CN101160117A - 依泊汀-基药物的透皮释放装置和方法 - Google Patents

Abstract

透皮释放生物活性药物的装置和方法，包括具有微喷射体元件(或系统)的释放系统，该微喷射体元件(或系统)包括许多适用于刺穿角质层进入表皮下层，或表皮和真皮层的微喷射体(或其阵列)。在一个实施方案中，在用于微喷射体元件的生物相容涂层中含依泊汀－基药物。在还一个实施方案中，释放系统包括具有含有依泊汀－基药物的水凝胶制剂的凝胶组件，该水凝胶制剂在施用于患者皮肤后置于微喷射体元件上。在替代实施方案中，在涂层和水凝胶制剂中均含有依泊汀－基药物。

Description

依泊汀-基药物的透皮释放装置和方法

发明领域

[0001]本发明总体涉及透皮药物释放系统和方法。更特别是，本发明涉及依泊汀-基药物的透皮释放装置和方法。

发明背景

[0002]最通常通过口服或注射给予活性剂(或药物)。遗憾的是，当口服时，许多活性剂完全无效或疗效大幅降低，因为它们在进入血流前没有被吸收或受到不利影响，因而不具有理想的活性。在另一方面，直接注射药物进入血流，虽然可保证给药期间药物不发生变化，但却是困难、不方便、疼痛和不舒适的过程，它有时导致患者依从性差。

[0003]因此，原则上，透皮释放提供无需通过皮下注射或静脉输注释放的给药方法。本文使用的术语“透皮”为通用术语，是指使活性剂(例如治疗剂例如药物，或免疫活性剂例如疫苗)穿过皮肤释放至局部组织或体循环系统，基本上不需要切割或刺穿皮肤，例如用手术刀切割或用皮下针刺穿皮肤。透皮药物释放包括通过被动扩散的释放，和基于例如电(例如离子电渗疗法)和超声(例如超声导入法)的外界能源的释放。

[0004]被动透皮药物释放系统更常见，通常包括含有高浓度活性药物的药物储库。该储库适合与皮肤接触，从而使药物能通过皮肤扩散，并进入患者的身体组织或血流。

[0005]正如本领域众所周知的那样，透皮药物通量取决于皮肤条件、药物分子的大小和物理/化学性质、跨过皮肤的浓度梯度。由于皮肤对许多药物的渗透性低，透皮释放的应用受到限制。该低渗透性主要归因于角质层即最外的皮肤层，它由脂双层包围的、平坦的、充满角蛋白纤维的死细胞(即角质化细胞)组成。脂双层的高度有序结构给角质层提供相对不渗透的特性。

[0006]促进被动透皮扩散药物通量的一个常见方法，涉及用皮肤渗透促进剂预处理皮肤或与该促进剂共释放。当施用至药物经其释放的体表面时，渗透促进剂促进药物通过的通量。然而，这些方法促进透皮蛋白通量的效果有限，至少对于较大的蛋白而言，因其分子较大是这样的。

[0007]也已经开发出许多技术和装置，它们机械刺穿或破坏最外面的皮肤层，从而开辟出进入皮肤的通路，以便促进透皮释放的药量。示例有美国专利No.3,964,482中公开的药物释放装置。

[0008]其它采用微小皮肤刺穿元件，来提高透皮药物释放的系统和装置在美国专利No.5,879,326、3,814,097、5,250,023、3,964,482、再版No.25,637及PCT公布No.WO 96/37155、WO 96/37256、WO96/17648、WO 97/03718、WO 98/11937、WO 98/00193、WO 97/48440、WO 97/48441、WO 97/48442、WO 98/00193、WO 99/64580、WO98/28037、WO 98/29298及WO 98/29365中公开；所有文献通过引用而整体结合至本文中。

[0009]公开的系统和装置使用各种形状和大小的穿入元件刺穿皮肤的最外层(即角质层)。在这些参考文献中公开的穿入元件一般由薄、平元件，例如垫或片垂直展开。在某些此类装置中的穿入元件极其微小，有些具有的微喷射体长度仅为约25-400μm，微喷射体厚度仅约5-50μm。这些微小穿刺/切割元件在角质层制备相应小的微裂隙/微切口，用于促进透皮药物释放通过。

[00010]公开的系统还典型地包括储存药物的储库，以及例如通过装置本身的中空齿从储库通过角质层转运药物的释药系统。这种装置的一个实例在WO 93/17754中公开，它具有液体药物储库。然而，储库必须加压，以迫使液体药物通过微管状元件和进入皮肤。此类装置的劣势包括加入可加压液体储库的复杂性和费用，以及由于存在压力驱动释药系统的复杂性。

[00011]如美国专利申请号10/045,842所公开的那样，该文献通过引用全部结合到本文中，可能将待释放的活性药物涂覆在微喷射体上，而非包含在物理储库。这就排除了分离物理储库和开发储库专用药物制剂或组合物的必要性。

[00012]通常给予依泊汀及其盐(即依泊汀-基药物)治疗肾衰竭引起的贫血，以产生充足的红细胞生成素(EPO)(一种刺激红细胞生成的激素)。也给予依泊汀-基药物治疗与病症例如癌症和HIV/AIDS有关的贫血，或在外科手术或化学治疗后给予。此外，EPO已经在肿瘤相关贫血的治疗和肿瘤性低氧症的纠正中显示了活性。最近的研究提示EPO治疗可有益于(慢性)感染(HIV、炎性肠病、脓毒症发作)患者和癌症化疗后疲劳综合征的治疗。另外，EPO也可改善高剂量化疗后的干细胞移植，和可提高再生障碍性贫血和骨髓发育异常综合征患者的生存率。

[00013]假定通过与不同的受体相互作用，EPO产生生血和组织保护作用。氨基甲酰化EPO(CEPO)或某些EPO突变体不与经典的EPO受体结合，不显示任何生血活性。然而，CEPO和各种不生血突变体具有与EPO活性和效力相当的体外细胞保护作用，并赋予神经保护作用以抗中风、脊髓压迫、糖尿病性神经病和实验性自身免疫性脑脊髓炎。

[00014]EPO在肾脏中产生，在骨髓中刺激定向红祖细胞的分裂和分化。依泊汀的典型治疗形式为依泊汀-α，其为由重组DNA技术制备的165个氨基酸糖蛋白。依泊汀-α显示与内源性EPO相同的生物效应。

[00015]当前，依泊汀α仅通过注射给药。如所述，将药物直接注入血流通常是不方便的和疼痛的，通常导致患者的依从性低。依泊汀-基药物的皮内给药因此可能提高患者的依从性，和改善患者对药物的接受，其一般必须每日给药。

[00016]因此，期望提供促进依泊汀-基药物皮内给药的药物释放系统。

[00017]因此，本发明的一个目的是提供透皮药物释放装置和方法，该透皮药物释放装置和方法提供依泊汀-基药物向患者的皮内释放。

[00018]本发明的另一个目的是提供用于皮内释放至患者的依泊汀-基药物制剂。

[00019]本发明的另一个目的是提供透皮药物释放装置和方法，该透皮药物释放装置和方法包括涂覆生物相容涂层的微喷射体，该生物相容涂层包括至少一种生物活性剂，优选依泊汀-基药物，更优选依泊汀α-基药物。

[00020]本发明的还另一个目的是提供透皮药物释放装置和方法，该透皮药物释放装置和方法包括适合接受含依泊汀-基药物的水凝胶制剂的凝胶组件(pack)。

发明概述

[00021]根据以上目的和以下将会提及和显而易见的那些目的，依照本发明的透皮释放依泊汀-基药物的装置和方法一般包含具有微喷射体元件(或系统)的释放系统，该微喷射体元件(或系统)包括许多适用于刺穿角质层进入表皮下层、或表皮和真皮层的微喷射体(或其阵列)。在一个实施方案中，微喷射体元件包括具有置于其中的至少一种依泊汀-基药物的生物相容涂层。

[00022]在本发明的一个实施方案中，微喷射体元件包括微喷射体阵列，该微喷射体阵列的微喷射体密度至少为约100个微喷射体/cm²，更优选密度在至少约200-3000个微喷射体/cm²的范围内。

[00023]优选，每个微喷射体的长度小于1000微米，更优选小于500微米。在本发明的优选实施方案中，每个微喷射体的长度在约50-145微米的范围内。

[00024]在一个实施方案中，微喷射体元件由不锈钢、钛、镍钛合金或类似的生物相容材料例如聚合物材料构成。

[00025]在另一个实施方案中，微喷射体元件由非传导性材料例如聚合物构成。或者，微喷射体元件可用非传导性材料例如Parylene^，或疏水性材料例如Teflon^、硅或其它低能量材料涂覆。

[00026]涂覆至微喷射体元件以形成固体生物相容涂层的涂层制剂，可包含具有至少一种依泊汀-基药物的水性制剂和非水性制剂，该依泊汀-基药物可溶解在生物相容载体中或悬浮在该载体中。

[00027]在优选的实施方案中，依泊汀-基药物选自依泊汀α、依泊汀β、达贝泊汀(darbepoetin)α、其药学上可接受的盐、类似物和简单衍生物、密切相关的分子及其混合物。最优选依泊汀-基药物包含依泊汀α。

[00028]合适的依泊汀-基盐包括但不限于乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、戊酸盐、己酸盐、庚酸盐、乙酰丙酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、羟乙酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、3-羟基异丁酸盐、2-羟基异丁酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、丙酮酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、硝酸盐、磷酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐和磺酸盐。

[00029]合适的简单依泊汀-基衍生物和密切相关的分子包括但不限于聚乙二醇化衍生物、氨基甲酰化衍生物、糖基化衍生物、融合衍生物、EPO突变蛋白、非生血突变体和促血小板生成素。

[00030]在本发明的一个实施方案中，依泊汀-基药物占涂层制剂约1-30％重量。

[00031]优选，在微喷射体元件上的涂层包括在15-200μg范围内的依泊汀-基药物总剂量。

[00032]优选，涂层制剂的pH在约pH 4.5以下，或约pH 5.0以上。更优选，涂层制剂的pH在约pH 2-4.5的范围内，或约pH 5.0-pH11的范围内。还更优选，涂层制剂的pH在约pH 2-pH 4的范围内或约pH 5.5-pH 9.5的范围内。

[00033]反荷离子可以在制剂的pH下，中和依泊汀-基药物所带电荷所需的量存在于涂层制剂中。在pH低于约4.8时，依泊汀-基药物将带正电荷。因此，采用酸性反荷离子。可加入过量的反荷离子(为游离酸或为盐)以控制pH，和提供适当的缓冲容量。

