RU2282468C2 - Устройство для трансдермальной доставки лекарственных средств, имеющее микровыступы с покрытием - Google Patents

Устройство для трансдермальной доставки лекарственных средств, имеющее микровыступы с покрытием Download PDF

Info

Publication number
RU2282468C2
RU2282468C2 RU2003112256/14A RU2003112256A RU2282468C2 RU 2282468 C2 RU2282468 C2 RU 2282468C2 RU 2003112256/14 A RU2003112256/14 A RU 2003112256/14A RU 2003112256 A RU2003112256 A RU 2003112256A RU 2282468 C2 RU2282468 C2 RU 2282468C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
coating
microprotrusions
less
specified
pharmacologically active
Prior art date
Application number
RU2003112256/14A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2003112256A (ru
Inventor
Майкл Дж. Н. КОРМИР (US)
Майкл Дж. Н. КОРМИР
Венди А. ЯНГ (US)
Венди А. ЯНГ
Кофи НИАМ (US)
Кофи НИАМ
Питер Е. ДАДДОНА (US)
Питер Е. ДАДДОНА
Original Assignee
Алза Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Алза Корпорейшн filed Critical Алза Корпорейшн
Publication of RU2003112256A publication Critical patent/RU2003112256A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2282468C2 publication Critical patent/RU2282468C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0021—Intradermal administration, e.g. through microneedle arrays, needleless injectors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A61M2037/0023—Drug applicators using microneedles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A61M2037/003—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles having a lumen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A61M2037/0046—Solid microneedles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A61M2037/0061—Methods for using microneedles

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Media Introduction/Drainage Providing Device (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к медицине и предназначено для трансдермального введения лекарства. Устройство содержит элемент, имеющий множество прокалывающих роговой слой микровыступов и сухое покрытие на элементе, причем покрытие до сушки содержит водный раствор определенного количества фармакологически активного вещества. Фармакологически активное вещество достаточно терапевтически эффективно при введении в количестве менее чем 1 мг, причем указанное вещество обладает растворимостью в воде, превышающей около 50 мг/мл, и указанный водный раствор имеет вязкость менее чем около 500 сантипуаз. Технический результат заключается в упрощении процесса доставки лекарства пациенту с помощью устройства, используемого для этого. 2 н. и 35 з.п. ф-лы, 10 ил.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к трансдермальной доставке вещества сквозь кожу и ее улучшению. Более конкретно, изобретение относится к системе чрескожной доставки лечебных средств для введения эффективного фармакологически активного вещества сквозь роговой слой с использованием прокалывающих кожу микровыступов, которые имеют сухое покрытие из фармакологически активного вещества. Доставка вещества облегчается, когда микровыступы прокалывают кожу пациента и внутритканевая жидкость пациента входит в контакт с активным агентом и растворяет его.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Лекарственные средства наиболее часто назначают либо орально, либо посредством инъекции. К сожалению, многие медикаменты полностью неэффективны или имеют крайне пониженную эффективность при оральном применении, поскольку они либо не абсорбируются либо подвергаются неблагоприятному влиянию до попадания в кровообращение и, таким образом, не обладают необходимой эффективностью. С другой стороны, непосредственная инъекция медикамента в кровообращение, хотя и обеспечивает недопущение изменения свойств медикамента при приеме, является трудной, болезненной и неудобной процедурой, иногда вызывающей жалобы пациента.
Следовательно, в принципе, трансдермальная доставка предусматривает способ введения лекарственных средств, которые в другом случае требовали бы доставки посредством подкожной инъекции или внутривенного вливания. Трансдермальная доставка лекарственного средства обеспечивает усовершенствования в обеих из двух областей. Трансдермальная доставка по сравнению с приемом внутрь, устраняя неблагоприятное воздействие желудочно-кишечного тракта, не влияет на обмен веществ желудочно-кишечного тракта, уменьшает первичные эффекты приема и устраняет возможный вывод из активного состояния пищеварительными и печеночными ферментами. Следовательно, при трансдермальном назначении пищеварительный тракт не подвергается воздействию лекарственных средств. На самом деле, многие лекарственные средства, такие как аспирин, оказывают неблагоприятное воздействие на пищеварительный тракт. Однако во многих случаях интенсивность доставки многих веществ пассивным трансдермальным путем чрезмерно ограничена для того, чтобы быть терапевтически эффективной.
Термин "трансдермальный" использован здесь в качестве общего обозначения, относящегося к прохождению вещества сквозь слои кожи. Понятие "трансдермальный" относится к доставке вещества (например, терапевтического вещества, такого как лекарственное средство) сквозь кожу к локальному участку ткани или в систематическую систему кровообращения без существенного прорезания или прокалывания кожи, такого как прорезание хирургическим скальпелем или прокалывание кожи иглой для подкожных впрыскиваний. Трансдермальная доставка вещества включает в себя доставку посредством пассивной диффузии, а также при помощи внешних источников энергии, включая электричество (например, ионтофорез) и ультразвук (например, фонофорез). Когда лекарственные средства распространяются и сквозь роговой слой, и сквозь эпидермис, темп диффузии сквозь роговой слой часто является ограничивающим этапом. Многие составы для достижения терапевтической дозы требуют более высоких темпов доставки, чем те, которых можно достичь посредством простой пассивной трансдермальной диффузии. По сравнению с инъекциями трансдермальная доставка вещества исключает связанную с этим боль и уменьшает возможность инфекции.
