JP2006052226A - 作用物質投与用超微小滴状調剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】
両親媒性分子または両親媒性担体物質の1または数層からなる膜様構造を有する微小粒子の形態による(トランスフェルソーム)。可溶化に必要な末端活性物質の濃度の99モル%を越えない濃度の該末端活性物質を含み、例えば、糖尿病用薬剤、特にインシュリンの非侵略的投与などに適する。
【選択図】 なし
Description
833.0-43 に関連する独国特許出願P40 26 833.0-43 の基礎となっている。
るインシュリン保有トランスフェルソームは、インシュリン溶液の注射法に十分に代替しうる。
脂質
本発明で意味する脂質とは、脂肪または脂肪性物質と同様の特性を持つ物質である。一般に、この型の分子は長い非極性部分(鎖、X)を持ち、大部分で、水溶性、極性、親水性基、いわゆるヘッドグループを持つ。これらの物質の基本的構造式を以下に示す。
前はセファリンとも呼ばれた)はしばしば卵または大豆から得られる。
本発明の末端活性物質は、末端、突出または相対的に強くカーブした表面を形成する担体系の能力を付与し高めることができる全ての物質である。この能力はまた脂質構造中、例えば膜、に空隙を形成する能力を表しており、より高濃度域で可溶化(lysis)を誘発する。
ゴまたはポリアルコール、例えばエリスリトール、ペンタントリオール、ヘキサントリオール、−テトラオールまたは−ペンタオール、その他、によって置換されることができ、広い範囲の結合の可能性をもたらす。ZまたはR2は、さらに1またはそれ以上1−10、好ましくは1−6、最もしばしば1−3のカルボハイドレート残基またはそれらの誘導体を含むことができる。本明細書においてカルボハイドレート残基とは、前記した意味を有し、そしてアルファまたはベータおよびL−またはD−アロシド、−アルトロシド、−フコシド、−フラノシド、−ガラクトシド、−ガラクトピラノシド、−グルコシド、−グルコピラノシド、−ラクトピラノシド、−マンノシド、−マンノピラノシド、−プサイコシド、ソルボシド、−タガトシド、−タロシド;ジサッカライドのしばしば使用される誘導体は、L−またはD−マルトピラノシド、−マルトシド、−ラクトシド、マルト−または−ラクトビオナミドである。;マルトトリオースまたはテトラオースの対応する誘導体もまた有用である。
1−シス、14−シス、15−ヒドロキシ、17−シス−エイコサペンタエニル、4−シス、7−シス、10−シス、13−シス、15−ヒドロキシ、16−シス−ドコサペンタエニルおよび4−シス、7−シス、10−シス、13−シス、15−ヒドロキシ、16−
シス、19−シス−ドコサヘキサエニルである。
る。R2とR3は、窒素原子とともに、脂肪族複素環(これらはまた炭素原子が置換されていてもよい)を表す。R4は短鎖アルキル、R2,R3およびR4は、窒素原子とともに芳香族複素環を形成でき、さらに1つの炭素原子が置換され得る。G−はアニオンに対応する。
の短鎖アルキルである。
3−16)、N−テトラデシル−スルフォベタイン(ツイタージェント 3−14)、N−オクチル−スルフォベタイン(ツイタージェント 3−08)、ノナエチレン−グリコール−モノドデシル−エーテル(セシット(THESIT))、ノナエチレン−グリコール−オクチル−フェノール−エーテル(トリトン(triton) X−100)、ノナエチレン−グリコール−オクチル−フェニル−エーテル(NP−40、Nonidet
P−40)、ノナエチレン−ドデシル−エーテル、ノナノイル−N−メチル−グルカミド(MEGA−9)、ノナオキシエチレン−ドデシル−エーテル(ルブロール(Lubrol) PX,Thesit)、ノニル−グルコシド、オクタエチレン−グリコール−イソトリデシル−エーテル(ゲナポール(Genapol)X−080)、オクタエチレン−ドデシル−エーテル、オクタノニル−N−メチル−グルカミド(MEGA−8)、3−(オクチルジメチルアンモニオ)−プロパン−スルフォネート(ツイタージェント 3−18、オクチル−グルコシド、オクチル−チオグルコシド、エンタデカエチレン−イソトリデシル−エーテル(ゲナポール(Genapol) X150)、ポリエチレン−ポリプロピレン−グリコール(プルロニック(Pluronic) F−127)、ポリオキシエチレン−ソルビタン−モノラウレート(ツイーン(Tween) 20)、ポリオキシエチレン−ソルビタン−モノオレエート(ツイーン(Tween) 80)、タウロデオキシコレートナトリウム塩、タウロコレート−ナトリウム塩、3−(テトラデシル−ジメチルアンモニオ)−プロパン−スルフォネート(ツイタージェント 3−14)、等。
セチル−トリメチル−アンモニウム−塩(例えば、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド、トリメチルヘキサデシルアミンブロモ−塩)、セチルスルフェート塩(例えば、ナトリウム塩、ラネット(Lanette)E)、コール酸塩(例えば、ナトリウム−、およびアンモニウム−型)デカオキシエチレン−ドデシル−エーテル(ゲナポール(Genapol) C−100)、デオキシコール酸塩、ドデシルジメチル−アミン−オキシド(ゲナミノクス(Genaminoxs) KC,EMPEGEN)、N−ドデシル−N,N−ジメチルグリシン(Empigen BB)、3−(ヘキサデシルジメチルアンモニオ)−プロパン−スルフォネート(ツイタージェント 3−14)、脂肪酸塩および脂肪族アルコール、グリコ−デオキシコール酸塩、ラウリルスルフェート塩(ナトリウムドデシルスルフェート、デユポノールC,SDS,テキサポン K12)、N−ヘキサデシル−スルフォベタイン(ツイタージェント 3−16)、ノナエチレングリコール−オクチル−フェニル−エーテル(NP−40、ノニデットP−40)、ノナエチレンドデシル−エーテル、オクタエチレン−グリコール−イソトリデシル−エーテル(ゲナポールX−080)、オクタエチレン−ドデシル−エーテル、ポリエチレングリコール−20−ソルビタン−モノラウレート(ツイーン20)、ポリエチレングリコール−20−ソルビタン−モノステアレート(ツイーン60)、ポリエチレングリコール−20−ソルビタン−モノオレエート(ツイーン80)、ポリヒドロキシエチレンセチルステアリルエーテル(セトマクロゴ、クレモフォア O、エウムルギン、C1000)、ポリヒドロキシエチレン−4−ラウリルエーテル(Brij 30)、ポリヒドロキシエチレン−23−ラウリルエーテル(Brij 35)、ポリヒドロキシエチレン−8−ステアレート(Myrj 45、クレモフォア AP)、ポリヒドロキシエチレン−40−ステアレート(Myrj 52)、ポリヒドロキシエチレン−100−ステアレート(Myrj 59)、ポリエトキシル化カストールオイル 40(クレモフォア EL)、ポリエトキシル化水素化カストールオイル(クレモフォア RH 40、クレモフォア RH 60)、ポリエトキシル化植物油(レブラフィルス)、ソルビタン−モノラウレート(アルラセル 20、スパン 20)、タウロデオキシコール酸塩、タウロコール酸塩ポリエチレングリコール−20−ソルビタンパルミテート(ツイーン 40)、Myrj 49およびリシノールのポリエチレングリコール誘導体、等である。
本発明で記述したトランスフェルソームは多くの異なる薬剤への適用に適し、特に例えば治療目的に適する。本発明の処方は以下のものを含む。
ジオン等)、フェラゾン、ピロキシカム、プロポキシフェン、プロピフェナゾン、ピラゾール−およびフェナゾン−誘導体(アミノフェナゾン、メタミゾール、モノフェニルブタゾン、オキシフェネブタゾン、フェニルブタゾンまたはフェナゾン−サリジレート)、サリチル酸誘導体、スルファサラジン、チリジン;アセチルサリチル酸、エチルモルヒネ、アルクロフェナック、アルファプロジン、アミノフェナゾン、アニレリジン、アザプロパゾン、ベンフォチアミン、ベノリレート、ベンジダミン、セトベミドン、クロロフェネシンカルバメ−ト、クロロテノキサジン、コデイン、デキシトロモラミド、デキシトロ−プロポキシフェン、エトヘプタジン、フェンタニル、フェニルアミド−ル、フルスルチアミン、フルピルチンマレエート、グラフェニン、ヒドロモルフォン、ラクチルフェネチジン、レボルファノール、メフェンアミック酸、メプタゾノール、メタドン、モフェブタゾン、ナルブフィン、ノラミドピリニウム−メタンスルフォン酸ナトリウム塩、ネフォパム、ノルメタドン、オキシコドン、パラセタモール、ペンタゾシン、ペチジン、フェナセチン、フェナゾシン、フェノペリジン、フォルコジン、ピペリロン、ピリトラミド、プロカイン、プロピフェナゾン、サリチルアミド、テバコン、チエモニウム−オダイド、トラマドン。
n−3型、を含む鎖のものが、この目的に使用される;後者はまたヒドロオクシゲネート化、分枝化または(部分的に)環構造に誘導されうる。
B,プロピシリン、プロマイシン、プロマイシンアミノヌクレオシド、プロマイシンアミノヌクレオシド 5’−モノホスフェート、ピリジノールカルバメート、ロリテトラサイクリン、リファムピシン、リファマイシン B,リファマイシン SV,スペクチノマイシン、スピラマイシン、ストレプトマイシン、ストレプトマイシン スルフェート、スルファベンザミド、スルファジメトキシン、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、テトラサイクリン、チアムフェニコール、トブラマイシン、トロレアンドマイシン、ツニカマイシン、ツニカマイシン Al−同族体、ツニカマイシン A2−同族体、バリノマイシン、バンコマイシン、ビネオマイシン A1、バージニアマイシン M1,ビオマイシン、クシロスタシン。
I、カルパイン−抑制剤 II、L−1−クロロ−3−(4−トシルアミド)−7−アミノ−2−ヘプタノン−ヒドロクロリド(TLCK),L−1−クロロ−3−(4−トシルアミド)−4−フェニル−2−ブタノン(TPCK),キモスタチン、シスタチン、3、4−ジクロロリソクマリン、E 64,セラスタチナール、ヒルジン、カリクレイン−抑制剤(アプロチニン)L−リュウシンチオール、リュウペプチン、ペプスタチン、フェニルメチルスルフォニルフルオライド(PMSF),ホスフォルアミドン、TLCK(トシル−リジン−クロロメチル−ケトン)、TPCK(トシル−フェニルアラニン−クロロメチル−ケトン)、トリプシン−抑制剤、等。
、イブプロフェン、インドメタシン、ケブゾン、メフェナム酸、メチアジン酸、メサラジン、モフェブタゾン、ナプロキセン、ニフルミン酸、塩、例えばナトリウム塩、ノラミドピリニウム−メタン−スルフォネート、オルゴテイン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、プロピフェナゾン、ピリドキシン、トルメチン、等;非常に適当なのは、例えば、イブプロフェン;抗炎症剤として一般に使用されるいくつかの薬剤はまた、抗ヒスタミン性または無痛作用を示しそしてコルチコイド、血管作用剤、眼病薬剤または耳科薬剤の類に属する。
ン、プレグネノロン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、等。
免疫グロブリンは、IgA,IgDおよびIgE,IgG(例えば、Ig G1,Ig
G2,Ig G3,Ig G4)またはIgM型でありうる。この出願の範囲では、免疫グロブリン(Ig)のいかなる化学的または生化学的誘導体も有用である、例えばIg
G−ガンマ鎖,Ig G−F(ab’)2フラグメント,Ig G−F(ab)フラグメント,Ig G−Fcフラグメント、Ig−カッパ(kappa)鎖,軽い鎖のIg−s(例えば、カッパおよびラムダ鎖)、しかしまた更に小さな免疫グロブリンフラグメント、例えば可変または超可変領域、またはこれら物質のいかなる人工的修正品である。
トキシン、T−2−テトラオール、T−2 トキシン、トリコテシン、トリコテコロン、T−2 トリオール、ベルカリン A、ベルカロール、ボミトキシン、ゼアラレノールおよびゼアラレノン。
7s),血小板−由来生長因子(PDGF),等。
例えば、砂糖、スターチ、セルロース中に、そして、さらに多くの異なる方法で誘導されうる。