[00034]在pH高于约4.8时，依泊汀α将带负电荷。因此，采用碱性反荷离子。可类似地加入过量的反荷离子(为游离碱或为盐)以控制pH，和提供适当的缓冲容量。

[00035]在本发明的一个实施方案中，酸性反荷离子包含不挥发性弱酸。不挥发性弱酸反荷离子定义为提供至少一个酸性pKa，和常压下熔点高于约50℃或沸点高于约170℃的弱酸。此类酸的实例包括柠檬酸、琥珀酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、丙酮酸、酒石酸、丙醇二酸及富马酸。

[00036]在本发明的另一个实施方案中，反荷离子包含强酸。强酸定义为提供至少一个低于约2的pKa。此类酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、马来酸、磷酸、苯磺酸及甲磺酸。

[00037]在本发明的另一个实施方案中，反荷离子包含反荷离子混合物，其中至少一种反荷离子包含强酸，至少一种反荷离子包含不挥发性弱酸。

[00038]在本发明的还另一个实施方案中，反荷离子包含反荷离子混合物，其中至少一种反荷离子包含强酸，至少一种反荷离子包含高挥发性弱酸。高挥发性弱酸反荷离子定义为提供至少一个高于约2的pKa，和具有常压下低于约50℃的熔点或低于约170℃的沸点的弱酸。此类酸的实例包括乙酸、丙酸、戊酸等。

[00039]在本发明的另一个实施方案中，碱性反荷离子包含低挥发性弱碱。低挥发性弱碱反荷离子定义为提供至少一个碱性pKa，和常压下高于约50℃的熔点或高于约170℃的沸点的弱碱。此类碱的实例包括单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、甲基葡糖胺和葡糖胺。

[00040]在本发明的另一个实施方案中，反荷离子包含提供至少一个高于约12的pKa的强碱。此类碱的实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙和氢氧化镁。

[00041]本发明的另一个实施方案涉及反荷离子的混合物，其中至少一种反荷离子包含强碱，至少一种反荷离子包含低挥发性弱碱。

[00042]本发明的另一个实施方案涉及反荷离子的混合物，其中至少一种反荷离子包含强碱，至少一种反荷离子包含高挥发性弱碱。高挥发性弱碱反荷离子定义为提供至少一个低于约12的pKa，和常压下低于约50℃的熔点或低于约170℃的沸点的弱碱。此类碱的实例包括氨和吗啉。

[00043]在本发明的一个实施方案中，涂层制剂包括至少一种缓冲剂。合适的缓冲剂的实例包括抗坏血酸、柠檬酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、乳酸、苹果酸、丙酮酸、酒石酸、羟基丙二酸、富马酸、马来酸、磷酸、丙三羧酸、丙二酸、己二酸、柠康酸、戊二酸(glutaratic acid)、衣康酸、中康酸、柠苹酸、二羟甲基丙酸、惕各酸、甘油酸、异丁烯酸、异巴豆酸、β-羟基丁酸、巴豆酸、当归酸、羟基丙酸、天冬氨酸、谷氨酸、甘氨酸或其混合物。

[00044]在本发明的一个实施方案中，涂层制剂包括至少一种表面活性剂，该表面活性剂可为两性离子、两性、阳离子、阴离子或非离子型表面活性剂，包括但不限于月桂酰两性乙酸钠、十二烷基硫酸钠(SDS)、氯化十六烷基吡啶(CPC)、十二烷基三甲基氯化铵(TMAC)、苯扎氯铵(benzalkonium，chloride)、聚山梨醇酯例如吐温20和吐温80、其它脱水山梨醇衍生物例如脱水山梨醇月桂酸酯、和烷氧基化醇例如聚乙二醇单十二醚-4。

[00045]在本发明的一个实施方案中，以涂层制剂计，表面活性剂的浓度在约0.001-2％重量的范围内。

[00046]在本发明的再一个实施方案中，涂层制剂包括至少一种具有两亲性质的聚合物材料或聚合物，其可包括但不限于纤维素衍生物，例如羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)或乙基羟基-乙基纤维素(EHEC)以及普流罗尼。

[00047]在本发明的一个实施方案中，以涂层制剂计，在涂层制剂中呈现两亲性质的聚合物浓度优选为约0.01-20％重量，更优选为约0.03-10％重量。

[00048]在另一个实施方案中，涂层制剂包括选自以下的亲水性聚合物：羟乙基淀粉、葡聚糖、聚(乙烯醇)、聚(环氧乙烷)、聚(异丁烯酸2-羟基乙基酯)、聚(n-乙烯基吡咯烷酮)、聚乙二醇及其混合物、及类似的聚合物。

[00049]在优选的实施方案中，以涂层制剂计，涂层制剂中亲水性聚合物的浓度为约0.01-20％重量，更优选约0.03-10％重量。

[00050]在本发明的另一个实施方案中，涂层制剂包括生物相容载体，该载体可包括但不限于人白蛋白、生物工程人白蛋白、聚谷氨酸、聚天冬氨酸、聚组氨酸、戊聚糖多硫酸酯、聚氨基酸、蔗糖、海藻糖、松三糖、棉子糖及水苏糖。

[00051]以涂层制剂计，优选涂层制剂中生物相容载体的浓度为约2-70％重量，更优选约5-50％重量。

[00052]在另一个实施方案中，涂层制剂包括稳定剂，该稳定剂可包括但不限于非还原糖、多糖或还原糖。合适的非还原糖包括例如蔗糖、海藻糖、水苏糖或棉子糖。合适的多糖包括例如葡聚糖、可溶性淀粉、糊精和菊粉。合适的还原糖包括例如：单糖例如芹菜糖、阿拉伯糖、来苏糖、核糖、木糖、洋地黄毒糖、岩藻糖、栎醇、异鼠李糖、鼠李糖、阿洛糖、阿卓糖、果糖、半乳糖、葡萄糖、古洛糖、金缕梅糖、伊杜糖、甘露糖、塔格糖等；及二糖例如樱草糖、蚕豆糖、芸香糖、绵枣儿二糖、纤维素二糖、龙胆二糖、乳糖、乳果糖、麦芽糖、蜜二糖、槐糖及松二糖等。

[00053]在另一个实施方案中，涂层制剂包括血管收缩剂，该血管收缩剂可包括但不限于阿米福林、咖啡氨醇、环喷他明、去氧肾上腺素、肾上腺素、苯赖加压素、茚唑啉、美替唑啉、米多君、萘甲唑啉、异肾上腺素、奥托君、鸟氨加压素、羟甲唑啉、去氧肾上腺素、苯乙醇胺、苯丙醇胺、丙己君、伪麻黄碱、四氢唑啉、曲马唑啉、异庚胺、泰马唑啉、加压素、赛洛唑啉及其混合物。最优选的血管收缩剂包括肾上腺素、萘甲唑啉、四氢唑啉茚唑啉、美替唑啉、曲马唑啉、泰马唑啉、羟甲唑啉和赛洛唑啉。

[00054]如果采用，以涂层制剂计，血管收缩剂的浓度优选为约0.1-10％重量。

[00055]在本发明的另一个实施方案中，涂层制剂包括至少一种“通路开放调节剂”，该调节剂可包括但不限于渗透剂(例如氯化钠)、两性离子化合物(例如氨基酸)及抗炎药，例如倍他米松21-磷酸酯二钠盐、曲安奈德21-磷酸酯二钠、盐酸氢可他酯、氢化可的松21-磷酸酯二钠盐、甲泼尼龙21-磷酸酯二钠盐、甲泼尼龙21-琥珀酸酯钠盐、帕拉米松磷酸酯二钠和泼尼松龙21-琥珀酸酯钠盐，及抗凝血药例如柠檬酸、柠檬酸盐(例如柠檬酸钠)、右旋糖酐硫酸钠、阿司匹林和EDTA。

[00056]在本发明的一个实施方案中，涂层制剂包括抗氧化剂，该抗氧化剂可包括但不限于螯合剂例如柠檬酸钠、柠檬酸、EDTA(乙二胺四乙酸)，或自由基清除剂例如抗坏血酸、蛋氨酸、抗坏血酸钠等。

[00057]在本发明的还另一个实施方案中，涂层制剂包括增溶/络合剂，该增溶/络合剂可包括但不限于α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、葡萄糖基-α-环糊精、麦芽糖基-α-环糊精、葡萄糖基-β-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精、羟丙基β-环糊精、2-羟基丙基-β-环糊精、2-羟基丙基-γ-环糊精、羟乙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、磺基丁基醚-α-环糊精、磺基丁基醚-β-环糊精及磺基丁基醚-γ-环糊精。最优选的增溶/络合剂为β-环糊精、羟丙基β-环糊精、2-羟基丙基-β-环糊精和磺基丁基醚7β-环糊精。

[00058]如果采用，以涂层制剂计，增溶/络合剂的浓度优选为约1-20％重量。

[00059]在本发明的另一个实施方案中，涂层制剂包括至少一种非水溶剂，例如乙醇、异丙醇、甲醇、丙醇、丁醇、丙二醇、二甲基亚砜、甘油、N，N-二甲基甲酰胺和聚乙二醇400。以涂层制剂计，优选非水溶剂在涂层制剂中的量为约1-50％重量。

[00060]优选涂层制剂的粘度小于约500厘泊，并大于约3厘泊。

[00061]在本发明的一个实施方案中，从微喷射体表面测量的生物相容涂层厚度小于25微米，更优选小于10微米。

[00062]在本发明的再一个实施方案中，释放系统包括凝胶组件，该凝胶组件适用于接受水凝胶制剂。

[00063]在本发明的至少一个实施方案中，水凝胶制剂包含至少一种依泊汀-基药物。

[00064]以水凝胶制剂计，优选水凝胶制剂中的依泊汀-基药物浓度为约0.1-2％重量。

[00065]优选，水凝胶制剂的pH在约pH 4.5以下，或约pH 5.0以上。更优选，水凝胶制剂的pH在约pH 2-4.5的范围内，或约pH 5.0至pH 11的范围内。还更优选，水凝胶制剂的pH在约pH 2至pH 4的范围内，或约pH 5.5至pH 9.5的范围内。

[00066]类似地，反荷离子可以在水凝胶制剂的pH下，中和依泊汀-基药物所带电荷所需的量存在于水凝胶制剂中。如上所述，在pH低于约4.8时，依泊汀-基药物将带正电荷。因此，利用酸性反荷离子。