Теоретически трансдермальное введение вещества может быть преимущественным при доставке многих терапевтических протеинов, поскольку протеины подвержены деградации в желудочно-кишечном тракте и плохо поглощаются желудочно-кишечным трактом, кроме того, трансдермальные устройства более приемлемы пациентами, чем инъекции. Однако трансдермальный поток используемых в медицине пептидов и протеинов часто недостаточен для того, чтобы быть терапевтически эффективным, вследствие большого размера/молекулярного веса этих молекул. Часто темп доставки или поток недостаточен для получения необходимого эффекта, или вещество деградирует до достижения района предназначения, например, находясь в кровообращении пациента.
Системы трансдермальной доставки лекарственных средств обычно предусматривают пассивную диффузию для введения лекарственного средства, тогда как активные системы трансдермальной доставки лекарственных средств предусматривают использование внешнего источника энергии (например, электричества) для доставки лекарственного средства. Более широко распространены пассивные системы трансдермальной доставки лекарственных средств. Пассивные системы трансдермальной доставки содержат резервуар для лекарственного средства, содержащий высококонцентрированное лекарственное средство, пригодное для вхождения в контакт с кожей, при этом лекарственное средство распространяется сквозь кожу и в ткани тела или в кровообращение пациента. Трансдермальный поток лекарственного средства зависит от состояния кожи, размеров и физических/химических свойств молекул лекарственного средства и градиент концентрации в коже. Из-за низкой проницаемости кожи для многих лекарственных средств трансдермальная доставка имеет ограниченное применение. Эта низкая проницаемость в основном относится к роговому слою, то есть самому внешнему слою кожи, который состоит из плоских мертвых клеток, заполненных кератиновыми волокнами (кератиноцитами), окруженными липидными бислоями. Эта высокоупорядоченная структура липидных бислоев придает роговому слою относительно непроницаемый характер.
Одним распространенным способом усиления пассивного трансдермального диффузионного потока лекарственных средств является предварительная обработка кожи усиливающим проникновение сквозь кожу веществом или доставка его вместе с лекарственным средством. Усиливающее проникновение вещество, будучи нанесенным на поверхность тела, сквозь которую доставляется лекарственное средство, усиливает проходящий сквозь нее поток лекарственного средства. Однако эффективность этих способов усиления трансдермального потока протеина ограничена, по меньшей мере, для более крупных молекул протеинов вследствие их размера.
В активных системах доставки используют внешний источник энергии для содействия потоку лекарственных средств сквозь роговой слой. Один такой способ усиления трансдермальной доставки лекарственных средств называют "электротранспортировкой". Согласно этому способу используют электрический потенциал, который вызывает возникновение электрического тока, содействующего транспортировке вещества сквозь поверхность тела, такую как кожа. В других активных системах транспортировки используют ультразвук (фонофорез) и тепло в качестве внешнего источника энергии.
Кроме того, было сделано много попыток механического проникновения сквозь самые внешние слои кожи или их разрушения для создания таким образом проходов в кожу для увеличения количества доставляемого сквозь кожу вещества. Первые устройства для вакцинации, известные как скарификаторы, обычно имели множество зубцов или иголок, которые прикладывали к коже и царапали ее или делали небольшие надрезы в районе приложения. Вакцину либо наносили на поверхность кожи, как описано в патенте США №5487726, выданном Rabenau, или в качестве увлажняющей жидкости наносили на зубцы скарификатора, как описано в патенте США №4453926, выданном Galy, или в патенте США №4109655, выданном Chacornac, или в патенте США №3136314, выданном Kravitz. Скарификаторы были предложены для доставки вакцины частично из-за того, что требуется доставка в кожу лишь очень небольших количеств вакцины для эффективной иммунизации пациента. Кроме того, количество доставленной вакцины не является особенно критическим, поскольку избыточное количество дает удовлетворительную иммунизацию так же, как и минимальное количество. Однако при использовании скарификатора для доставки лекарственных средств серьезным недостатком является трудность определения трансдермального потока лекарственного средства и доставленной в результате дозы. Кроме того, вследствие эластичных, деформируемых и упругих свойств кожи которая отклоняется и препятствует прокалыванию, маленькие прокалывающие элементы часто не проникают в кожу равномерно, и/или при проникновении в кожу с них стирается покрытие из жидкого вещества. Кроме того, вследствие процесса самозаживления кожи, проколы или прорези, сделанные в коже, имеют тенденцию закрываться после извлечения проникающих элементов из рогового слоя. Таким образом, эластичное свойство кожи действует так, что она снимает покрытие из активного вещества, которое было нанесено на маленькие прокалывающие элементы, при проникновении этих элементов в кожу. Кроме того, маленькие прорези, сформированные прокалывающими элементами, быстро заживают после извлечения устройства, что, таким образом, ограничивает прохождение вещества по проходам, созданным прокалывающими элементами, и, в свою очередь, ограничивает трансдермальный поток при применении таких устройств.