3’:5’−シクロ−モノホスフェート、デルタ−アミノレブリン酸、p−アミノフェニル−2−アセトアミド−2−デオキシ−ベータ−グルコピラノシド、p−アミドフェニル−2−アセトアミド−2−デオキシ−1−チオ−ベータ−グルコピラノシド、p−アミノフェニル−アルファ−フコピラノシド、p−アミノフェニル−アルファ−ガラクトピラノシド、p−アミノフェニル−ベータ−ガラクトピラノシド、p−アミノフェニル−アルファ−グルコピラノシド、p−アミノフェニル−ベータ−グルコピラノシド、c−アミノフェニル−ベータ−グルクロニド、p−アミノフェニル−1−チオ−ベータ−グルクロニド、p−アミノフェニル−ベータ−ラクトピラノシド、p−アミノフェニル−アルファ−マンノピラノシド、p−アミノフェニル−ベータ−チオフコピラノシド、p−アミノフェニル−1−チオ−ベータ−ガラクトピラノシド、p−アミノフェニル−1−チオ−ベータ−グルコピラノシド、p−アミノフェニル−1−チオ−ベータ−キシロピラノシド、p−アミノフェニル−ベータ−キシロピラノシド、5−アミノ−1−(ベータ−リボフラノシル)イミダゾール 4−カルボキシアミド、アミグダリン、n−アミル−ベータ−グルコピラノシド、アミロペクチン、アミロース、アピゲニン 7−o−ヘスペリドシド、アラビニトール、アラビノシチジン、9−ベータ−アラビノフラノシルアデニン、1−ベータ−アラビノフラノシルシトシン、アラビノース、アラビノース 5−ホスフェート、アラビノシルシトシン、アラバイト、アラビトール、アルブチン、atp−リボース、アトラクチロシド、アウロチオグルコース、n−ブチル 4−o−ベータ−ガラクトピラノシル−ベータ−グルコピラノシド、カルシウムグルコネート、カルシウムヘプタグルコネート、カルボキシアトラクチロシド、カルボキシメチルアミロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルチオエチル−2−アセトアミド−2−デオキシ−4−o−ベータ−ガラクトピランソール−ベータ−グルコピラノシド、カルボキシエチルチオエチル 4−o−(4−o−[6−o−アルファ−グルコピラノシル−アルファ−グルコピラノシル]−アルファ−グルコピラノシル)−ベータ−グルコピラノシド,4−o−(4−o−[6−o−ベータ−D−ガラクトピラノシル−ベータ−D−ガラクトピラノシル]−D−グルコピラノース、カラゲーナン、D(+)セロビオース、D(+)セロピンタオース、D(+)セロテトラオース、D(+)セロトリオース、セルロース、セルロース カプレート、セルロース カーボネート、キチン、キトビオース、キトサン、キトトリオース、アルファ−クロロアロース、ベータ−クロロアロース、6−クロロ−6−デオキシアルファ−グルコピラノース、コンドロイチン スルフェート、コンドロースアミン、コンドロシン、クリソファン酸、コロミン酸、コンバラトキシン、アルファ−シクロデキストリン、ベータ−シクロデキストリン、シチジン、5’−ジホスフォグルコース、シトシン 1−ベータ−アラビノフラノシド、ダウノースアミン、n−デシル−ベータ−グルコピラノシド、5−デオキシアラビノース、2−デオキシ−2−フルオログルコース、3−デオキシ−3−フルオログルコース、4−デオキシ−4−フルオログルコース、6−デオキシガラクト ピラノース、2−デオキシガラクトース、1−デオキシグルコヘクス−1−エノーピラノース テトラベンゾエート、2−デオキシグルコース、6−デオキシグルコース、2−デオキシグルコース 6−ホスフェート、1−デオキシマンノジェリマイシン、6−デオキシマンノース、1−デオキシ−1−モルフォリノフルクトース、1−デオキシ−1−ニトロアルトール、1−デオキシ−1−ニトロアルチトール、1−デオキシ−1−ニトロガラクチトール、1−デオキシ−1−ニトロマンニトール、1−デオキシ−1−ニトロソルビトール、1−デオキシ−1−ニトロタリトール、デオキシノジリマイシン、3−デオキシ−エリスロ−ペントース、2−デオキシ−6−ホスフォグルコン酸、2−デオキシリボース、3−デオキシリボース、2−デオキシ−アルファ−リボース 1−ホスフェート、2−デオキシリボース 5−ホスフェート、5−デオキシロフラノース、デキストラン、デキストランスルフェート、デキストリン、デキストロース、ジアセトンフルクトース、ジアセトンマンニトール、3、4−ジ−o−アセチル−6−デオキシグルカール、ジ−o−アセチルラムナル、2,3−ジアミノ−2,3−ジデオキシ−アルファ−グルコース、6,9−ジアミノ−2−エトキシアクリジン ラクテート、1,3:4,6−ジ−o−ベンジリデンマンニトール、6,6’−ジデオキシ−6,6’−ジフルオロトレハロース、ジガラクトシル ジグリセリド、ジガラクトロン酸、(+)デジトキソース、6,7−ジヒドロクマリン−9−グルコシド、ジヒドロキシアセトン、ジヒドロキシアセトン ホスフェート、ジヒドロキシフマリン酸、ジヒドロキシマロン酸、ジヒドロキシ酒石酸、ジヒドロゼアチンリボシド、2,3−ジホスフォグリセロール酸、ジチオエリスリトール、ジチオスレイトール,n−ドデシル ベータ−グルコピラノシド、n−ドデシル ベータ−マルトシド、デユルシトール、エレミ−ガム、エンドトキシン、エピフコース、エリスリトール、エリスロ−ペンツロース、エリスロース、エリスロース 4−ホスフェート、エリスルロース、エスクリン、17−ベータ−エストラジオール−3−グルクロニド 17−スルフェート、エストリオール グルクロニド、エストロン ベータ−グルクロニド、エトジン、エチル 4−o−ベータ−D−ガラクトピラノシル)−ベータ−D−グルコピラノシド、エチル12−アセトアミド−4−o−(2−アセトアミド−2−デオキシ−ベータ−グルコピラノシル)−6−o−(アルファ−フコピラノシル)−2−デオキシ−ベータ−グルコピラノシド、エチル2−アセトアミド−2−デオキシ−4−o−(4−o−アルファ−ガラクトピラノシル−ベータ−ガラクトピラノシル)−ベータ−グルコピラノシド、エチルセルロ−スエチレングリコールキチン、エチル 4−o−(4−o−アルファ−ガラクト−ピラノシル−ベータ−ガラクトピラノシル)−ベータ−グルコピラノシド、エチル 4−o−ベータ−ガラクトピラノシル−ベータ−グルコピラノシド、エチル ピルベート、エチル ベータ−チオグルコシド、エチオコラン−3アルファ−オール−17−オン グルクロニド、フィコール、6−フルオロ−6−デオキシグルコース、フラングロシド、フラキシン、フルクトサジン、ベータ−(−)フルクトース、フルクトース−1,6−ジホスフェート、フルクトース−2,6−ホスフェート、フルクトース−1−ホスフェート、フルクトース−6−ホスフェート、フコイダン、フコース、アルファ−(−)−フコース−1−ホスフェート、フコシルアミン、2’−フコシルラクトース、3−フコシルラクトース、フマール酸、ガラクタール、ガラクチトール、ガラクトピラノシルアミン,3−o−ベータ−ガラクトピラノシル−アラビノース,4−0−ベータ−ガラクトピラノシル−フルクトフラノース、4−o−(4−o−ベータ−ガラクトピラノシル
ベータ−ガラクトピラノシル)−グルコピラノース、4−o−アルファ−ガラクトピラノシル−ガラクトピラノース、6−o−ベータ−ガラクトピラノシルガラクトース、4−o−(ベータ−ガラクトピラノシル)−アルファ−マンノピラノース、アルファ−ガラクトピラノシル 1−ホスフェート、ガラクトピラノシル−ベータ−チオ−ガラクトピラノシド、(+)ガラクトースアミン、アルファ−ガラクトースアミン 1−ホスフェート、アルファ−ガラクトース 1−ホスフェート、ガラクトース 6−ホスフェート、ガラクトース 6−スルフェート、6−(アルファ−ガラクトシド)グルコース、ガラクトロン酸、ベータ−ゲンチオビオース、グルカン、グルシトール、グルコヘプトン酸、グルコヘプトース、グルコヘプツロース、グルコネート 6−ホスフェート、グルコン酸,1−o−アルファ−グルコピラノシル−ベータ−フルクトフラノシド,6−o−アルファ−グルコピラノシルフルクトース,1−o−アルファ−グルコピラノシル−アルファ−グルコピラノシド、4−o−ベータ−グルコピラノシルグルコピラノース、4−o−(4−o−[6−o−アルファ−グルコピラノシル−アルファ−グルコピラノシル]−アルファ−グルコピラノシル) グルコピラノース、(+)グルコースアミン、アルファ−グルコースアミン 6−2,3−ジスルフェート、アルファ−グルコースアミン 1−ホスフェート、グルコースアミン 6−ホスフェート、グルコースアミン 2−スルフェート、アルファ−グルコースアミン 3−スルフェート、グルコースアミン 6−スルフェート、グルコースアミン酸、グルコース、アルファ−グルコース 1,6−ジホスフェート、グルコース
1−ホスフェート、グルコース 6−ホスフェート、グルコース 6−スルフェート、グルクロンアミド、グルクロン酸、アルファ−グルクロン酸 1−ホスフェート、グリセルアルデヒド、グリセルアルデヒド 3−ホスフェート、グリセレート 2,3−ジホスフェート、グリセレート 3−ホスフェート、グリセラル酸、アルファ−グリセロホスフェート、ベータ−グリセロホスフェート、グリコーゲン、グリコールアルデヒド、グリコール キトサン、n−グリコリルニュウラミン酸、グリシル酸、グリオキシル酸、グアノシン、5’−ジホスフォグルコース、グロース、ガム(アクロイド、アガー、アラブ、カラギーナン、ダマー、エレミ、ガッチ、グアイアック、グアー、カラヤ、ロクストボーン、マスト、ポンチアナック、ストラクス、トラガカント、キサンタン)、ヘパリンおよびヘパリン様物質(メソグリカン、スロデキシド、等)、ヘプタキス(2,3,6−トリ−o−メチル)−ベータ−シクロデキストリン、ヘプタノイル−N−メチグルカミド、n−ヘプチル ベータ−グルコピラノシド、ヘスペリジン、n−ヘキシル−ベータ−グルコピラノシド、ヒアルロン酸、16−アルファ−ヒドロキシエストロングルクロニド、16−ベータ−ヒドロキシエストロン グルクロニド、ヒドロキシエチル スターチ、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、8−ヒドロキシキノリン−ベータ−グルコピラノシド、8−ヒドロキシキノリン グルクロニド、イドース、(−)−イドース、インドール−3−乳酸、インドキシル−ベータ−グルコシド、エピ−イノシトール、ミオ−イノシトール、ミオ−イノシトール ビホスフェート、ミオ−イノシトール−1,2−シル ホスフェート、サイロ−イノシトール、イノシトールヘキサホスフェート、イノシトールヘキサスルフェート、ミオ−インソイトール 2−モノホスフェート、ミオ−イノシトール トリスホスフェート、(q)−エピ−イノソース−2、サイロイノソース、イヌリン、イソマルトース、イソマルトトリオース、イソソルビット ジナイトレート、11−ケトアンドロステロン ベータ−グルクロニド、2−ケトグルコン酸、5−ケトグルコン酸、アルファケトプロピオン酸、ラクタール、乳酸、ラクチトール、ラクトビオン酸、ラクト−N−テトラオース、ラクトース、アルファ−ラクトース 1−ホスフェート、ラクツロース、ラミナリビオース、ラミンナリン、レボグルコサン、ベータ−レブロース、リケナン、リナマリン、リポポリサッカライド、乳酸リチウム、リビドマイシン A、リキソース、リクソシルアミン、マルチトール、マルトヘプタオース、マルトヘキサオース、マルトオリゴサッカライド、マルトペンタオース、マルトース、アルファ−(+)マルトース 1−ホスフェ−ト、マルトテトラオース、マルトトリオース、マルビジン−3、5−ジグルコシド、マンデロニトリル ベータ−グルコシド、マンデロニトリル グルクロン酸、マンナン、マンニット、マンニトール、マンニトール 1−ホスフェート、アルファーマンノヘプチトール、マンノヘプツロース、3−o−アルファ−マンノピラノシルーマンノピラノース、アルファ(+)マンノピラノシル−1−ホスフェート、マンノースアミン、マンノサン、マンノース、A(+)マンノース 1−ホスフェート、マンノース 6−ホスフェート、(+)メレジトース、A(+)メリビオース、メントルグルクロニン酸、2−(3’−メトキシフェニル)−N−アセチルニュウラミン酸、メチル 3−o−(2−アセトアミド−2−デオキシ−ベータ−ガラクトピラノシル)−アルファ−ガラクトピラノシド、メチル 4−o−(3−o−[2−アセトアミド−2−デオキシ−4−o−ベータ−ガラクトピラノシルベータ−グルコピラノシル]−ベータ−ガラクトピラノシル)−ベータ−グルコピラノシド、メチル 2−アセトアミド−2−デオキシ−ベータ−グルコピラノシド、メチル 3−o−(2−アセトアミド−2−デオキシ−ベータ−グルコピラノシル)−ベータ−ガラクトピラノシド、メチル 6−o−(2−アセトアミド)−2−デオキシ−ベータ−グルコピラノシル)−アルファ−マンノピラノシド、メチル アコサミニド、メチル アルファ−アルトロピラノシド、メチル3−アミノ−3−デオキシ−アルファ−マンノピラノシド、メチル ベータ−アラビノピラノシド、メチル 4,6−o−ベンジリデン−2、3−ジ−o−トルエンスルフォニル−アルファ−ガラクトピラノシド、メチル 4,6−o−ベンジリデン−2、3−ジ−o−p−トルエンスルフォニル−アルファ−グルコピラノシド、メチルセルロース、メチル アルファ−ダウロサミニド、メチル 6−デオキシ−アルファ−ガラクトピラノシド、メチル 6−デオキシ−ベータ−ガラクトピラノシド、メチル 6−デオキシ−アルファ−グルコピラノシド、メチル 6−デオキシ−ベータ−グルコピラノシド、メチル 3、6−ジ−o−(アルファ−マンノピラノシル)−アルファ−マンノピラノシド,1−o−メチル−アルファ−ガラクトピラノシド、1−o−メチル−ベータ−ガラクトピラノシド、メチル 3−o−アルファ−ガラクトピラノシル−アルファ−ガラクトピラノシド、メチル−3−o−ベータ−ガラクトピラノシル−ベータ−ガラクトピラノシド,4−o−(2−o−メチル−ベータ−ガラクトピラノシル) グルコピラノース、メチル 4−o−ベータ−ガラクトピラノシル−ベータ−グルコピラノシド、メチル−4−o−(ベータ−ガラクトピラノシル−アルファ−マンノピラノシド、5−5−メチルガラクト ピラノース、メチルガラクトシド、n−メチルグルカミン、3−o−メチル−アルファ−グルコピラノース,1−o−メチル−アルファ−グルコピラノシド,1−o−メチル−ベータ−グルコピラノシド、アルファ−メチル
グルコシド、ベータ−メチルグルコシド、メチル グリコール キトサン、メチル−アルファ−マンノピラノシド、メチル−2−o−アルファ−マンノピラノシル−アルファ−マンノピラノシド、メチル 3−o−アルファ−マンノピラノシル−アルファ−マンノピラノシド、メチル−4−o−アルファ−マンノピラノシル−アルファ−マンノピラノシド、メチル 6−o−アルファ−マンノピラノシル−アルファ−マンノピラノシド、メチル
