ES2661327T3 - Agente para su uso en el caso de intolerancia a la fructosa - Google Patents
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Abstract
Una 5-D-fructosa deshidrogenasa para su uso en medicina.
Description
La presente invención se refiere a un agente para su uso en el caso de intolerancia a la fructosa, y en particular a un agente que comprende 5-D-fructosa deshigrogenasa. En el sentido de esta solicitud de patente, la intolerancia a la fructosa no solo significa la intolerancia a la fructosa definida médicamente y los trastornos del metabolismo de la fructosa (más detalles a continuación), sino cualquier forma de deterioro y aflicción de la salud y el bienestar que está causado por la administración de fructosa o productos alimenticios que contienen fructosa o mediante la liberación de fructosa en el tracto digestivo de humanos o animales de otras sustancias, tales como, por ejemplo, sacarosa.
En el contexto de esta solicitud de patente, los términos alimento y producto alimenticio se usan como sinónimos. Se pretende que incluyan también pienso en el sentido de alimento animal. El término "composición alimenticia especial" se define más adelante y tiene un significado particular de acuerdo con la invención.
La fructosa es una cetohexosa y un ingrediente importante de alimentos que proporcionan energía. Está presente como un componente de muchos di-y oligosacáridos, pero también como fructosa libre, o como ambos en numerosos productos alimenticios. La fructosa está contenida en los alimentos, como las frutas y los zumos de frutas en cantidades altas, pero en particular también en sacarosa que se escinde en fructosa y glucosa en el organismo. En lo sucesivo, " que contiene fructosa " debe significar todas las sustancias y productos alimenticios que contienen fructosa en forma pura o de los cuales la fructosa puede liberarse en el tracto digestivo.
Al contrario que la glucosa, la fructosa se asimila en las células de la mucosa del intestino delgado mediante una difusión facilitada mediada por portadores. La degradación enzimática comienza en el hígado por la acción de la fructoquinasa dependiente de adenosina trifosfato (ATP), en donde la fructosa se hace reaccionar a fructosa 1 -fosfato. En el hígado y en los riñones, la fructosa 1-fosfato se escinde a aldehído de glicerina y fosfato de dihidroxiacetona por aldolasa B.
Se conocen tres trastornos diferentes del metabolismo de la fructosa, concretamente, intolerancia hereditaria a la fructosa, intolerancia a la fructosa intestinal y carencia de fructosa 1,6-difosfatasa. Además, se conoce la fructosuria, que no necesita ser tratada de acuerdo con los conocimientos actuales.
La intolerancia hereditaria a la fructosa (HFI) está provocada por la carencia de aldolasa B, un enzima que está presente en la mucosa intestinal, en el hígado, en los linfocitos y en los riñones. Normalmente, este enzima se degrada con los pasos intermedios de fructosa 1-fosfato a fructosa 1,6-bifosfato. En el caso de carencia de aldolasa B, se produce una acumulación de fructosa 1-fosfato y, debido a la inhibición de la degradación del glucógeno y la gluconeogénesis, aparecen hipoglucemias graves, asociadas con la aparición de sudor, temblores, vómitos y calambres después de la ingesta de fructosa . De manera desconocida, pueden aparecer acidosis, lesiones renales y aminoaciduria. En la infancia, hay peligro de hemorragias hasta muerte súbita.
La intolerancia a la fructosa intestinal muestra otros síntomas. Es muy común y tiene lugar con frecuencia creciente, en particular en las naciones industrializadas occidentales. La intolerancia a la fructosa intestinal está provocada por un trastorno de la reabsorción de la fructosa como resultado del deterioro de los procesos de transporte en la mucosa del intestino delgado. El paciente muestra un malestar/síntomas abdominales poco claros y como resultado de la degradación bacteriana de carbohidratos que se han transferido al colon aumenta la producción intestinal de gas. La aflicción comprende, por ejemplo, sensación de hinchazón, flatulencia, dolores abdominales de tipo cólico, diarrea acuosa y ruidos en los intestinos. A menudo, se realiza un diagnóstico erróneo de colon irritable.
La falta de fructosa 1,6-difosfatasa es una deficiencia de este enzima clave en la vía de la gluconeogénesis. Esta deficiencia provoca un aumento del nivel de lactato en la sangre tras de la ingestión de fructosa, e hipoglucemias en el caso de un estómago vacío con lactacidosis, calambres de hipotonía muscular y coma. A través de una adiposis del hígado, también puede darse hepatomegalia.
No todos los trastornos del metabolismo de la fructosa necesariamente dan lugar a una intolerancia a la fructosa severa. Sin embargo, incluso en el caso de trastornos del metabolismo de la fructosa leves, pueden observarse a menudo deterioros de la salud o el bienestar, que hasta ahora solo podían verse influidas por una modificación de la dieta. Además, una ingesta excesiva de alimentos que contienen fructosa puede provocar deterioros en la salud.