Другие устройства с использованием маленьких прокалывающих кожу элементов для улучшения трансдермальной доставки лекарственных средств описаны в европейском патенте ЕР 0407063А1, патентах США №№5879326, выданном Godshall и др., 3814097, выданном Ganderton и др., 5279544, выданном Gross и др., 5250023, выданном Lee и др., 3964482, выданном Gerstel и др., заменяющем патенте 25637, выданном Kravitz и др., и публикациях РСТ №№WO 96/37155, WO 96/37256, WO 96/17648, WO 97/03718, WO 98/11937, WO 98/00193, WO 97/48440, WO 97/48441, WO 97/48442, WO 98/00193, WO 99/64580, WO 98/28037, WO 98/29298 и WO 98/29365, каждый из которых включен сюда во всей полноте в качестве ссылочного материала. В этих устройствах используют прокалывающие элементы различных конфигураций и размеров для прокалывания самого внешнего слоя (то есть рогового слоя) кожи. Прокалывающие элементы, описанные в указанных ссылках, в целом отступают перпендикулярно от тонкого плоского элемента, такого как подкладка или лист. Прокалывающие элементы в некоторых этих устройствах очень малы, при этом некоторые имеют размеры (то есть длину и ширину микролезвия), составляющие всего около 25-400 мкм, и толщину, составляющую всего около 5-50 мкм. Эти маленькие прокалывающие/режущие элементы делают соответствующие маленькие микропрорези/микронадрезы в роговом слое для улучшения трансдермальной доставки через них вещества.
Обычно эти системы включают в себя резервуар для содержания лекарственного средства, а также систему доставки для распространения лекарственного средства из резервуара через роговой слой, например, при помощи полых зубцов самого устройства. Один пример такого устройства описан в документе WO 93/17754, который имеет резервуар для жидкого лекарственного средства. В резервуаре необходимо создавать повышенное давление для вытеснения жидкого лекарственного средства через маленькие трубчатые элементы в кожу. Недостатками таких устройств являются повышенная сложность и стоимость из-за добавления резервуара для жидкости под давлением и усложнение вследствие наличия системы доставки, приводимой в действие давлением.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Устройство и способ, соответствующие настоящему изобретению, преодолевают указанные недостатки посредством трансдермальной доставки фармакологически активного вещества с использованием устройства с микровыступами, на которые нанесено сухое покрытие, содержащее вещество. Настоящее изобретение направлено на обеспечение устройства и способа для доставки фармакологически активного вещества сквозь роговой слой, предпочтительно млекопитающего и более предпочтительно человека посредством нанесения на множество прокалывающих роговой слой микровыступов сильнодействующего фармакологически активного вещества. Вещество подобрано таким образом, чтобы оно обладал достаточной терапевтической эффективностью при доставке в форме сухого покрытия на множестве прокалывающих кожу микровыступах. Кроме того, вещество должно обладать достаточной растворимостью в воде для формирования покрытия из водного раствора, имеющего необходимую растворимость и вязкость для нанесения покрытия на микровыступы.
Предпочтительный аспект этого изобретения составляет устройство для доставки лекарственного вещества сквозь роговой слой. Устройство содержит элемент, имеющий несколько и предпочтительно множество прокалывающих роговой слой микровыступов. Каждый из микровыступов имеет длину, составляющую менее 500 мкм, или, если она превышает 500 мкм, то применяется средство, обеспечивающее то, что микровыступы прокалывают кожу на глубину, не превышающую 500 мкм. Эти микровыступы имеют нанесенное на них сухое покрытие. Покрытие до его высыхания содержит водный раствор сильнодействующего фармакологически активного вещества. Фармакологически активное вещество должно быть достаточно фармацевтически эффективным с дозировкой, составляющей менее чем около 1 мг, и предпочтительно - менее чем около 0,25 мг при одном применении. Фармакологически активное вещество подбирают так, чтобы оно обладало растворимостью в воде, превышающей около 50 мг/мл, и чтобы состав имел вязкость, составляющую менее чем около 500 сантипуаз (сП), для эффективного нанесения покрытия на микровыступы. Раствор, будучи нанесенным на поверхности микровыступов, дает фармацевтически эффективное количество фармакологически активного вещества. Покрытие затем высушивают на микровыступах с использованием известных в данной области способов сушки.
Другой предпочтительный аспект настоящего изобретения составляет способ изготовления устройства для трансдермальной доставки фармакологически активного вещества. Способ содержит этапы получения элемента, имеющего множество прокалывающих роговой слой микровыступов. На микровыступы наносят водный раствор фармацевтически активного вещества и затем высушивают для формирования на них сухого покрытия, содержащего вещество. Фармакологически активное вещество обладает достаточной фармацевтической эффективностью при дозировке менее чем около 1 мг и предпочтительно - менее чем около 0,25 мг при каждом применении. Фармакологически активное вещество должно обладать растворимостью в воде, составляющей более чем около 50 мг/мл, предпочтительно - более чем около 100 мг/мл, и раствор для нанесения покрытия должен иметь вязкость, составляющую менее чем около 500 сП, предпочтительно - менее чем около 50 сП для эффективного нанесения на микровыступы. Состав можно приготовлять при любой температуре, которая не делает фармакологически активное вещество недействующим вследствие воздействия внешних условий. Раствор, будучи нанесенным на поверхности микровыступов, дает фармацевтически эффективное количество фармакологически активного вещества.