[00067]在pH高于4.8时，依泊汀α将带负电荷。因此，采用碱性反荷离子。

[00068]可类似地将过量的反荷离子(为游离碱或为盐)加入水凝胶制剂，以控制pH和提供适当的缓冲容量。

[00069]包含于凝胶组件中的水凝胶制剂优选包含具有大分子聚合物网络的水-基水凝胶。

[00070]在本发明的优选实施方案中，聚合物网络包含但不限于羟乙基淀粉、葡聚糖、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基-甲基纤维素(HEMC)、乙基羟乙基纤维素(EHEC)、羧甲基纤维素(CMC)、聚(乙烯醇)、聚(环氧乙烷)、聚(异丁烯酸2-羟基乙酯)、聚(n-乙烯基吡咯烷酮)以及普流罗尼。

[00071]优选水凝胶制剂包括至少一种前述表面活性剂。

[00072]在本发明的一个实施方案中，水凝胶制剂包括至少一种前述缓冲剂。

[00073]在另一个实施方案中，水凝胶制剂包括至少一种具有两亲性质的前述聚合物材料或聚合物。

[00074]在本发明的再一个实施方案中，水凝胶制剂包括至少一种前述增溶/络合剂。

[00075]在本发明的再一个实施方案中，水凝胶制剂包括至少一种前述通路开放调节剂。

[00076]在本发明的还另一个实施方案中，水凝胶制剂包括至少一种前述血管收缩剂。

[00077]在另一个实施方案中，水凝胶制剂包括至少一种前述稳定剂。

[00078]在本发明的一个实施方案中，水凝胶制剂包括至少一种前述抗氧化剂。

[00079]在本发明的另一个实施方案中，水凝胶制剂包括至少一种非水溶剂，例如乙醇、异丙醇、甲醇、丙醇、丁醇、丙二醇、二甲基亚砜和聚乙二醇400。以水凝胶制剂计，优选非水溶剂的量为约1-50％重量。

[00080]按照本发明的还另一个实施方案，释放系统包括：(i)含水凝胶制剂的凝胶组件，和(ii)微喷射体元件，该元件具有顶部和底部表面、许多穿过微喷射体元件延伸的开口和许多从微喷射体元件的底部表面凸出的刺入角质层的微突起，该微喷射体元件包括具有至少一种依泊汀-基药物的固体膜。在一个实施方案中，固体膜紧接微喷射体元件的顶部表面放置。在另一个实施方案中，固体膜紧接微喷射体元件的底部表面放置。

[00081]在本发明的一个实施方案中，水凝胶制剂包括至少一种依泊汀-基药物。

[00082]在另一个实施方案中，水凝胶制剂没有依泊汀-基药物。

[00083]在一个实施方案中，固体膜由液体制剂流延制备，该液体制剂由以下组分组成：依泊汀-基药物；聚合物材料，例如羟乙基淀粉、葡聚糖、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)、乙基羟乙基纤维素(EHEC)、羧甲基纤维素(CMC)、聚(乙烯醇)、聚(环氧乙烷)、聚(异丁烯酸2-羟基乙酯)、聚(n-乙烯基吡咯烷酮)或普流罗尼；增塑剂，例如甘油、丙二醇或聚乙二醇；表面活性剂，例如吐温20或吐温80；和挥发性溶剂，例如水、异丙醇、甲醇或乙醇。

[00084]在一个实施方案中，用于制备固体膜的液体制剂包含0.1-20％重量的依泊汀-基药物、5-40％重量的聚合物、5-40％重量的增塑剂、0-2％重量的表面活性剂和余量的挥发性溶剂。在流延和随后的溶剂蒸发后，制备固体膜。

[00085]在用于制备固体膜的液体制剂中的依泊汀-基药物的浓度优选为约0.1-20％重量。

[00086]优选，用于制备固体膜的液体制剂的pH低于约pH 4.5或高于约pH 5.0。更优选，用于制备固体膜的制剂的pH为约pH 2至pH 4.5，或约pH 5.0至pH 11。还更优选，用于制备固体膜的液体制剂的pH为约pH 2至pH 4，或约pH 5.5至pH 9.5。

[00087]在本发明的一个实施方案中，用于制备固体膜的液体制剂包括至少一种前述的反荷离子或其混合物。

[00088]在另一个实施方案中，用于制备固体膜的液体制剂包括至少一种前述的稳定剂。

[00089]在本发明的一个实施方案中，用于制备固体膜的液体制剂包括至少一种前述的缓冲剂。

[00090]在本发明的另一个实施方案中，用于制备固体膜的液体制剂包括至少一种前述的增溶/络合剂。

[00091]在本发明的再一个实施方案中，用于制备固体膜的液体制剂包括至少一种前述的血管收缩剂。

[00092]在本发明的再一个实施方案中，用于制备固体膜的液体制剂包括至少一种前述的通路开放调节剂。

[00093]在本发明的一个实施方案中，用于制备固体膜的液体制剂包括至少一种前述的抗氧化剂。

[00094]按照本发明的一个实施方案，将依泊汀-基药物释放给患者的方法包括以下步骤：(i)提供微喷射体元件，该元件具有包括至少一种依泊汀-基药物的生物相容涂层，和(ii)将涂覆的微喷射体元件施用到患者皮肤，其中微喷射体刺入角质层。该涂覆的微喷射体元件优选置于皮肤上持续5秒至24小时。在需要的使用时间后，取下微喷射体元件。

[00095]按照本发明的再一个实施方案，将依泊汀-基药物释放给患者的方法包括以下步骤：(i)提供微喷射体元件，该元件具有靠近元件(或在元件上)放置的固体膜，该膜包括至少一种依泊汀-基药物；和(ii)将该微喷射体元件施用到患者皮肤，其中微喷射体刺入角质层。该微喷射体元件优选置于皮肤上持续5分钟至24小时。在需要的使用时间后，取下微喷射体元件。

[00096]在本发明的再一个实施方案中，微喷射体元件包括具有含依泊汀-基药物的水凝胶制剂的凝胶组件，在该微喷射体元件施用到患者皮肤后，将凝胶组件置于所用元件的顶部，其中水凝胶制剂迁移进入并通过由微喷射体产生的角质层中的微裂隙。微喷射体元件-凝胶组件组合(assembly)优选置于皮肤上，持续5分钟至24小时。在需要的使用时间后，取下微喷射体元件和凝胶组件。

[00097]在凝胶组件实施方案的再一方面，在固体膜中包含依泊汀-基药物，而水凝胶制剂缺乏依泊汀-基药物，因此，仅为水合作用机制。

[00098]在本发明的另一个实施方案中，将微喷射体装置施用到患者皮肤，并立即取下。然后将具有含依泊汀-基药物的水凝胶制剂的凝胶组件，置于预处理皮肤的顶部，其中该水凝胶制剂迁移进入并通过由微喷射体产生的角质层中的微裂隙。优选，凝胶组件置于皮肤上持续5分钟至24小时。在需要的使用时间后，取下凝胶组件。

[00099]在本发明的还另一个实施方案中，将具有含依泊汀-基药物的生物相容涂层的微喷射体元件施用到患者皮肤。然后将具有含依泊汀-基药物的水凝胶制剂的凝胶组件，置于所用微喷射体元件的顶部，其中水凝胶制剂迁移进入并通过由微喷射体产生的角质层中的微裂隙。微喷射体元件-凝胶组件组合优选置于皮肤上，持续约5分钟至24小时。在需要的使用时间后，取下微喷射体元件和凝胶组件。

附图简述

[000100]按附图说明，通过本发明优选实施方案的以下和更具体的描述，进一步的特征和优势将会显而易见，其中引用的同样字符一般是指整个视图中相同部分或元件，和其中：

[000101]图1为一个微喷射体元件实施例的部分透视图；

[000102]图2为图1中所示微喷射体元件的透视图，根据本发明，该微喷射体元件具有沉积在微喷射体上的涂层；

[000103]图3为具有粘性背衬的微喷射体元件侧视图；

[000104]图4为一个微喷射体系统的凝胶组件实施方案的部分分解透视图；

[000105]图5为一个微喷射体系统的微喷射体元件实施方案的部分分解透视图；

[000106]图6为一个微喷射体组合实施方案的透视图，该组合包含图4中所示凝胶组件和图5中所示微喷射体元件；

[000107]图7为微喷射体元件置于其中的定位器侧视图；

[000108]图8为图7中所示定位器的透视图；

[000109]图9为涂药器和定位器的部分分解透视图；

[000110]图10为显示依泊汀-基药物预测电荷曲线的图；和

[000111]图11为显示依泊汀-基药物净电荷类形式预测摩尔比的曲线图。

发明详述

[000112]在详细描述本发明前，应理解本发明不限于具体例举的物质、方法或结构，因此它们当然可改变。因此，尽管在实施本发明时，可使用与本文中所述那些相似或等同的许多物质和方法，但本文描述的是优选的物质和方法。

[000113]也应理解本文中所用的术语仅用于描述本发明具体的实施方案目的，并非用于限定。

[000114]除另有定义外，本文中使用的所有技术和科学术语具有本发明有关领域中的普通技术人员通常理解的相同含义。

[000115]另外，本文中引用的所有出版物、专利和专利申请，无论上文或下文均通过引用而整体结合至本文中。

[000116]最后，除另有明确规定外，在本说明书和权利要求书中使用的单数形式″一″和″该″包括复数指示物。因此，例如涉及的″一种活性药物″包括两种或多种此类药物；涉及的″一种微喷射体″包括两种或多种此类微喷射体等。

定义

[000117]本文中所使用术语″透皮″指为局部或全身治疗目的，将药物释放进入和/或通过皮肤。

[000118]本文中所使用术语″透皮通量″指透皮释放的速率。

[000119]本文中使用的术语″共释放″表示在释放依泊汀-基药物前、在依泊汀-基药物透皮流入前和期间、依泊汀-基药物透皮流入期间、依泊汀-基药物透皮流入期间和之后和/或依泊汀-基药物透皮流入之后，透皮给予一种或多种补充剂。此外，可将两种或多种依泊汀-基药物配制成涂层和/或水凝胶制剂，导致依泊汀-基药物共释放。

[000120]本文中使用的术语″依泊汀-基药物″包括但不限于重组依泊汀α、合成依泊汀α、依泊汀α盐、依泊汀α的类似物和简单衍生物、重组依泊汀β、合成依泊汀β、依泊汀β盐、依泊汀β的简单衍生物和类似物、达贝泊汀α、重组达贝泊汀α、合成达贝泊汀α、达贝泊汀α盐、达贝泊汀α的简单衍生物和类似物以及任何上述物质的密切相关分子。