アルファ−ラムノピラノシド、メチル アルファ−リボフラノシド、メチル ベータ−リボフラノシド、メチルベータ−チオガラクトシド、メチル 2,3,5−トリ−o−ベンゾイル−アルファ−アラビノフラノシド、4−メチルウムベリフェリル2−アセトアミド−4,6−o−ベンジリデン−2−デオキシ−ベータ−グルコピラノシド、4−メチルウムベリフェリル N−アセチル−ベータ−ガラクトースアミニド、4−メチルウムベリフェリル N−アセチル−アルファ−グルコースアミニド、4−メチルウムベリフェリル−N−アセチル−ベータ−グルコースアミニド、4−メチルウムベリフェリル−N−アセチル−ベータ−グルコースアミニド、4−メチル−ウムベリフェリル−アルファ−アラビノフラノシド、4−メチルウムベリフェリル−アルファ−アラビノピラノシド、4−メチルウムベリフェリル−ベータ−セロベオシド、4−メチルウムベリフェリル−ベータ−n,n’−ジアセチルキトビオシド、4−メチルウムベリフェリル アルファ−フコシド、4−メチルウムベリフェリル ベータ−フコシド、4−メチルウムベリフェリル アルファ−ガラクトピラノシド、4−メチルウムベリフェリル ベータ−ガラクトピラノシド、4−メチルウムベリフェリル アルファ−ガラクトピラノシド、4−メチルウムベリフェリル ベータ−グルコピラノシド、4−メチルウムベリフェリル アルファ−グルコシド、4−メチルウムベリフェリル ベータ−グルコシド、4−メチルウムベリフェリル ベータ−グルクロニド、4−メチルウムベリフェリル ベータ−マンノピラノシド、4−メチルウムベリフェリル ベータ−n,n’,n’’−トリアセチルキトトリオース、4−メチル−ウムベリフェリル 2,3,5−トリ−o−ベンジル−アルファ−アラビノフラノシド、4−メチルウムベリフェリル ベータ−キシロシド、メチル ベータ−キシロピラノシド、2−o−メチルキシロース、アルファ−メチルキシロシド、ベータ−メチルキシロシド、メトリザミド、2’−モノホスフォアデノシン 5’−ジホスフォリボース、2’−モノホスフォイノシン 5’−ジホスフォリボース、ムチン、ムラミン酸、ナリンジン、乳酸ナトリウム、ナトリウムポリペクテート、ピルビン酸ナトリウム、ネオアガロビオース、ネオアガロヘキサイトール、ネオアガロヘキサオース、ネオアガロテトラオース、ベータ−ネオカラビオース、ネオカラビオース 4/1−スルフェート、ネオカラヘキサオース(2/4,4/1,4/3,4/5)−テトラスルフェート、ネオカラテトラオース(4/1,4/3)−ジスルフェート、ネオカラテトラオース(4/1)−スルフェート、ネオヘスペリジン、ジヒドロカルコン、ネオヘスペリドース、ネウラミン酸、ネウラミン酸 ベータ−メチルグリコシド、ネウラミン−ラクトース、ニゲラン、ニゲランテトラサッカライド、ニゲロース、n−ノニル グルコシド、n−ノニル ベータ−グルコピラノシド、オクタデシルチオ−エチル 4−o−アルファ−ガラクトピラノシル−ベータ−ガラクトピラノシド、オクタデシルチオエチル 4−o−(4−o−[6−o−アルファ−グルコピラノシル−アルファ−グルコピラノシル]−アルファ−グルコピラノシル)−ベータ−グルコピラノシド、オクタノニル n−メチルグルカミド、n−オクチル
アルファ−グルコピラノシド,n−オクチル−ベータ−グルコピラノシド、酸化スターチ、パッキマン、パラチノース、パノース、ペンタエリスリトール、ペンタエリスリトール ジフォルマル、1,2,3,4,5−ペンタヒドロキシ、カプロン酸、ペントサンポリスルフェート、ペルセイトール、フェノールフタレイン グルクロン酸、フェノールフタレイン モノ−ベータ−グルコシジュロン フェニル 2−アセトアミド−2−デオキシ−アルファ−ガラクトピラノシド、フェニル 2−アセトアミド−2−デオキシ−アルファ−グルコピラノシド、アルファ−フェニル−N−アセチル−グルコースアミニド、ベータ−フェニル N−アセチル−グルコースアミニド、フェニルエチル ベータ−ガラクトシド、フェニル−ベータ−ガラクトピラノシド、フェニル ベータ−ガラクトシド、フェニル アルファ−グルコピラノシド、フェニル ベータ−グルコピラノシド、フェニル
アルファ−グルコシド、フェニル ベータ−グルコシド、フェニル ベータ−グルクロニド、ベータ−フェニル乳酸、フェニル アルファ−マンノピラノシド、ベータ−フェニルピルビン酸、フェニル ベータ−チオガラクトピラノシド、フェニル ベータ−チオガラクトシド、ホスフォ(エノール)ピルベート、(+)2−ホスフォグリセリン酸、(−)3−ホスフォグリセリン酸、ホスフォヒドロキシピルビン酸、5−ホスフォリルリボース 1−パイロホスフェート、フィチン酸、ポリ−N−アセチルグルコースアミン、ポリガラクツロン酸、ポリガラクツロン酸メチルエステル、ポリペクテート、ナトリウム、ポリサッカライド、5ベータ−プレグナン−3アルファ,2oアルファ−ジオール グルクロニド,n−プロピル 4−o−ベータ−ガラクトピラノシル−ベータ−グルコピラノシド、プルナシン、プサイコース、プルラン、キノリル−8 ベータ−グルクロン酸、(+)ラフィノース、アルファ−ラムノース、ラポンチン、リビトール、リボノラクトン、リボース、D−2−リボース、アルファ−リボース 1−ホスフェート、リボース 2−ホスフェート、リボース 3−ホスフェート、リボース 5−ホスフェート、リブロース、リブロース−1、5−ジホスフェート、リブロース 6−ホスフェート、サッカリン酸、サッカロ乳酸、サッカロース、サリシン、サルコ乳酸、スカルジンゲルス−アルファ−デキストリン、スカルジンゲルス−ベータ−デキストリン、セドヘプツロサン、セドヘプツロース 1,7−ジホスフェート、シアリン酸、シアリルラクトース、シニグリン、ソルビトール、ソルビトール 6−ホスフェート、(+)−ソルボース、(−)ソルボース、スタキオース、スターチ、ストラックス、スタイラックス、スクロース、スクロース モノカプレート、タガトース、アルファ−タロース、(−)−タロース、酒石酸、テストステロン−ベータ−グルクロニド、2,3,4,6−テトラ−o−メチル−グルコピラノース、チオジグルコシド、1−チオ−ベータ−ガラクトピラノース、ベータ−チオグルコース、5−チオグルコース、5−チオグルコース 6−ホスフェート、トレイトール、トレオース、(+)トレオース、(−)トレオース、チミジン 5’−ジホスフォグルコース、チミジン 1−ベータ−アラビノフラノシド、トラガカント、(+)トレハロース、トリフルオロチミン、デオキシリボシド、3,3’,5−トリヒドロキシ−4’−メトキシ−スチルベン−3−o−ベータ−グルコシド、トリメチルシリル(+)アラビノース、トリメチルシリルデルシトール、トリメチルシリル−ベータ(−)フルクトース、トリメチルシリル(+)ガラクトース、トリメチルシリル−アルファ−(+)−グルコース、トリメチルシリル(+) マンニトール、トリメチルシリル(+)ラムノース、トリメチルシリル(−) ソルビトール、トリメチルシリル(+)キシロース、ラク−1−o−トリチルグリセロール、(+)ツラノース、n−ウンデシル ベータ−グルコピラノシド、ウラシル ベータ−アラビノフラノシド、ウリジン 5’−ジホスフォ−N−アセチルグルコースアミン、ウリジン 5’−ジホスフォガラクトース、ウリジン 5’−ジホスフォグルコース、ウリジン 5’−ジホスフォ−グルクロン酸、ウリジン 5’−ジホスフォマンノース、ウリジン 5’−ジホスフォキシロース、バンコマイシン、キサンタンガム、キシラン、キシライト、キシリトール、キシロビオース、アルファ−キシロピラノシル 1−ホスフェート、キシロース、アルファ−キシロース 1−ホスフェート、キシロース 5−ホスフェート、キシロトリオース、キシルロース、キシルロース 5−ホスフェート、ヤッカ、ゼアチン リボシド、ゼンクラクテート、ザイモサン A、等。
ヌクレオチド、トランスフェソムの助けで効率的に輸送され得るものは、アデニン、アデノシン、アデノシン−3’、5’−環状モノホスフェート、N6,O2’−ジブチリル、アデノシン−3’、5’−環状モノホスフェート,N6、2’O−ジオクタノイル、アデノシン,n6−シクロヘキシル、アデノシン−5’−ジホスフェートの塩、アデノシン−5’−モノリン酸、アデノシン−5’−o−(3−チオトリホスフェート)、アデノシン−5’−トリホスフェートの塩、9−ベータ−D−アラビノツラノシルアデノシン、1−ベータ−D−アラビノツラノシルシトシン、9−ベータ−D−アラビノツラノシルグアニン、9−ベータ−D−アラビノツラノシルグアニン、5’−トリホスフェート、1−ベータ−D−アラビノツラノシルチミン、5−アザシチジン、8−アザグアニン、3’−アジド−3’−アジド−3’−デオキシチミジン、6−ベニイル−アミノプリン、シチジン
ホスフォルアミジト、ベータ−シアノエチルジイソプロピル、249802シチジン−5’−トリホスフェート、2’−デオキシアデノシン、2’−デオキシアデノシン 5’−トリホスフェート、2’−デオキシシチジン、2’−デオキシシチジン 5’−トリホスフェート、2’−デオキシグアノシン、2’−デオキシグアノシン 5’−トリホスフェート、2’、3’−ジデオキシアデノシン、2’、3’−ジデオキシアデノシン 5’−トリホスフェート、2’、3’−ジデオキシシチジン、2’、3’、−ジデオキシシチジン 5’−トリホスフェート、2’、3’−ジデオキシグアノシン、2’、3’−ジデオキシグアノシン 5’−トリホスフェート、2’、3’−ジデオキシイノシン、2’、3’−ジデオキシチミジン、2’、3’−ジデオキシチミジン 5’−トリホスフェート、2’、3’−ジデオキシウリジン、N6−ジメチルアリルアデニン、5−フルオロ−2’−デオキシウリジン、5−フルオロウラシル、5−フルオロウリジン、5−フルオロウリジン 5’−モノホスフェート、フォルマイシン A5’−トリホスフェート、フォルマイシン B,グアノシン−3’−5’−環状モノホスフェート、グアノシン−5’−ジホスフェート−3’−ジホスフェート、グアノシン−5’−o−(2−チオトリホスフェート)、グアノシン−5’−o−(3’−チオトリホスフェート)、グアノシン 5’−トリホスフェート、5’−グアニリル−イミドジホスフェート、イノシン、5−イオド−2’−デオキシウリジン、ニコチンアミド−アデニン ジヌクレオチド、ニコチンアミド−アデニン ジヌクレオチド、ニコチンアミド−アデニン ジヌクレオチド ホスフェート、オリゴデオキシチミジル酸、(p(dT)10),オリゴデオキシチミジル酸(p(dT)12−18),ポリアデニル酸(ポリA)、ポリアデニル酸−オリゴデオキシチミジン酸、ポリシチジル酸、ポリ(デオキシアデニル−デオキシチミジル酸、ポリデオキシアデニル酸−オリゴデオキシチミジル酸、ポリデオキシチミジル酸、ポリイノシン酸−ポリシチジル酸、ポリウリジン酸、リボ核酸、テトラヒドロウリジン、チミジン、チミジン−3’、5’−ジホスフェート、チミジン ホスフォルアミジト、ベータ−シアノエチル
ジイソプロピル、606102 チミジン 5’−トリホスフェート、チミン、チミン
リボシド、ウラシル、ウリジン、ウリジン−5’−ジホスフォグルコース、ウリジン 5’−トリホスフェート、キサンチン、ゼアチン、トランセアチン リボシド、等。さらに適当なポリマーは:ポリ(DA)ss,ポリ(A)ss,ポリ(C)ss,ポリ(G)ss,ポリ(U)ss,ポリ(DA)−(DT)ds、相補的ホモポリマー、ポリ(D(A−T))ds,コポリマー、ポリ(DG)(DC)ds,相補的ホモポリマー、ポリ(d(G−C))ds コポリマー、ポリ(d(L−C))ds コポリマー、ポリ(I)−ポリ(C)ds,等。オリゴペプチドまたはポリペプチドは好ましくは3−250、しばしば4−100、そしてしばしば4−50のアミノ酸を含み、これらは相互にアミド結合で結合している。適当なアミノ酸は通常アルファ−およびL−型である;しかしデルモルフィンのような例外はある。
アミド、Ala−Gly−Gly,Ala−Gly−Ser−Glu,Ala−His,ベータ−Ala−His,Ala−イソGln−Lys−Ala−Ala、Ala−Ile、Ala−Leu,ベータ−Ala−Leu,Ala−Leu−Ala、Ala−Leu−Ala−Leu、Ala−Leu−Gly,Ala−Lys,ベータ−Ala−Lys,Ala−Met,N−ベータ−Ala−1−メチル−His,Ala−ノルVal、Ala−Phe,ベータ−Ala−Phe,Ala−Phe−Lys 7−アミド−4−メチルクマリン、Ala−Pro,Ala−Pro−Gly,Ala−サルコシン、Ala−Ser,Ala−Ser−Thr−Thr−Thr−AsN−Tyr−Thr,Ala−Ser−Thr−Thr−Thr−Asn−Tyr−Thr アミド、Ala−Thr,Ala−Trp,ベータ−Ala−Trp,Ala−Tyr,Ala−Val、ベータ−Ala−Val,ベータ−Ala−Trp−Met−Asp−Phe アミド、アリテシン、アマニチン、アマスタチン、アンギオテンシン I(Asp−Arg−Val−Tyr−Ile−His−Pro−Phe−His−Leu),II II(Asp−Arg−Val−Tyr−Ile−His−Pro−Phe)、IIIおよび関連ペプチド、アンギオテンシン II拮抗剤、アンギオテンシン II受容体蛋白結合、アンギオテンシン転化酵素およびその抑制剤(例えば、エンチパイン、ベスタチン、キモスタチン、E−64、エラスタチナール、等)、アンセリン、アンチド、アプロチニン、アルギニン、バソプレシン−Ala−Gly,Arg−Ala、Arg−Arg−Leu−Ile−Glu−Asp−Ala−Glu−Tyr−Ala−Ala−Arg−Gly、Arg−Asp、Arg−Glu、Arg−Gly、Arg−Gly−Asp、Arg−Gly−Asp−Ser、Arg−Gly−Asp−Ser−Pro−Ala−Ser−Ser−Lys−Pro、Arg−Gly−Glu−Ser、Arg−Gly−Phe−Phe−Tyr−Thr−Pro−Lys−Ala、Arg−His−Phe、Arg−Ile、Arg−Leu、Arg−Lys、Arg−Lys−Asp−Val−Thr、Arg−Phe、Arg−Phe−Asp−Ser、Arg−Pro−Pro−Gly−Phe−Ser−Pro−Phe−Arg、Arg−Ser−Arg、Arg−Ser−Arg−His−Phe、Arg−Val、Asn−Pro−Asn−Ala−Asn−Pro−Asn−Ala、Asn−Pro−Asn−Ala−Asn−Pro−Asn−Ala−Asn−Pro−Asn−Ala、アルファ−Asp−Ala、Asp−Ala−Glu−Asn−Leu−Ile−Asp−Ser−Phe−Gln−Glu−Ile−Val、Asp−Asp、アルファ−Asp−Glu、アルファ−Asp−Gly、ベータ−Asp−Gly、ベータ−Asp−His、Asp−Leu アミド、ベータ−Asp−Leu、アルファ−Asp−Lys、アルファ−Asp−Phe アミド、アルファ−Asp−Phe、アルファ−Asp−Phe メチルエステル、ベ−タ−Asp−Phe−メチルエステル、アルファ−Asp−Ser−Asp−Pro−Arg、Asp−Val、ベータ−Asp−Val、心房ナトリウム排泄増加ペプチド、特にそのフラグメント 1−32および5−28、心房ペプチン I,IIおよびIII,アウリクリン AおよびB,ボーバリシン、ベニオトリプト、ベスタチン、N−ベンジル化ペプチド、大ガストリン I、ボンベシン、(D−Phe12,Leu14)(Tyr4),(Lys3)−ボンベシン、(Tyr4)−ボンベシン、アドレナル メジュラ ドコサペプチドおよびドデカペプチド、ブラデイキニン(Arg−Pro−Pro−Gly−Phe−Ser−Pro−Phe−Arg)および関連ペプチド、ブラデイキニン増強剤、血管ナトリウム排泄増加ペプチド、ブカリン、ブルシン、S−t−ブチル−Cys,カエルレイン、カルシトニン、カルシトニン因子関連ペプチド IおよびII、カルモデユリン結合ドメイン,N−カルボキシメチル−Phe−Leu,N−((R,S)−2−カルボキシ−3−フェニル−プロピオニル)Leu、心臓作用ペプチド AおよびB,カルノシン、ベータ−カソモルヒネ、CD4,セレベリン、N−クロロアセチル−Gly−Gly、ケモタクチックペプチド、例えばホルミル化物質、コレシストキニン フラグメント、例えばコレシストキニン オクタペプチド、コヘリン 等。 