Толщина покрытия предпочтительно меньше толщины микровыступов, более предпочтительно толщина составляет менее 50 мкм, и наиболее предпочтительно - менее 25 мкм. В целом, толщина покрытия является средней толщиной, измеренной на всех микровыступах.
Фармакологически активное вещество для нанесения покрытия на микровыступы подбирают таким образом, чтобы оно обладало достаточной терапевтической эффективностью при трансдермальном назначении в количестве менее чем около 1 мг и предпочтительно - менее чем около 0,25 мг активного вещества.
Наиболее предпочтительными веществами являются выбранные из группы, включающей АСТН (1-24), кальцитонин, десмопрессин, LHRH, аналоги LHRH, госелерин, лейпролид, РТН, вазопрессин, деамино [Val4, D-Arg8] аргининвазопрессин, бусерелин, трипторелин, интерферон альфа, интерферон бета, интерферон гамма, FSH, EPO, GM-CSF, G-CSF, IL-10, глюкагон, вещество выделения гормона роста (GRF) и аналоги этих агентов, включая их фармацевтически приемлемые соли.
Покрытие может наноситься на микровыступы с использованием известных способов нанесения покрытий. Например, микровыступы можно погружать в водный раствор вещества для покрытия. В альтернативном варианте раствор покрытия может напыляться на микровыступы. Предпочтительно распыленная струя содержит капли размером около 10-200 пиколитров. Более предпочтительно размер капель и местоположение точно контролируют с использованием техники печати таким образом, чтобы раствор покрытия осаждался непосредственно на микровыступы и не осаждался на другие "непрокалывающие" части элемента, имеющего микровыступы.
Согласно другому аспекту изобретения прокалывающие роговой слой микровыступы формируют из листа, в котором микровыступы сформированы посредством протравливания или просечки листа и затем отгибания или выгибания микровыступов наружу из плоскости листа. Хотя покрытие из фармакологически активного вещества может наноситься на лист перед формированием микровыступов, предпочтительно наносить покрытие после просечки или протравливания микровыступов, но до их отгибания из плоскости листа. Более предпочтительно нанесение покрытия после того, как микровыступы отогнуты или выгнуты из плоскости листа.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Теперь изобретение будет описано более подробно со ссылками на предпочтительные варианты его осуществления, показанные на прилагаемых чертежах, на которых:
фиг.1 - перспективный вид части одного примера группы микровыступов,
фиг.2 - перспективный вид группы микровыступов, показанных на фиг.1, с покрытием, нанесенным на микровыступы,
фиг.3 - график, показывающий количество десмопрессина, доставляемого группой микровыступов,
фиг.4 - график, показывающий количество десмопрессина, доставляемого группой микровыступов,
фиг.5 - график, показывающий количество яичного альбумина, доставляемого группой микровыступов для разных периодов времени применения,
фиг.6 - график, показывающий количество яичного альбумина, доставляемого группой микровыступов с использованием разных покрывающих растворов яичного альбумина,
фиг.7 - вид сбоку в сечении системы, описанной в Примере 1,
фиг.8 - график, показывающий количество гормона роста человека, доставляемое группой микровыступов, имеющих покрытие на оконечностях, как описано в Примере 2В,
фиг.9 - график, показывающий количество гормона роста человека, доставляемое группой микровыступов, имеющих покрытие на оконечностях, как описано в Примере 4В, и
фиг.10 - график, показывающий количество яичного альбумина, доставляемого группой микровыступов, имеющих покрытие на оконечностях, как описано в Примере 6В.
ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Определения:
Если не утверждается иначе, используемые здесь нижеследующие термины имеют следующие значения.
Термин "трансдермальная" означает доставку вещества в и/или сквозь кожу для местной или системной терапии.
Термин "трансдермальный поток" означает темп трансдермальной доставки.
Используемый здесь термин "совместная доставка" означает, что дополнительное вещество (вещества) назначается трансдермально либо перед доставкой вещества, либо перед и в течение прохождения трансдермального потока вещества, либо в ходе прохождения трансдермального потока вещества, либо в ходе и после прохождения трансдермального потока вещества, и/или после прохождения трансдермального потока вещества.
Кроме того, на микровыступы могут быть нанесены два или более веществ, что приводит к совместной доставке веществ.
Используемый здесь термин "фармакологически активное вещество" относится к неиммуногенному лекарственному средству или такому составу или смеси, содержащей неиммуногенное лекарственное средство, которое фармакологически эффективно при назначении в количестве, которое менее около чем 1 мг и предпочтительно - менее чем около 0,25 мг. Таким образом, термин "фармакологически активное вещество" относится только к очень эффективным лекарственным средствам, которые фармакологически эффективны при очень малых дозах, и, в частности, исключая вакцины. Примеры таких высокоэффективных фармакологически активных веществ включают без внесения ограничения гормон выделения лутеинизирующего гормона (LHRH), аналоги LHRH (такие как госелерин, лейпролид, буселерин, трипторелин, гонадорелин и напфарелин, менотропины (урофоллитропин (FSH и LH)), вазопрессин, десмопрессин, кортикотропин (АСТН), аналоги АСТН, такие как АСТН (1-24), кальцитонин, гормон околощитовидной железы (РТН), вазопрессин, деамино [Val4, D-Arg8] аргининвазопрессин, интерферон альфа, интерферон бета, интерферон гамма, эритропоиэтин (ЕРО), вещество-стимулятор колонии гранулоцит макрофаг (GM-CSF), вещество-стимулятор колонии гранулоцит (G-CSF), интерлейкин-10 (IL-10) и глюкагон. Следует понимать, что в состав вещества, соответствующего способу, относящемуся к данному изобретению, может входить более одного вещества и что использование термина "фармакологически активное вещество" никоим образом не исключает использование двух или более таких веществ или лекарственных средств. Вещества могут быть в различных формах, таких как свободные основания, кислоты, заряженные или незаряженные молекулы, компоненты молекулярных комплексов или нераздражающие, фармакологически приемлемые соли. Кроме того, могут использоваться простые производные веществ (такие как эфиры, сложные эфиры, амиды и т.д.), которые легко гидролизуются при рН тела, энзимы и т.д.
