CN101415443A - 涂覆微喷射体的稳定dna组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供用碳水化合物,例如非还原糖、多糖和还原糖稳定干核酸的方法和组合物。优选将稳定的核酸涂覆在透皮释药的微喷射元件上。本发明还提供涉及使用DNA酶抑制剂稳定直接释放至身体组织中的干核酸的组合物和方法。
Description
相关申请交叉参考
本申请要求2003年10月23日提交的美国临时申请号60/514,533的权利。
发明领域
本发明涉及阻止核酸降解的方法和组合物。更具体地说,本发明涉及涂覆透皮释放此类核酸的微喷射体(microprojections)的方法和组合物。
发明背景
最通常通过口服或注射给予活性剂(或药物)。遗憾的是,当口服时,许多活性剂完全无效或疗效大幅降低,因为它们在进入血流前没有被吸收或受到不利影响,因而不具有需要的活性。在另一方面,直接将药物注射到血流中,虽然可保证给药期间不发生变化,但它是困难、不方便、痛苦和不舒适的过程,它有时导致患者依从性差。
作为备选方式,透皮释药提供无需通过皮下注射、静脉输注或口服给予生物活性药物的方法。与口服释药相比,透皮释药避免了消化道的苛刻环境,绕过胃肠药物代谢,减少首过效应,避免由消化酶和肝酶造成的可能的失活。相反,消化道在透皮给药期间不与生物活性药物接触。许多药物,例如阿司匹林确实对消化道有副作用。
本文中使用的通用术语“透皮”是指药物穿过皮肤层。词“透皮”是指通过局部组织或全身循环系统的皮肤释放药物(例如核酸或其它治疗药物),而基本上不切开或刺穿皮肤,例如用手术刀切开或用皮下注射针刺穿皮肤。最外面皮肤层由脂双层包围的平坦、充满角蛋白纤维(即角质细胞)的死细胞形成。脂双层的高度条理结构给角质层提供相对不渗透的特性。因此,透皮释药系统面临的最主要的问题之一是通过皮肤部分转运药物。
透皮释放药物包括通过被动扩散和通过包括电(例如离子电渗疗法)和超声(例如超声导入法)的外界能源的释放。虽然药物确实穿过角质层和表皮扩散,但由于上述原因,通过角质层扩散的速率时常为限速步骤。为达到治疗剂量,许多化合物需要比可通过简单被动透皮扩散达到的释药速率更高的释药速率。
增加被动透皮扩散药物通量的一个普通方法涉及用皮肤渗透促进剂预处理皮肤或与皮肤渗透促进剂共释放。当渗透促进剂施用于释放药物的体表面时,渗透促进剂促进通过其中的药物通量。但是,这些促进透皮药物通量的方法的效果有限,尤其对于大分子。
主动转运系统用外界能源帮助药物通量穿过角质层。这种促进透皮释药方法的一种称为“电转运”。该机理是利用电位,电位导致用电流帮助药物通过体表,例如皮肤转运。其它主动转运系统使用超声(超声导入法)和热能作为外界能源。
还已开发出许多技术和系统,它们机械渗透或破坏最外面皮肤层,从而开辟出进入皮肤的通路,以便提高透皮释放的药物量。例如皮肤破皮装置或划痕器,它们通常提供用于擦伤皮肤或在施用部位制备小切口的许多齿或针。例如如美国专利号5,487,726中公开的疫苗在皮肤上局部使用,或如美国专利号4,453,926、4,109,655和3,136,314公开的以润湿液体应用于划痕器的齿上。
已建议划痕器用于透皮释放疫苗,部分原因是只需极少量疫苗释放进入皮肤即能有效使患者免疫。另外,释放的疫苗量不是特别重要,因为过量也能达到符合要求的免疫。
与使用划痕器释放活性药物有关的主要缺点是难以测定透皮药物通量和所得释放剂量。另外由于偏转和抵抗刺入的皮肤弹性、变形和回弹特性,在渗透皮肤时,微小刺入元件通常不能均匀地渗透皮肤和/或擦除药物的液体涂层。
使用微小皮肤刺入元件促进透皮药物释放的其它装置在欧洲专利EP 0407063A1、授予Godshall等的美国专利号5879326、授予Ganderton等的美国专利号3814097、授予Gross等的美国专利号5279544、授予Lee等的美国专利号5250023、授予Gerstel等的美国专利号3964482、重新授予Kravitz等的美国专利号25637和PCT公布号WO 96/37155、WO 96/37256、WO 96/17648、WO 97/03718、WO 98/11937、WO 98/00193、WO 97/48440、WO 97/48441、WO97/48442、WO 98/00193、WO 99/64580、WO 98/28037、WO 98/29298和WO 98/29365中公开;它们通过引用整体结合到本文中。这些装置使用各种形状和大小的刺入元件刺穿皮肤的最外层(即角质层)。在这些参考文献中公开的刺入元件通常由细、平元件,例如垫或片垂直沿皮肤展开。
在某些此类装置中的刺入元件极其微小,有些的尺寸(即微片长度和宽度)仅约25-400μm,微片厚度仅约5-50μm。这些微小刺入/切割元件在角质层制备相应的小微裂隙/微切口,用于促进透皮药物释放透过。
公开的系统一般包括保存药物的储库和例如通过装置本身的中空齿从储库通过角质层转运药物的释药系统。或者,可将含活性药物的制剂涂覆在微喷射体上。这种方法已在美国专利申请号2002/0132054、2002/0193729、2002/0177839、2002/0128599和10/045,842中公布,它们通过引用整体结合到本文中。该方法消除了单独物理储库的必要性,而特别为储库开发出药物制剂或组合物。
因此,用微喷射装置透皮释放涂覆在微喷射体上的药物提供多种益处。因此,本发明的目的是提供促使透皮释放生物活性药物的方法和组合物。