[000121]药学上可接受的依泊汀-基盐的实例包括但不限于乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、戊酸盐、己酸盐、庚酸盐、乙酰丙酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、羟乙酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、3-羟基异丁酸盐、2-羟基异丁酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、丙酮酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、丙醇二酸盐、硝酸盐、磷酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、磺酸盐、丙三羧酸盐、丙二酸盐、己二酸盐、柠康酸盐、戊二酸盐、衣康酸盐、中康酸盐、柠苹酸盐、二羟甲基丙酸盐、惕各酸盐、甘油酸盐、异丁烯酸盐、异巴豆酸盐、β-羟基丁酸盐、巴豆酸盐、当归酸盐、羟基丙酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐。

[000122]简单的依泊汀-基衍生物和密切相关分子的实例包括但不限于聚乙二醇化衍生物、氨基甲酰化衍生物、糖基化衍生物、融合衍生物、EPO突变蛋白、非生血突变体和促血小板生成素。

[000123]所述依泊汀-基药物也可为各种形式，如游离碱或酸、带电荷或不带电荷的分子、分子络合物的成分或非刺激性药学上可接受的盐。

[000124]应理解：可向本发明的药物源、储库和/或涂层中加入多于一种依泊汀-基药物，使用术语″依泊汀-基药物″决不排除使用两种或多种此类活性剂或药物。

[000125]本文中使用的术语″微喷射体″是指适宜穿刺或切穿活的动物，尤其哺乳动物和更尤其人皮肤的角质层，进入表皮下层或表皮和真皮层的刺入元件。

[000126]在本发明的一个实施方案中，微喷射体的喷射体长度小于约1000微米，更优选小于500微米。在优选的实施方案中，微喷射体具有小于约145微米的长度，更优选，长度在约50-145微米的范围内，还更优选，在约70-140微米的范围内。

[000127]微喷射体优选具有在约5-50微米范围内的宽度(在图1中标为″W″)，和在约5-50微米范围内的厚度。

[000128]本发明的微喷射体可制成不同形状，例如针、刀片、钉、钻孔器及其组合。

[000129]本文中使用的术语″微喷射体元件″一般是指具有排成阵列的许多微喷射体的基础元件。可通过在许多微喷射体薄片上蚀刻或打孔，并折叠或弯曲微喷射体，使其离开片平面，形成例如图1所示的结构，从而形成微喷射体元件。

[000130]也可用其它已知的方法，如按美国专利第6,050,988号中所公开的，通过形成沿每条边缘具有微喷射体的一个或多个条，而形成微喷射体元件，该专利通过引用整体结合到本文中。

[000131]本文中使用的术语″涂层制剂″是指并包括用于涂覆微喷射体和/或其阵列的自由流动组合物或混合物，该组合物或混合物包含至少一种依泊汀-基药物。在制剂中，依泊汀-基药物可为溶液或混悬液。

[000132]本文中使用的术语″生物相容涂层″和″固体涂层″是指并包括基本上固态的″涂层制剂″。

[000133]如上所述，本发明通常包括释放系统，该释放系统包括具有许多微喷射体(或其阵列)的微喷射体元件(或系统)，该微喷射体(或其阵列)适用于刺穿角质层进入表皮下层或表皮和真皮层。

[000134]在一个实施方案中，微喷射体具有置于其上的包括至少一种依泊汀-基药物的生物相容涂层。刺入皮肤角质层时，含药的涂层被体液(细胞内液和细胞外液例如组织液)溶解，释放进入皮肤(即一次性大剂量(bolus)释放)，用于全身治疗。优选，每次给药皮内释放的依泊汀-基药物的总剂量在约10-200μg范围内。更优选，每次给药皮内释放的依泊汀-基药物的总剂量为约15-150μg，每两周一次和最高达每天一次释放。

[000135]根据本发明，本发明的释放系统尤其适用于另外需要通过皮下注射或静脉内输注释放的治疗药物的给药。本发明的释放系统相对简单、方便，实际上无疼痛。因此释放系统的使用可能增加患者的依从性。

[000136]现在来看图1，该图显示用于本发明的微喷射体元件30的一个实施方案。如图1所示，微喷射体元件30包括具有许多微喷射体34的微喷射体阵列32。微喷射体34优选基本上以90度角从片36延伸，在所说明的实施方案中包括开口38。

[000137]根据本发明，片36可结合至释放贴剂中，包括片36的背衬40，并另外可包括使贴剂与皮肤粘合的粘合剂16(见图3)。在该实施方案中，微喷射体34通过在薄金属片36上蚀刻或打孔出许多微喷射体34，并将微喷射体34从片36的平面外弯曲而形成。

[000138]在本发明的一个实施方案中，微喷射体元件30的微喷射体密度至少为约100个微喷射体/cm²，更优选密度在约200-3000个微喷射体/cm²的范围内。优选每单位面积药物通过的孔数至少在约10-2000孔/cm²范围内。

[000139]如所述，微喷射体34的长度优选小于1000微米，更优选小于500微米。在一个实施方案中，微喷射体的长度在约50-145微米范围内，更优选在约70-140微米范围内。也优选微喷射体34的宽度和厚度在约5-50微米范围内。

[000140]在2005年2月16日提交的美国申请第60/653,675号公开了微喷射体阵列的优选实施方案，该申请的公开内容通过引用结合到本文中。

[000141]微喷射体元件30可由各种金属，例如不锈钢、钛、镍钛合金或类似的生物相容材料例如聚合物材料制备。

[000142]根据本发明，微喷射体元件30也可由非传导性材料例如聚合物构成。或者，微喷射体元件可用非传导性材料例如Parylene，或疏水性材料例如Teflon、硅或其他低能量材料涂覆。所述疏水性材料及相关基质(例如光致抗蚀剂)层在美国申请No.10/880,701中提出，该申请通过引用结合到本文中。

[000143]可被本发明采用的微喷射体元件包括但不限于美国专利第6,083,196、6,050,988、6,091,975号和2005年1月31日提交的共同待审申请第60/649,888号中所公开的元件，这些文献通过引用而整体结合至本文中。

[000144]可被本发明采用的其它微喷射体元件包括通过用硅片蚀刻技术蚀刻硅或用蚀刻微模模塑塑料形成的元件，例如在美国专利No.5,879,326中公开的元件，该专利通过引用而整体结合至本文中。

[000145]根据本发明，待释放的依泊汀-基药物可包含于放置在凝胶组件储库(下面详细论述)中的水凝胶制剂中，或包含于放置在微喷射体元件30上的生物相容涂层中，或包含于水凝胶制剂和生物相容涂层两者中。

[000146]现在来看图2，图中显示了微喷射体元件30，该微喷射体元件具有包括生物相容涂层35的微喷射体34。根据本发明，涂层35可部分或完全覆盖各微喷射体34。例如，在微喷射体34上涂层35可以为干图案涂层。也可在微喷射体34形成之前或之后涂覆涂层35。

[000147]根据本发明，涂层35可通过各种已知方法涂覆到微喷射体34。优选，涂层仅涂覆到微喷射体元件30或微喷射体34刺入皮肤的那些部分(例如尖端39)。在优选的实施方案中，涂层35在从尖端延伸的整个长度约75-90％的范围内覆盖各微喷射体34，如共同待审申请第60/649,888号所公开的那样，该申请通过引用整体结合到本文中。

[000148]一种这样的涂布方法包括浸涂。浸涂可被描述为通过将微喷射体34部分或全部浸在涂料溶液中来涂覆微喷射体的方法。通过使用部分浸渍技术，可限制涂层35仅涂覆于微喷射体34的尖端39上。

[000149]再一种涂布方法包括辊涂，该方法采用辊涂机理，同样地限制涂层35涂覆于微喷射体34的尖端39上。辊涂方法在美国申请号10/099,604(公布号2002/0132054)中公开，该申请通过引用整体结合到本文中。正如在所提到的申请中详细讨论的那样，所公开的辊涂方法提供了在刺入皮肤时不容易从微喷射体34上脱落的平滑涂层。

[000150]根据本发明，微喷射体34还可包括适用于接受和/或增加涂层35体积的手段，例如孔(未显示)、槽(未显示)、表面不规则性(未显示)或类似的改进，其中这些手段提供增加的表面积，在之上可沉积更大量的涂层。

[000151]可在本发明范围内使用的再一种涂布方法包括喷涂。根据本发明，喷涂可包括涂料组合物的雾状悬浮液的形成。在一个实施方案中，将具有约10-200微微升液滴大小的雾状悬浮液喷在微喷射体10上，然后干燥。

[000152]也可使用图案涂布法涂覆微喷射体34。可采用图案涂布法，使用分配系统将沉积的液体定位在微喷射体表面上。优选沉积液体的量为0.1-20毫微升/微喷射体。适宜准确定量的液体分配器的实例在美国专利号5,916,524；5,743,960；5,741,554；和5,738,728中公开；这些专利均通过引用结合到本文中。

[000153]也可用使用已知螺线管阀分配器的喷墨技术涂布微喷射体涂层制剂或溶液，任选通过通常使用电场控制的流体流动方法和定位方法。其它印刷工业的液体分配技术或本领域中已知相似液体分配技术可用于涂布本发明的图案涂层。

[000154]现在来看图7和8，为存储和应用，微喷射体元件30优选通过粘性拉环(tabs)6悬挂在环定位器40上，如美国申请No.09/976,762(公布号2002/0091357)中详细描述的那样，该申请通过引用而整体结合至本文中。

[000155]微喷射体元件30置于环定位器40后，将微喷射体元件30施用于患者皮肤。优选用冲击涂药器45将微喷射体元件30施用于患者皮肤，例如图9所示，和共同待审美国申请号09/976,978中所描述，该申请通过引用而整体结合至本文中。

[000156]如说明，根据本发明的一个实施方案，涂覆到微喷射体元件30以形成固体生物相容涂层的涂层制剂，可包含具有至少一种依泊汀-基药物的水性制剂和非水性制剂。根据本发明，依泊汀-基药物可溶解在生物相容载体中或悬浮在该载体中。

[000157]在优选的实施方案中，依泊汀-基药物选自重组依泊汀α、合成依泊汀α、依泊汀α盐、依泊汀α的简单衍生物和类似物、重组依泊汀β、合成依泊汀β、依泊汀β盐、依泊汀β的简单衍生物和类似物、达贝泊汀α、重组达贝泊汀α、合成达贝泊汀α、达贝泊汀α盐、达贝泊汀α的简单衍生物和类似物，和任何上述物质的密切相关分子。

[000158]合适的依泊汀-基盐包括但不限于乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、戊酸盐、己酸盐、庚酸盐、乙酰丙酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、羟乙酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、3-羟基异丁酸盐、2-羟基异丁酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、丙酮酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、丙醇二酸盐、硝酸盐、磷酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、磺酸盐、丙三羧酸盐、丙二酸盐、己二酸盐、柠康酸盐、戊二酸盐、衣康酸盐、中康酸盐、柠苹酸盐、二羟甲基丙酸盐、惕各酸盐、甘油酸盐、异丁烯酸盐、异巴豆酸盐、β-羟基丁酸盐、巴豆酸盐、当归酸盐、羟基丙酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐和谷氨酸盐。