Hasta ahora, los síntomas y los deterioros anteriormente mencionados solo podían evitarse cumpliendo una dieta libre de fructosa, sacarosa y sorbitol. Sin embargo, mantener dicha dieta es muy difícil para los que la padecen, ya que la fructosa está contenida en todas las frutas y muchas verduras y se usa extensamente en la industria alimenticia como edulcorante. También deben evitarse todos los productos alimenticios que contienen, por ejemplo,
sacarosa (azúcar doméstico). No solo es difícil seguir una dieta correspondiente -en el caso de la intolerancia hereditaria a la fructosa incluso una dieta muy estricta -también es extremadamente desfavorable con respecto a la fisiología de la nutrición y deteriora significativamente la calidad de vida de los pacientes. Los pacientes y las personas expertas en la técnica (por ejemplo, médicos, especialistas médicos, especialistas en nutrición, consultores de nutrición, periodistas especializados, etc.). ) han asumido durante décadas que no hay alternativa a seguir una dieta. La investigación dirigida a encontrar una alternativa para mantener una dieta no ha tenido éxito. Un agente que haría posible evitar el mantenimiento de una dieta, permitiendo la ingesta de alimentos que contienen fructosa, satisfaría así la necesidad urgente de muchos enfermos que ha existido durante décadas. Se superaría un fuerte prejuicio en la técnica y los pacientes, llevando a una mejora dramática de las posibilidades para terapia y nutrición en el caso de intolerancia a la fructosa, ya que simplemente no hay, a excepción de la dieta, terapia disponible. Dicho agente también detendría los esfuerzos hasta ahora infructuosos de los expertos en la técnica para permitir a los pacientes disfrutar de una dieta normal, que incluya comidas que contienen fructosa, sin aflicción. La importancia de dicho agente es evidente si se consideran las consecuencias más severas y peligrosas para la salud de los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa en caso de que, por ejemplo, ingieran fructosa sin saberlo, inadvertida o involuntariamente. Esto sería aún más válido para un agente que además no tiene efectos secundarios negativos para la salud.
La enzima fructosa-5-D-deshidrogenasa se ha descrito anteriormente como un mejorador de la masa para el uso en la fabricación de pan -ver WO99/57986(Novo Nordisk Biotech, Inc.) pero no se ha divulgado anteriormente que tenga propiedades terapéuticas.
Ahora se ha descubierto que la fructosa-5-D-deshidrogenasa es útil en medicina y en particular en la terapia de la intolerancia a la fructosa y trastornos relacionados.
Por tanto, es un objeto de la presente invención proporcionar un agente eficaz para su uso en el caso de deterioros leves del metabolismo de la fructosa así como en los casos de intolerancia hereditaria e intestinal a la fructosa y la carencia de fructosa 1,6-difosfatasa, especialmente para permitir la ingesta de productos alimenticios que contienen fructosa incluso en el caso de intolerancia a la fructosa. Además, es un objeto de la invención permitir a los pacientes de intolerancia a la fructosa comer alimentos que hasta ahora tenían que evitar debido a su contenido de fructosa. Además, se va a proporcionar un agente que puede reducir o eliminar la aparición de síntomas de intolerancia a la fructosa tras de la ingesta de fructosa.
Estos objetos se resuelven por la materia como se describe en las reivindicaciones 1 a 15. El agente que es el objeto de la invención comprende 5-D-fructosa deshidrogenasa (sinónimo, fructosa 5-deshidrogenasa). El agente de acuerdo con la presente invención puede facilitar la conversión de fructosa en los alimentos a 5-ceto-D-fructosa mediante deshidrogenación. Por tanto, se cambia de tal manera que no está disponible para el metabolismo bacteriano, que se caracteriza por la fermentación en el intestino, ni puede producirse una acumulación de fructosa 1-fosfato en el hígado u otro lugar. Por tanto, también se puede evitar un aumento del nivel de lactato en la sangre. La invención proporciona por tanto composiciones y métodos que pueden usarse para permitir a los pacientes con intolerancia a la fructosa ingerir alimentos que contienen fructosa.
El agente de la invención reduce la biodisponibilidad de fructosa en el cuerpo humano o animal con la ayuda de 5-D-fructosa deshidrogenasa.
Aún más, una materia de la invención es un agente para su uso en el caso del metabolismo de fructosa deteriorado, incluyendo intolerancia a la fructosa, que contiene un compuesto que efectúa la deshidrogenación de fructosa a 5-ceto-D-fructosa. Esta conversión puede lograrse, por ejemplo, enzimáticamente mediante una 5-Dfructosa deshidrogenasa.
El agente de acuerdo con la invención comprende una 5-D-fructosa deshidrogenasa.
Por tanto, una materia de la invención es en particular un agente para su uso en el caso de intolerancia a la fructosa que comprende una 5-D-fructosa deshidrogenasa.
Otra materia de la invención es el uso de 5-D-fructosa deshidrogenasa en el caso de un metabolismo de fructosa deteriorado, incluida la intolerancia a la fructosa.
La 5-D-fructosa deshidrogenasa también puede usarse para reducir el contenido de fructosa en un producto alimenticio.
En el contexto de esta solicitud, una 5-D-fructosa deshidrogenasa es un enzima que puede catalizar la deshidrogenación de la fructosa a 5-ceto-D-fructosa. Un posible método de producción para una 5-D-fructosa deshidrogenasa se describe, por ejemplo, en Ameyama et al., Journal of Bacteriology 1981, 814-823, ""D-Fructose Dehydrogenase of Gluconobacter industrius: Purification, Characterization and Application of Enzymatic Microdetermination of D-Fructose ".
En el contexto de esta solicitud, los productos alimenticios especiales son los productos alimenticios para usos nutricionales particulares, alimentos para fines médicos especiales, suplementos alimenticios, suplementos dietéticos, suplementos alimenticios dietéticos, alimentos saludables, nutracéuticos y aditivos alimenticios. En el contexto de esta solicitud, el término producto alimenticio significa incluir productos alimenticios especiales como se usa en la presente, donde sea aplicable.
La invención permite la conversión fácil de fructosa en un producto alimenticio en una forma que puede evitar los problemas asociados con la intolerancia a la fructosa. Por tanto, la invención también permite a los pacientes de intolerancia a la fructosa comer productos alimenticios que habían tenido que evitar hasta ahora debido al contenido de fructosa de estos productos alimenticios.