本发明的再一个目的是提供用于改善核酸透皮释放的涂层。
本发明的另一个目的是提供降解降低的核酸制剂。
类似地,本发明的目的是通过制备固体涂层的稳定制剂阻止核酸降解。
发明概述
根据以上目的和以下将会提及和显而易见的那些目的,本发明的一个方面涉及含有施用于固体基体的稳定剂和核酸干燥制剂的固体涂层,其中稳定剂阻止干核酸的降解。优选,固体基体包含微喷射元件。还优选固体涂层的厚度在约1-50μm的范围内。
在本发明的某些实施方案中,稳定剂选自非还原糖、多糖和还原糖。在含有非还原糖的实施方案中,优选稳定剂选自蔗糖、海藻糖、水苏糖和棉子糖。在含有多糖的实施方案中,优选稳定剂选自右旋糖酐、可溶性淀粉、糊精和菊粉。在含有还原糖的实施方案中,优选稳定剂选自芹菜糖、阿拉伯糖、来苏糖、核糖、木糖、洋地黄毒糖、岩藻糖、槲皮醇、异鼠李糖、鼠李糖、阿洛糖、阿卓糖、果糖、半乳糖、葡萄糖、古洛糖、金镂梅糖、艾杜糖、甘露糖、塔格糖、樱草糖、荚豆二糖、芸香糖、绵枣儿二糖、纤维二糖、龙胆二糖、乳糖、乳果糖、麦芽糖、蜜二糖、槐糖和松二糖。
在本发明的另一方面,核酸选自双链DNA、单链DNA和RNA。在一个实施方案中,优选的核酸是质粒DNA。
本发明目前优选的固体涂层实施方案包括含约10%-80%总干重稳定剂,更优选约20%-80%总干重。
另外,本发明固体涂层还可含最高达10%总干重的一种或多种表面活性剂。优选,表面活性剂选自吐温20、吐温80和十二烷基硫酸钠。
或者,或与表面活性剂组合,制剂还可含有约0.5%-20%总干重的缓冲剂。优选此类缓冲剂选自磷酸、柠檬酸和TRIS。
在本发明的一个优选的实施方案中,制剂中含有约20%-80%总干重核酸和约10%-80%总干重稳定剂。
在本发明的另一个实施方案中,核酸是DNA,制剂还含有DNA酶抑制剂,其中在用所述微喷射元件释放所述固体涂层进入或透过皮肤后,所述DNA酶抑制剂阻止DNA降解。优选DNA酶抑制剂选自金精三羧酸、EDTA、EGTA、二脒二苯氧基丙烷和DMI-2。还优选DNA酶抑制剂占制剂总干重约1%-20%。
在目前优选的实施方案中,制剂含有约20%-80%总干重核酸、约10%-80%总干重稳定剂和约1%-20%总干重DNA酶抑制剂。
在每个涉及的实施方案中,制剂中还可含有上述表面活性剂和/或缓冲剂。
在另一个实施方案中,涂层制剂包括血管收缩药,包括但不限于阿米福林、咖啡氨醇、环喷他明、去氧肾上腺素、肾上腺素、苯赖加压素、茚唑啉、美替唑啉、米多君、萘甲唑啉、异肾上腺素、奥托君、鸟氨加压素、羟甲唑啉、去氧肾上腺素、苯乙醇胺、苯丙醇胺、丙己君、伪麻黄碱、四氢唑啉、曲马唑啉、异庚胺、泰马唑啉、加压素、赛洛唑啉及其混合物。最优选的血管收缩药包括肾上腺素、萘甲唑啉、四氢唑啉茚唑啉、美替唑啉、曲马唑啉、泰马唑啉、羟甲唑啉和赛洛唑啉。
如使用,优选血管收缩药的浓度以涂层重量计约为0.1%-10%。
在本发明的另一个实施方案中,涂层制剂包括至少一种“通路开放调节剂”,它可包括但不限于渗透性药物(如氯化钠)、两性离子化合物(如氨基酸)和抗炎药物,例如倍他米松21-磷酸二钠盐、曲安奈德21-磷酸二钠、盐酸氢可他酯、氢化可的松21-磷酸二钠盐、甲泼尼龙21-磷酸二钠盐、甲泼尼龙21-琥珀酸钠盐、帕拉米松磷酸二钠和泼尼松龙21-琥珀酸钠盐和抗凝血药,例如柠檬酸、柠檬酸盐(例如柠檬酸钠)、右旋糖酐硫酸钠、阿司匹林和EDTA。
在本发明的再一个实施方案中,涂层制剂包括至少一种可以螯合的抗氧化剂,例如柠檬酸钠、柠檬酸、EDTA(乙二胺四乙酸)或自由基清除剂,例如抗坏血酸、蛋氨酸、抗坏血酸钠等。目前优选的抗氧化剂包括EDTA和蛋氨酸。
本发明还涉及稳定核酸的方法。在某些实施方案中,该方法包括将核酸与稳定剂的制剂混合,并将制剂干涂至固体基体上,其中稳定剂阻止核酸降解。优选,固体基体是微喷射元件。
在本发明的再一个实施方案中,该方法包括将涂覆的微喷射元件施用于患者,以透皮释放核酸。
优选本发明方法包括将选自非还原糖、多糖和还原糖的稳定剂与核酸混合。
还优选本发明方法包括将选自双链DNA、单链DNA和RNA的核酸混合。
在另外的实施方案中,制剂还可包含最高达10%总干重的一种或多种选自吐温20、吐温80和十二烷基硫酸钠的表面活性剂,和/或约0.5%-20%总干重缓冲剂,其中缓冲剂选自磷酸、柠檬酸和TRIS。
在其中核酸是DNA的实施方案中,制剂还可包含上述DNA酶抑制剂,优选选自金精三羧酸、EDTA、EGTA、二脒二苯氧基丙烷和DMI-2。此类制剂还可包含上述表面活性剂和/或缓冲剂。
在涉及的实施方案中,优选本发明方法包括将制剂干涂在微喷射元件上。另外,此类方法还包括将微喷射元件应用到患者,以透皮释放核酸,其中释药后,DNA酶抑制剂阻止核酸降解。
附图简述
按附图说明,通过以下和对本发明优选的实施方案更具体描述,进一步特征和优势将会显而易见,其中如涉及的特征通常是指整个视图的一些部分或元件,和其中:
图1显示在4℃或-20℃储存1-4周后,在溶液或在干涂至玻璃或钛微喷射阵列(S250)的超螺旋质粒DNA百分率;
图2显示在4℃储存1-8周后,干涂至钛微喷射阵列(S250)的超螺旋质粒DNA百分率。用于涂层的制剂不含蔗糖(对照)或含指定浓度(%重量)的蔗糖;
根据本发明,图3是微喷射元件的透视图;和
根据本发明,图4是图3中所示的涂层沉积在微喷射体上的微喷射元件的透视图。
发明详述
在详细描述本发明前,应理解本发明不限于具体例举物质、方法或结构,因此它们当然可改变。因此,尽管在实施本发明中可使用与本文中所述那些相似或等同的多种物质和方法,但本文描述的是优选的物质和方法。