[000159]合适的简单的依泊汀-基衍生物和密切相关分子包括但不限于聚乙二醇化衍生物、氨基甲酰化衍生物、糖基化衍生物、融合衍生物、EPO突变蛋白、非生血突变体和促血小板生成素。

[000160]优选，涂层制剂中的依泊汀-基药物占涂层制剂约15-30％重量。

[000161]在本发明的一个实施方案中，用总剂量约15-120μg的依泊汀-基药物涂覆微喷射体阵列。

[000162]现在看图10，图中显示了所预测的依泊汀-基药物的电荷曲线。如本领域已知，由重组DNA技术制备的165个氨基酸糖蛋白的依泊汀α，具有与内源性EPO相同的生物效应，并包含与分离的天然EPO同样的氨基酸序列。依泊汀α的分子量为30,400道尔顿，由导入了人类EPO基因的哺乳动物细胞产生。依泊汀α提供38个碱性pKa和24个酸性pKa。在pH 4.8时，依泊汀α提供零净电荷。该点也称为等电点或pI。

[000163]现在看图11，该图显示预测的依泊汀-基药物净电荷类形式的摩尔比。如图11所示，中性类形式仅在pH 4.5至pH 5.0范围内大量存在。在该pH范围内，期望肽从溶液中析出。因此，期望可在约pH 4.5以下或约pH 5.0以上；更优选在约pH 4.0以下或约pH 5.5以上，获得与适用于本发明释放系统的制剂匹配的依泊汀药物溶解性。

[000164]因此，在优选的实施方案中，用于制备生物相容涂层的液体制剂的pH在约pH 4.5以下或约pH 5.0以上。更优选，用于制备固体膜的制剂的pH在约pH 2至pH 4.5的范围内，或约pH 5.0至pH 11的范围内。还更优选，用于制备固体膜的液体制剂的pH在约pH 2至pH 4的范围内，或约pH 5.5至pH 9.5的范围内。

[000165]在本发明的一个实施方案中，涂层制剂包括至少一种缓冲剂。合适的缓冲剂包括抗坏血酸、柠檬酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、乳酸、苹果酸、丙酮酸、酒石酸、羟基丙二酸、富马酸、马来酸、磷酸、丙三羧酸、丙二酸、己二酸、柠康酸、戊二酸、衣康酸、中康酸、柠苹酸、二羟甲基丙酸、惕各酸、甘油酸、异丁烯酸、异巴豆酸、β-羟基丁酸、巴豆酸、当归酸、羟基丙酸、天冬氨酸、谷氨酸、甘氨酸或其混合物。

[000166]在本发明的一个实施方案中，涂层制剂包括抗氧化剂，该抗氧化剂包括但不限于螯合剂如柠檬酸钠、柠檬酸、EDTA(乙二胺四乙酸)，或自由基清除剂如抗坏血酸、蛋氨酸、抗坏血酸钠等。

[000167]在本发明的一个实施方案中，涂层制剂包括至少一种表面活性剂。根据本发明，该表面活性剂可为两性离子、两性、阳离子、阴离子或非离子型表面活性剂。表面活性剂的实例包括月桂酰两性乙酸钠、十二烷基硫酸钠(SDS)、氯化十六烷基吡啶(CPC)、十二烷基三甲基氯化铵(TMAC)、苯扎氯铵、聚山梨醇酯如吐温20和吐温80、其他脱水山梨醇衍生物例如脱水山梨醇月桂酸酯、和烷氧基化醇例如聚乙二醇单十二醚-4。最优选的表面活性剂包括吐温20、吐温80和SDS。

[000168]在本发明的一个实施方案中，以涂料溶液制剂计，表面活性剂的浓度在约0.001-2％重量的范围内。

[000169]在本发明的再一个实施方案中，涂层制剂包括至少一种具有两亲性质的聚合物材料或聚合物。所述聚合物的实例包括但不限于纤维素衍生物，例如羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)或乙基羟基乙基纤维素(EHEC)以及普流罗尼。

[000170]在本发明的一个实施方案中，以涂层制剂计，提供两亲性质的聚合物浓度优选为约0.01-20％重量，更优选为约0.03-10％重量。还更优选，以涂层制剂计，聚合物浓度为约0.1-5％重量。

[000171]根据本发明，涂层制剂还可包括亲水性聚合物。优选亲水性聚合物选自：羟乙基淀粉、葡聚糖、聚(乙烯醇)、聚(环氧乙烷)、聚(异丁烯酸2-羟基乙酯)、聚(n-乙烯基吡咯烷酮)、聚乙二醇及其混合物和类似的聚合物。如本领域所熟知，所述聚合物增加粘度。

[000172]以涂层制剂计，涂层制剂中亲水性聚合物的浓度优选为约0.01-20％重量，更优选约0.03-10％重量。还更优选，以涂层制剂计，亲水性聚合物浓度为约0.1-5％重量。

[000173]根据本发明，涂层制剂还可包括生物相容载体，如共同待审美国申请号10/127,108中公开的那些，该申请通过引用整体结合到本文中。生物相容载体的实例包括人白蛋白、生物工程人白蛋白、聚谷氨酸、聚天冬氨酸、聚组氨酸、戊聚糖多硫酸酯、聚氨基酸、蔗糖、海藻糖、松三糖、棉子糖及水苏糖。

[000174]以涂层制剂计，涂层制剂中生物相容载体的浓度优选为约2-70％重量，更优选约5-50％重量。

[000175]在再一个实施方案中，涂层制剂包括至少一种稳定剂，该稳定剂可包括但不限于非还原糖、多糖或还原糖。用于本发明方法和组合物中的合适的非还原糖包括，例如蔗糖、海藻糖、水苏糖或棉子糖。用于本发明方法和组合物中的合适的多糖包括，例如葡聚糖、可溶性淀粉、糊精和胰岛素。用于本发明方法和组合物中的合适的还原糖包括，例如单糖例如芹菜糖、阿拉伯糖、来苏糖、核糖、木糖、毛地黄毒糖、岩藻糖、栎醇、异鼠李糖、鼠李糖、阿洛糖、阿卓糖、果糖、半乳糖、葡萄糖、古洛糖、金缕梅糖、伊杜糖、甘露糖、塔格糖等；及二糖例如樱草糖、蚕豆糖、芸香糖、绵枣儿二糖、纤维素二糖、龙胆二糖、乳糖、乳果糖、麦芽糖、蜜二糖、槐糖及土冉糖等。

[000176]本发明的涂层制剂和因此的生物相容涂层还可包括血管收缩剂，如共同待审美国专利公布第2004/0115167号(顺序号10/674,626)中公开的那些，该专利通过引用而整体结合至本文中。如所述共同待审申请中阐明的那样，血管收缩剂用于控制施用微喷射体元件期间和之后的出血。优选的血管收缩剂包括但不限于阿米福林、咖啡氨醇、环喷他明、去氧肾上腺素、肾上腺素、苯赖加压素、茚唑啉、美替唑啉、米多君、萘甲唑啉、异肾上腺素、奥托君、鸟氨加压素、羟甲唑啉、苯肾上腺素、苯乙醇胺、苯丙醇胺、丙己君、伪麻黄碱、四氢唑啉、曲马唑啉、异庚胺、泰马唑啉、加压素、赛洛唑啉及其混合物。最优选的血管收缩剂包括肾上腺素、萘甲唑啉、四氢唑啉、茚唑啉、美替唑啉、曲马唑啉、泰马唑啉、羟甲唑啉和赛洛唑啉。

[000177]如本领域普通技术人员认识到的那样，向本发明涂层制剂和因此的固体生物相容涂层(或水凝胶制剂或固体膜，在下面论述)中加入血管收缩剂，对防止在施用微喷射体元件或阵列后可能出现的出血特别有用，并且通过减少施用部位的血流及减少从皮肤部位进入系统循环的吸收速率，延长依泊汀-基药物的药代动力学。

[000178]如果采用，以涂层制剂计，血管收缩剂的浓度优选为约0.1-10％重量。

[000179]在本发明的还另一个实施方案中，涂层制剂包括至少一种″通路开放调节剂″，如共同待审美国申请第09/950,436号中公开的那些，该申请通过引用而整体结合至本文中。如所述共同待审申请中提出的那样，通路开放调节剂阻止或减少皮肤的自然修复过程，从而阻止由微喷射体元件阵列形成的角质层通路或微裂隙的闭合。通路开放调节剂的实例包括但不限于渗透剂(例如氯化钠)和两性离子化合物(例如氨基酸)。

[000180]如共同待审申请中所定义，术语″通路开放调节剂″还包括抗炎药，例如倍他米松21-磷酸酯二钠盐、曲安奈德21-磷酸酯二钠、盐酸氢可他酯、氢化可的松21-磷酸酯二钠盐、甲泼尼龙21-磷酸酯二钠盐、甲泼尼龙21-琥珀酸酯钠盐、帕拉米松磷酸酯二钠和泼尼松龙21-琥珀酸酯钠盐，及抗凝血药例如柠檬酸、柠檬酸盐(例如柠檬酸钠)、右旋糖酐(dextrin)硫酸钠、阿司匹林和EDTA。

[000181]在本发明的还另一个实施方案中，涂层制剂包括增溶/络合剂，该增溶/络合剂可包括α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、葡萄糖基-α-环糊精、麦芽糖基-α-环糊精、2-羟基丙基-β-环糊精、2-羟基丙基-γ-环糊精、羟乙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、磺基丁基醚-α-环糊精、磺基丁基醚-β-环糊精及磺基丁基醚-γ-环糊精。最优选的增溶/络合剂为β-环糊精、羟丙基β-环糊精、2-羟基丙基-β-环糊精和磺基丁基醚7β-环糊精。

[000182]如果采用，以涂层制剂计，增溶/络合剂的浓度优选为约1-20％重量。

[000183]在本发明的另一个实施方案中，涂层制剂包括至少一种非水溶剂，例如乙醇、异丙醇、甲醇、丙醇、丁醇、丙二醇、二甲基亚砜、甘油、N，N-二甲基甲酰胺和聚乙二醇400。以涂层制剂计，优选非水溶剂存在的量占约1-50％重量。