また記述するに値するのはコラーゲンペプチド、コニコスタチン、コニコトロピン放出ファクター、コノトキシン G1,M1,およびGVIA、コルチコトロピン−様仲介ローブペプチド、コルチコトロピン放出ファクターおよび関連ペプチド、C−ペプチド、Tyr−C−ペプチド、環状カルシトニン遺伝子関連ペプチド、環状(His−Phe−)、環状(His−Pro−)、環状(Leu−Gly−)、環状(Pro−Gly−)、Cys−Asp−Pro−Gly−Tyr−Ile−Ser−Arg アミド、Cys−Gln−Asp−Ser−Glu−Thr−Arg−Thr−Phe−Thr、DAGO、デルタ睡眠誘発ペプチド、デルモルフィン、(Ser(Ac)7)−デルモルフィン、糖尿病関連ペプチドおよびそのアミド、N−アルファ、N−エプシロン−ジアセチル−Lys−Ala−Ala、N−2,4−ジニトロフェニル−Pro−Gln−Gly−Ile−la−Gly−Gln−Arg、ジプロチン A、ダイノルフィン例えば、ダイノルフィン A(Tyr−Gly−Gly−Phe−Leu−Arg−Arg−Ile−Arg−Pro−Lys−Leu−Lys−Trp−Asp−sn−Gln),フラグメント 1−6(ロイシン エンセファリン−Arg−)、1−8,1−13またはE−64,ダイノルフィン B,エベラクトン(例えば,AおよびB)エカリン、エラスタチナール、エレドイシンおよび関連ペプチド、アルファ−、ベータ−、およびガンマ−エンドルフィン、エンドテリン、エンドルフィン(例えば、アルファ(=ベータ−リポトロピン 61−76)、(Tyr−Gly−Gly−Phe−Met−Thr−Ser−Glu−Lys−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val−Thr)、ベータ(=ベータ−リポトロピン 61−91)および他のベータ−リポトロピン−フラグメント、エンセファリンおよびLeu−エンセファリン(Tyr−Gly−Gly−Phe−Leu)および関連ペプチド、エンセファリナーセ抑制剤(例えば、エピアマスタチン、エピベスタチン、フォロキシミチン、ロイペプチン、ペプスタチン、Nle−Sta−Ala−Sta)、エオシノフィロタクチックテトラペプチド、エピアマスタチン、エピベスタチン、(Cys(Acm)20,31)−表皮生長育成因子およびフラグメントまたは受容体、表皮有糸分裂抑制ペンタペプチド、トランス−エポキシスクシニル−Leu アミド−(4−グアニジノ)ブタン、エリスロポエチンおよびフラグメント、S−エチルグルタチオン、フィブリノ−ゲン関連ペプチド、フィブリノペプチド AおよびB、Tyr−フィブリノペプチド A、(Glu1)−フィブリノペプチド S、フィブリノペプチド B−Thr、フィブロブラスト生長因子フラグメント1−11、フォリクラ− ゴナドトロピン放出ペプチド、N−ホルミル化ペプチド、フォロキシミチン、N−(3(−フリル)アクリロイル)ペプチド誘導体、ガラニン、GAP 1−13,胃液抑制ポリペプチド、ガストリン関連ペプチド、および誘導体、ガストリン関連ペプチド、胃腸管ペプチド(例えば、Ala−Trp−Met−Asp−Phe−アミド、ボムベシン、カエルレイン、コレシストキニーネ、ゲラニン、ガストリン、グルカゴン、モチリン、ニュウロペプチド K,パンクレアチック・ポリペプチド、パンクレオジミン、Phi−27,セクレチン、バロシン、等)、Gln−Ala−Thr−Val−Gly−Asp−Val−Asn−Thr−Asp−Arg−Pro−Gly−Leu−Leu−Asp−Leu−Lys、(デス−His1、Glu9)−グルカゴン アミド、グルカゴン(1−37)、グルカゴン−様 ペプチド I,アルファ−Glu−Ala、Glu−Ala−Glu、Glu−Ala−Glu−Asn、アルファ−Glu−Glu、ガンマ−Glu−Gln,ガンマ−Glu−Gly、PGlu−Gly−Arg−Phe アミド、 アルファ−Glu−Gly−Phe、ガンマ−Glu−His、ガンマ−Glu−Leu−、アルファ Glu−アルファ−Lys、ガンマ−Glu−エプシロン−Lys、N−ガンマ−Glu−Phe、PGlu−Ser−Leu−Arg−Trp−アミド、アルファ−Glu−Trp、ガンマ−Glu−Trp、ガンマ−Glu−Tyr、アルファ−Glu−Val、ガンマ−Glu−Val、PGlu−Val−Asn−Phe−Ser−Pro−Gly−Trp−Gly−Thr アミド,A−Glu−Val−Phe、グルタチオンおよび関連ペプチド、グルタチオンスルフォン酸、Gly−Ala、Gly−ベータ−Ala、Gly−Ala−Ala、Gly−Ala−Ala−Ala−Ala、Gly−Ala−Tyr、Gly−アルファ−アミノ酪酸、Gly−ガンマ−アミノ酪酸、Gly−Arg−Ala−Asp−Ser−Pro−Lys、Gly−Arg−Ala−Asp−Ser−Pro−OH、Gly−Arg−Gly−Asp−Ser、Gly−Arg−Gly−Asp−Asn−Pro−OH、Gly−Arg−Gly−Asp−Ser−OH、Gly−Arg−Gly−Asp−Ser−Pro−Lys、Gly−Arg−Gly−Asp−Ser−Pro−OH,Gly−Arg−Gly−Asp−Thr−Pro、Gly−Arg−Gly−Asp−Thr−Pro−OH,Gly−Arg p−ニトロアニリド、Gly−Arg−Gly−Asp、Gly−Arg−Gly−Asp−Ser、Gly−Asn、Gly−Asp、Gly−Asp−Asp−Asp−Asp−Lys、Gly−Glu、Gly−Gly−およびこれらの誘導体例えばメチル、エチルまたはベンジルエステルまたはアミド、Gly−Gly−Ala、Gly−Gly−Arg、Gly−Gly−Gly、Gly−Gly−Gly−Gly、Gly−Gly−Gly−Gly−Gly、Gly−Gly−Gly−Gly−Gly−Gly、Gly−Gly−Ile、Gly−Gly−Leu、Gly−Gly−Phe、Gly−Gly−Phe−Leu、Gly−Gly−Phe−Leu アミド、Gly−Gly−Phe−Met、Gly−Gly−Phe−Met アミド、Gly−Gly−サルコシン、Gly−Gly−Tyr−Arg、Gly−Gly−Val、Gly−His、Gly−His−Arg−Pro、Gly−His−Gly、Gly−His−Lys、Gly−His−Lys−OH、Gly−Ile、Gly−Leu アミド、Gly−Leu、Gly−Leu−Ala、Gly−Leu−Phe、Gly−Leu−Tyr、Gly−Lys、Gly−Met、Gly−ノルLeu、Gly−ノルVal、Gly−Phe アミド、Gly−Phe、Gly−Phe−Ala、Gly−Phe−Arg、Gly−Phe−Leu、Gly−Phe−Phe、Gly−Pro、Gly−Pro−Ala、Gly−Pro−Arg、Gly−Pro−Arg−Pro、Gly−Pro−Arg−Pro−OH,Gly−Pro−Gly−Gly、Gly−Pro−ヒドロキシ−Pro、Gly−サルコシン、Gly−Ser、Gly−Ser−Phe、Gly−Thr、Gly−Trp、Gly−Tyr アミド、Gly−Tyr、Gly−Tyr−Ala、Gly−Val、Gly−Phe−Ser、グラヌリベリンR, 生長ホルモン放出因子およびそのフラグメント、ヘキサ−Ala、ヘキサ−Gly、ヒプリル(Hippuryl)−Arg(Hip−Arg)、ヒプリル−Gly−Gly(Hip−
Gly−Gly)、ヒプリル−His−Leu(Hip−His−Leu)、ヒプリル−Lys、ヒプリル−Phe、ヒルジンおよびそのフラグメント、His−Ala、His−Gly、His−Leu、His−Leu−Gly−Leu−Ala−Arg、His−Lys、His−Phe、His−Ser、His−Tyr,HIV外皮蛋白(gp120),ヒドラペプチド、p−ヒドロキシヒプリル−His−Leu、ハイパーカルセミア・マリグナンシー因子(1−40)、インシュリン鎖BおよびC,P−イオド−Phe、Ile−Asn、Ile−Pro−Ile、インシュリン様生長因子 I(特にフラグメント1−70)、インシュリン様生長因子 II(特にそのフラグメント33−40)、インターロイキン−1Bフラグメント 163−171、イソトシン、カッシニン(Asp−Val−Pro−Lys−Ser−Asp−AGly−n−Phe−Val−Gly−Leu−Met−NH2)カタカルシン(カルシトニン前駆ペプチド)、Tyr−カタカルシン、ケンプチド、ケントシン、キョウトルフィン、ラミニン ノナペプチド、ラミニン ペンタペプチド、ラミニンペンタペプチド アミド、リユウシン エンセファリンおよび関連ペプチド、リュウコパイロキニン、Leu−Ala、Leu−ベータ−Ala、Leu−Arg、Leu−Asn、ロイコキニン I(Asp−Pro−Ala−Phe−Asn−Ser−Trp−Gly−NH2)およびII、ロイシン−エンセファリン アミド(Leu−エンセファリン アミド)および関連ペプチド、Leu−Gly、Leu−Gly−Gly、Leu−Gly−Phe−、Leu−Leu−アミド、Leu−Leu、Leu−Leu−Leuアミド、Leu−Leu−Leu、Leu−Leu−Phe アミド、Leu−Leu−Tyr、Leu−Lys−Lys−Phe−Asn−Ala−Arg−Arg−Lys−Leu−Lys−Gly−Ala−Ile−Leu−Thr−Met−Leu−Ala、Leu−Met、Leu−Met−Tyr−Pro−Thr−Tyr−Leu−Lys、Leu−Phe、Leu−Pro、Leu−Pro−Pro−Ser−Arg、Leu−Ser、Leu−Ser−Phe、Leu−Trp、Leu−Tyr、Leu−Val、ロイコトリエン、Leu−Leu−メチルエステル、ロイペプチン、Leu−Ser−p−ニトロ−Phe−Nle−Ala−Leu メチルエステル、ベータ−リポトロピン フラグメント、リトリン、ルテイン化ホルモン放出ホルモンおよび関連ペプチド、リンフォサイト活性化ペンタペプチド、Lys−Ala−、Lys−Ala 7−アミド−4−メチルクマリン、Lys−Asp、Lys−Cys−Thr−Cys−Cys−Ala、Lys−Glu−Glu−Ala−Glu、Lys−Gly、Lys−Leu、Lys−Lys、Lys−Met、Lys−Phe、Lys−Pro−Pro−Thr−Pro−Pro−Pro−Glu−Pro−Glu−Thr、Lys−血清胸腺因子、Lys−Trp−Lys、Lys−Tyr−Trp−Trp−Phe アミド、Lys−Val、マクロファージ 抑制ペプチド(タフトシン フラグメント 1−3,Thr−Lys−Pro)、マガイニン IおよびII、肥満細胞脱顆粒化ペプチド、マストパラン、アルファ−交接因子、メラニン−濃縮ホルモン、MCDペプチド、アルファ−、ベータ−、ガンマ−、およびデルタ−メラノサイト刺激ホルモンおよび関連ペプチド、メリチン、メソトシン、Met−ベータ−Ala、Met−Asn−Tyr−Leu−Ala−Phe−Pro−Arg−Met アミド、メチオニン エンセファリンおよび関連ペプチド、Met−Ala、Met−Ala−Ser、Met−Asn、メチオニン−エンセファリン(Met−エンセファリン、Tyr−Gly−Gly−Phe−Met)および関連ペプチド、メチオニン−エンセファリン アミド (Met−エンセファリン アミド、Tyr−Gly−Gly−Phe−Met−NH2)および関連ペプチド、Met−Gln−Trp−Asn−Ser−Thr−Thr−Phe−His−Gln−Thr−Leu−Gln−Asp−Pro−Arg−Val−Arg−Gly−Leu−Tyr−Phe−Pro−Ala−Gly−Gly、Met−Glu、Met−Gly、Met−Leu、Met−Leu−Phe、Met−Lys、Met−Met、メトルファミド、Met−Phe、Met−Pro、Met−Ser、Met−Tyr−Phe アミド、Met−Val,N−メトキシカルボニル−Nle−Gly−Arg,P−ニトロアニリン、メトキシサクシニル−Ala−Ala−Pro−Val、メトキシサクシニル−Ala−Ala−Pro−Val 7−アミド−4−メチルクマリン、Met−ソマトトロピン、軟体動物心臓興奮ペプチド、モルフィセプチン、(Val3)−モルフィセプチン、モチリン、MSH−放出抑制因子、ミエリン基礎蛋白またはそのフラグメント、ナフチルアミド−誘導体である種々のペプチド、ベータ−ナフチル−Ala−Cys−Tyr−Trp−Lys−Val−Cys−Thr アミド、アルファ−ネオエンドルフィン、ベータ−ネオエンドルフィン、アルファ−ネウロキニン、ネウロキニン A、(サブスタンス K,ネウロミジン L)およびB,ネオエンドルフィン(アルファ:Tyr−Gly−Gly−Phe−Leu−Arg−Lys−Tyr−Pro、ベータ、等) ネウロメジン B,C,K,U8,U−25等、ネウロキニン AおよびB,ネウロペプチド KおよびY,ネウロフィシン IおよびII、ネウロテンシンおよび関連ペプチド、ニトロアニリド ペプチド 誘導体、Nle−Sta−Ala−Sta、ノルLeu−Arg−Phe アミド、オピオイド ペプチド(例えばアドレナール ペプチド E、Ala−Gly−Glu−Gly−Leu−Ser−Ser−Pro−Phe−Trp−Ser−Leu−Ala−Ala−Pro−Gln−Arg−Phe−アミド、カセインフラグメント、カソモルフィン、N−CBZ−Pro−D−Leu、デルモルフィン、キョオトルフィン、モルフィセプチン(Tyr−Pro−Phe−Pro−NH2)、メオルフアミド(Tar−Gly−Gly−Phe−Met−Arg−Arg−Val、アドレノルフィン)、オステオカルシン(特にそのフラグメント 