还应理解本文中所用的术语仅用于描述本发明具体的实施方案目的,并非用于限定。
除另有定义外,本文中使用的所有技术和科学术语具有本发明有关领域中的普通技术人员通常理解的相同含义。
另外,本文中引用的所有出版物、专利和专利申请,无论上文或下文均通过引用整体结合到本文中。
最后,除另有明确规定外,在本说明书和权利要求书中使用的单数形式“一”和“该”包括复数指示物。因此,例如涉及的“一种活性药物”包括两种或多种此类药物;涉及的“一种微喷射体”包括两种或多种此类微喷射体等。
定义
本文中使用的术语“透皮”表示药物释放进入和/或透过皮肤,用于局部或全身治疗。
本文中使用的术语“透皮通量”表示透皮释药的速率。
本文中使用的术语“共释放”表示在释放药物前,在药物透皮流入前和期间、药物透皮流入期间、药物透皮流入期间和之后和/或药物透皮流入之后,透皮给予一种或多种补充剂。此外,可将两种或多种生物活性药物配制在涂层中,导致生物活性药物共释放。
本文中使用的术语“生物活性药物”是指含核酸,例如寡核苷酸和多核苷酸的物质或混合物的组合物。
本文中使用的术语“核酸”包括双链DNA、单链DNA和RNA以及质粒DNA。
应理解可将大于一种的生物活性药物加入本发明的药物源和/或涂层中,使用术语“活性药物”绝不排除使用两种或多种此类活性药物。
本文中使用的术语“稳定剂”是指阻止或延缓核酸降解至任何可测量程度的任何物质。
本文中使用的术语“干”当与核酸有关时,是指基本上无液体的核酸。
本文中使用的术语“阻止”及其所有变化形式是指延缓核酸降解至任何可测量的程度。
本文中使用的术语“降解”当与核酸有关时,是指使其完整结构的完整性受损的核酸结构的任何改变,例如超螺旋结构丧失。
本文中使用的术语“微喷射阵列”、“微喷射元件”、“微针阵列装置”等均指将活性药物释放进入或透过皮肤的装置,该装置包含许多微喷射体,可将活性药物干涂在微喷射体上。术语“微喷射体”是指适宜通过活动物,尤其人皮肤的角质层刺入或切割到表皮下层或表皮和真皮层的刺入元件。刺入元件刺入皮肤的深度不应造成出血。通常,刺入元件的刀片长度小于1000μm,优选小于500μm。微喷射体通常的宽度为约75μm-500μm,厚度为约5μm-50μm。
微喷射体可制成多种形状,例如针、空心针、刀片、钉、钻孔器及其组合。微针阵列装置在例如美国专利申请公布号2002/0132054中有描述,该文献通过引用整体结合到本文中。
本文中使用的术语“混合”、“加入”及其所有变化形式是指直接或间接导致部分或组件放置在一起,以致部分或组件彼此接近的任何方式。该术语包括例如将部分或组件一起放置在容器中,将部分或组件结合,使部分或组件接触或将部分或组件一起搅拌、旋转、搅动的动作。术语“混合物”是指已紧密放置在一起的部分或组件。
本文中使用的术语“干涂”是指任何方法,通过这些方法含一种或多种目的药物的溶液涂在固体基体表面,和然后通过这些方法从一种或多种目的药物的溶液中基本上除去所有液体。术语“干涂的”或“干涂”及其所有变化形式是指通过干涂方法制备获得固体涂层。
本文中使用的术语“固体”当与涂层有关时,是指性质上是基本上非多孔或非颗粒的涂层。固体涂层不包括性质上是多孔的冷冻干燥组合物。固体涂层也不包括由喷雾干燥方法形成的性质上是颗粒的颗粒形式。
本文中使用的术语“固体基体”是指和包括可将核酸干涂其上的任何物质,例如微喷射元件的微喷射体。
本文中使用的术语“释放”、“释药”及其所有变化形式是指和包括任何方式,通过这些方式活性药物可进入或透过皮肤给药。
本文中使用的术语“厚度”当与固体涂层有关时,是指测量的被固体涂层涂覆的固体基体上基本上所有部分的固体涂层的平均厚度。
本文中使用的术语"微喷射体”是指适宜通过活动物,尤其哺乳动物,更尤其人皮肤的角质层刺入或切割到表皮下层或表皮和真皮层的刺入元件。
在本发明的一个实施方案中,刺入元件的喷射长度小于1000μm。在另一个实施方案中,刺入元件的喷射长度小于500μm,更优选小于250μm。微喷射体通常的宽度和厚度为约5-50μm。微喷射体可制成不同形状,例如针、空心针、刀片、钉、钻孔器及其组合。
本文中使用的术语"微喷射元件”通常表示含有排成阵列的用于刺入角质层的许多微喷射体的微喷射阵列。可通过在许多微喷射体薄片上蚀刻或打孔,并折叠或弯曲微喷射体薄片使其离开平面,形成例如图3所示的结构,从而形成微喷射元件。还可用其它已知方法,例如按美国专利号6,050,988(通过引用整体结合到本文中)中公开,通过沿每条边缘形成具有微喷射体的一个或多个条而形成微喷射元件。
本发明涉及出乎意料之外的发现,即可用碳水化合物,例如非还原糖、多糖和还原糖稳定干核酸。申请人有利地发现可通过将核酸与一种或多种碳水化合物一起配制,来防止或明显延缓干核酸降解。
出于多种不同的原因将核酸干燥,干核酸用于各种用途和方法。有时在储存前将核酸干燥。在给予患者或受试者前,也可将核酸干涂在包括释药装置例如微喷射元件的固体基体上。申请人根据出乎意料之外发现,即碳水化合物稳定干核酸,开发出稳定干燥形式核酸的方法和制剂。申请人的方法和组合物可用于防止或阻止干涂至包括释药装置,例如微喷射元件的固体基体上的核酸降解。申请人的方法和制剂能使干涂的核酸在4℃或室温下长时间,例如数周至几年稳定储存。
申请人还有利地发现可通过将核酸与一种或多种DNA酶抑制剂一起配制,来进一步稳定直接释放进入或透过皮肤的干涂核酸。直接释放进入或透过皮肤的裸DNA被存在于皮肤组织间隙的DNA酶迅速降解。DNA酶抑制剂防止或明显阻止核酸降解。申请人开发出稳定直接释放进入或透过皮肤或其它组织的干核酸的方法和组合物,它们涉及将干核酸与一种或多种DNA酶抑制剂一起配制,它增加细胞摄取核酸和表达一种或多种外源性目的基因的可能性。