Термин "терапевтически эффективное количество" или "терапевтически эффективная пропорция" относится к количеству или пропорции фармакологически активного вещества, необходимому для получения желательного терапевтического, часто целительного, результата. Количество вещества, используемого в покрытиях, будет тем количеством, которое необходимо для доставки терапевтически эффективного количества вещества для достижения желательного терапевтического результата. На практике оно будет широко варьироваться в зависимости от конкретного доставляемого фармакологически активного вещества, места доставки, тяжести состояния пациента, желательного терапевтического эффекта и кинетики растворения и выделения для доставки вещества из покрытия в ткани кожи. Невозможно определить точный диапазон для терапевтически эффективного количества фармакологически активного вещества, нанесенного на микровыступы и доставляемого трансдермально согласно описанным здесь способам. Однако в целом такие вещества, используемые в устройстве, соответствующем настоящему изобретению, определены как эффективные фармакологически эффективные вещества, поскольку микровыступы имеют такие размеры, что их площадь поверхности, несущей покрытие, ограничена. В целом, количество вещества, необходимого для достижения необходимого лечебного эффекта, составляет менее чем около 1 мг и более предпочтительно - менее чем 0,25 мг.
Термин "микровыступы" относится к прокалывающим элементам, которые приспособлены для прокалывания или прорезания рогового слоя до расположенного под ним слоя эпидермиса или слоев эпидермиса и дермиса кожи живого животного, в частности человека. Прокалывающие элементы не должны прокалывать кожу на глубину, которая приводит к кровотечению. В типичном случае прокалывающие элементы имеют длину лезвия, составляющую менее 500 мкм, и предпочтительно - менее 250 мкм. Микровыступы в типичном случае имеют ширину и толщину, составляющие от около 5 до 50 мкм. Микровыступы могут иметь различные конфигурации, например в форме игл, полых игл, лезвий, кнопок, штифтов и их комбинаций.
Используемый здесь термин "группа микровыступов" относится к множеству микровыступов, расположенных в определенном порядке для прокалывания рогового слоя. Группа микровыступов может формироваться посредством протравливания или просечки множества микровыступов в тонком листе и отгибания или выгибания микровыступов наружу из плоскости листа для формирования конфигурации, например, показанной на фиг.1. Группа микровыступов может также формироваться другими известными способами, например посредством формирования одной или более полос, имеющих микровыступы вдоль кромки каждой полосы (полос), как описано в патенте США №6050988 (Zuck). Группа микровыступов может включать полые иглы, которые содержат сухое фармакологически активное вещество.
Ссылки на площадь листа или элемента и ссылки на определенные характеристики на единицу площади листа или элемента относятся к площади, ограниченной внешней окружностью или границей листа.
Термин "трафаретное покрытие" относится к нанесению вещества на избранные районы микровыступов. В одной группе микровыступов трафаретным покрытием может наноситься более одного вещества. Трафаретные покрытия могут наноситься на микровыступы с использованием известных технических приемов микрораспределения жидкости, например, при помощи микропипетки или по принципу струйного принтера.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение обеспечивает устройство для трансдермальной доставки фармакологически активного вещества, необходимого пациенту. Устройство имеет множество выступающих из него прокалывающих роговой слой микровыступов. Микровыступы приспособлены для прокалывания рогового слоя до находящегося под ним слоя эпидермиса или слоев эпидермиса и дермиса, но не проникают так глубоко, чтобы достигать капиллярных слоев и вызывать существенное кровотечение. Микровыступы имеют находящееся на них сухое покрытие, которое содержит фармакологически активное вещество. При прокалывании рогового слоя кожи покрытие, содержащее вещество, растворяется телесной жидкостью (внутриклеточными жидкостями и внеклеточными жидкостями, такими как внутритканевая жидкость) и выделяется в кожу для осуществления местного или системного лечения.
Кинетика растворения содержащего вещество покрытия и его выделения будет зависеть от многих факторов, включая природу лекарственного средства, способ нанесения покрытия, толщину покрытия и состав покрытия (например, наличие добавок в составе покрытия). В зависимости от профиля кинетики выделения может быть необходимо удерживать микровыступы с покрытием в проникающем в кожу состоянии продолжительные периоды времени (например, до около 8 часов). Это можно осуществлять посредством закрепления на коже элемента с микровыступами с использованием клейких веществ или посредством использования закрепляющихся в коже микровыступов, таких как описанные в документе WO 97/48440, включенном сюда во всей полноте в качестве ссылочного материала.
