesi içerir.
14. Istem 12,ye göre kullanima yönelik bir 5-D-früktoz dehidrojenazdir, burada birim dozaj, 50 ila 1 milyon birim 5-D-früktoz dehidrojenaz aktivitesi içerir.
15. Istem ll°e göre kullanima yönelik bir 5-D-früktoz dehidrojenazdir, burada söz konusu içerik bilesimi, ayrica bir glikoz izomeraz içerir. 01 840-P-0001
16. 16. Istem l”e göre kullanima yönelik bir 5-D-früktoz dehidrojenazdir, burada söz konusu kullanim, insan veya hayvan vücudundaki früktozun biyoyararlanimini azaltmanin terapötik bir yöntemini içerir.
17. 17. Istem l'e göre kullanima yönelik bir 5-D-früktoz dehidrojenazdir, burada söz konusu 5-D-früktoz dehidrojenaz, glikoz izomeraz ile kombine haldedir ve söz konusu kombinasyon, insan veya hayvan vücudundaki früktozun biyoyararlanimini azaltmanin terapötik bir yönteminde kullanima yöneliktir.