本发明的某些实施方案涉及阻止干核酸降解的方法,该方法包括将核酸与一种或多种稳定剂混合,将混合物干涂在固体基体上。本发明的其它实施方案涉及包括固体涂层的组合物,它包含一种或多种稳定剂和核酸。适用于本发明方法和组合物的核酸稳定剂包括碳水化合物,例如非还原糖、多糖和还原糖。其它非碳水化合物核酸稳定剂为本领域技术人员所熟悉,并可与一种或多种碳水化合物稳定剂组合用于本发明组合物和方法的某些实施方案。
用于本发明方法和组合物的适宜非还原糖包括例如蔗糖、海藻糖、水苏糖或棉子糖。用于本发明方法和组合物的适宜多糖包括例如右旋糖酐、可溶性淀粉、糊精和菊粉。用于本发明方法和组合物的适宜还原糖包括例如单糖,例如芹菜糖、阿拉伯糖、来苏糖、核糖、木糖、洋地黄毒糖、岩藻糖、槲皮醇、异鼠李糖、鼠李糖、阿洛糖、阿卓糖、果糖、半乳糖、葡萄糖、古洛糖、金镂梅糖、艾杜糖、甘露糖、塔格糖等;和二糖,例如樱草糖、荚豆二糖、芸香糖、绵枣儿二糖、纤维二糖、龙胆二糖、乳糖、乳果糖、麦芽糖、蜜二糖、槐糖和松二糖等。特别优选的稳定剂包括例如蔗糖。
在本发明的某些实施方案中,稳定剂占组合物和固体涂层总干重约10%-80%。在某些更优选的实施方案中,稳定剂占组合物和固体涂层总干重约20%至约75%。在还更优选的实施方案中,稳定剂占组合物和固体涂层总干重约30%至约70%。
根据本发明方法,可以干燥形式稳定的核酸和本发明组合物和干涂层中包含的核酸包括单链和双链核酸,例如单链和双链DNA和RNA,包括例如超螺旋质粒DNA;线性质粒DNA;粘粒;细菌人工染色体(BACs);酵母人工染色体(YACs);哺乳动物人工染色体;DNA寡核苷酸,例如含寡核苷酸CpG;DNA酶;mRNA、反义寡核苷酸、核酶和siRNA(RNAi)。核酸的大小可从小于10个核苷酸至数千个千对碱基。另外,在本发明的某些实施方案中,核酸可与蛋白质药物偶合或可包括一种或多种化学修饰,例如硫代磷酸酯部分。
核酸可用作例如佐剂(免疫刺激序列)、免疫抑制剂或免疫调节剂,可与蛋白质或DNA疫苗共配制,或在蛋白或DNA免疫前或之后分别给予。因此发现核酸在例如感染疾病、癌症、变应性疾病和炎性疾病中的用途。
如同本领域普通技术人员将理解的那样,几乎无例外,冷冻和干燥后,明矾-辅助疫苗制剂通常失效。为保留本发明的明矾吸附的疫苗制剂的效力和/或免疫原性,涉及的制剂还可具有如临时申请号-[2004年9月28日提交的代理机构卷号ALZ5 156 PSP1]所公开;其内容通过引用结合到本文中。
在本发明的某些实施方案中,核酸占组合物和固体涂层总干重约20%-80%。在某些更优选的实施方案中,核酸占组合物和固体涂层总干重约25%-75%。在还更优选的实施方案中,核酸占组合物和固体涂层总干重约30%-70%。
本发明的某些实施方案涉及阻止干核酸降解的方法,该方法包括将核酸与一种或多种稳定剂和一种或多种表面活性剂混合,将混合物干涂至固体基体上。本发明的其它实施方案涉及包括固体涂层的组合物,该固体涂层包含一种或多种稳定剂、核酸和一种或多种表面活性剂。适用于本发明方法和组合物的表面活性剂包括例如阴离子表面活性剂,例如十二烷基硫酸钠;阳离子表面活性剂,例如十六烷基氯化吡啶鎓、TMAC和苯扎氯铵;和中性表面活性剂,例如吐温、山梨坦和聚乙二醇单十二醚。优选的表面活性剂包括例如吐温20、吐温80和十二烷基硫酸钠。
在本发明的某些实施方案中,一种或多种表面活性剂占组合物和固体涂层总干重最高达约10%。在本发明的某些更优选的实施方案中,一种或多种表面活性剂占本发明组合物和固体涂层总干重约0.01%-10%。在还更优选的实施方案中,一种或多种表面活性剂占本发明组合物和固体涂层总干重约0.03%-3%。
在其它实施方案中,本发明涉及阻止干核酸降解的方法,该方法包括将核酸与一种或多种稳定剂、一种或多种缓冲剂和/或一种或多种表面活性剂混合,并将混合物干涂至固体基体上。在某些其它实施方案中,本发明涉及包括固体涂层的组合物,该固体涂层包含一种或多种稳定剂、核酸、一种或多种缓冲剂和/或一种或多种表面活性剂。适用于本发明方法和组合物的缓冲剂包括例如乙酸、丙酸、戊酸、柠檬酸、琥珀酸、羟基乙酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、乳酸、苹果酸、丙酮酸、酒石酸、羟基丙二酸、富马酸、谷氨酸天冬氨酸、氨水、吗啉、咪唑、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、葡甲胺、葡糖胺、MES、ADA、PIPES、ACES、MOPS、TES、HEPES、HEPPS、组氨酸和其它具有等电位pH的缓冲剂,在该pH下,缓冲剂不含3-11之间的净电荷(pI)。
适用于本发明方法和组合物的缓冲剂还包括具有例如在欧洲专利申请公布号EP 1028706 B1、美国专利申请公布号2002/0058608和PCT专利申请公布号WO 99/24015中所述pI5-9的二肽缓冲剂,这些文献通过引用整体结合到本文中。适宜的二肽缓冲剂的实例包括Gly-His和His-Gly。尤其优选的缓冲剂包括例如磷酸、柠檬酸和TRIS。
在本发明的某些实施方案中,一种或多种缓冲剂占组合物和固体涂层总干重约0.1%-30%。在某些更优选的实施方案中,一种或多种缓冲剂占组合物和固体涂层总干重约0.5-20%。在还更优选的实施方案中,一种或多种缓冲剂占组合物和固体涂层总干重约1%-10%。