De acuerdo con la presente invención, la 5-D-fructosa deshidrogenasa se divulga adicionalmente para su uso en medicina, por ejemplo como una composición farmacéutica. Por consiguiente, la materia de la invención incluye un producto que puede ser 5-D-fructosa deshidrogenasa o puede comprender este enzima para su uso en un tratamiento médico. En particular, se aborda un método para el tratamiento terapéutico del cuerpo humano o animal. En el contexto de esta invención, una composición farmacéutica es un producto, en particular una sustancia
o mezcla de sustancias, adecuada para uso en tratamiento quirúrgico o terapéutico del cuerpo humano o animal y para métodos de diagnóstico que se realizan en el cuerpo humano o animal. En el contexto de esta solicitud, se entiende por tanto que las composiciones farmacéuticas incluyen, por ejemplo, productos, en particular sustancias o mezclas de sustancias, que están destinadas o son adecuadas para curar, aliviar, prevenir o detectar la intolerancia a la fructosa.
El término "tratar" cuando se usa en relación con los trastornos anteriores incluye la mejora, prevención o alivio de los síntomas y/o efectos asociados con estos trastornos e incluye la administración profiláctica de un enzima o una mezcla de los mismos para disminuir la probabilidad o gravedad de la afección.
La 5-D-fructosa deshidrogenasa puede estar presente en un producto alimenticio que contiene una cantidad suficiente de 5-D-fructosa deshidrogenasa para convertir la fructosa en 5-ceto-D-fructosa. Dicho producto alimenticio puede producirse ventajosamente, por ejemplo, mediante un proceso para tratar un producto alimenticio en donde el producto alimenticio se pone en contacto con 5-D-fructosa deshidrogenasa bajo tales condiciones, que el enzima es capaz de convertir la fructosa en 5-ceto-D-fructosa . Dicho producto alimenticio tiene un contenido de fructosa reducido en comparación con el producto alimenticio no tratado y por lo tanto es por primera vez adecuado para su consumo en el caso de intolerancia a la fructosa. Puede producirse un producto alimenticio, por ejemplo, mediante un método en donde se añade una 5-D-fructosa deshidrogenasa al producto alimenticio de tal manera que efecto deshidrogenante de la 5-D-fructosa deshidrogenasa comienza solo después de la ingesta del producto alimenticio. Dicho producto alimenticio que contiene 5-D-fructosa deshidrogenasa tiene el mismo sabor que un producto alimenticio no tratado. Por lo tanto, por primera vez tales productos alimenticios son adecuados para el consumo en el caso de intolerancia a la fructosa debido a la reducción del contenido de fructosa que tiene lugar después de la ingesta.
Se describirá ahora la invención con más detalle con respecto a diferentes aspectos de la misma. Con respecto al significado del término "agente", a continuación debe entenderse que incluye un producto alimenticio, un producto alimenticio especial, un dispositivo médico o una composición farmacéutica.
La 5-D-fructosa deshidrogenasa es una sustancia que se conoce desde hace casi 40 años sin que se haya usado con propósitos analíticos. Por consiguiente, nunca se ha usado en el campo médico/farmacéutico, particularmente no para el tratamiento terapéutico del cuerpo humano o animal o con fines de diagnóstico en el cuerpo humano o animal y muy particularmente no en el caso de trastornos del metabolismo de la fructosa en humanos o animales Por tanto, la presente invención aborda la primera indicación médica para la 5-D-fructosa deshidrogenasa.
El agente de acuerdo con la presente invención puede tomarse oralmente antes de las comidas, preferiblemente inmediatamente antes de las comidas, junto con una comida o inmediatamente después de la comida para que pueda ejercer su efecto deshidrogenante en la fructosa en la pulpa de alimentos. El agente puede contener el enzima sin aditivos adicionales. Sin embargo, es preferible que el agente de acuerdo con la presente invención contenga además aditivos que son, por ejemplo, ingredientes farmacéuticamente aceptables y/o ingredientes aceptables para productos alimenticios, como por ejemplo extensores, aglutinantes, estabilizadores, conservantes, aromatizantes, etc. Tales aditivos son convencionales y bien conocidos para la producción de composiciones farmacéuticas, dispositivos médicos, productos alimenticios y productos alimenticios especiales, y el experto en la técnica sabe qué aditivos en qué cantidades son adecuados para ciertas formas de dosificación. Particularmente preferiblemente, el agente de acuerdo con la presente invención puede contener aditivos, como fosfato dicálcico, lactosa, almidón modificado, celulosa microcristalina, maltodextrina y/o fibrol.
Puede ser ventajoso añadir al agente de acuerdo con la invención un aceptor de electrones, por ejemplo en
una cantidad de 1:1 a 1:1000 (proporción de aceptor:sustrato), preferiblemente 1:2 a 1:200, más preferido en una cantidad de 1:10 a 1:50. Los ejemplos de aceptores adecuados son, pero no se limitan a, NAD +, NADP +, FAD +, vitaminas, como por ejemplo vitamina C, E o A, ferricianuro, cetonas, aldehídos, 2,6-di-cloro-fenolindofenol, fenazina, metsulfato, nitroazul de tetrazolio y mezclas de tales aceptores.
Los sujetos de la presente invención también son agentes que contienen 5-D-fructosa deshidrogenasa además de otros ingredientes activos.