[000184]其它已知的制剂助剂也可加入到涂层制剂中，只要它们不对涂层制剂必需的溶解度和粘度特性以及干涂层的物理完整性造成不利的影响。

[000185]优选涂层制剂的粘度小于约500厘泊，并大于约3厘泊。

[000186]在本发明的一个实施方案中，从微喷射体表面测量的涂层厚度小于约25微米，更优选小于约10微米。

[000187]理想的涂层厚度取决于几个因素，包括所要求的剂量、及因释放该剂量所必需的涂层厚度、每单位面积片上微喷射体的密度、涂料组合物的粘度和浓度以及所选择的涂布方法。

[000188]在所有情况中，涂覆涂层后，用各种方法干燥在微喷射体34上的涂层制剂。在本发明的优选实施方案中，在室温条件下干燥涂覆的微喷射体元件30。然而，可使用各种温度和湿度水平干燥微喷射体上的涂层制剂。另外，所涂覆的元件可采用加热、冷冻干燥、冻干或相似技术除去涂层中的水分。

[000189]现在来看图6，该图显示了再一个可在本发明范围内采用的微喷射体(或释放)系统(一般标为″80″)。如图6所示，系统60包括凝胶组件62和具有微喷射体元件(例如图1显示的微喷射体元件30)的微喷射体组合70。

[000190]现在来看图4，凝胶组件62包括外壳或环64，该外壳或环的中央放置适用于接收预定量的水凝胶制剂68的储库或开口66。如图4所示，环64还包括背衬元件65，该背衬元件65放置在环64外部平面的表面上。优选，背衬元件65对水凝胶制剂不渗透。

[000191]在优选的实施方案中，凝胶组件60还包括可移动的释放衬69，该释放衬69通过常规粘合剂粘合在凝胶组件环64的外表面。如下面详述，在将凝胶组件60施用至施用(或使用的)微喷射体组合70之前，取下释放衬69。

[000192]现在来看图5，微喷射体组合70包括背衬膜环72和类似的微喷射体阵列32。微喷射体组合还包括皮肤粘附环74。

[000193]在共同待审申请第10/971,430号中阐明了在本发明范围内可采用的所说明凝胶组件60和微喷射体组合70，及其其它实施方案的更多细节，该申请通过引用而整体结合至本文中。

[000194]如上所述，在本发明的至少一个实施方案中，水凝胶制剂包含至少一种依泊汀-基药物。在本发明的替代实施方案中，水凝胶制剂缺少依泊汀-基药物，因此只是水合作用机制。

[000195]根据本发明，当水凝胶制剂缺少依泊汀-基药物时，如上所述，依泊汀-基药物可涂覆在微喷射体阵列32上或者包含于固体膜中，如PCT公布号WO 98/28037中公开的那样，该文献类似地通过引用而整体结合至本文中，涂覆在微喷射体阵列32的皮肤侧面上，如所述共同待审申请第10/971,430号中公开的那样，或者涂覆在阵列32的顶部表面。

[000196]优选，本发明的水凝胶制剂包含水-基水凝胶。因为它们的高含水量和生物相容性，水凝胶成为优选的制剂。

[000197]如本领域熟知，水凝胶是在水中膨胀的大分子聚合物网络。合适的聚合物网络的实例包括但不限于羟乙基淀粉、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)、乙基羟基乙基纤维素(EHEC)、羧甲基纤维素(CMC)、聚(乙烯醇)、聚(环氧乙烷)、聚(异丁烯酸2-羟基乙酯)、聚(n-乙烯基吡咯烷酮)、葡聚糖和普流罗尼。最优选的聚合物材料是纤维素衍生物。可获得各种级别的这些聚合物，它们提供不同的平均分子量，因而表现不同的流变特性。

[000198]以水凝胶制剂计，优选聚合物材料浓度为约0.5-40％重量。

[000199]优选本发明的水凝胶制剂具有足够的表面活性，以确保制剂表现适当的润湿特性，这对在制剂和微喷射体阵列以及皮肤和任选的固体膜之间形成最佳的接触是重要的。

[000200]根据本发明，通过在水凝胶制剂中掺入润湿剂例如具有两亲性质的表面活性剂或聚合物材料，可获得足够的湿润性。任选也可以将润湿剂掺入固体膜中。

[000201]根据本发明，表面活性剂可为两性离子、两性、阳离子、阴离子或非离子型表面活性剂。合适的表面活性剂的实例包括但不限于月桂酰两性乙酸钠、十二烷基硫酸钠(SDS)、氯化十六烷基吡啶(CPC)、十二烷基三甲基氯化铵(TMAC)、苯扎氯铵、聚山梨醇酯如吐温20和吐温80、其他脱水山梨醇衍生物例如脱水山梨醇月桂酸酯、和烷氧基化醇例如聚乙二醇单十二醚-4。最优选的表面活性剂包括吐温20、吐温80和SDS。

[000202]以水凝胶制剂计，优选表面活性剂浓度为约0.001-2％重量。以水凝胶制剂计，显示两亲性质的聚合物浓度优选为约0.5-40％重量。

[000203]如本领域普通技术人员认识到的那样，所述润湿剂、表面活性剂或聚合物材料可单独使用或组合使用。

[000204]在本发明的再一个实施方案中，水凝胶制剂包括至少一种前述增溶/络合剂。

[000205]根据本发明，水凝胶制剂类似地可包括至少一种在共同待审美国申请号09/950,436中公开的通路开放调节剂。

[000206]水凝胶制剂还可包括至少一种前述血管收缩剂。

[000207]在另一个实施方案中，水凝胶制剂包括至少一种前述稳定剂，该稳定剂类似地可包括非还原糖、多糖或还原糖。

[000208]在本发明的一个实施方案中，水凝胶制剂包括前述抗氧化剂之一。

[000209]在本发明的一个实施方案中，水凝胶制剂包括至少一种前述缓冲剂。

[000210]在本发明的另一个实施方案中，水凝胶制剂包括至少一种非水溶剂，例如乙醇、异丙醇、甲醇、丙醇、丁醇、丙二醇、二甲基亚砜和聚乙二醇400。以水凝胶制剂计，优选非水溶剂存在的量为约1-50％重量。

[000211]本发明的水凝胶制剂显示适当的粘度，以使制剂可包含在凝胶组件60中，在施用过程期间保持其完整性，并且足够流动以便它可以流动穿过微喷射体组合开口并进入皮肤通路。

[000212]对于显示牛顿特性的水凝胶制剂，在25℃时测量，水凝胶制剂的粘度优选为约2-300泊(P)。对于剪切稀化的水凝胶制剂，在25℃时测量，优选在667/s和2667/s剪切速率下粘度分别为1.5-30 P或0.5-10 P。对于膨胀的制剂，在25℃时测量，优选在667/s的剪切速率下粘度为约1.5-30 P。

[000213]如说明，在本发明的至少一个实施方案中，水凝胶制剂包含至少一种依泊汀-基药物。根据本发明，当水凝胶制剂包含前述依泊汀-基药物之一时，依泊汀-基药物可以过饱和或低于饱和的浓度存在。微喷射体系统采用的依泊汀-基药物的量为达到期望的效果而释放治疗有效量依泊汀-基药物所必需的量。实际上，这将根据特定的依泊汀-基药物、释放位置、病症的严重性和期望的疗效而宽范围的变化。

[000214]在本发明的一个实施方案中，以水凝胶制剂计，依泊汀-基药物的浓度为至少0.1-2％重量。

[000215]优选，每次给药皮内释放的依泊汀-基药物总剂量为约10-200μg。更优选，每次给药皮内释放的依泊汀-基药物的总剂量为约15-150μg，每两周一次和最高达每天一次释放。

[000216]根据本发明的还另一个实施方案，释放依泊汀-基药物的微喷射体系统包含(i)含水凝胶制剂的凝胶组件，和(ii)微喷射体元件，该元件具有顶部表面和底部表面、许多穿过微喷射体元件延伸的开口和许多从微喷射体元件底部表面凸出的刺入角质层的微凸起，该微喷射体元件包括具有至少一种依泊汀-基药物的固体膜。在共同待审申请第10/971,430号中阐明了所述系统的细节，该申请通过引用而整体结合至本文中。

[000217]根据本发明的一个实施方案，固体膜紧接微喷射体元件的顶部表面放置。在另一个实施方案中，固体膜紧接微喷射体元件的底部表面放置。

[000218]在一个实施方案中，水凝胶制剂包括至少一种依泊汀-基药物。

[000219]在另一个实施方案中，水凝胶制剂缺乏依泊汀-基药物。

[000220]在一个实施方案中，固体膜由液体制剂流延制备，该液体制剂由以下组分组成：依泊汀-基药物；聚合物材料，例如羟乙基淀粉、葡聚糖、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)、乙基羟乙基纤维素(EHEC)、羧甲基纤维素(CMC)、聚(乙烯醇)、聚(环氧乙烷)、聚(异丁烯酸2-羟基乙酯)、聚(n-乙烯基吡咯烷酮)或普流罗尼；增塑剂，例如甘油、丙二醇或聚乙二醇；表面活性剂，例如吐温20或吐温80；和挥发性溶剂，例如水、异丙醇、甲醇或乙醇。

[000221]在一个实施方案中，用于制备固体膜的液体制剂包含0.1-20％重量的依泊汀-基药物、5-40％重量的聚合物、5-40％重量的增塑剂、0-2％重量的表面活性剂、和余量的挥发性溶剂。流延和随后溶剂蒸发后，制备固体膜。

[000222]优选，用于制备固体膜的液体制剂的pH在约pH 4.5以下或约pH 5.0以上。更优选，用于制备固体膜的制剂的pH为约pH 2至pH4.5，或约pH 5.0至pH 11。还更优选，用于制备固体膜的液体制剂的pH为约pH 2至pH 4，或约pH 5.5至pH 9.5。

[000223]在另一个实施方案中，用于制备固体膜的液体制剂包括至少一种前述稳定剂。

[000224]在本发明的一个实施方案中，用于制备固体膜的液体制剂包括至少一种前述缓冲剂。

[000225]在本发明的另一个实施方案中，用于制备固体膜的液体制剂包括至少一种前述增溶/络合剂。

[000226]在本发明的一个实施方案中，用于制备固体膜的液体制剂包括至少一种前述抗氧化剂。

[000227]在本发明的再一个实施方案中，用于制备固体膜的液体制剂包括至少一种前述血管收缩剂。

[000228]在本发明的再一个实施方案中，用于制备固体膜的液体制剂包括至少一种前述通路开放调节剂。

[000229]如上所述，期望在约pH 4.5以下或约pH 5.0以上，获得与适用于本发明释放系统的制剂匹配的依泊汀药物溶解度。因此，本文描述的每一个涂层、水凝胶和固体膜制剂实施方案可包括适用于依泊汀药物和期望的制剂pH范围的反荷离子或反荷离子混合物。