本发明的某些其它实施方案涉及阻止干DNA降解的方法,该方法包括将DNA与一种或多种稳定剂、一种或多种DNA酶抑制剂,和任选一种或多种表面活性剂和/或缓冲剂混合,并将混合物干涂至固体基体上,例如微针阵列装置。在本发明的某些实施方案中,方法还包括用例如微针阵列装置或针将干涂的混合物释放进入或透过皮肤。
本发明的其它实施方案涉及包括固体涂层的组合物,该固体涂层含DNA、一种或多种稳定剂、一种或多种DNA酶抑制剂和任选一种或多种表面活性剂和/或缓冲剂。可用于本发明组合物和方法的DNA酶抑制剂包括例如细胞外和细胞内DNA酶抑制剂。优选的细胞外DNA酶抑制剂包括例如金精三羧酸(ATA);EDTA;EGTA;和二脒二苯氧基丙烷,它是在AT段序列与DNA的沟槽选择性结合的芳族二脒鎓化合物。优选的细胞内DNA酶抑制剂包括例如DMI-2,它是链霉菌属(Streptomyces sp.)560菌株的polyketice代谢物。
在本发明的某些实施方案中,DNA酶抑制剂占本发明组合物和固体涂层总干重约0.1%-30%。在某些更优选的实施方案中,DNA酶抑制剂占组合物和固体涂层总干重约1-20%。在还更优选的实施方案中,DNA酶抑制剂占组合物和固体涂层总干重约2%-10%。
在某些实施方案中,本发明涉及阻止核酸降解的方法,该方法包括将核酸与一种或多种稳定剂混合,将混合物干涂至固体基体上。本发明的其它实施方案涉及包括固体涂层的组合物,该固体涂层包含一种或多种稳定剂和核酸。在优选的实施方案中,组合物采用含一种或多种稳定剂和核酸的固体涂层的形式。在某些实施方案中,将核酸和一种或多种稳定剂、任选与一种或多种表面活性剂、一种或多种缓冲剂和/或一种或多种DNA酶抑制剂组合干涂至固体基体表面上。可将组合物干涂在其上的固体基体包括例如微喷射元件的微喷射体;任何类型的针;微量滴定板;任何大小、形状或组分的试管;和可在其中或其上储存核酸的任何介质。在本发明优选的实施方案中,将组合物干涂至微喷射元件的微喷射体上。
微喷射元件具有可用活性药物,例如核酸干涂的许多皮肤刺入微喷射体。当微喷射体渗透皮肤时,核酸被释放至组织间隙并溶解。微喷射元件和用活性药物涂覆此类装置的方法在例如美国专利申请公布号200/0132054和PCT申请公布号WO 02/074173中描述,这些文献通过引用整体结合到本文中。
在微针阵列装置的微喷射体上的固体涂层的需要厚度取决于每单位面积的微喷射体密度和涂层组合物的粘度和浓度以及选择的涂覆方法。涂层厚度是指测量的已涂覆的微喷射体部分的平均涂层厚度。一般而言,优选涂层厚度小于50μm,因为刺入角质层后,较厚的涂层具有脱落微喷射体的倾向。在某些本发明实施方案中,干燥固体涂层的厚度为约1-50μm,优选为约5-30μm。
现在,参考图3,其中表示的是用于本发明的角质层刺入微喷射元件10的一个实施方案。如图3中所示,元件10包括许多适宜刺入和穿过角质层的微喷射体12。
微喷射体12典型地以基本上90度角度自具有开孔16的片14延伸。优选通过在薄金属片14蚀刻或打孔出许多微喷射体12来形成微喷射体12,并将微喷射体12折离片平面。
现在参考图4,其中表示的是具有沉积在微喷射体12的固体涂层18的微喷射元件10。根据本发明,涂层18可部分或完全覆盖微喷射体12。也可在微喷射体12形成之前或之后施用涂层18。
可通过用硅片蚀刻技术蚀刻硅或用蚀刻微模模塑塑料形成可用于本发明的其它微喷射元件。硅和塑料微喷射元件在Godshall等美国专利号5879326中公开;该专利通过引用结合至本文中。
根据本发明,可通过多种已知方法将涂层18施用于微喷射体12上。优选该涂层仅施用于微喷射元件10或微喷射体12刺入皮肤的那些部分(例如尖端)。
这种涂覆方法的一种包括浸涂。浸涂可描述为通过将微喷射体12部分或完全浸入涂层溶液涂覆微喷射体的方法。通过利用部分浸入技术,可将涂层18只限于涂在微喷射体12尖端。
其它涂层技术包括辊涂,它利用辊涂机理,类似地该机理限制涂层18施用于微喷射体12尖端。辊涂方法在美国专利申请号10/099,604(公布号2002/0132054)中公开,该文献通过引用整体结合到本文中。
如在涉及的申请中详细论述的那样,公开的辊涂方法提供平滑涂层,该涂层在皮肤刺入期间不易从微喷射体12上离开。
根据本发明,微喷射体12还可包括适宜接受和/或增加涂层18体积的手段,例如孔(未显示)、槽(未显示)、表面不规则性(未显示)或类似的改进,其中这些手段提供的表面积加大,在之上可沉淀更大量的涂层。
可在本发明范围内使用的再一个涂覆方法包括喷涂,根据本发明,喷涂可包括涂层组合物的雾状悬浮液的形成。在一个实施方案中,将具有约10-200微微升液滴大小的雾状悬浮液喷在微喷射体10上,然后干燥。
也可使用图案(Pattern)涂覆法涂覆微喷射体12。可采用图案涂覆法,使用分配系统将沉积的液体定位在微喷射体表面上。优选沉积液体的量为0.1-20毫微升/微喷射。适宜准确定量的液体分配器的实例在美国专利号5,916,524;5,743,960;5,741,554;和5,738,728中描述;这些文献均通过引用结合到本文中。
也可用使用已知螺线管阀分配器的喷墨技术施用微喷射体涂层制剂或溶液,任选通过通常使用电场控制流体流动的方法和定位方式。其它印刷工业的液体分配技术或本领域中已知类似液体分配技术可用于施用本发明的图案涂层。