El agente puede formularse en cualquier forma que sea adecuada para la vía de administración pretendida. Una vía de administración preferida es la administración oral. Para la administración oral, el agente puede formularse, por ejemplo, en forma de cápsulas (recubiertas o no) que contienen polvo, pellets recubiertos o no recubiertos, gránulos o micro/mini-comprimidos o en forma de comprimidos (recubiertos o no recubiertos) prensados a partir de polvo, pellets recubiertos o no recubiertos, grageas o micro/mini-comprimidos. El agente también puede formularse, por ejemplo, en forma de cápsulas de gel o en forma líquida como solución, gotas, suspensión o gel. El agente también puede formularse, por ejemplo, como un suplemento oral húmedo seco o mojado. La formulación del agente de acuerdo con la presente invención como polvo es particularmente adecuada para mezclar con productos alimenticios. El polvo puede espolvorearse sobre una comida o mezclarse en una pulpa o bebida. Es particularmente beneficioso, si el agente que ofrecido como polvo a granel se envasa en cantidades de dosificación únicas, como en bolsas individuales o cápsulas, o si se proporciona en un dispensador de dosificación.
Para la administración oral, puede contenerse la 5-D-fructosa deshidrogenasa usada con excipientes y/o portadores aceptables. El término "portador aceptable" se refiere a un portador para uso farmacéutico que administra el ingrediente activo a su sitio objetivo sin causar daño significativo al humano o animal tratado. Sin embargo, la forma exacta del portador no es de importancia sustancial.
El contenido total del portador dentro de un agente que contiene 5-D-fructosa deshidrogenasa está preferiblemente entre el 5 y el 99,9% por peso de la composición, más preferiblemente entre el 10 y el 80%, incluso más preferiblemente entre el 25 y el 60%.
Los excipientes y/o portadores adecuados incluyen, pero no están limitados a, maltodextrina, carbonato cálcico, fosfato dicálcico, fosfato tricálcico, celulosa microcristalina, dextrosa, harina de arroz, estearato de magnesio, ácido esteárico, croscarmelosa sódica, glicolato sódico de almidón, crospovidona, sacarosa, gomas vegetales , lactosa, metilcelulosa, povidona, carboximetilcelulosa, almidón de maíz, almidón modificado, fibersol, gelatina, hidroxipropilmetilcelulosa y similares (incluyendo mezclas de los mismos).
Los portadores preferidos incluyen carbonato cálcico, estearato de magnesio, maltodextrina, fosfato dicálcico, almidón modificado, celulosa microcristalina, fibersol, gelatina, hidroxipropilmetilcelulosa y mezclas de los mismos.
Los diferentes ingredientes y el excipiente y/o portador pueden mezclarse y formarse en la forma deseada usando métodos comunes bien conocidos por el experto en la técnica. La forma de administración de acuerdo con la presente invención que es adecuada para la vía oral, como, por ejemplo, comprimido o cápsula, puede recubrirse con un recubrimiento que es resistente contra valores bajos de pH (aproximadamente pH de 1 a 2.5) y que se disuelve a un valor de pH de aproximadamente 3,0 a 8.0, preferiblemente a un valor de pH de 3.0 a 6.5 y particularmente preferible a un valor de pH de 4.0 a 6.0. Un recubrimiento opcionalmente utilizado debe estar de acuerdo con el pH óptimo del enzima utilizado y su estabilidad a valores de pH a los que estará expuesta la formulación. También se puede usar un recubrimiento que no es resistente a valores bajos de pH pero que retrase la liberación de la enzima a bajos valores de pH. También es posible preparar el agente de acuerdo con la presente invención como pellets, gránulos o micro-/ mini-comprimidos recubiertos (ver más arriba) que se pueden rellenar en cápsulas recubiertas o no recubiertas o que se pueden prensar en comprimidos recubiertos o no recubiertos. Recubrimientos adecuados son, por ejemplo, ftalato de acetato de celulosa, derivados de celulosa, goma laca, derivados de polivinilpirrolidona, ácido acrílico, derivados de ácido poliacrílico y metacrilato de polimetilo (PMMA), como por ejemplo Eudragit® (de Rohm GmbH, Darmstadt, Alemania), en particular Eudragit ® L30D-55. El recubrimiento Eudragit® L30D-55 se disuelve, por ejemplo, a un valor de pH de 5.5 y mayor. Si se desea liberar ya la enzima a un valor de pH inferior, esto puede lograrse, por ejemplo, mediante la adición de una solución de hidróxido de sodio al agente de recubrimiento Eudragit® L30D-55, porque en este caso los grupos carboxilo del metacrilato se neutralizarían. Por lo tanto, este recubrimiento se disolverá ya, por ejemplo, a un valor de pH de 4.0, siempre que se neutralice el 5% de los grupos carboxilo. La adición de aproximadamente 100 g de 4% de solución de hidróxido de sodio a 1 kg de Eudragit® L30D-55 daría como resultado una neutralización de aproximadamente el 6% de los grupos carboxilo. Se pueden encontrar detalles adicionales sobre los métodos de formulación y los métodos de administración en la 21ª edición de "Remington: The Science & Practice of Pharmacy", publicada en 2005 por Lippincott, Williams & Wilkins, Baltimore, USA. En la Encyclopedia of Pharmaceutical Technology (Editor James Swarbrick ) y en el Prof. Bauer "Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie", 18ª edición, publicada en 2006 por Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft (ISBN 3804-72222-9 ).
Otros portadores farmacéuticamente aceptables adecuados para su uso en la presente invención incluyen, pero están restringidos a agua, aceite mineral, etilenglicol, propilenglicol, lanolina, estearato de glicerilo, estearato de sorbitán, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, acetona, glicerina, fosfatidilcolina, colato de sodio o etanol.