7−19)、オキシトシンおよび関連ペプチド、パンクレアスタチンおよびそのフラグメント、例えば33−49,パンクレアチック ポリペプチド、パンクレオジミン、パラチロイド ホルモンまたはそのフラグメント、特に1−34および1−84、ペンタ−Ala、ペンタ−Gly、ペンタ−Phe、ペプスタチン A、ペプチド YY,ペプチド T,ファロイジン、Phe−Ala−Ala−p−ニトロ−Phe−Phe−Val−Leu 4−ピリジルメチルエステル、Phe−Leu−Phe−Gln−Pro−Gln−Arg−Phe アミド、Phe−Ala、Phe−Gly、Phe−Gly−Gly、Phe−Gly−Gly−Phe、Phe−Gly−Phe−Gly、Phe−Leu アミド、Phe−Leu、Phe−Leu−Arg−Phe アミド、Phe−Leu−Glu−Glu−Ile、Phe−Leu−Glu−Glu−Leu、Phe−Leu−Glu−Glu−Val、Phe−Met、Phe−Met−Arg−Phe アミド、Phe−Phe、Phe−Phe−Phe、Phe−Phe−Phe−Phe、Phe−Phe−Phe−Phe−Phe、Phe−Pro、Phe−Ser−Tyr−Gly−Ala−Glu−Gly−Gln−Arg、Phe−Tyr、Phe−Val、PHI−27,PHM−27,ホスフォルアミドン、フィサラエミン(pGlu−Ala−Asp−Pro−Asn−Lys−Phe−Tyr−Gly−Leu−Met−NH2)、プレプロエンセファリン フラグメント 128−140,プレッシノイン酸および関連ペプチド、Pro−Asn、プロクトリン(Arg−Tyr−Leu−Pro−Thr)、プロエンセファリン、Pro−His−Pro−Phe−His−Phe−Phe−Val−Tyr−Lys、Pro−Ala、Pro−Arg 4−メトキシ−ベータ−ナフチルアミド、Pro−Asp、プログルミド、Pro−Gly、Pro−Gly−Gly、Pro−ヒドロキシ−Pro、Pro−Ile、Pro−Leu、Pro−Leu−Gly アミド、Pro−Met、Pro−Phe アミド、Pro−Phe、Pro−Phe−Arg 7−アミド−4−メチルクマリン、Pro−Phe−Gly−Lys、Pro−Trp、Pro−Tyr、Pro−Val、環状AMP依存蛋白キナーゼおよびその抑制剤、パイロGlu−Ala−Glu、パイロGlu−Ala、パイロGlu−Ala−Glu、パイロGlu−Asn−Gly、パイロGlu−Gly−Arg、p−ニトロアニリド、パイロGlu−His−Gly アミド、パイロGlu−His−Gly、パイロGlu−His−Pro アミド、パイロGlu−His−Pro、パイロGlu−Lys−Trp−Ala−Pro、ラナテンシン、レニン基体テトラデカペプチド,N−(アルファ−ラムノピラノシロキシ−ヒドロキシホスフィニル) Leu−Trp、サルコシル−Pro−Arg p−ニトロアニリド、サウバジン、睡眠誘発ペプチド(Trp−Ala−Gly−Gly−Asp−Ala−Ser−Gly−Glu)、セクレチンおよび関連ペプチド、Ser−Ile−Gly−Ser−Leu−Ala−Lys、Ser−Ser−Ser、セルム サイミック 因子、Ser−Ala、Ser−ベータ−Ala、Ser−Asn、Ser−Asp、Ser−Asp−Gly−Arg−Gly、Ser−Glu、Ser−Gln、Ser−Gly、Ser−His、Ser−Leu、Ser−Met、Ser−Phe、Ser−Ser−Ser、Ser−Tyr、睡眠誘発ペプチド、ソマストチンおよび関連ペプチド(例えば、シクロ(p−Trp−Lys−Trh−Phe−Pro−Phe)、ステロイド−発生活性化ポリペプチド、サブスタンス P(Arg−Pro−Lys−Pro−Gln−Gln−Phe−Phe−Gly−Leu−Met−NH2)および関連ペプチド,各種ペプチドのN−サクシニル−誘導体、シンジファリン−20(Tyr−D−Met(O)−Gly−Phe−オール)、テントキシン、テトラ−Ala、テトラ−Gly、チオストレプトン、DL−チオルファン(エンセファリナーゼ抑制剤)、Thr−ベータ−Ala、Thr−Asp、Thr−Leu、Thr−Lys−Pro−Arg、Thr−Ser、Thr−Ser−Lys、Thr−Tyr−Ser、Thr−Val−Leu、テイモポイエチン フラグメント、テイモシン アルファ1およびそのフラグメント、胸腺循環因子、サイロカリシトニン、サイロトロピン放出ホルモン、トシノン酸、トシル化ペプチド、変形生長因子、Tri−Ala、Tri−Ala−メチルエステル、Trp−Ala、Trp−Ala−Trp−Phe アミド、Trp−Glu、Trp−Gly、Trp−Gly−Gly、Trp−His−Trp−Leu−Gln−Leu、Trp−His−Trp−Leu−Gln−Leu−Lys−Pro−Gly−Gln−Pro−Met−Tyr、Trp−His−Trp−Leu−Ser−Phe−Ser−Lys−Gly−Glu−Pro−Met−Tyr、Trp−Leu、Trp−Met−Asp−Phe アミド、Trp−ノルLeu−Arg−Phe アミド、Trp−Phe、Trp−Trp、Trp−Tyr、タフトシン(Thr−Lys−Pro−Arg)およびそのフラグメント、Tyr−Ala、Tyr−Ala−Gly、Tyr−Ala−Gly−Ala−Val−Val−Asn−Asp−Leu、Tyr−Ala−Gly−N−メチル−Phe 2−ヒドロキシエチルアミド、Tyr−Ala−Phe−Met アミド、Tyr−Arg、Tyr−アトリオペプチン II、Tyr−
Glu、Tyr−Gly、Tyr−Gly−Ala−Val−Val−Asn−Asp−Leu、Tyr−Gly−Gly、Tyr−Gly−Gly−Phe−Leu−Arg−Lys−Arg、Tyr−Gly−Gly−Phe−Met−Arg−Arg−Val アミド、Tyr−Gly−Trp−Phe−Pheアミド、Tyr−Leu、Tyr−Phe、Tyr−Phe−Met−Arg−Phe アミド、Tyr−Phe−Phe アミド、Tyr−Pro−Leu−Gly アミド、Tyr−Pro−Phe−Pro アミド、Tyr−Pro−Val−Pro アミド、Tyr−Thr−Gly−Leu−Phe−Thr、Tyr−Tyr−Phe アミド、Tyr−Trp−Ala−Trp−Phe アミド、Tyr−Trp−Ala−Trp−Phe メチルアミド、Tyr−Tyr−Leu、Tyr−Tyr−Phe、Tyr−Tyr−Tyr、Tyr−Tyr−Tyr メチルエステル、Tyr−Tyr−Tyr−Tyr−Tyr−Tyr、Tyr−Val アミド、Tyr−Val、Tyr−Val−Gly、ウロジラチン、ウロテンシン II、バロシン、Val−Ala、Val−Ala p−ニトロアニリド、Val−Ala−Ala−Phe、Val−Asp、Val−Glu、Val−Gln、Val−Glu−Glu−Ala−Glu、Val−Glu−Ser−Ser−Lys、Val−Gly、Val−Gly−Asp−Gln、Val−Gly−Gly、Val−Gly−Ser−Glu、Val−Gly−Val−Ala−Pro−Gly、Val−His−Leu−Thr−Pro、Val−His−Leu−Thr−Pro−Val−Glu−Lys、Val−Leu、Val−Lys、Val−Met、Val−Phe、Val−Pro、Val−Pro−Asp−Pro−Arg、Val−Pro−Leu、Val−Ser、Val−Thr、Val−Trp、Val−Tyr、Val−Tyr−Val、Val−Val、血管作用腸管ペプチドおよび関連ペプチド、バソプレッシン関連ペプチド、バソトシンおよび関連ペプチド、キセノプシン、等。
C,キモトリプシン、コラゲナーゼ、コラゲナーゼ/ジスパーゼ、ジスパーゼ、エラスターゼ、エンドプロテイナーゼ Arg−c,エンドプロテイナーゼ Asp−n 配列決定グレード、エンクロプロテイナーゼ Glu−c(プロテイナーゼ v8),エンドプロテイナーゼ Glu−c 配列決定グレード、エンドプロテイナーゼ Lys−c,エンドプロテイナーゼ Lys−c 配列決定グレード、エンドプロテイナーゼ、因子 Xa,フィチン、カリクレイン、ロイシン−アミノペプチダーゼ、パパイン、ペプシン、プラスミン、プロナーゼ、プロテイナーゼ K,プロテイナーゼ V8,(エンドプロテイナーゼ Glu−c),パイログルタメート−アミノペプチダーゼ、パイログルタメート−アミノペプチダーゼ、制限プロテアーゼ ファクター Xa,サブチリシン、サーモリシン、トロンビン、トリプシン、等。
limensis)、ファセルス ルナタス(Phaseolus lunatus)、ファセルス バルガリス(Phaseolus vulgaris)、フィトラクガ アメリカナ(Phytolacga americana)、シュウドモナス アルギノサ(Pseudomonas aeruginosa) PA−I,ピスム サチブム(Pisum sativum)(豆)、プチロタ プルモサ(Ptilota plumosa)(紅藻類)、プソフォカルプス テトラゴノロブス(Psophocarpus
tetragonolobus)(翼果豆)、リシナス コムニス(Ricinus communis)(カストール豆)、ロビニア シュウドアカシア(Robinia pseudoacacia)(ニセアカシア、黒ニセアカシア)、サムブカス ニグラ(Sambucus nigra)(クレマチス)、サポナリア オフィシナリス(Saponarea officinalis)、ソラナム ツベロスム(Solanum tuberosum)(ポテト)、ソフォラ ジャポニカ(Sophora japonica)、テトラゴノロバス プルプレアス(Tetragonolobus purpureas)(翼果またはアスパラガス豆)、(ロータス テトラゴノロブス)、トリチガム バルガリス(Tritigum vulgaris)(小麦細菌)、ウレクス エウロペウス(Ulex europaeus)、ビシア ファバ(Vicia faba)、ビシア サチバ(Vicia sativa)、ビシア ビロサ(Vicia villosa)、ビグナ ラジアタ(Vigna radiata)、ビスカム アルバム(Viscum album)(ヤドリギ)、ウィステリア フロリブンダ)(Wisteria floribunda)、等。
A、血清アミロイド P 成分、テナシン、テシトステロン−エストラジオール結合グロブリン、チオレドキシン、トロンビン、トロンボシチン、ベータ−トロンボグロブリン、トロンボプラスチン、甲状腺からのミクロソマル アンチゲン、甲状腺刺激ホルモン、チロキシン結合グロブリン、トランスコルチン、トランスフェリン、ユビキチン、ビメンチン、ビンクリン、ビトロネクチン、等。
刺激性ホルモン、アルファ−メラノサイト刺激ホルモン、ガンマ−メラノサイト刺激ホルモン、5−メラノサイト刺激ホルモン、ノルアドレナリン、ノルエピネフィリン、オキシトシン、パラチロイドホルモン、パラチロイド物質、プロラクチン、プロスタグランジン、セクレチン、ソマトスタチン、ソマトトロピン(STH)、チモシン アルファ1、チロカルシトニン、サイログロブリン、サイロイド刺激ホルモン、サイロトロピック ホルモン、サイロトロピン放出ホルモン、3、3’、5−トリイオドサイロアセチックアシド、3、3’、5’−トリイオドサイロニン、TSH,バソプレッシン、等。
働いている原理。
組成:
250−372mg 大豆由来ホスファチジルコリン(+95%=PC)
187−34.9mg オレイン酸(+99%)
0.312−0.465ml エタノール、無水
10mM Hepes
調製:
増加量のオレイン酸をピペットで75マイクロモルの脂質の入った異なる容量のアルコール性PC−溶液に移し、脂質/界面活性剤の比が、L/S=0.5で始まり0.2単位ずつ各段階で増加する濃度系列を作成した。その後、各脂質試料は4.5mlの殺菌緩衝溶液を追加され、該混合物は4℃で1日温置された。pH値を1M水酸化ナトリウムの添加により適合させなければならないとき、最初の温置時間に次いでさらに24時間の温置を行った。最終リポソーム懸濁液を得るため、各試料は十分に撹拌され、ポリカーボネートフィルター(0.45マイクロメートル)でろ過され、ガラスバイアルに入れられ4℃で密閉保管された。
透過抵抗は0.2マイクロメートルフィルターによる2次濾過を行うときに必要な相対圧に比例すると仮定する。本明細書ではこの抵抗は1から10までの相対単位で与えられる。
透過抵抗は最初、トランスフェルソーム中の脂肪酸の相対濃度の減少とともに増加する。この傾向はしかし単調ではない。脂質/界面活性剤の比が約2で、リポソームの透過能力は増え始める;しかしそれはL/Sが3以上で再度減少し、トランスフェルソームは狭い障害を通過するその能力をほとんど失う。1/2の脂質/界面活性剤モル比の小胞が、しかし、ほぼ完全に透過しうる。(この場合8%脂質の懸濁液はほぼ純水と同じ容易さでろ過しうる)。従ってアルカリ懸濁液中脂肪酸の可溶化量の30%にほぼ相当するこの濃度比で、リポソームは最適トランスフェルソームに相当するものとなると考えられる。
組成:
349−358mg 大豆由来ホスファチジルコリン(+95%=PC)
63.6−52.2mg オレイン酸(+99%)
10mM Hepes
調製:
4.5mlの緩衝液がそれぞれ脂質及び脂肪酸の対応量にピペットで移され、L/S=1.92から2.4まで各0.08刻みの濃度系列が作成され、pH値は1M水酸化ナトリウムで7.2−7.3に合わされた。6日間4℃での温置後脂質懸濁液は超短波処理され0.8マイクロメートルの平均粒径の小胞が形成される。
透過抵抗は実施例1−13で述べた方法で測定される。この値は、系中の末端活性物質の濃度の関数として測定1−13と類似した結果である。生成した小胞はわずかに先の実験系列のものより大きいが、500nmのオーダーの粒径を有していた。これはろ過時の物質移動が相対的に遅かったことから説明できる。
322.6−372mg 大豆由来ホスファチジルコリン(+95%=PC)
96.8−34.9mg オレイン酸(+99%)
0.403−0.465ml エタノール、無水
10mM Hepes
130mM NaCl,p.a.