如所述,根据本发明的一个实施方案,施用于微喷射元件10形成干燥涂层的涂层制剂可包括具有至少一种生物活性药物的水和非水制剂。根据本发明,可将生物活性药物溶于可生物相容的载体或悬浮于该载体中。
根据本发明,优选涂层制剂包括至少一种湿润剂。如本领域中熟知的那样,湿润剂通常可描述为两亲分子。当含湿润剂的溶液施用于疏水性基体时,分子的疏水基团结合至疏水性基体,而分子的疏水部分不与水接触。结果,基体的疏水表面被湿润剂的疏水基团覆盖,使它易被溶剂润湿。湿润剂包括表面活性剂和具有两亲性质的聚合物。
在本发明的一个实施方案中,涂层制剂包括至少一种表面活性剂。根据本发明,一种或多种活性剂可以是两性离子型、两性型、阳离子型、阴离子型或非离子型。表面活性剂的实例包括两性月桂酰乙酸钠(sodium lauroamphoacetate)、十二烷基硫酸钠(SDS)、十六烷基氯化吡啶鎓(CPC)、氯化十二烷基三甲铵(TMAC)、苯扎氯铵、吐温例如吐温20和吐温80、其它山梨坦衍生物例如司盘-20和烷氧基化醇,例如聚乙二醇单十二醚4。最优选的表面活性剂包括吐温20、吐温80和SDS。
优选表面活性剂的浓度以固体涂层总干重计最高达10%。更优选以固体涂层制剂计约0.001-2%重量。
本发明的涂层还包括血管收缩药,例如在共同待审的美国专利申请号10/674,626和60/514,433中公开的那些,该文献通过引用整体结合到本文中。如同涉及的共同待审的申请中描述的那样,涂覆在微喷射元件上期间和之后,用血管收缩药控制出血。优选的血管收缩药包括但不限于阿米福林、咖啡氨醇、环喷他明、去氧肾上腺素、肾上腺素、苯赖加压素、茚唑啉、美替唑啉、米多君、萘甲唑啉、异肾上腺素、奥托君、鸟氨加压素、羟甲唑啉、去氧肾上腺素、苯乙醇胺、苯丙醇胺、丙己君、伪麻黄碱、四氢唑啉、曲马唑啉、异庚胺、泰马唑啉、加压素、赛洛唑啉及其混合物。最优选的血管收缩药包括肾上腺素、萘甲唑啉、四氢唑啉茚唑啉、美替唑啉、曲马唑啉、泰马唑啉、羟甲唑啉和赛洛唑啉。
如使用,优选血管收缩药的浓度以涂层重量计为约0.1%-10%。
在本发明的还另一个实施方案中,涂层制剂包括至少一种"通路开放调节剂”,如在共同待审的美国专利申请号09/950,436中公开的那些,该文献通过引用整体结合到本文中。如同涉及的共同待审的申请中描述的那样,通路开放调节剂阻止或减少皮肤自然愈合过程,从而阻止通路关闭或微喷射元件阵列在角质层中形成微缝隙。通路开放调节剂的实例包括但不限于渗透剂(例如氯化钠)和两性离子化合物(例如氨基酸)。
按照共同待审的申请定义,术语"通路开放调节剂”还包括抗炎药,例如倍他米松21-磷酸二钠盐、曲安奈德21-磷酸二钠、盐酸氢可他酯、氢化可的松21-磷酸二钠盐、甲泼尼龙21-磷酸二钠盐、甲泼尼龙21-琥珀酸钠盐、帕拉米松磷酸二钠和泼尼松龙21-琥珀酸钠盐和抗凝血药,例如柠檬酸、柠檬酸盐(例如柠檬酸钠)、右旋糖酐硫酸钠、阿司匹林和EDTA。
按照本发明,涂层制剂还可包括非水溶剂,例如乙醇、氯仿、乙醚、丙二醇、聚乙二醇等、染料、颜料、惰性填充剂、渗透促进剂、赋形剂和本领域中已知的药品的其它常规组分或透皮装置。
只要它们不对涂层制剂需要的溶解度和粘度特性以及干涂层的物理完整性造成不利影响,还可将其它已知制剂助剂加入涂层制剂中。
优选涂层制剂的粘度小于约500厘泊并大于3厘泊,以便有效地涂覆每个微喷射体12。更优选涂层制剂的粘度范围为约3-200厘泊。
按照本发明,需要的涂层厚度取决于每单位面积片的微喷射体密度和涂层组合物的粘度和浓度以及选择的涂覆方法。优选涂层厚度小于50μm。
如所述,在本发明的某些实施方案中,干燥固体涂层的厚度为约1-50μm,优选为约5-30μm。
在所有的情形中,施用涂层后,通过各种方法将在微喷射体12上的涂层制剂干燥。在本发明优选的实施方案中,将涂覆的微喷射元件10在室内环境条件下干燥。但可使用各种温度和湿度水平干燥微喷射体上的涂层制剂。
对于储存和应用(按照本发明的一个实施方案),优选按共同待审的美国专利申请号09/976,762(公布号2002/0091357)详细描述,通过粘性拉片(tabs)将微喷射元件10悬浮于定位器中,该文献通过引用整体结合到本文中。
将微喷射元件10置于定位圈中后,将微喷射元件10施用于患者皮肤上。优选按例如共同待审的美国专利申请号09/976,798中公开用冲击涂布器将微喷射元件10施用于皮肤,该文献通过引用整体结合到本文中。
本发明的某些优选的组合物包含约20%-80%总干重核酸、约20%-75%总干重稳定剂、任选最高达约10%总干重表面活性剂和任选约0.5%-20%总干重缓冲剂。本发明某些其它优选的组合物包含约20%-80%总干重核酸、约20%-75%总干重稳定剂、约1%-10%总干重DNA酶抑制剂、任选最高达约10%总干重表面活性剂和任选约0.5%-20%总干重缓冲剂。在本发明的某些实施方案中,组合物和固体涂层不包含具有极性残基的两性离子或其衍生物。
以下实施例举例说明本发明某些实施方案,但不应视为限定本发明的范围。
实施例1:评价干涂质粒DNA的稳定性
通过凝胶电泳和光密度测定法评价质粒DNA在溶液或干涂在玻璃或钛上,以及在不同温度下储存随时间变化的稳定性。用质粒DNA的水储备液(具有巨细胞病毒启动子的12.15mg/mL β-半乳糖苷酶表达质粒的2mM Tris和1mM EDTA溶液,pH7.4)评价在溶液中的稳定性。将相同储备液干涂至钛或玻璃基体上。在室温下,在真空箱(28英寸汞规格)中,将涂覆的基体干燥2小时。然后将每个涂覆的基体移至小瓶中,盖上,在不同时间和温度下储存。然后用1ml TE缓冲液(10mM Tris/1mM EDTA,pH7.5),通过在室温下温和振动10min将基体上的干燥制剂洗脱,在-20℃下冷冻直至分析。结果以分析时发现是超螺旋的质粒DNA的百分率表示。