[000230]在本发明的一个实施方案中，酸性反荷离子包含不挥发性弱酸。不挥发性弱酸反荷离子定义为提供至少一个酸性pKa，和常压下熔点高于约50℃或沸点高于约170℃的弱酸。此类酸的实例包括柠檬酸、琥珀酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、丙酮酸、酒石酸、丙醇二酸和富马酸。

[000231]在本发明的另一个实施方案中，反荷离子包含强酸。强酸定义为提供至少一个低于约2的pKa。此类酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、马来酸、磷酸、苯磺酸和甲磺酸。

[000232]在本发明的另一个实施方案中，反荷离子包含反荷离子混合物，其中至少一种反荷离子包含强酸，至少一种反荷离子包含不挥发性弱酸。

[000233]在本发明的还另一个实施方案中，反荷离子包含反荷离子混合物，其中至少一种反荷离子包含强酸，至少一种反荷离子包含高挥发性弱酸。高挥发性弱酸反荷离子定义为提供至少一个高于约2的pKa，和常压下具有低于约50℃的熔点或低于约170℃的沸点的弱酸。此类酸的实例包括乙酸、丙酸、戊酸等。

[000234]在本发明的另一个实施方案中，碱性反荷离子包含低挥发性弱碱。低挥发性弱碱反荷离子定义为提供至少一个碱性pKa，和常压下高于约50℃的熔点或高于约170℃的沸点的弱碱。此类碱的实例包括单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、甲基葡糖胺和葡糖胺。

[000235]在本发明的另一个实施方案中，反荷离子包含提供至少一个高于约12的pKa的强碱。此类碱的实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙和氢氧化镁。

[000236]本发明的另一个实施方案涉及反荷离子混合物，其中至少一种反荷离子包含强碱，至少一种反荷离子包含低挥发性弱碱。

[000237]本发明的另一个实施方案涉及反荷离子混合物，其中至少一种反荷离子包含强碱，至少一种反荷离子包含高挥发性弱碱。高挥发性弱碱反荷离子定义为提供至少一个低于约12的pKa，和常压下低于约50℃的熔点或低于约170℃的沸点的弱碱。此类碱的实例包括氨和吗啉。

[000238]根据本发明的一个实施方案，将依泊汀-基药物释放给患者的方法包括以下步骤：(i)提供微喷射体元件(例如30)，该元件具有包括至少一种依泊汀-基药物的生物相容涂层；和(ii)将涂覆的微喷射体元件施用到患者的皮肤，其中微喷射体剌入角质层。优选涂覆的微喷射体元件置于皮肤上，持续5秒钟至24小时。在需要的使用时间后，取下微喷射体元件。

[000239]根据本发明的再一个实施方案，将依泊汀-基药物释放给患者的方法包括以下步骤：(i)提供微喷射体元件(例如30)，该元件具有紧接元件(或在其上)放置的固体膜，该膜包括至少一种依泊汀-基药物，和(ii)将微喷射体元件施用到患者的皮肤，其中微喷射体刺入角质层。微喷射体元件优选置于皮肤上，持续5分钟至24小时。在需要的使用时间后，取下微喷射体元件。

[000240]在本发明的另一个实施方案中，将微喷射体组合70施用到患者的皮肤。在施用微喷射体组合70后，从凝胶组件60取下释放衬69。然后将凝胶组件60置于微喷射体组合70上，由此水凝胶制剂68从凝胶组件60释放，通过微喷射体阵列32的开口38，穿过由微喷射体34形成的角质层中的微裂隙，沿着微喷射体34的外表面迁移，穿过角质层以实现局部或全身治疗。

[000241]优选，凝胶组件60置于患者的皮肤上，保持约5分钟至24小时。在需要的使用时间后，从皮肤上取下凝胶组件60和微喷射体组合70。

[000242]在本发明的一个实施方案中，如图2所示，微喷射体组合70包括微喷射体阵列34，该微喷射体阵列34具有置于其上的生物相容涂层，该生物相容涂层包括至少一种依泊汀-基药物。

[000243]在另一个实施方案中，依泊汀-基药物包含于凝胶组件60中的水凝胶制剂中。

[000244]在再一个实施方案中，依泊汀-基药物包含于凝胶组件60中的水凝胶制剂中，和包含于涂覆至微喷射体组合70的生物相容涂层中。

[000245]根据本发明的再一个实施方案，将微喷射体组合70施用到患者的皮肤并立即取下。然后从凝胶组件60取下释放衬69，将凝胶组件60置于预处理的皮肤上，由此水凝胶制剂68从凝胶组件60释放，穿过由微喷射体34形成的角质层中的微裂隙。

[000246]优选，凝胶组件60置于患者的皮肤上，保持约5分钟至24小时。在需要的使用时间后，从皮肤上取下凝胶组件60。

[000247]在所述实施方案中，依泊汀-基药物包含在凝胶组件60中的水凝胶制剂中。

[000248]在任何前述实施方案中，每次给药皮内释放的依泊汀-基药物的总剂量在约10-200μg的范围内。更优选，每次给药皮内释放的依泊汀-基药物的总剂量在约15-150μg的范围内，每两周一次和最高达每天一次释放。

[000249]本领域普通技术人员将认识到：为了促进药物穿过皮肤屏障转运，本发明也可与各种离子电渗疗法或电转运系统组合应用，因为在这方面，本发明不限于任何方式。示例性电转运药物释放系统在美国专利No.5,147,296、5,080,646、5,169,382和5,169383中公开，其公开内容通过引用而整体结合至本文中。

[000250]一般而言，术语“电转运”指有益剂例如药物或药物前体通过身体表面例如皮肤、粘膜、指甲等。通过施加电势来诱导或增强药物的转运，该电势导致电流的应用，该电流释放药物或增强药物的释放，或者，对于“逆向”电转运，用于取样或者增强药物的取样。可以各种方式完成药物进或出人体的电转运。

[000251]一种广泛使用的电转运方法-离子电渗疗法，涉及带电荷离子的电诱导转运。电渗透-涉及不带电荷或中性电荷分子透皮转运的另一种类型的电转运方法(例如葡萄糖的透皮取样)，涉及在电场的影响下，溶剂与药物通过膜的运动。电穿孔-电转运的再一种类型，涉及药物穿过孔的通过，该孔通过将电脉冲、高电压脉冲施加到膜上形成。

[000252]在许多情况中，多于一种所述方法可同时存在不同的范围。因此，本文中的术语“电转运”赋予其可能的最广义解释，包括至少一种带电荷或不带电荷药物，或其混合物的电诱导或促进的转运，不管该药物实际上被转运的具体机理。另外，其他转运促进方法例如超声导入法或压电装置可与本发明联合使用。

[000253]当本发明与电转运、超声导入法或压电系统联合使用时，首先按上面说明的将微喷射体组合70施用到皮肤。从凝胶组件60取下释放衬69，其为电转运、超声导入法或压电系统的一部分。然后将该组合置于皮肤模板上，由此水凝胶制剂68从凝胶组件60释放，并通过微喷射体34形成的角质层中的微裂隙，以实现局部或全身治疗，并且通过电转运、超声导入法或压电方法另外促进药物转运。当本发明与所述系统之一组合使用时，总的皮肤接触面积可在约2-120cm²范围内。

实施例

[000254]给出下列实施例，使本领域技术人员能更清楚地理解和实施本发明。它们不应被认为是限制本发明的范围，而仅仅作为其代表进行举例说明。

实施例1

[000255]释放效力：制备pH约7.0的2.5％重量依泊汀α溶液。然后加入0.1％重量的羟乙基纤维素和0.2％重量的表面活性剂吐温20。然后用美国专利公布第2002/0132054号中描述的涂覆法，将涂料溶液涂覆到微喷射体上。评价涂层，发现涂层在喷射体上很好地分布。发现2cm²装置的涂覆和干燥喷射体包含60μg依泊汀-基药物。当将该装置施用到受试者的皮肤，并在其上维持持续5分钟的接触，达到喷射体上含依泊汀-基药物的超过80％的释放。

实施例2

[000256]药代动力学评价：在水中制备pH为7的水凝胶制剂，该制剂包含1％重量的EPO、2％重量的羟乙基纤维素和0.2％重量的表面活性剂吐温20。制剂中也存在通路开放调节剂。然后将微喷射体元件施用到受试者的皮肤(如共同待审申请第10/971,430号中描写的那样)，保持24小时。施用后，在各个时间点取血样，评价依泊汀-基药物的含量。药代动力学评价表明在24小时施用时间内释放了约150μg。

[000257]普通技术人员可对本发明进行各种变化和修改，以使之适用于各种用途和条件，而不背离本发明的宗旨和范围。因此，这些变化和修改合适、公平，并将在权利要求的全部等同权利要求范围内。

Claims (57)

1.一种将依泊汀-基药物透皮释放给患者的释放系统，所述释放系统包含：

微喷射体元件，该元件具有许多适用于刺入所述患者角质层的微喷射体；及

置于所述微喷射体元件上的生物相容涂层，所述涂层由涂层制剂形成，该涂层制剂具有至少一种置于其中的依泊汀-基药物。

2.权利要求1的释放系统，其中所述涂层置于所述许多微喷射体的至少一个上。

3.权利要求1的释放系统，其中所述涂层制剂包含水性制剂。

4.权利要求1的释放系统，其中所述涂层制剂包含非水性制剂。

5.权利要求1的释放系统，其中所述依泊汀-基药物选自依泊汀α、依泊汀β、达贝泊汀α及药学上可接受的盐、类似物、简单衍生物、密切相关的分子及其组合。

6.权利要求5的释放系统，其中所述依泊汀-基药物包含依泊汀α。

7.权利要求1的释放系统，其中所述依泊汀-基药物占所述涂层制剂约1-30％重量。

8.权利要求1的释放系统，其中所述微喷射体元件上的涂层包含剂量为约15-200μg的依泊汀-基药物。

9.权利要求1的释放系统，其中所述涂层制剂的pH在约pH 4.5以下或在约pH 5以上。

10.权利要求1的释放系统，其中所述涂层制剂包括至少一种选自以下的缓冲剂：抗坏血酸、柠檬酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、乳酸、苹果酸、丙酮酸、酒石酸、羟基丙二酸、富马酸、马来酸、磷酸、丙三羧酸、丙二酸、己二酸、柠康酸、戊二酸、衣康酸、中康酸、柠苹酸、二羟甲基丙酸、惕各酸、甘油酸、异丁烯酸、异巴豆酸、β-羟基丁酸、巴豆酸、当归酸、羟基丙酸、天冬氨酸、谷氨酸、甘氨酸及其混合物。