На фиг.1 показан один вариант выполнения элемента с прокалывающими роговой слой микровыступами, соответствующий настоящему изобретению. На фиг.1 показана часть элемента, имеющего множество микровыступов 10. Микровыступы 10 выступают по существу под углом 90° от листа 12, имеющего отверстия 14. Лист 12 может быть включен в пластырь для доставки лекарственных средств, который содержит подложку для листа 12 и может дополнительно включать в себя клейкое вещество для приклеивания пластыря к коже. В этом варианте осуществления изобретения микровыступы сформированы посредством протравливания или просечки множества микровыступов 10 в тонком металлическом листе 12 и отгибания микровыступов 10 из плоскости листа. Предпочтительны такие металлы, как нержавеющая сталь и титан. Металлические элементы с микровыступами описаны в патенте США №6083196 (Trautman и др.), патенте США №6050988 (Zuck) и патенте США №6091975 (Daddona и др.), описания которых включены сюда в качестве ссылочного материала. Другие элементы с микровыступами, которые могут использоваться согласно настоящему изобретению, формируют посредством протравливания кремния с использованием техники протравливания кремниевой пластины или посредством отливки пластмассы с использованием протравленных микроформ. Кремниевые или пластмассовые элементы с микровыступами описаны в патенте США №5879326 (Godshall и др.), описание которого включено сюда в качестве ссылочного материала.
На фиг.2 показан элемент с микровыступами, имеющий микровыступы 10 с покрытием 16, содержащим фармакологически активное вещество. Покрытие может частично или полностью покрывать микровыступ 10. Например, покрытие может быть сухим трафаретным покрытием на микровыступах. Покрытия могут наноситься до формирования микровыступов или после него.
Покрытие на микровыступах может формироваться различными известными способами. Одним таким способом является нанесение покрытия окунанием. Нанесение покрытия окунанием может быть описано как способ нанесения покрытия на микровыступы посредством частичного или полного погружения микровыступов в содержащий лекарственное средство раствор покрытия. В альтернативном варианте в раствор покрытия может погружаться все устройство. Предпочтительно нанесение покрытия только на те части элемента с микровыступами, которые прокалывают кожу.
При помощи описанного выше способа частичного погружения можно ограничиваться нанесением покрытия только на оконечности микровыступов. Существует также механизм нанесения покрытия роликом, который ограничивается покрытием оконечностей микровыступов. Этот способ описан в предварительном патенте США (регистрационный номер: 60/276762), зарегистрированном 16 марта 2001 г., который полностью включен сюда в качестве ссылочного материала.
Другие способы нанесения покрытия включают напыление раствора покрытия на микровыступы. Напыление может включать формирование аэрозольной суспензии из состава покрытия. В предпочтительном варианте осуществления изобретения аэрозольную суспензию, содержащую капли размером от около 10 до 200 пиколитров, напыляют на микровыступы и затем высушивают. В другом варианте осуществления изобретения очень небольшое количество раствора покрытия может осаждаться на микровыступах в форме трафаретного покрытия 18. Трафаретное покрытие 18 может наноситься с использованием дозирующей системы для расположения осаждаемой жидкости на поверхность микровыступа. Количество осажденной жидкости предпочтительно находится в диапазоне от 0,5 до 20 нанолитров на микровыступ. Примеры пригодных дозаторов для выдачи точно измеренного количества жидкости описаны в патентах США №№5916524, 5743960, 5741554 и 5738728, описания которых включены сюда в качестве ссылочного материала. Растворы для нанесения покрытия на микровыступы могут также наноситься с использованием струйной технологии с применением дозаторов с электромагнитным клапаном, при необходимости средств приведения в движение жидкости и позиционирующего средства, которое обычно управляется при помощи электромагнитного поля. Для нанесения трафаретного покрытия, соответствующего настоящему изобретению, может использоваться другая технология дозирования жидкости, применяемая в полиграфической промышленности, или подобная технология дозирования жидкости, известная в данной области техники.
Растворы покрытия, используемые согласно настоящему изобретению, являются водными растворами фармакологически активного вещества. Раствор должен иметь вязкость, составляющую менее чем около 500 сП и предпочтительно - менее чем около 50 сП для эффективного покрытия маленьких прокалывающих роговой слой элементов до получения надлежащей толщины. Как отмечалось выше, фармакологически активное вещество должно обладать растворимостью в воде, превышающей около 50 мг/мл и предпочтительно - более чем около 100 мг/мл в растворе покрытия.
Необходимая толщина покрытия зависит от плотности микровыступов на единицу площади листа и вязкости и концентрации состава покрытия, а также от избранного способа нанесения покрытия. В целом, толщина покрытия должна быть менее 50 мкм, поскольку более толстые покрытия имеют тенденцию осыпаться с микровыступов при прокалывании рогового слоя. Предпочтительная толщина покрытия составляет менее 10 мкм при измерении от поверхности микровыступа. В целом толщина покрытия указана как средняя толщина покрытия, измеренная на покрытом микровыступе. Более предпочтительная толщина покрытия составляет от около 1 до 10 мкм.