Las composiciones para su uso en la presente invención también pueden comprender al menos un agente co-emulsionante que incluye, pero no está limitado a, monoestearato de sorbitán oxietilenado, alcoholes grasos, como alcohol estearílico o alcohol cetílico, o ésteres de ácidos grasos y polioles, como estearato de glicerilo
Los agentes a ser usados de acuerdo con la presente invención se pueden proporcionar en una forma estabilizada. Generalmente, los métodos y procedimientos de estabilización que pueden usarse incluyen cualquiera y todos los métodos para la estabilización de material químico o biológico que son conocidos en la técnica y adecuados para el propósito particular comprendiendo, por ejemplo, la adición de agentes químicos, métodos basados en la modulación de temperatura, métodos que se basan en irradiación o combinaciones de los mismos. Los agentes químicos que pueden usarse de acuerdo con la presente invención incluyen, entre otros, conservantes, ácidos, bases, sales, antioxidantes, potenciadores de la viscosidad, agentes emulsionantes, gelatinizadores y mezclas de los mismos.
Habitualmente, la producción industrial de enzimas se realiza en un proceso de fermentación técnica que usa microorganismos adecuados (bacterias, mohos, hongos). Habitualmente, las cepas se recuperan de los ecosistemas naturales de acuerdo con un protocolo de selección especial, se aíslan como cultivos puros así como se mejoran sus propiedades con respecto al espectro enzimático y el rendimiento de la biosíntesis (rendimiento volumen / tiempo). La producción de enzimas también puede llevarse a cabo también mediante métodos que se desarrollarán en el futuro.
La 5-D-fructosa deshidrogenasa está disponible comercialmente (por ejemplo, Sigma-Aldrich y Toyobo Enzymes) y generalmente se prepara de forma microbiológica con la ayuda del microorganismo Gluconobacter industrius. Sin embargo, la invención no está limitada a los enzimas que están actualmente disponibles comercialmente, sino que se refiere de manera general a enzimas que pueden catalizar la conversión de fructosa específicamente o no específicamente -en 5-ceto-D-fructosa. Una persona experta en la técnica puede preparar enzimas adicionales adecuados mediante métodos actualmente conocidos en la técnica o mediante métodos que pueden desarrollarse en el futuro, por ejemplo por mutagénesis del gen para la 5-D-fructosa deshidrogenasa que está presente en Gluconobacter industrius. El enzima también puede prepararse con la ayuda de otros microorganismos, como hongos, en cantidades suficientes y las purezas requeridas, también mediante el uso de métodos de ingeniería genética que se conocen actualmente o que pueden desarrollarse en el futuro. Por ejemplo, si se desea producir el enzima con otro microorganismo, entonces la información genética de un microorganismo que se ha encontrado inicialmente mediante una selección extensiva y que ha demostrado ser una fuente adecuada del enzima con las propiedades deseadas puede transferirse a un microorganismo que se usa normalmente para la producción de enzimas. También, , es posible la modificación del mismo enzima y la producción del enzima por medio de métodos que se conocen actualmente o pueden desarrollarse en el futuro en el área del desarrollo de enzimas industriales y la producción de enzimas, como la ingeniería genética. El uso y la manera de realizar todos estos métodos para desarrollar y producir la enzima con las purezas y actividades deseadas y con las propiedades deseadas, en particular con respecto a las estabilidades del enzima respecto al valor del pH, respecto al valor óptimo del pH, las estabilidades de temperatura y la temperatura óptima son bien conocidas por los expertos en la técnica. Las explicaciones en el capítulo 2 (página 82 a la página 130) del libro de texto "Lebensmittel-Biotechnologie und Ernährung" de Heinz Ruttloff, Jürgen Proll Andreas Leuchtenberger, publicado por Springer Verlag 1997 (ISBN 3-540-61135-5) describen estos métodos con detalle. Estos métodos también se describen en "Advances in Fungal Biotechnology for Industry, Agriculture, and Medicine" por Jan S. Tkacz, Lene Langeand (publicado en 2004, ISBN 0-306-47866-8), en "Enzymes in Industry: Production and Applications" por Wolfgang Aehle (Editor), publicado en 2004, ISBN 3527295925 y en "Microbial Enzymes and Biotransformations" por Jose-Luis Barredo (Humana Press 2005, ISBN 1588292533). Todo esto también se aplica a los enzimas mencionados a continuación que pueden añadirse opcionalmente al agente de acuerdo con la presente invención.
La actividad de la 5-D-fructosa deshidrogenasa se define en unidades (ensayo disponible, por ejemplo, de Sigma-Aldrich), donde una unidad es la cantidad de 5-D-fructosa deshidrogenasa que convierte un micromol de Dfructosa a 5-ceto-D -fructosa por minuto a pH 4.5 y 37° C. El ensayo está disponible en Sigma-Aldrich. Generalmente, la actividad de la 5-D-fructosa deshidrogenasa por unidad de dosis debe estar entre 10 y 5 millones de unidades, preferiblemente entre 25 y 2,5 millones de unidades y particularmente preferiblemente entre 50 y 1 millón de unidades. El amplio intervalo de las dosificaciones anteriormente mencionadas puede explicarse por el hecho de que el agente de acuerdo con la presente invención es aplicable a tres tipos diferentes de intolerancia a la fructosa, concretamente, la intolerancia hereditaria a la fructosa, la intolerancia a la fructosa intestinal y la carencia de fructosa 1,6-difosfatasa, cada uno en diferentes grados de severidad, así como a trastornos leves del metabolismo de la fructosa. Además, las diferentes dosificaciones también resultan del hecho de que dependiendo de la ingesta de alimentos específicos entran al organismo cantidades muy variables de fructosa.