11.权利要求1的释放系统，其中所述涂层制剂包括至少一种选自以下的表面活性剂：月桂酰两性乙酸钠、十二烷基硫酸钠(SDS)、氯化十六烷基吡啶(CPC)、十二烷基三甲基氯化铵(TMAC)、苯扎氯铵、聚山梨醇酯、脱水山梨醇衍生物、烷氧基化醇及其混合物。

12.权利要求1的释放装置，其中所述涂层制剂包括至少一种反荷离子，以中和所述依泊汀-基药物的电荷。

13.权利要求1的释放系统，其中所述涂层制剂包括选自以下的亲水性聚合物：羟乙基淀粉、葡聚糖、聚(乙烯醇)、聚(环氧乙烷)、聚(异丁烯酸2-羟基乙酯)、聚(n-乙烯基吡咯烷酮)、聚乙二醇及其混合物。

14.权利要求1的释放系统，其中所述涂层制剂包括选自以下的生物相容载体：人白蛋白、生物工程人白蛋白、聚谷氨酸、聚天冬氨酸、聚组氨酸、戊聚糖多硫酸酯、聚氨基酸、蔗糖、海藻糖、松三糖、棉子糖、水苏糖、甘露糖醇和类似的糖醇。

15.权利要求1的释放系统，其中所述涂层制剂包括选自以下的稳定剂：非还原糖、多糖和还原糖。

16.权利要求1的释放系统，其中所述涂层制剂包括至少一种选自以下的血管收缩剂：阿米福林、咖啡氨醇、环喷他明、去氧肾上腺素、肾上腺素、苯赖加压素、茚唑啉、美替唑啉、米多君、萘甲唑啉、异肾上腺素、奥托君、鸟氨加压素、羟甲唑啉、苯肾上腺素、苯乙醇胺、苯丙醇胺、丙己君、伪麻黄碱、四氢唑啉、曲马唑啉、异庚胺、泰马唑啉、加压素、赛洛唑啉及其混合物。

17.权利要求1的释放系统，其中所述涂层制剂包括至少一种选自以下的通路开放调节剂：渗透剂、两性离子化合物、抗炎药及抗凝血药。

18.权利要求1的释放系统，其中所述涂层制剂包括选自以下的增溶/络合剂：α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、葡萄糖基-α-环糊精、麦芽糖基-α-环糊精、羟乙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、磺基丁基醚-α-环糊精、磺基丁基醚-β-环糊精及磺基丁基醚-γ-环糊精。

19.一种将依泊汀-基药物透皮释放给患者的释放系统，所述释放系统包含：

微喷射体元件，该元件具有许多适用于刺入所述患者角质层的微喷射体；及

水凝胶制剂，该水凝胶制剂具有至少一种依泊汀-基药物，所述水凝胶制剂与所述微喷射体元件连通。

20.权利要求19的释放系统，其中所述依泊汀-基药物占所述水凝胶制剂约1-30％重量。

21.权利要求19的释放系统，其中所述依泊汀-基药物选自依泊汀α、依泊汀β、达贝泊汀α及药学上可接受的盐、类似物、简单衍生物、密切相关的分子及其组合。

22.权利要求19的释放系统，其中所述依泊汀-基药物包含依泊汀α。

23.权利要求19的释放系统，其中所述水凝胶制剂的pH在约pH4.5以下或在约pH 5以上。

24.权利要求19的释放系统，其中所述水凝胶制剂包含具有大分子聚合物网络的水-基水凝胶。

25.权利要求19的释放系统，其中所述水凝胶制剂包括至少一种选自以下的表面活性剂：月桂酰两性乙酸钠、十二烷基硫酸钠(SDS)、氯化十六烷基吡啶(CPC)、十二烷基三甲基氯化铵(TMAC)、苯扎氯铵、聚山梨醇酯、脱水山梨醇衍生物和烷氧基化醇。

26.一种将依泊汀-基药物透皮释放给患者的释放系统，所述释放系统包含：

微喷射体元件，该元件具有许多适用于刺入所述患者角质层的微喷射体；

固态制剂，该固态制剂紧接所述微喷射体元件放置；及

水凝胶制剂，所述水凝胶制剂适用于与所述固态制剂连通。

27.权利要求26的释放系统，其中所述固态制剂为通过将液体制剂流延制备的固体膜，该液体制剂包含至少一种依泊汀-基药物、聚合物材料、增塑剂、表面活性剂和挥发性溶剂。

28.权利要求27的释放系统，其中所述液体制剂包含1-30％重量的依泊汀-基药物、5-40％重量的聚合物、5-40％重量的增塑剂、0-2％重量的表面活性剂和包括挥发性溶剂的余量。

29.权利要求26的释放系统，其中所述液体制剂的pH在约pH 4.5以下或在约pH 5以上。

30.一种将依泊汀-基药物透皮释放给患者的方法，所述方法包括以下步骤：

提供微喷射体元件，该元件具有许多微喷射体，所述微喷射体元件具有置于其上的涂层，所述涂层包括至少一种依泊汀-基药物；

将所述微喷射体元件施用到所述患者的皮肤部位，由此所述许多微喷射体刺入角质层，并将所述依泊汀-基药物释放给所述患者；

和

从所述皮肤部位取下所述微喷射体元件。

31.权利要求30的方法，其中在5秒钟至24小时的时间内，所述微喷射体元件保持施用至所述皮肤部位。

32.权利要求30的方法，其中所述依泊汀-基药物选自依泊汀α、依泊汀β、达贝泊汀α及药学上可接受的盐、类似物、简单衍生物、密切相关的分子及其组合。

33.权利要求30的方法，其中所述依泊汀-基药物包含依泊汀α。

34.权利要求30的方法，其中所述生物相容涂层包含约15μg-200μg的所述依泊汀-基药物。

35.权利要求30的方法，其中与皮下释放的药代动力学特征相比，所述依泊汀-基药物的所述释放显示了改善的药代动力学。

36.一种将依泊汀-基药物透皮释放给患者的方法，所述方法包括以下步骤：

提供微喷射体组合，该微喷射体组合具有微喷射体元件和凝胶组件，所述微喷射体元件包括许多微喷射体，所述凝胶组件包括具有至少一种依泊汀-基药物的水凝胶制剂；

将所述微喷射体元件施用到所述患者的皮肤部位，由此在患者的角质层中形成许多微裂隙；

将所述凝胶组件置于所述微喷射体元件上，由此所述水凝胶制剂从所述凝胶组件释放，并迁移进入和穿过由所述微喷射体形成的所述微裂隙；和

从所述皮肤部位取下所述微喷射体元件。

37.权利要求36的方法，其中所述凝胶组件包括释放衬，且所述方法包括在将所述凝胶组件置于所述微喷射体元件上之前，取下所述释放衬的步骤。

38.权利要求36的方法，其中所述微喷射体元件包括具有至少一种依泊汀-基药物的生物相容涂层。

39.权利要求36的方法，其中在5分钟至24小时的时间内，所述微喷射体元件保持施用至所述皮肤部位。

40.权利要求36的方法，其中所述依泊汀-基药物选自依泊汀α、依泊汀β、达贝泊汀α及药学上可接受的盐、类似物、简单衍生物、密切相关的分子及其组合。

41.权利要求36的方法，其中所述依泊汀-基药物包含依泊汀α。

42.权利要求36的方法，其中所述依泊汀-基药物占所述水凝胶制剂约1-30％重量。

43.权利要求36的方法，其中与皮下释放的药代动力学特征相比，所述依泊汀-基药物的所述释放显示了改善的药代动力学。

44.一种将依泊汀-基药物透皮释放给患者的方法，所述方法包括以下步骤：

提供微喷射体组合，该微喷射体组合具有微喷射体元件和凝胶组件，所述微喷射体元件包括许多微喷射体，所述微喷射体元件还包括具有至少一种依泊汀-基药物的生物相容涂层，所述凝胶组件包括水凝胶制剂；

将所述微喷射体元件施用到所述患者的皮肤部位，由此在患者的角质层中形成许多微裂隙；

将所述凝胶组件置于所述微喷射体元件上，由此所述水凝胶制剂从所述凝胶组件释放，并迁移进入和穿过由所述微喷射体形成的所述微裂隙；和

从所述皮肤部位取下所述微喷射体元件。

45.权利要求44的方法，其中所述凝胶组件包括释放衬，且所述方法包括在将所述凝胶组件置于所述微喷射体元件上之前，取下所述释放衬的步骤。

46.权利要求44的方法，其中在5分钟至24小时的时间内，所述微喷射体元件保持施用至所述皮肤部位。

47.权利要求44的方法，其中所述依泊汀-基药物选自依泊汀α、依泊汀β、达贝泊汀α及药学上可接受的盐、类似物、简单衍生物、密切相关的分子及其组合。

48.权利要求44的方法，其中所述生物相容涂层包含约15μg-200μg的所述依泊汀-基药物。

49.权利要求44的方法，其中所述依泊汀-基药物包含依泊汀α。

50.权利要求44的方法，其中与皮下释放的药代动力学特征相比，所述依泊汀-基药物的所述释放显示了改善的药代动力学。

51.一种将依泊汀-基药物透皮释放给患者的方法，所述方法包括以下步骤：

提供微喷射体组合，该微喷射体组合具有微喷射体元件、凝胶组件和固态制剂，所述微喷射体元件包括许多微喷射体，所述凝胶组件包括水凝胶制剂，所述固态制剂紧接所述微喷射体元件放置，并包括至少一种依泊汀-基药物；

将所述微喷射体元件施用到所述患者的皮肤部位，由此在患者的角质层中形成许多微裂隙；

将所述凝胶组件置于所述微喷射体元件上，由此所述水凝胶制剂从所述凝胶组件释放，并迁移进入和穿过由所述微喷射体形成的所述微裂隙；和

从所述皮肤部位取下所述微喷射体元件。

52.权利要求51的方法，其中所述凝胶组件包括释放衬，且所述方法包括在将所述凝胶组件置于所述微喷射体元件上之前，取下所述释放衬的步骤。

53.权利要求51的方法，其中在5分钟至24小时的时间内，所述微喷射体元件保持施用至所述皮肤部位。

54.权利要求51的方法，其中所述依泊汀-基药物选自依泊汀α、依泊汀β、达贝泊汀α及药学上可接受的盐、类似物、简单衍生物、密切相关的分子及其组合。

55.权利要求51的方法，其中所述固态制剂由具有约1-30％重量的所述依泊汀-基药物的液体制剂形成。

56.权利要求51的方法，其中所述依泊汀-基药物包含依泊汀α。

57.权利要求51的方法，其中与皮下释放的药代动力学特征相比，所述依泊汀-基药物的所述释放显示了改善的药代动力学。

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