調製:
調製操作は実施例14−20のものに基本的に対応している。主な相違は本実施例では電解質濃度が血液等張であることである。
測定された透過抵抗は、実験誤差の限度内で、実施例1−13の結果に対応している。小胞径はまた両ケースとも同様である。脂質小胞が調製された直後、それらの直径は320−340nmの範囲内である。8日後、しかし、小胞径は約440nmに増大した。対応する実験結果を図2に示す。
組成:
184.5−199.8mg 大豆由来ホスファチジルコリン(+95%=PC)
20.5−22.2mg 卵由来ホスファチジルグリセロールPC(puriss.,ナトリウム塩、=PG)
44.9−26.1μ オレイン酸(+99%)
0.165−0.178ml エタノール、無水
4.5ml Hepes,10mM
調製:
無水PGをアルコール溶液のPCと混合し、90%PCと10%PGの澄んだ溶液を得る。オレイン酸がこの溶液に添加される;最終脂質/界面活性剤の比は1.6と2.8の間である;脂質と界面活性剤との等モル試料がこれに加えて作成される。全混合物は4.5mlの殺菌緩衝溶液に懸濁され、4%の最終脂質濃度とされ、次いで熟成のため水酸化ナトリウムでpH調節された後、3日放置される。
透過抵抗の測定のため、実施例1−13と同一の操作が採用される。全測定値は一般に電荷種のない、しかし同一のL/S−比を有する担体の場合より小さかった。PCとオレイン酸の4%懸濁液での我々の実験に基き、我々は相対的に低い総脂質濃度は、この点について小さな役割を果すのみであると結論する。
組成:
301.3−335.4mg 大豆由来ホスファチジルコリン(+95%=PC)
123.3−80.8μl ツイーン 80(puriss.)
0.38−0.42ml エタノール、無水
4.5ml リン酸塩緩衝液、等張、殺菌
調製:
増加量のツイーン 80がアルコール性PC溶液の適正容量の中にピペットで移される。これにより、12.5から25モル−%まで(L/S=4−8)の界面活性剤の濃度系列が作成される。これに加えて、L/S=2及び3の試料も作成される。緩衝溶液の添加後、脂質小胞が自然に形成される:さらなる使用の前に、これらは0.8マイクロメートルフィルターの助けでいくらか小さくされる。
透過抵抗は前記方法で測定される。対応値(O)は図5の左欄に示す。オレイン酸を含むトランスフェルソームの場合のように、非常に高い透過能力(L/S=6で)の領域が可溶化点から比較的離れた所に見られる。しかし極大透過能力が観測されるのはL/S=4より前ではない。トランスフェルソームの最適点は従って、可溶化点から1.5−2ほど異なった領域に位置する。
組成:
314.2−335.4mg 大豆由来ホスファチジルコリン(+95%=PC)
107.2−80.8μl ツイーン 80(puriss.)
4.5ml リン酸塩緩衝液、等張、殺菌
調製:
まずツイーン 80次いでリン酸塩緩衝液が適当量のPCに添加される。その混合物は室温で4日間撹拌される。さらなる操作は実施例40−49に記載したものである。
対応透過データを図5(細線)で示す。それは大体に、実施例40−49の結果を確認している。
組成:
193−361mg 大豆由来ホスファチジルコリン(グレード I,S100)
207.2−38.8mg コール酸ナトリウム、puriss.
4.5ml リン酸塩緩衝液(生理水溶液で等張)
エタノール、無水
調製:
0.5mlのエタノール中S100の熱した溶液(2/1、M/V)を、十分量の胆汁酸塩と混合し、1/2と5/1の間の増加量の脂質/界面活性剤の比を有する濃度系列を作成する。全ての場合、最終総脂質濃度は8%である。
各試料の透過抵抗は実施例1−13のようにして測定される。小胞径は光散乱法で測定される(5nm以下の粒径は使用したレーザー光源のパワーが不十分のため測定できない。)。
きである。L/Sが約1.25/1で、可溶化は、我々の場合は測定不能だが、約5nmの径の小混合ミセルを生成させる。
1.627−0.5442g 大豆由来ホスファチジルコリン(グレードI,S100)
4.373−0.468g コール酸ナトリウム、puriss.
60ml リン酸塩緩衝液(生理的)
調製:
リン酸塩緩衝液中S100の10%懸濁液が、平均小胞径が約350nmとなるまで室温で超音波処理される。
これらの試料の透過抵抗の測定のために、2つの別個の操作が使用される。
組成:
16.3−5.4mg 大豆由来ホスファチジルコリン(グレード I,S100)
41.5−5.5mg デスオキシコール酸ナトリウム、puriss.
5ml リン酸塩緩衝液(生理的)
調製:
小胞を含む1%デスオキシコール酸塩の懸濁液は実施例76−91に記載したように調製される。
この実施例の測定は、デスオキシコール酸塩を含む小胞は、L/S比が1/2近くで既に可溶化され、即ちS100/コール酸ナトリウム 小胞の場合よりも2−3ファクター低いL/S比である。
組成:
3mM リン酸塩緩衝液、コール酸ナトリウム、puriss.中、大豆由来ホスファチジルコリン(グレード I,S100)の懸濁液
調製:
リン酸塩緩衝液中、S100の3mM懸濁液は、室温で部分的に均一化される。この懸濁液3mlは、増加量のコール酸ナトリウムに追加され、1/2と12/1の間の増加するL/S比の系列が形成される。3日の温置後、これらのアリコートは50%の義務間隔(duty cycle)で同時に55℃で超音波処理される;各試料の400nmでの光学密度が記録される。2つのモードの指数モデルの構造内で、得られた実験結果の解析は、2つの特徴的な小胞化速度を表す(タウ1とタウ2);これらは各小胞中のラメラの数(タウ1)及び小胞の平均径の変化(タウ2)の一時的依存性の特性を表している。
図7に示されているタウ1及びタウ2の値は、変数タウ2の値に反映されているトランスフェルソームの機械的性質が、可溶化及び透過の傾向(図6参照)のように同様のL/S依存性を示すことを表している。この系列で観察された0.2%懸濁液では、脂質当たりコール酸塩1分子が小胞の急速生成(主として単ラメラ小胞の生成)に必要である。
組成:
121.2−418.3mg 大豆由来ホスファチジルコリン(グレード I,PC)
378.8−81.7mg トリトン(Triton)X−100
4.5ml 0.9%NaCl水溶液
調製:
塩化ナトリウムの等張溶液中10%PC−懸濁液は22℃で均一化され、脂質小胞の平均径は約400nmになる。この懸濁液は次いで約4.8mlのアリコートに分けられる。十分量のトリトン(Triton) X−100は各アリコートにピペットで移され、0.5刻みで0.25から4までの範囲の見掛けPC/トリトン比で濃度系列が与えられる。できた試料は適宜混合され4℃で14日間温置される。
10倍希釈後での脂質−トリトン混合物の光学密度(OD(400nm))で、小胞可溶化を検討する;これを図8の右欄に示す。可溶化点はPC−分子当たり約2トリトン分子である。この可溶化点のすぐ下で、光学密度(OD(400nm))−そして従って小胞径−は、最大値に達する。2.5/1より高いPC/トリトン比で、与えられた懸濁液の光学密度の変化は最少となる。
得られた脂質小胞とトランスフェルソームの透過能力を評価するために、全懸濁液を、実施例1−13で記述したように微細孔フィルター(0.22マイクロメートル)に通した。必要圧は懸濁液中の総トリトン濃度の減少とともに少しづつ増加する;2/1より高いL/S比で、これが明らかに担体の透過能力の限界となる。
組成:
403.5−463.1mg ジパルミトイル酒石酸エステル、Na塩
96.5−36.9mg ラウリルスルフェート、Na塩(SDS)
4.5ml トリエタノールアミン緩衝液、pH7.5
調製:
この試験系列で、生物系においては見いだされない合成脂質がトランスフェルソームの基礎成分として選択された。各実験で、必要な乾燥脂質塊がガラスバイアルに計量され、4.5mlの緩衝液と混合された。後者はドデシル硫酸ナトリウム(SDS)の十分量を含み、2/1と6/1の間の種々のL/S比を与えた。良く混合された懸濁液はまず室温で24時間放置され、その後再度十分に混合された。
リポソームは0.2マイクロメートルフィルターを圧送された。同時に透過抵抗が測定された。4/1以下のL/S比の小胞は膜孔を非常に容易に通過した;これと対照的に、より低い界面活性剤濃度の全ての小胞または末端活性成分のない小胞は困難を伴ってのみ有孔障壁を通過することができるか(5MPaの過剰圧を要する前に)、全く通過できなかった(膜破壊)。
101.6−227mg 大豆由来ホスファチジルコリン
148.4−22.2mg オクチルーグルコピラノシド(β−オクチルグルコシド)、puriss.
9.85ml リン酸塩緩衝液、pH7.3
エタノール、無水
調製:
エタノール中ホスファチジルコリン(50%)及びオクチル−グルコピラノシドは、異なる相対比で混合され、1/4から2/1の間の増加量のL/S値の濃度系列が形成された(最終総脂質濃度は2.5%)。ガラスバイアル中、各脂質混合物に、次いで4.5mlの緩衝液が加えらえた。続いて、得られた懸濁液は48時間25℃で撹拌機で混合された。懸濁液の濁りは、オクチルグルコシドの量の少ない試料ほど大であった。微小な沈澱が立ててある試料に形成された。各懸濁液は実験前に十分混合された。
全懸濁液は0.22マイクロメートルの孔径のフィルターを何の問題もなく、0.1−0.2MPaの極小の追加圧力のみを用いて、ろ過された。ただ2つの例外は、最低の界面活性剤濃度の試料であった。これらは再標準化スケールにおいて(図1−5参照)、それぞれ約1及び2.5の値に対応する小さな透過抵抗を生じさせた。図9はこのデータを示す。
組成:
43.3mg,50mg 大豆由来ホスファチジルコリン
0.5mg ホスファチジルエタノールアミン−N−フルオレセイン
6.7mg,0mg コール酸ナトリウム塩、p.a.
5ml epes−緩衝溶液、pH 7.3
調製:
デスオキシコール酸塩あり、または無しの1%−フルオレセイン化脂質の追加された、ホスファチジルコリンは、5ml緩衝溶液中で懸濁される。脂質/界面活性剤の比は、3.5/1または1/0である。両1%ー懸濁液は次いでガラスバイアル中で1.5または15分(25W,20℃)で超音波処理され、平均小胞径を約100nmとされる。
0.3マイクロメートル孔径のミリポア・フィルターに、スイーニー・ホルダー(Swinney holder)を乗せ、その下半分を濡らし、水で満たし、50マイクロリットルの脂質懸濁液を開口上部にピペットで移す。ゆっくりとゆらし、フィルター表面上に比較的均一な試料を分布させた。30分後、ホルダーは注意深く開かれそして60分間乾燥される。その後フィルター下部からの水は集められ、そして蛍光分析でチェックされる(490nm励起、590nm発光)(測定される光強度は透過能力の尺度となる。)。
組成:
43.5,45.3,50mg 大豆由来ホスファチジルコリン
0.5mg ホスファチジルエタノールアミン−N−フルオレセイン
6.5,4.7,0mg デスオキシコール酸ナトリウム塩、p.a.
25ml Hepes−緩衝液、pH 7.3
調製および結果:
脂質小胞が調製され、実施例137−138に記載のように試験された。測定はデオキシコレートを含むトランスフェルソームは、L/S=3.5の比でコール酸塩を含むトランスフェルソームと同様に、特性値L/S比が5/1で良い結果を示す。
組成:
50mg;43.3mg;15.9mg 大豆由来ホスファチジルコリン
0.5mg ホスファチジルエタノールアミン−N−フルオレセイン
0mg;6.7mg;34.1mg コール酸ナトリウム塩、p.a.
5ml Hepes−緩衝液、pH 7.3
調製:
ホスファチジルコリンとフルオレセイン付加体からなる脂質小胞は、実施例137−138のように作成された。この実験で、脂質/界面活性剤の比が1/0,4/1そして1/4の懸濁液が使用された。前者2つはフルオレセイン脂質小胞を含み、後者はミセル懸濁液である。植物の葉中への自然透過。
組成:
50mg;43.5mg;17.1mg 大豆由来ホスファチジルコリン
0.5mg ホスファチジルエタノールアミン−N−フルオレセイン
0mg;4.7mg;32.9mg デスオキシコール酸ナトリウム、p.a.
5ml Hepes−緩衝液、pH 7.3
調製及び結果:
調製及び結果は実施例140−142のものと同一である。
組成:
50mg;36.4mg;20mg 大豆由来ホスファチジルコリン
0.5mg ホスファチジルエタノールアミン−N−フルオレセイン
0mg;13.6mg;30mg Brij 35
5ml 水
調製及び結果:
調製及び結果は実施例140−142及び143−145のものと対応する。
組成:
84.2から25mg 大豆由来ホスファチジルコリン 80%
75 kBq ギベレリン A4,3H−標識
15.8から75mg ポリオキシエチレン(23)−ラウリルエーテル(Brij 35)
1ml 水
エタノール、無水
調製:
エタノール性脂質溶液(50%)は対応量のエタノール性溶液のギベレリンと混合され、1mlの水、または界面活性剤懸濁液の適当量と懸濁され、総脂質濃度10%そしてL/S比が8/1,4/1,2/1,1/1及び1/2が得られる。調製された(混合)懸濁液は次いで超音波処理されて軽く均一化され、平均粒子径は常に300nm以下にされる。
実験は、実施例140−142のように、トランスフェルソームは薬剤分子を、ミセル溶液よりずっと効率的に葉の表面内にもたらしうることを示す。
組成:
32.8−0.64mg 大豆由来ホスファチジルコリン(純度95%以上、PC)
75kBq ジパルミトイルホスフチジルコリントリチウム標識
2.2−34.4mg 胆汁酸、Na塩、p.a.
0.32ml リン酸塩緩衝液、pH7.3
調製:
各場合に、35mgの脂質がクロロホルム中トリチウム標識ジパルミトイルホスファチジルコリンと混合される。真空中完全な乾燥後、該混合物は0.32mlの緩衝溶液中に懸濁される;見掛けの界面活性剤/脂質の比は0;0.125;0.167;0.263;0.5及び1モル/モルである。最終的に光学的に清涼なミセル溶液を除いて、全懸濁液は相対的に乳白色になるまで超音波処理された(効率的必要超音波処理時間はS/Lの上昇とともに減少する)。
1X1cmの6つの区域が、エーテルで麻酔された動けなくされたヌード・マウスの背中に、標識された。各区域は、3X5分の間隔で20マイクロリットルの担体懸濁液で覆われる。60分後、マウスは殺される。各処理区域から試料が採取され、次いで細かく切断され、可溶化され、脱色される。皮膚の放射性がシンチグラフィー法で測定される。
組成:
31mg 大豆由来ホスファチジルコリン(純度95%以上、PC)
75kBq ジパルミトイルホスファチジルコリントリチウム標識
4mg デオキシコレート、Na塩、p.a.