El agente de acuerdo con la presente invención puede comprender uno o más enzimas adicionales, como
invertasa (sinónimo de beta-fructofuranosidasa o beta-fructosidasa). La invertasa puede escindir la fructosa de los compuestos químicos del lado de la fructosa y puede por tanto liberar fructosa de dichos compuestos. Puede, por ejemplo, escindir sacarosa (azúcar de casa) a glucosa y fructosa. En otra realización el agente de acuerdo con la presente invención también comprende el enzima maltasa (sinónimo alfa-glucosidasa) sola o en combinación con invertasa. Este enzima también puede liberar fructosa escindiendo glucosa de, por ejemplo, sacarosa. Mediante la adición de invertasa y/o maltasa al agente de acuerdo con la presente invención, la liberación endógena de fructosa a partir de sustancias o productos alimenticios que contienen fructosa, en particular de sacarosa, puede tanto promoverse como acelerarse, de modo que la conversión de fructosa a 5-ceto-D-fructosa que se catalizada por la 5D-fructosa deshidrogenasa puede tener lugar antes. Por lo tanto, la adición de invertasa y/o maltasa al agente de acuerdo con la presente invención, puede tener el beneficio de reducir la cantidad requerida de 5-D-fructosa deshidrogenasa. Tales combinaciones tampoco se han usado nunca en el tratamiento terapéutico del cuerpo humano o animal o con fines de diagnóstico del cuerpo humano o animal.
En otra realización, el agente de acuerdo con la presente invención también comprende el enzima glucosa isomerasa. Una glucosa isomerasa en el contexto de esta solicitud es un enzima que es capaz de catalizar una conversión de fructosa a glucosa. Esta conversión también puede llevarse a cabo, por ejemplo, por una xilosa isomerasa. Por tanto, dicha xilosa isomerasa es, en el sentido de esta invención, también una glucosa isomerasa. Un posible método para la producción de una xilosa isomerasa se describe, por ejemplo, en Yamanaka, Biochimica et Biophysika Acta, Volumen 151 (3), 1968, 670-680, "Purification, Crystallization and Properties of the D-Xylose Isomerase from Lactobacillus brevis". y en Yamanaka, Methods in Enzymology, Volumen 41, 1971, 466471,"D-Xylose Isomerase from Lactobacillus brevis ".
La glucosa isomerasa tiene la propiedad de convertir glucosa en fructosa y viceversa con una concentración de equilibrio de aproximadamente 50% de glucosa y 50% de fructosa. La glucosa isomerasa es, por lo tanto, ideal para apoyar la acción de la 5-D-fructosa deshidrogenasa: la fructosa es un monosacárido que se absorbe solo lentamente del intestino al torrente sanguíneo. Por el contrario, la glucosa es un monosacárido que se absorbe rápidamente del intestino al torrente sanguíneo y que no representa un problema para las personas con intolerancia a la fructosa. Si una persona intolerante a la fructosa ingiere, por ejemplo, zumo de manzana, la glucosa isomerasa tratará de establecer el equilibrio anteriormente mencionado. Por lo tanto, la glucosa isomerasa comenzará a convertir la fructosa en glucosa. La glucosa resultado de este proceso de conversión se absorberá en el intestino. Esto evita el logro del equilibrio anteriormente mencionado. Por lo tanto, la glucosa isomerasa continuará convirtiendo la fructosa en glucosa en la pulpa de los alimentos hasta que se alcance el equilibrio anteriormente mencionado o hasta que no quede fructosa. Por tanto, puede ser beneficioso combinar 5-D-fructosa deshidrogenasa no solo con invertasa y/o maltasa sino también con glucosa isomerasa. En esta realización, a medida que la 5-Dfructosa deshidrogenasa convierte la fructosa en 5-ceto-D-fructosa, al mismo tiempo la glucosa isomerasa convierte la fructosa en glucosa, que también es inofensiva para las personas con intolerancia a la fructosa.
Por lo tanto, la adición de glucosa isomerasa al agente de acuerdo con la presente invención, puede reducir la cantidad requerida de 5-D-fructosa deshidrogenasa. La combinación de 5-D-fructosa deshidrogenasa con glucosa isomerasa y opcionalmente con invertasa y/o maltasa tampoco se ha usado nunca en el tratamiento terapéutico del cuerpo humano o animal o con fines de diagnóstico del cuerpo humano o animal.
La invertasa y maltasa son compuestos que se conocen desde hace décadas y están disponibles comercialmente (por ejemplo, BioCat Inc., Troy, USA, Novozymes A/S, Dinamarca, Sigma Aldrich o Toyobo Enzymes,, Japón). Hasta ahora, la invertasa se ha usado casi exclusivamente en la producción de azúcar invertido, miel invertida y platos de chocolate, como por ejemplo, caramelos de chocolate. Nunca se ha usado antes en combinación con 5-D-fructosa deshidrogenasa en el campo médico/farmacéutico, y en particular no en el caso de trastornos del metabolismo de la fructosa en humanos o animales. Hasta ahora, esta combinación de enzimas no se ha usado nunca en el tratamiento terapéutico del cuerpo humano o animal o con propósitos de diagnóstico. Por tanto, en la presente se divulga la primera indicación médica para la combinación de 5-D-fructosa deshidrogenasa e invertasa. Lo mismo se aplica a la combinación de 5-D-fructosa deshidrogenasa con maltasa y a la combinación de 5-D-fructosa deshidrogenasa con invertasa y maltasa
La actividad de la invertasa se mide en Unidades Summer (SU, ensayo disponible, por ejemplo, de Bio-Cat Inc., Troy, Virginia, USA). Una SU se define como la cantidad del enzima que convierte 1 mg de sacarosa en glucosa y fructosa en condiciones de prueba estándar en 5 minutos a 20° C y un valor de pH de 4.5. Si el agente de acuerdo con la presente invención también contiene invertasa, la actividad de la invertasa por unidad de dosis debería estar entre 50 y 250,000 SU, preferiblemente entre 100 y 150,000 SU y particularmente preferiblemente entre 150 y 100,000 SU por unidad de dosis.