在室温储存时,干涂至钛上的质粒DNA极不稳定。涂覆前,发现在4℃下储存时,在储备液中有97%DNA是超螺旋的。涂覆至钛微喷射阵列(平均38μg DNA/2cm2阵列)后,发现在室温下储存1周和4周后,分别有62%和28% DNA是超螺旋的。
当在4℃下储存时,干涂至玻璃或钛上的质粒DNA也不稳定。将质粒DNA的储备液干涂至玻璃基体或钛微喷射阵列(S250),在4℃或-20℃下储存1-4周。每2cm2阵列总计涂覆约60μg DNA。作为对照,将储备液在4℃下储存1-4周。每周后通过凝胶电泳和光密度测定法测定超螺旋质粒DNA的百分率。图1说明储存在4℃下的干涂至玻璃基体或钛微喷射阵列上的超螺旋质粒DNA的百分率随时间显著下降,表明与在该温度下储备液中DNA的相对稳定性对比,当在玻璃或钛基体上涂覆时,干涂的质粒DNA相当不稳定。因此,这些结果表明尽管涂覆基体,但在4℃下干燥状态的DNA不稳定。结果还证明自4℃至-20℃,稳定性提高。
蔗糖提高储存在4℃下的干涂的质粒DNA的稳定性。将质粒DNA储备液和含0.6%、1.2%或2.4%蔗糖的储备液干涂至钛圆片上,在4℃下储存1-8周。在每2cm2圆片上涂覆总计60μg DNA。每周通过凝胶电泳和光密度测定法测定超螺旋质粒DNA百分率。图2说明在不含蔗糖的对照涂层中超螺旋质粒DNA的百分率随时间下降。蔗糖以剂量依赖性方式,按时间函数减少超螺旋质粒DNA的损失。
DNA稳定性研究的结果表明,蔗糖以剂量依赖性方式,显著提高储存在4℃下的干涂的质粒DNA的稳定性。
实施例2:评价各种物质稳定质粒DNA的能力
对多种试剂防止干涂至钛圆片上的质粒DNA超螺旋结构损失的能力进行评价。用作对照的DNA储备液是12.5mg/mL质粒编码的β-半乳糖苷酶的2mM Tris和1mM EDTA水溶液,pH7.4。所有其它制剂由DNA储备液制备,含10mg/ml DNA、含有或不含20mg/ml测试试剂。用于测试的试剂如下:蔗糖(Pfanstiehl,U.S.)、海藻糖(Pfanstiehl)、D-甘露醇(Sigma,U.S.)、乳糖(Pfanstiehl)、平均分子量66900的右旋糖酐(Sigma)、低分子量羟乙基纤维素(HEC,UnionCarbide,U.S.)、人白蛋白(Sigma)、甘氨酸(Sigma)、NaCl(Sigma)、平均分子量10000的聚乙二醇(PEG 10000,Aldrich,U.S.)、泊洛沙姆F127(Sigma)和葡糖胺基胞壁酰二肽(GMDP,Zao Peptech U.K.)
用水将钛圆片(2cm2)洗涤10min,随后用无水乙醇洗涤10min,随后用丙酮洗涤10min,在室温干燥。从每个制剂取5ml,按一式两份移至圆片上。在室温下,在真空箱中,将涂覆的圆片干燥2小时。然后将每个圆片移至小瓶中,盖上,在4℃下储存8周。然后用1mlTE缓冲液(10mM Tris/1mM EDTA,pH7.5),通过在室温下温和振动10min将圆片上的干燥制剂洗脱,在-20℃下冷冻直至分析。
通过样品的琼脂糖凝胶电泳进行分析。在85V下,按200ng DNA/泳道进行105min。由在Alphaimager 2200成像系统上获得的凝胶图象确定密度积分值(IDVs)。测量超螺旋(SC)和非超螺旋(NSC)带的IDV,按(IDVsc/IDVSC+NSC)×100计算超螺旋百分率。表I中所示结果证明非还原糖(蔗糖、海藻糖)、还原糖(乳糖)和多糖例如右旋糖酐减少干DNA降解。相反,化合物例如无机盐、氨基酸和糖醇未显著阻止干DNA降解。
表I:各种试剂对质粒DNA稳定性的影响
根据前述,本领域普通技术人员可容易确定其中本发明提供促进生物活性药物的透皮通量进入和透过患者的角质层的有效和有效率的方法。
在不背离本发明的宗旨和范围前提下,普通技术人员可对本发明进行各种改变和修改,使其适用于各种用途和条件。因此,这些改变和修改是适当和合理的,并将落入权利要求书的等同权利要求全部范围内。
Claims (46)
1.一种固体涂层,所述涂层包含施用于固体基体上的稳定剂和核酸的干制剂,其中所述稳定剂阻止所述干核酸降解。
2.权利要求1的固体涂层,其中所述固体基体包含微喷射元件。
3.权利要求2的固体涂层,所述涂层的厚度范围为约1-50μm。
4.权利要求1的固体涂层,其中所述稳定剂选自非还原糖、多糖和还原糖。
5.权利要求4的固体涂层,其中所述非还原糖选自蔗糖、海藻糖、水苏糖和棉子糖。
6.权利要求5的固体涂层,其中所述非还原糖包括蔗糖。
7.权利要求4的固体涂层,其中所述多糖选自右旋糖酐、可溶性淀粉、糊精和菊粉。
8.权利要求4的固体涂层,其中所述还原糖选自芹菜糖、阿拉伯糖、来苏糖、核糖、木糖、洋地黄毒糖、岩藻糖、槲皮醇、异鼠李糖、鼠李糖、阿洛糖、阿卓糖、果糖、半乳糖、葡萄糖、古洛糖、金镂梅糖、艾杜糖、甘露糖、塔格糖、樱草糖、荚豆二糖、芸香糖、绵枣儿二糖、纤维二糖、龙胆二糖、乳糖、乳果糖、麦芽糖、蜜二糖、槐糖和松二糖。
9.权利要求1的固体涂层,其中所述核酸选自双链DNA、单链DNA和RNA。
10.权利要求9的固体涂层,其中所述核酸为质粒DNA。
11.权利要求1的固体涂层,其中所述稳定剂占所述制剂总干重约10%-80%。
12.权利要求1的固体涂层,其中所述核酸占所述制剂总干重约20%-80%。