Вещества, используемые согласно настоящему изобретению, являются высокоэффективными веществами, требующими дозирования, составляющего около 1 мг или менее, предпочтительно около 0,25 мг или менее. Количества в этом диапазоне могут наноситься на группу микровыступов типа, показанного на фиг.1, на листе 12 площадью до 10 см2 и с плотностью до 500 микровыступов на см2.
Предпочтительные фармакологически активные вещества, имеющие описанные выше свойства, выбраны из группы, включающей десмопрессин, гормон выделения лутеинизирующего гормона (LHRH) и аналоги LHRH (например, госелерин, лейпролид, буселерин, трипторелин), РТН, кальцитонин, вазопрессин, деамино [Val4, D-Arg8] аргининвазопрессин, интерферон альфа, интерферон бета, интерферон гамма, менотропины (урофоллотропин (FSH) и лутеинизирующий гормон (LH), эритропоиэтрин (ЕРО), GM-CSF, G-CSF, IL-10, GRF и глюкагон.
Во всех случаях после нанесения покрытия раствор покрытия высушивают на микровыступах различными способами. В предпочтительном варианте осуществления изобретения покрытие на устройстве высушивают в условиях комнатной окружающей среды. Однако для сушки раствора покрытия на микровыступах могут использоваться различные уровни температур и влажности. Кроме того, устройства можно нагревать, подвергать лиофилизации, сублимационной сушке или подобным способам обработки для удаления воды из покрытия.
В раствор покрытия могут быть добавлены другие известные вспомогательные лекарственные вещества, если они не оказывают негативное влияние на необходимую растворимость и вязкость раствора покрытия и физическую целостность высушенного покрытия.
Нижеследующие примеры приведены для того, чтобы специалисты в данной области более ясно поняли сущность настоящего изобретения для его осуществления. Их следует рассматривать не как ограничивающие объем изобретения, а лишь как его иллюстративный пример.
ПРИМЕР 1
Устройство с покрытыми микровыступами для трансдермальной доставки десмопрессина было подготовлено следующим образом. Водный раствор десмопрессина, имеющий концентрацию 300 мг/мл, был приготовлен посредством добавления соли моноацетата десмопрессина (поставляется фирмой Diosynth, Inc. of Des Plaines, IL) в стерильную дистиллированную воду. В качестве маркера в раствор десмопрессина был добавлен десмопрессин, меченный тритием. Был использован титановый элемент с микровыступами типа, показанного на фиг.1. Элемент с микровыступами имел круглую конфигурацию (лист диаметром 1,16 см и площадью 2 см2), микровыступы длиной 360 мкм и плотность микровыступов, составляющую 190 микровыступов на см2. Элемент с микровыступами был кратковременно погружен в водный раствор десмопрессина и был оставлен для высыхания в течение ночи при комнатной температуре. В результате этой процедуры получен элемент с микровыступами, покрытыми десмопрессином, имеющий содержащее десмопрессин покрытие в количестве от 150 до 250 мг/см2 площади листа.
Исследования кинетики доставки были проведены на двенадцати безволосых морских свинках (HGP) для оценки кинетики абсорбции лекарственного средства сквозь кожу с элементов с покрытыми микровыступами, подготовленных, как было описано выше. Применявшееся устройство показано на фиг.7. Устройство 25 содержало круглый элемент 20 с покрытыми микровыступами, приклеенный к средней части листа 22 из полиэтилена низкой плотности (LDPE), имеющего клейкую пленку 24 на стороне, прилегающей к коже, листа 22 из полиэтилена низкой плотности между листом 22 и элементом 20 с микровыступами. Лист 22 из полиэтилена низкой плотности и клейкая пленка 24 действуют как клейкая накладка, которая удерживает элемент с микровыступами приклеенным к коже животного. Кожу на одном боку морской свинки вручную растягивали в двух направлениях (
Figure 00000002
и
Figure 00000003
) в момент наложения на животное элемента с микровыступами. По устройству был нанесен удар в направлении кожи животного при помощи пружинного ударного инструмента, что привело к прокалыванию рогового слоя микровыступами. После наложения устройства растягивание кожи было прекращено, и морскую свинку обернули бандажом Vetwrap™ и поместили отдельно в метаболическую клетку на 1, 2 или 4 часа. По истечении каждого периода времени с четырех морских свинок устройства снимали и остаток лекарственного средства тщательно смывали с кожи, и животное возвращали в его клетку. Суммарное количество систематически доставленного лекарственного средства в течение этих интервалов времени было определено посредством измерения радиоактивности испускаемой мочи в течение двух дней после снятия устройства и уточнялось по процентному количеству, испускаемому после внутривенной инъекции (предшествующие исследования показали, что 60% введенной дозы 3Н-десмопрессина выводились с мочой в течение 48 часов). Среднее количество (Mavg) десмопрессина, доставленного морским свинкам в течение 1, 2 и 4 часов ношения устройства, представлено на фиг.3. По истечении первых двух часов дополнительное лекарственное средство абсорбировано не было. Суммарное количество доставленного десмопрессина составило около 10 мкг, что, как известно, является терапевтически эффективной дозой для людей при лечении ночного недержания мочи.