La actividad de maltasa se define en unidades, donde una unidad es la cantidad de maltasa que convertirá la maltosa a D-glucosa a una tasa de un miligramo por minuto a 37° C y un pH de 4.0 en un 10% de solución de maltosa por peso .
Cuando el agente de acuerdo con la presente invención contiene también maltasa, la actividad por unidad
de dosis debería estar entre 100 y 100.000 unidades, preferiblemente entre 200 y 50.000 unidades y particularmente preferiblemente entre 500 y 20.000 unidades.
La glucosa isomerasa es un compuesto que se conoce desde hace más de 40 años y que solo se ha usado hasta la fecha para la sacarificación de almidón. En la industria, se usa comúnmente en forma inmovilizada para la conversión de glucosa en fructosa así como para la conversión de fructosa en glucosa.
La glucosa isomerasa está disponible comercialmente (por ejemplo, Sigma-Aldrich o Novozymes A/S, Dinamarca) y habitualmente se prepara de manera microbiológica con la ayuda del microorganismo Streptomyces murinus. Cuando el agente según la presente invención también contiene glucosa isomerasa, la composición debería contener glucosa isomerasa en una cantidad de 0,01 a 100.000 GIU, preferiblemente de 0,05 a 10.000 GIU y particularmente preferiblemente de 0,1 a 1.000 GIU por unidad de dosis. Una unidad de este enzima se define como una unidad de glucosa isomerasa (GIU) que convierte 1 g de glucosa en fructosa a un valor de pH de 6.0 y a una temperatura de 37° C de una solución de inicialmente el 10% (porcentaje en peso, es decir, 10 g de glucosa + 90 g de agua) en 5 minutos.
Si el agente de acuerdo con la presente invención comprende uno o más de los enzimas opcionales anteriormente mencionados, entonces deberían usarse en cantidades suficientes, como es el caso de la 5-Dfructosa deshidrogenasa, para que puedan desarrollar una actividad enzimática suficiente para el propósito pretendido, por ejemplo, invertasa suficiente, de forma que se pueda escindir una cantidad de sacarosa habitualmente ingerida con una comida normal (por ejemplo, 15 g).
Los electrolitos fisiológicamente presentes serán generalmente suficientes para la función de la glucosa isomerasa.
Pero también puede ser ventajoso añadir electrolitos al agente de acuerdo con la presente invención, preferiblemente en una cantidad del 0,0001% al 0,1% del sustrato (glucosa). Ejemplos de los electrolitos incluyen, pero no se limitan a, MgSO4, Na2CO3, NaHCO3, NaOH, Na2SO4, MgCO3, H2SO4, NaS2O3, NaS2O5 (incluidas mezclas de los mismos).
También puede ser ventajoso agregar iones de metales, en particular cationes, tales como Mn2+, Mg2+, Ca2+, Zn2+ , Fe2+, Co2+ o Cu2+, incluyendo mezclas de los mismos, al agente de acuerdo con la presente invención, concretamente preferiblemente en una relación molar de 10-6 a 10-2 . Para la glucosa isomerasa (xilosa) mencionada anteriormente que se describe por Yamanaka, en particular, el Mn2+ es un catión adecuado.
En el caso de intolerancia a la fructosa intestinal, es particularmente preferible que el agente de acuerdo con la presente invención pueda contener, además de 5-D-fructosa deshidrogenasa y opcionalmente invertasa y/o maltasa y/o glucosa isomerasa, también glucosa en una cantidad de 50 mg a 5.,000 mg, preferiblemente de 500 mg a 25.000 mg y más preferiblemente de 1.000 mg a 15.000 mg por unidad de dosis. Esto se debe a que la glucosa acelera la reabsorción de fructosa en el intestino.
En el caso de intolerancia hereditaria a la fructosa, es particularmente preferible que el agente de acuerdo con la presente invención pueda contener, además de 5-D-fructosa deshidrogenasa y opcionalmente invertasa y/o maltasa y/o glucosa isomerasa, también ácido fólico en una cantidad de 1 de mg a 100 mg, preferiblemente de 2 mg a 50 mg y particularmente preferiblemente de 3 mg a 10 mg por unidad de dosis. Esto se debe a que el ácido fólico aumenta la actividad de la aldolasa B.
En caso de que el agente de acuerdo con la presente invención se añada a un producto alimenticio antes de la ingestión o ya en la etapa de producción, la actividad de 5-D-fructosa deshidrogenasa debería estar entre 10 y
150.000 unidades, preferiblemente entre 25 y 100.000 unidades y particularmente preferiblemente entre 50 y 50.000 unidades por gramo de fructosa en el producto alimenticio.
Además, los agentes de la presente invención pueden usarse para diagnosticar la intolerancia a la fructosa, por ejemplo administrando a una persona que muestra los síntomas de la intolerancia a la fructosa una cápsula u otra formulación que comprende 5-D-fructosa deshidrogenasa, o administrándole a una persona que se sabe muestra los síntomas de la intolerancia a la fructosa tanto una cantidad de fructosa como una cápsula u otra formulación que comprenda una cantidad suficiente de 5-D-fructosa deshidrogenasa para convertir por lo menos una parte de la fructosa administrada a una forma que es al menos una de (a) biológicamente inactiva en el cuerpo humano, (b) no digerible en el tracto digestivo humano y (c) no metabolizable en el cuerpo humano, y evaluar los resultados de la administración del enzima. En algunas realizaciones, la parte es por lo menos el 50% de la fructosa administrada. En otras realizaciones, la parte es por lo menos el 75% de la fructosa administrada. En otras realizaciones, la parte es por lo menos el 90% de la fructosa administrada. En otras realizaciones, la parte es por lo menos el 100% de la fructosa administrada.