13.权利要求1的固体涂层,所述制剂还包含占所述制剂总干重最高达10%的一种或多种表面活性剂,且所述一种或多种表面活性剂选自吐温20、吐温80和十二烷基硫酸钠。
14.权利要求1的固体涂层,所述制剂还包含占所述制剂总干重最高达10%的一种或多种表面活性剂,且所述一种或多种表面活性剂选自阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂和中性表面活性剂。
15.权利要求14的固体涂层,其中所述阴离子表面活性剂包括十六烷基氯化吡啶鎓。
16.权利要求14的固体涂层,其中所述阳离子表面活性剂选自十六烷基氯化吡啶鎓、TMAC和苯扎氯铵。
17.权利要求14的固体涂层,其中所述中性表面活性剂选自吐温、山梨坦和聚乙二醇单十二醚。
18.权利要求13的固体涂层,所述制剂还包含约0.5%-20%总干重缓冲剂,且所述缓冲剂选自磷酸、柠檬酸和TRIS。
19.权利要求1的固体涂层,所述制剂还包含约0.5%-20%总干重缓冲剂,且所述缓冲剂选自磷酸、柠檬酸和TRIS。
20.权利要求1的固体涂层,所述制剂包含约20%-80%总干重的所述核酸和约10%-80%总干重的所述稳定剂。
21.权利要求2的固体涂层,其中所述核酸包括DNA,并且还包含DNA酶抑制剂,所述DNA酶抑制剂阻止DNA降解,然后所述固体涂层用所述微喷射元件释放进入或透过皮肤。
22.权利要求21的固体涂层,其中所述DNA酶抑制剂选自金精三羧酸、EDTA、EGTA、二脒二苯氧基丙烷和DMI-2。
23.权利要求21的固体涂层,其中所述DNA酶抑制剂占所述制剂总干重约1%-20%。
24.权利要求21的固体涂层,所述制剂还包含最高达10%总干重的一种或多种表面活性剂,且所述一种或多种表面活性剂选自吐温20、吐温80和十二烷基硫酸钠。
25.权利要求24的固体涂层,所述制剂还包含约0.5%-20%总干重缓冲剂,且所述缓冲剂选自磷酸、柠檬酸和TRIS。
26.权利要求21的固体涂层,所述制剂还包含约0.5%-20%总干重缓冲剂,且所述缓冲剂选自磷酸、柠檬酸和TRIS。
27.权利要求21的固体涂层,所述制剂包含约20%-80%总干重的所述核酸、约10%-80%总干重的所述稳定剂和约1%-20%总干重的所述DNA酶抑制剂。
28.权利要求1的固体涂层,所述制剂包括血管收缩药。
29.权利要求28的固体涂层,其中所述血管收缩药选自肾上腺素、萘甲唑啉、四氢唑啉茚唑啉、美替唑啉、曲马唑啉、泰马唑啉、羟甲唑啉、赛洛唑啉、阿米福林、咖啡氨醇、环喷他明、去氧肾上腺素、肾上腺素、苯赖加压素、茚唑啉、美替唑啉、米多君、萘甲唑啉、异肾上腺素、奥托君、鸟氨加压素、羟甲唑啉、去氧肾上腺素、苯乙醇胺、苯丙醇胺、丙己君、伪麻黄碱、四氢唑啉、曲马唑啉、异庚胺、泰马唑啉、加压素和赛洛唑啉。
30.权利要求1的固体涂层,所述制剂包括通路开放调节剂。
31.权利要求30的固体涂层,其中所述通路开放调节剂选自渗透剂、氯化钠、两性离子化合物、氨基酸、抗炎药、倍他米松21-磷酸二钠盐、曲安奈德21-磷酸二钠、盐酸氢可他酯、氢化可的松21-磷酸二钠盐、甲泼尼龙21-磷酸二钠盐、甲泼尼龙21-琥珀酸钠盐、帕拉米松磷酸二钠、泼尼松龙21-琥珀酸钠盐、抗凝血药、柠檬酸、柠檬酸盐、柠檬酸钠、右旋糖酐硫酸钠和EDTA。
32.权利要求1的固体涂层,所述制剂包括抗氧化剂。
33.权利要求32的固体涂层,其中所述抗氧化剂选自柠檬酸钠、柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、抗坏血酸、蛋氨酸和抗坏血酸钠。
34.一种阻止核酸降解的方法,所述方法包括将所述核酸与稳定剂的制剂混合并将所述制剂干涂至固体基体上的步骤,其中所述稳定剂阻止所述核酸的降解。
35.权利要求34的方法,其中将所述制剂干涂至固体基体上的步骤包括涂覆微喷射元件。
36.权利要求35的方法,所述方法还包括将所述微喷射元件施用于患者以透皮释放所述核酸的步骤。
37.权利要求34的方法,其中将所述制剂干涂至固体基体上的步骤包括将所述固体基体涂覆至约1-50μm的厚度。
38.权利要求34的方法,其中所述核酸与稳定剂的制剂混合的步骤包括混合选自非还原糖、多糖和还原糖的稳定剂。
39.权利要求34的方法,其中所述核酸与稳定剂的制剂混合的步骤包括混合选自双链DNA、单链DNA和RNA的核酸。
40.权利要求34的方法,所述方法还包括将最高达10%总干重的一种或多种表面活性剂加至所述制剂的步骤,所述表面活性剂选自吐温20、吐温80和十二烷基硫酸钠。
41.权利要求34的方法,所述方法还包括将约0.5%-20%总干重缓冲剂加至所述制剂的步骤,其中所述缓冲剂选自磷酸、柠檬酸和TRIS。
42.权利要求34的方法,其中所述核酸包括DNA,所述方法还包括将DNA酶抑制剂加至所述制剂的步骤。
43.权利要求42的方法,其中加入所述DNA酶抑制剂的步骤包括加入选自金精三羧酸、EDTA、EGTA、二脒二苯氧基丙烷和DMI-2的DNA酶抑制剂。
44.权利要求43的方法,其中加入所述DNA酶抑制剂的步骤包括加入约1%-20%总干重的所述DNA酶抑制剂。
45.权利要求42的方法,其中将所述制剂干涂至固体基体上的步骤包括涂覆微喷射元件。
46.权利要求45的方法,所述方法还包括将所述微喷射元件施用于患者以透皮释放所述核酸的步骤,其中所述DNA酶抑制剂阻止释放后的核酸降解。
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