0.32ml リン酸塩緩衝液、pH7.3
調製:
各場合35mgの脂質(PC及びデオキシコレート)は、クロロホルム溶液中のトリチウム標識ジパルミトイルホスファチジルコリンと混合される。該脂質混合物は乾燥され、次いで30マイクロリットルの温無水エタノールに溶解される。この溶液は次に0.32mlの緩衝溶液(リン酸塩緩衝液、10mM。0.9%NaCl)と混合される;これは脂質/界面活性剤の比で4/1に対応する。該懸濁液は完全に混合され、次に孔径0.8;0.45;0.22及び0.1マイクロメートルのフィルターでろ過される;これは約800,400,200または100nm(懸濁液A,B,C,D)の径の小胞径を与える。
2匹の麻酔されたネズミの尾は、15分間、50マイクロリットルの対応小胞懸濁液で処理される。2匹の対照のネズミは0.2ml 1/10希釈懸濁液Bがi.v.注射される。30,60,120,180,240及び360分後、血液試料が尾の先から採取される。これらの試料の放射性は、ベータ・シンチグラフィー法によって決定され、担体担持、放射線標識脂質の全身的濃度の信頼性ある尺度となる。
組成:
88mg 豆由来ホスファチジルコリン(純度95%以上、PC)
75kBq イヌリン、トリチウム標識
12m デオキシコレート、Na塩、p.a.
100ml エタノール、無水
0.9ml 等張塩溶液
調製:
100mlの温エタノール中に溶解された100mgのPC,または対応するPC/デオキシコレート溶液(L/S=4.5)、は0.9mlの等張塩溶液(それぞれ、懸濁液A及びB)に混合される。各懸濁液は超音波処理され、平均小胞径は150nmとなる。
通常の麻酔中の、3日前に医用毛抜きで毛を抜かれたNMRI−マウスの腹部に、各場合にイヌリンを含む10マイクロリットルの小胞懸濁液が、約3−5分間隔で2回適用される。
組成:
386mg 大豆由来ホスファチジルコリン(純度95%以上)
58.5mg コール酸ナトリウム塩(L/S=3.5)
500μl エタノール(96%)
2.25ml 0.9%NaCl溶液(注射で)
2.25ml アクトラピッド(Actrapid) HM 40(90I.U.の組
み換えヒトインシュリンに相当)
調製:
試料は基本的に実施例62−75に記載したように調製される。塩水溶液とヒト組み換えインシュリン(6.75mg m−クレゾール)の混合物は、エタノール中脂質溶液と混合される。生成した不透明な懸濁液は終夜熟成される。12時間後この懸濁液は滅菌条件下、0.25MPaの過剰圧の窒素ガスの助けで滅菌フィルター(アノデイスク(Anodisk) 孔径0.2マイクロメートル)に通し、次いでガラス容器に満たされる。
トランスフェルソーム懸濁液含有の0.5mlの新鮮なインシュリンは、37才の予め知らされた健康な男性被験者(18時間食事抜き)の左前腕の未処理皮膚上に適用され、約10cm2の範囲に分配され、5分後、追加の同一の懸濁液、300マイクロリットルが前腕及び上腕に半量ずつそれぞれに置かれる。5−10分後上腕の懸濁液(薬剤約2.5mg/cm2)はほとんど完全に消えた;従って、ほとんど完全に皮膚に浸透した。これに対し、前腕に適用した脂質は(薬剤約7.5mg/cm2)、まだ良く感知できた。
インシュリンの生物学的活性を評価するために、試料適用前約2時間に、恒久的ソフトカテーテルが右手の血管中に設置される。15−45分毎に1−1.5mlの血がカテーテルから集められ;その最初の0.5−1mlは廃棄され;残りの0.5mlが標準酵素的グルコース試験で測定された。各場合3から4の独立の試料による3回の測定が行われる。対応する実験データを図13に示す。それは、薬剤適用後約90分で末梢血液中の目だった低血糖をもたらす;この効果は約2時間継続し、皮下に適用されたインシュリンの対応薬剤量の低血糖化効果の量の約50%に相当する。前者の効果はしかし200%長く継続する。
組成:
956mg 大豆由来ホスファチジルコリン(+95%)
0−26mg デオキシコレート−Na塩
1mg プロスタグランジンE1
1ml エタノール、無水
50ml 0.9%NaCl溶液(注射で)
調製:
1mlのエタノールを1mgのプロスタグランジンの入ったガラス・フラスコにピペットで移す。完全撹拌後、該プロスタグランジン溶液を他のガラス・バイアル中適当量の乾燥脂質に移す。元のフラスコは再度新たな脂質/プロスタグランジンの溶液で洗浄し、次いで6mlの等張塩溶液が補充される。プロスタグランジンの入ったフラスコは2度、2mlの0.9%NaCl溶液で洗浄され、元の脂質懸濁液と混合される。試料は次いで5つに分けられる;個々のアリコートにデスオキシコール酸ナトリウム塩が、0;1.6;3.25;6.5;または2度13mg/mlの濃度で加えられる。
組成:
79.4mg;88.5mg 大豆由来ホスファチジルコリン(+95%)
20.6mg、11.5mg デオキシコレート Na塩
10μg ヒドロコルチゾン
0.1ml エタノール、無水
1ml リン酸塩緩衝液、生理的調製:
脂質とヒドロコルチゾンはエタノール性約50%溶液に混合され、次いで0.95mlのリン酸塩緩衝溶液が加えられる。生成した、非常に不均一な懸濁液は超音波処理される(25W,3−5分)。L/S比が2/1の試料は容易に均一化され、L/S=4/1の試料は比較的均一化が困難である。
組成:
1.1−2mg大豆由来ホスファチジルコリン(+95%=PC)
0−32.5モル−% ツイーン 80
pH 7.2 リン酸塩緩衝液、等張
調製:
各実験において、異なる量のリン脂質と界面活性剤が、0−32.5モル−%のツイーン 80の、そして2%一定の総脂質濃度の、懸濁液となるような比で25mlの緩衝溶液に量りこまれるかピペットで添加される。試料はろ過で殺菌され、殺菌ガラス・バイアルに満たされ、4から34日間熟成される。次いで各試料の光学密度が測定される。これは強く界面活性剤濃度に依存するが、測定条件の範囲内で時間にはほとんど依存しない。
個々の脂質懸濁液を3ml含む各23試料は超音波処理浴中密閉バイアル中で超音波処理される。3,4そして6時間後試料の光学密度を測定する。かかる測定は、相対試料位置が系統的に交換された後、全ての新試料系列について繰り返される。光学密度の測定は、また、超音波処理開始後3,4そして6時間で行われる。1濃度に対応する全測定値は集計され、測定数で割られる。結果は、与えられた条件下での試料の小胞化能力の尺度である。
組成:
256.4−447mg 大豆由来ホスファチジルコリン(+95%=PC)
243.6−53.1mg Brij 96
0.26−0.45ml エタノール、無水
4.5ml リン酸塩緩衝液、pH6.5、10mM
調製:
増加量のBrij 96がアルコール性PC溶液の対応容量にピペットで移される。従って、L/S比が1/1と8/1の間の濃度系列が得られる。緩衝溶液の添加後、非常に不均一なリポソームが生成し、0.2μmのフィルターでろ過して均一化する。
既に記述した懸濁液透過抵抗の測定方法が使用される。対応する値が図14の左欄に、円または+印(2つの独立の試験系列である。)で与えられる。L/S比の関数への、試料の透過抵抗の依存性は、対応するトランスフェルソームのそれと同様であり、図14の右欄に図示されている。L/S比の値が3以下では極大透過能力には到達しない。
組成:
202.0−413mg 大豆由来ホスファチジルコリン(+95%=PC)
298.0−87.0mg Myrj 49
0.26−0.45ml エタノール、無水
4.5ml リン酸塩緩衝液、pH
6,5,10mM
調製及び特性評価:
トランスフェルソームが作成され、実施例201−215に記載のように特性評価される。これらの、個々の試料中の、相対界面活性剤濃度の関数としての透過特性は、図15の左欄に与えられる。右欄は対応平衡値を与える。後者は、しかしながら、透過及び薬剤輸送への小胞の適性についての情報は提供しない。
組成:
144.9mg 大豆由来ホスファチジルコリン
24.8mg デスオキシコール酸ナトリウム塩
1.45ml アクトラピッド(Actrapid)HM 100(145I.U.)
0.16ml エタノール、無水
調製:
適正量の両脂質を対応量のエタノールに溶解し、インシュリンの標準溶液と混合する。12時間後、粗担体懸濁液はろ過により均一化する。平均小胞粒径は225±61nmで、見掛け上のインシュリン濃度は83 I.U.である。右上腕の約10平方cmの広さに、トランスフェルソーム中インシュリン0.36ml(30 I.U.)が塗布される。10分毎に右前腕の血管に設置されたヘパリン化されたソフト・カテーテルから血液が採取される;最初の0.5mlは常に廃棄される。次の 0.5−0.8mlの試料を沈
澱させ、直ちに凍結する。各試料の残りは実験中血液グルコース濃度の測定に使用される。
これら比較的高い界面活性剤濃度のリポソームは皮膚を通じてのインシュリンの輸送に限られた能力を有するに過ぎず、これは図17に示される。評価に使用されるデータの選択によって、血液グルコース量の低下は、30−40分の間、最高でも2から5mg/dlを越えることはない。対照皮下注射の効果は、50から200倍高い。これらの,トランスフェルソーム特性に関して最適化されていない、界面活性剤含有リポソームは、皮膚適用の場合に担体としての使用にあまり適していない。かかる担体中の界面活性剤濃度は皮膚を通じての最適薬剤透過を仲介しえない。
形状は脂質小胞であり、最も好ましい膜構造は脂質二重層である。
ルーグリセロ−ホスファチン酸,n−ヘキサデシル−(=パルミチル)−グリセロ−ホスファチジン酸,n−オクタデシル(=ステアリル)−グリセロ−ホスファチジン酸,n−ヘキサデシレン(=パルミトレイル)−グリセロ−ホスファチジン酸,n−オクタデシレン(=オレイル)−グリセロ−ホスファチジン酸,n−テトラデシル−グリセロ−ホスフォグリセロール,n−ヘキサデシル−グリセロ−ホスフォグリセロール,n−オクタデシル−グリセロ−ホスフォグリセロール,n−ヘキサデシレン−グリセロ−ホスフォグリセロール,n−オクタデシレン−グリセロ−ホスフォグリセロール,n−テトラデシル−グリセロ−ホスフォセリン、n−ヘキサデシル−グリセロ−ホスフォセリン、−n−オクタデシル−グリセロ−ホスフォセリン、n−ヘキサデシレングリセロ−ホスフォセリン、およびn−オクタデシレン−グリセロ−ホスフォセリンである。
る。
組成:
120mg 大豆由来ホスファチジルコリン(純度95%以上)
20mg コール酸ナトリウム塩、p.a.(L/D=3.2)
150μl エタノール(96%)
1.45ml アクトラピッド HM100 (遺伝子組み換えヒト・インシュリン100I.U./ml)
調製:
この調製はわずかな修正のみで実施例166に記載のように行われる。主な違いは脂質/インシュリン混合物が、混合調製後数分で既に1ml注射器を用いて0.22μmのポリカーボネート・フィルター(ザルトリウス社製)で手でろ過されることである。懸濁液の最終容積は1.2mlである;見掛け上の脂質/コール酸塩の比は2.8/1で、脂質膜中で約2.4/1である。インシュリンの最終濃度は約83I.U./mlである;調製後1日の小胞径は94nm平均である;1週間後では170nmである。
実験開始後1.5時間で、240μlの、トランスフェルソームを含むインシュリンの殺菌懸濁液(20I.U.)が取られる。これらは、実験前18時間食物を摂取していない男性被験者の右前腕の内側に、約0.7mg脂質/cm2の施薬量で均一に塗布適用された。5分後皮膚表面は肉眼上乾燥する。さらに45分後、適用の痕跡はもはや見いだすことはできない。
15と40分の不定期の間隔で、左前腕に設置されたソフト i.v.カテーテルから血液試料が採取される。血糖値の測定が実施例166に記載されたように実施される。
組成:
216mg 大豆由来ホスファチジルコリン(無水エタノール中50%溶液の487μl)
27mg 卵由来ホスファチジルグリセロール(98%)
29.45mg オレイン酸、puriss.
3ml アクトラピッド HM100(遺伝子組み換えヒト・インシュリン100 I.U./ml)
40μl 1N 水酸化ナトリウム
20μl 1N 塩化ナトリウム
調製:
脂質を混合し、溶液を均一に清涼にする。アクトラピッド溶液、アルカリ及び塩溶液の添加後、光学的に乳白色の懸濁液が得られる。この溶液を0.2μmの孔径のポリカーボネートのフィルターでろ過し、平均粒径320nmの小胞(トランスフェルソーム)からなるより弱い乳白色の懸濁液を得る。
被験者(70kg、37才、正常血糖値、24時間食物の摂取なし)の血液中の初期糖濃度は、対照として90分間測定される。次いで、12時間4℃で熟成された、見掛け上85 I.U.インシュリン/mlの濃度の上記トランスフェルソーム懸濁液は、右前腕に適用される(約15cm2の広さに約330μl);これは28 I.U.の総適用量に対応する。
血液試料は左前腕の血管に常置された、ヘパリン化されたソフト・カテーテルを通じ、採取される;0.5mlの各試料は沈澱され、直ちに後の使用のために凍結される。残りの容積は酵素法によって血糖濃度のその場での測定に使用される。測定された糖濃度は約2.5時間後に約8mg/dlに減少し、4.4時間以上減少したままである。これは、インシュリンの皮下注射によって行われた対照実験から結論されたものに対し、75%の最大到達効果に対応する。この実験系列の薬物速度論は図19に示す。
組成:
143mg 大豆由来ホスファチジルコリン
18mg 卵由来ホスファチジルグリセロール(98%)
19.6mg オレイン酸、puriss.
2ml アクトラピッドHM 100(200I.U.)
25μl 1N水酸化ナトリウム
調製:
脂質はガラス・バイアルに計量され、標準インシュリン溶液と混合される。生成した不透明な懸濁液は、チタン製プローブ・チップで直接超音波処理される(約5W,3×5秒、22℃で60秒間隔)。生成した、光学的に清涼であるが、まだ乳白色懸濁液は,平均粒径114±17nmの小胞を含む。
この試験系列の結果は、実施例238で得られたものと同一の実験誤差範囲内である。
組成:
143mg 大豆由来ホスファチジルコリン
18mg 卵由来ホスファチジルグリセロール(98%)
20.5mg オレイン酸ナトリウム
2ml アクトラピッドHM 100(200I.U.)