Los tamaños de cápsulas mencionados a continuación se refieren a las definiciones de tamaño utilizadas
por Capsugel Belgium BVBA, Bornem, Bélgica. El tamaño de las cápsulas debería elegirse de acuerdo con la formulación específica del agente.
Un ejemplo para la formulación del agente de acuerdo con la presente invención es la formulación en forma 5 de cápsula con cápsulas de tamaño 3 que contienen 75 mg de 5-D-fructosa deshidrogenasa con una actividad de 90 unidades/mg y 85 mg de fosfato dicálcico.
Otro ejemplo para la forma de dosificación según la presente invención consiste en cápsulas de tamaño 1 que contienen 150 mg de 5-D-fructosa deshidrogenasa con una actividad de 90 unidades/mg, 5 mg de ácido fólico y 150 mg de maltodextrina.
Una forma de dosificación adicional según la presente invención puede consistir en cápsulas (tamaño 3) que contienen 55 mg de 5-D-fructosa deshidrogenasa con una actividad de 500 unidades/mg, 50 mg de invertasa con una actividad de 200 unidades SU/mg y 65 mg de fosfato dicálcico.
15 Una forma de dosificación adicional de acuerdo con la presente invención consiste en cápsulas (tamaño 3) que contienen 55 mg de 5-D-fructosa deshidrogenasa con una actividad de 500 unidades/mg, así como 50 mg de maltasa con una actividad de 200 unidades/mg y 65 mg de fosfato dicálcico.
Una forma de dosificación adicional de acuerdo con la presente invención consiste en cápsulas (tamaño 1) que contienen 110 mg de 5-D-fructosa deshidrogenasa con una actividad de 500 unidades/mg así como 100 mg de invertasa con una actividad de 200 unidades SU/mg y 90 mg de maltodextrina.
La invención puede contener, por ejemplo, entre 10 y 5 millones de unidades de 5-D-fructosa 25 deshidrogenasa, entre 50 y 250.000 unidades de invertasa, entre 100 y 100.000 unidades de maltasa, entre 0,01 y
100.000 UGI, entre 50 mg y 50 g de glucosa y/o entre 1 mg y 100 mg de ácido fólico por unidad de dosis.
Además, pueden usarse aditivos adecuados en cantidades útiles.
En resumen, la 5-D-fructosa deshidrogenasa es adecuada de manera excelente para su uso en el caso de intolerancia a la fructosa o cualquier alteración del metabolismo de la fructosa.
Claims (17)
- Reivindicaciones
- 1.
- Una 5-D-fructosa deshidrogenasa para su uso en medicina.
-
- 2.
- Una 5-D-fructosa deshidrogenasa para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la 5-D-fructosa deshidrogenasa es para su uso en el tratamiento terapéutico del cuerpo humano o animal.
-
- 3.
- Una 5-D-fructosa deshidrogenasa para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde el uso es el uso en terapia de trastornos del metabolismo de la fructosa.
-
- 4.
- Una 5-D-fructosa deshidrogenasa para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el trastorno del metabolismo de la fructosa es una carencia de fructosa 1,6-difosfatasa.
-
- 5.
- Una 5-D-fructosa deshidrogenasa para su uso en terapia de intolerancia a la fructosa.
- 6.. Una 5-D-fructosa deshidrogenasa para su uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde la intolerancia a la fructosa es intolerancia a la fructosa hereditaria.
-
- 7.
- Una 5-D-fructosa deshidrogenasa para su uso de acuerdo con la reivindicación 5, donde la intolerancia a la fructosa es intolerancia a la fructosa intestinal.
-
- 8.
- Una 5-D-fructosa deshidrogenasa para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la intolerancia a la fructosa está provocada por un trastorno de resorción de fructosa como resultado del deterioro de los procesos de transporte en la mucosa del intestino delgado.
-
- 9.
- Una 5-D-fructosa deshidrogenasa para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde la 5-D-fructosa deshidrogenasa está en combinación con glucosa isomerasa.
-
- 10.
- Una 5-D-fructosa deshidrogenasa para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde la 5-D-fructosa deshidrogenasa está en combinación con invertasa y/o maltasa.
-
- 11.
- Una 5-D-fructosa deshidrogenasa para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha 5-D-fructosa deshidrogenasa está presente en una composición humana ingerible de materia adaptada para la ingestión oral que comprende una cápsula que contiene 5-D-fructosa deshidrogenasa.
-
- 12.
- Una 5-D-fructosa deshidrogenasa para su uso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde dicha composición de materia está en forma de dosificación unitaria y dicha dosificación unitaria contiene entre 10 y 5 millones de unidades de actividad de 5-D-fructosa deshidrogenasa.
-
- 13.
- Una 5-D-fructosa deshidrogenasa para su uso de acuerdo con la reivindicación 12, en donde la dosificación unitaria contiene entre 25 y 2,5 millones de unidades de actividad de 5-D-fructosa deshidrogenasa.
-
- 14.
- Una 5-D-fructosa deshidrogenasa para su uso de acuerdo con la reivindicación 12, en donde la dosificación unitaria contiene entre 50 y 1 millón de unidades de actividad de 5-D-fructosa deshidrogenasa.
-
- 15.
- Una 5-D-fructosa deshidrogenasa para su uso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde dicha composición de materia comprende además una glucosa isomerasa.
-
- 16.
- Una 5-D-fructosa deshidrogenasa para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho uso comprende un método terapéutico para disminuir la biodisponibilidad de fructosa en el cuerpo humano o animal.
-
- 17.
- Una 5-D-fructosa deshidrogenasa para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha 5-D-fructosa deshidrogenasa está en combinación con glucosa isomerasa y dicha combinación es para su uso en un método terapéutico para disminuir la biodisponibilidad de fructosa en el cuerpo humano o animal.
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