調製:
脂質はガラス・バイアル中無水エタノールに溶解される。そして次いで標準インシュリン溶液と混合される。さらなる操作は実施例239に従う。
被験者の前腕の皮膚上の約5cm2の場所に、微細なメッシュの合成布の一片を固定する。次いでこれをインシュリン含有トランスフェルソーム懸濁液の350μlで覆い、解放乾燥する。
操作は、まず塩溶液が試料懸濁液に添加されなかった他は、実施例238の記載に従う;不透明な粗トランスフェルソーム懸濁液は2つの部分に分割される。全容積の50%からなる、その1つを、滅菌されたフィルターに通す;残りの半分は室温約5Wの電力で15秒間超音波処理する。両半分の担体の平均粒径はそれぞれ同様で、300nmまたは240nmである。
操作は実施例238及び240の記載と同様である。トランスフェルソームは、しかし、1,2,そして3回続けてフィルターに通される。生成した3つの試料中の小胞の平均粒径は、それぞれ300,240、そして200nmである。
組成:
144.9;152mg 大豆由来ホスファチジルコリン
24.8;17.6mg デスオキシコール酸ナトリウム塩
1.45;1.55ml アクトラピッド HM100 (145 I.U.)
0.16ml エタノール、無水
調製:
脂質はガラス・バイアルに計量され、エタノールに溶解され、インシュリン溶液と混合される。生成した不透明な懸濁液は終夜熟成され、次いで0.22マイクロメートル・フィルターに、t=12時間で通される。見掛け上のインシュリン濃度は83または84 I.U.である;平均小胞粒径はともに112nmである。
一般的実験条件は、実施例237−239の記載に従う。トランスフェルソーム懸濁液(0.36ml、30 I.U.に対応)は、いずれの場合も前腕の皮膚の内側に適用される;血液試料は他方の前腕の血管に設置されたソフト・カテーテルから採取される。これらの2つの実験結果は図21に与えられている。これらは,比較的高い界面活性剤濃度(試料1、L/S=3/1)の調剤はほとんど目立った血液グルコース量を減少させることができないことを示している;しかし、約30%低い界面活性剤濃度(L/S=4.5/1)で、これらの最適値に近いトランスフェルソームは、数時間継続する著しい‘低血糖’を起こさせる。
基く無傷の皮膚を通じての薬剤輸送に役立つことの他の証拠である。
Claims (30)
- 皮膚及びこれと同様の物質のような自然の障壁内への、および/または、障壁を通じての薬剤の輸送のための流体の微小粒子、特に両親媒性分子または1つの両親媒性担体物質の1または数層からなる膜状被覆を有する微小粒子の形態による薬剤の処方のための調剤であって、各調剤が、該微小粒子の可溶化に必要な末端活性物質の濃度の99モル%を越えない濃度の該末端活性物質を含むことを特徴とする調剤。
- 末端活性物質の濃度が、該末端活性物質の可溶化誘発濃度の少なくとも0.1モル%、特に1から80モル%の間、好ましくは10から60モル%の間、特に好ましくは20から50モル%の間であり、ここに微小粒子単位の末端活性は好ましくは約10ピコニュートンまたはそれ以下である請求項1に記載の調剤。
- 調剤が、親水性流体を形成する微小粒子の担体としての、または該微小粒子の膜状被覆の基礎としての両親媒性物質の所定量を含み、薬剤が、担体物質、殻、および/または該粒子素材そのものに含まれている請求項1または2に記載の調剤。
- 該両親媒性物質が脂質様物質で、該末端活性物質が好ましくは界面活性剤である請求項3に記載の調剤。
- ヒトまたは動物の皮膚上への適用のための該両親媒性物質の含有量が、調剤量の0.01から30重量%、好ましくは0.1から15重量%、特に好ましくは5から10重量%である請求項1から4までのいずれか1項に記載の調剤。
- 植物への適用のための処方において該両親媒性分子の含有量が、0.000001から10重量%、好ましくは0.001から1重量%、特に好ましくは0.01から0.1重量%である請求項1から4までのいずれか1項に記載の調剤。
- 薬剤が、副腎皮質安定剤、αβ−アドレノリチック、アンドロゲンまたはアンチアンドロゲン、アンチパラシチック、アナボリック、麻酔薬剤、無痛症薬剤、興奮剤、抗アレルギー薬剤、坑不整脈薬剤、坑動脈硬化薬剤、坑喘息薬剤、および/または気管支痙攣薬剤、抗生物質、坑鬱病薬剤、および/または精神病治療薬剤、坑糖尿病薬剤、解毒剤、坑嘔吐薬剤、坑てんかん薬剤、坑線維素溶解薬剤、坑痙攣薬剤、坑コリナージック、酵素、共酵素、または対応抑制剤、坑ヒスタミン剤、坑高血圧薬剤、薬剤活性の生物学的抑制剤、坑低血圧薬剤、坑凝結薬剤、坑真菌症薬剤、坑マイアスセニック、パーキンソン氏病に対する薬剤、坑炎症薬剤、解熱剤、坑リュウマチ薬剤、坑敗血症薬剤、呼吸器系興奮剤または呼吸器系鎮静剤、気管支病薬剤、心臓病薬剤、化学療法薬剤、心臓拡張剤、細胞活動抑制剤、利尿剤、節腫禁止剤、グルココルチコイド、坑フルー薬剤、止血剤、催眠薬剤、免疫グロブリンまたはそのフラグメントまたはその他の免疫学的活性物質、生物学的活性カルボハイドレート(誘導体)、避妊薬剤、坑偏頭痛薬剤、ミネラルコルチコイド、モルヒネ拮抗剤、筋肉弛緩剤、麻酔薬剤、神経治療薬剤、ヌクレオチド、神経弛緩剤、神経伝達物質、そのいくつかの拮抗剤、ペプチド(誘導体)、眼科薬、(副)交感神経(様)作用物質または(副)交感神経作用物質、蛋白(誘導体)、乾せん/神経性皮膚炎 薬剤、瞳孔散大剤、精神刺激剤、鼻科薬、全ての睡眠誘発薬剤またはその拮抗剤、鎮静剤、痙攣薬剤、結核鎮静剤、泌尿科薬剤、血管緊縮剤または血管拡張剤、ウイルス鎮静剤、または全ての傷治療剤、またはいくつかのこのような薬剤である請求項1から6までのいずれか1項に記載の調剤。
- 該薬剤が生体組織の生長調節物質である請求項1から6までのいずれか1項に記載の調剤。
- 該薬剤が、ある殺生物活性を有するものであり、特に殺昆虫剤、殺害虫剤、除草剤、または殺菌・殺かび剤である請求項1から6までのいずれか1項に記載の調剤。
- 該薬剤が、誘引剤、特にフェロモンの類からのものである請求項1から6までのいずれか1項に記載の調剤。
- 皮膚およびこれと同様の物質のような自然の障壁および障害内への、および/または、それらを通じての薬剤の輸送のための流体の微小粒子、特に両親媒性分子または1つの両親媒性担体物質の1または数層からなる膜状被覆を有する微小粒子の形態における薬剤の処方のための調剤の製造方法であって、担体自体の可溶化に必要な末端活性物質の濃度が測定され、次いで前記濃度に近いがまだ十分な担体の安定性および透過能力が保証される濃度の末端活性物質が該調剤に使用されることを特徴とする製造方法。
- 流動性の微小粒子の安定性および透過能力を、もし必要なら加圧下に、微小孔のフィルターでのろ過の手段により、またはその他の制御された機械的な断片化手段により測定する請求項11に記載の製造方法。
- 該末端活性物質の含有量が、担体の可溶化が生じる濃度の0.1から99モル%、特に1から80モル%、好ましくは10から60モル%、最も好ましくは20から50モル%である請求項11または12に記載の製造方法。
- 調剤の生成に必要な物質の該混合物が、ろ過され、超音波処理され、撹拌され、かき交ぜられ、またはその他の機械的断片化の対象となる請求項11から13までのいずれか1項に記載の製造方法。
- 非侵略適用のための該調剤が、少なくとも1つの抗糖尿病薬剤、特にインシュリンを含む請求項1から10までのいずれか1項に記載の調剤。
- 生理学的に適合性ある極性または非極性の脂質を両親媒性担体物質として含み、担体膜が好ましくは二重層構造を有する請求項15に記載の調剤。
- 両親媒性物質が、生物学的源の脂質またはリポイド、または対応する合成脂質であり、若しくはかかる脂質の修飾体からなり、グリセリド、特にグリセロホスフォリピド、イソプレノイドリピド、スフィンゴリピド、ステロイド、ステリン、またはステロール、サルファ−またはカルボハイドレート−含有リピド、またはその他の、安定な二重層を形成しうるリピド、好ましくは半プロトン化流動脂肪酸、そして好ましくはホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、スフィンゴミエリンまたはスフィンゴホスフォリピド、グリコスフィンゴリピド(例えば、セレブロシド、セラミドポリゲキソシド、スルファチド、スフィンゴプラスマロゲン)、ガングリオシドまたはその他のグリコリピドまたは合成脂質、好ましくはジオレイル−、ジリノレイル−、ジリノレニル−、ジリノレノイル−、ジアラキドイル−、ジミリストイル−、ジパルミトイル−、ジステアロイル−、リン脂質または対応するスフィンゴシン誘導体、グリコリピドまたはその他のジアシル−またはジアルキル−脂質、である請求項16に記載の調剤。
- いくつかの末端活性物質を含む請求項15から17までのいずれか1項に記載の調剤。
- 該末端活性物質が、ノニオン性、対イオン性、アニオン性またはカチオン性界面活性剤、特に、長鎖脂肪酸または長鎖脂肪酸アルコール、アルキル−トリメチル−アンモニウム
塩、アルキルスルフェート塩、コラート−、デオキシコラート−、グリコデオキシコラート−、タウロデオキシコラート−塩、ドデシル−、ジメチル−アミノキシド、デカノイル−、またはドデカノイル−N−メチルグルカミド(MEGA 10,MEGA 12)、N−ドデシル−N、N−ジメチルグリシン、3−(ヘキサデシルジメチルアンモニオ)−プロパン−スルフォネート、N−ヘキサデシル−スルフォベタイン、ノナエチレン−グリコール−オクチルフェニルエーテル、ノナエチレン−ドデシルエーテル、オクタエチレングリコール−イソトリデシルエーテル、オクタエチレン−ドデシルエーテル、ポリエチレングリコール−20−ソルビタン−モノラウレート(ツイーンTween 20)、ポリエチレングリコール−20−ソルビタン−モノオレエート(ツイーン 80)、ポリヒドロキシエチレン−セチルステアリルエーテル(セトマクロゴCetomacrogo、クレモフォアCremopor O,エマルゲンEumulgin、C1000) ポリヒドロキシエチレン−4−ラウリルエーテル(Brij 30)、ポリヒドロキシエチレン−23−ラウリルエーテル(Brij 35)、ポリヒドロキシエチレン−8−ステアレート(Myrj 45、クレモフォア AP)、ポリヒドロキシエチレン−40−ステアレート(Myrj 52)、ポリヒドロキシエチレン−100−ステアレート(Myrj
59)、ポリエトキシル化カストール油(クレモフォア EL),ポリエトキシル化ハイドレート化カストール油、ソルビタンモノラウレート(アルラセルArlacel 20、スパンSpan 20)、特に好ましくは、デカノイル−、またはドデカノイル−N−メチルグルカミド、ラウリル−またはオレオイルスルフェート塩、デオキシコール酸ナトリウム、グリコデオキシコール酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、エライジン酸ナトリウム、リノレン酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリウム、ノナエチレン−ドデシル−エーテル、ポリエチレン グリコール−20−ソルビタン−モノオレエート(ツイーン 80)、ポリヒドロキシエチレン−23−ラウリルエーテル(Brij 35)、ポリヒドロキシエチレン−40−ステアレート(Myrj 52)および/またはソルビタンーモノラウレート(アルラセル 20、スパン 20)およびリソホスフォリピド、例えばn−オクタデシレン(=オレオイル)−グリセロホスファチジン酸、−ホスフォリルグリセロール、または−ホスフォリルセリン、n−ジラウリル−グリセロ−ホスファチジン酸、−ホスフォリルグリセロール、または−ホスフォリルセリン、n−テトラデシルグリセロ−ホスファチジン酸、−ホスフォリルグリセロール、または−ホスフォリルセリンおよび対応するパルミトエロイル−、エライドイル−、バクセニル−リソホスフォリピドである請求項15から18までのいずれか1項に記載の調剤。 - 薬剤として1から500 I.U.のインシュリン/ml、好ましくは20から100
I.U.のインシュリン/ml、および調剤中の担体物質の濃度が0.1から20重量%、特に0.5から15重量%、最も好ましくは2.5から10重量%である請求項15から19までのいずれか1項に記載の調剤。 - ホスファチジルコリンおよび/またはホスファチジルグリコールを両親媒性物質として使用し、そしてリソホスファチジン酸またはリソホスフォグリコール、デオキシコラート−、グリコデオキシコラート−、またはコール酸塩、ラウレート、ミリステート、オレエート、パルミトレエート、または対応ホスフェート−またはスルフェート−塩、および/またはツイーン−またはMyrj−物質が末端活性物質として使用され、組み換えヒト・インシュリンが好ましい薬剤である請求項15から20までのいずれか1項に記載の調剤。
- 調剤中の該微小粒子の粒径が、約50から約200nm、好ましくは約100から180nmの範囲である請求項15から21のいずれか1項に記載の調剤。
- 該リポソーム様微小粒子が、少なくとも1つの両親媒性物質、少なくとも1つの親水性流体、少なくとも1つの末端活性物質、そして少なくとも1つの抗糖尿病薬剤から製造され、これらはともに調剤を形成していることを特徴とする、抗糖尿病薬剤の非侵略的適用のための処方用調剤方法。
- 末端活性物質と両親媒性物質、および親水性物質と薬剤とが、それぞれ別個に混合され、もし必要なら、溶液に溶解され、生成した混合物または溶液は次いで1つの混合物に、特に機械的エネルギーの働きにより一体にされて担体粒子にされることを特徴とする請求項23に記載の方法。
- 該両親媒性物質が、以上のようにまたは親水性流体、特に水、または極性溶液とともに溶媒和を仲介する溶液と非常に良く混和する生理学的に容認しうる溶媒中に溶解されるように使用される請求項23または24に記載の方法。
- 極性溶媒が少なくとも1つの末端活性物質を含む請求項25に記載の方法。
- 微小粒子の生成が、流体相への物質添加、逆相からの蒸発、インジェクシヨンまたは透析を用いて、撹拌、かきまぜ、ホモジェナイズ化、超音波処理、せん断、凍結および融解、または高圧または低圧ろ過等の機械的力により行われる請求項23から26までのいずれか1項に記載の方法。
- 微小粒子の生成が、0.1から0.8μm、特に0.15から0.3μm、最も好ましくは0.22μmの孔径を有するフィルター素材によるろ過により誘発され、いくつかのフィルターが時により連続的に使用される請求項27に記載の方法。
- 該薬剤の導入が少なくとも部分的に微小粒子の生成後に起こることを特徴とする請求項23から28までのいずれか1項に記載の方法。
- リポソーム様微小粒子がこれらの適当な濃縮物または凍結乾燥物からの適用直前に調合される請求項23から29までのいずれか1項に記載の方法。
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