ПРИМЕР 2А
Второй эксперимент был проведен на безволосых морских свинках. Все животные носили устройство, идентичное описанному выше в Примере 1. Одна группа животных (группа А) носила устройство в течение 1 часа. В двух других группах (группы В и С) устройство с микровыступами снимали через 5 секунд после наложения. В группе В место применения лечения было немедленно промыто после снятия устройства. В группе С место применения лечения не было промыто, а было закрыто клейкой накладкой в течение 1 часа после снятия устройства. Средние количества доставленного животным десмопрессина в группах А, В и С показаны на фиг.4. В группе В (5 секунд доставки и немедленная промывка) получена средняя доставка около 5 мкг десмопрессина. В группе С (локализация места после 5 секунд доставки) количество доставленного лекарственного средства по сравнению с группой В существенно не возросло. В группе А (один час доставки) среднее количество доставленного десмопрессина составило 18 мкг. Эти результаты показывают, что удерживание покрытых микровыступов в проникающем в кожу состоянии в течение всего 5 секунд приводит к существенной, хотя и не оптимальной доставке десмопрессина, и что лекарственное средство, доставленное в кожу, не удаляется промывкой. Кроме того, продолжительный (в течение 1 часа) контакт микровыступов с кожей приводит к доставке значительно больших количеств десмопрессина.
ПРИМЕР 2В
Была оценена осуществимость нанесения десмопрессина на группу покрытых микровыступов. В ходе этих исследований нанесение покрытия было ограничено только оконечностями микровыступов. Несколько групп микровыступов (S250 Ti с длиной микровыступов 250 мкм, по 321 микровыступу на см2 на диске площадью 2 см2) были покрыты на оконечностях с использованием устройства, описанного в предварительном патенте США (регистрационный номер: 60/276762, зарегистрированный 16 марта 2001 г.), с использованием 40 мас.% раствора ацетата десмопрессина с добавлением 3Н-десмопрессина. Анализ показал, что каждая группа микровыступов была покрыта 187±30 мкг десмопрессина. Изучение сканирующим электронным микроскопом показало, что покрытие присутствовало в форме глянцевой аморфной матрицы с хорошей равномерностью покрытия от микровыступа к микровыступу. Покрытие было ограничено первыми 115 мкм длины микровыступа, составляющей 250 мкм. Было обнаружено, что покрытие на самом микровыступе распределено неравномерно. Большая часть твердого покрытия оказалась расположенной в круглых куполообразных районах покрытия, названных колпачками, расположенных в геометрическом центре боковых поверхностей покрытого района микровыступа. Максимальная измеренная толщина покрытия составляла около 18 мкм, тогда как средняя вычисленная толщина всего покрытого района составила всего около 13 мкм.
Были проведены исследования на безволосых морских свинках для оценки кинетики абсорбции лекарственного средства сквозь кожу с устройств с группой микровыступов, оконечности которых покрыты десмопрессином. Устройство было наложено на бок животного с использованием ударного инструмента, сообщающего энергию 0,26 Дж менее чем за 10 мсек. Наложенная система содержала устройство с группой покрытых микровыступов, приклеенное к середине накладки из полиэтилена низкой плотности с клейким веществом (диск площадью 7 см2). Устройство оставалось на коже 5 секунд или 1 час. Для обоих периодов времени использовались группы по три животных. После удаления устройства место приложения было тщательно очищено, чистящие средства были оценены на предмет уровня радиации и морские свинки были возвращены в их отдельные метаболические клетки. В течение двух дней собирали мочу и измеряли уровень радиации. Суммарное количество систематически доставленного лекарственного средства было определено посредством измерения радиоактивности мочи в течение двух дней после удаления устройства и уточнялось процентным количеством, испускаемым после внутривенной инъекции (предшествующие исследования показали, что 60% впрыскиваемой дозы 3Н-десмопрессина выводится с мочой в течение 48 часов). С использованных устройств вещество было экстрагировано для определения остаточной радиоактивности. Суммарные количества систематически доставленного десмопрессина составили 49±3 мкг (26% использования лекарственного средства) и 97±11 мкг (52% использования лекарственного средства) после 5 секунд (незаштрихованный столбец) и 1 часа (заштрихованный столбец) времени ношения соответственно (фиг.8). Только небольшое процентное количество лекарственного средства было обнаружено на поверхности кожи (6% для 5 секунд и 9% для 1 часа), и остаток состоит из десмопрессина, оставшегося на микровыступах.
ПРИМЕР 3
Характеристики покрытия из десмопрессина были оценены следующим образом. Соль флуоресцеинового натрия добавили в 300 мг/мл раствора десмопрессина в воде. Соль флуоресцеинового натрия добавили в количестве, достаточном для достижения конечной концентрации, составляющей 0,001 М.
В этот раствор кратковременно погрузили титановую фольгу (толщиной 0,025 мм) и оставили ее высыхать в течение ночи при комнатной температуре. Флуоресцентная микроскопия показала, что сухая пленка десмопрессина была аморфной по природе и выглядела очень подобно прозрачному стеклу. Покрытие толщиной около 2 мкм показало себя лучше всего с точки зрения гибкости и прилипания к титановому листу. Было обнаружено, что покрытия толще чем около 10 мкм отличаются хрупкостью и подвержены растрескиванию.
ПРИМЕР 4А
Человеческий гормон роста (hGH) добавили в стерильную дистиллированную воду для формирования водного раствора человеческого гормона роста, имеющего концентрацию человеческого гормона роста, составляющую около 200 мг/мл, и вязкость менее 50 сП. В раствор погрузили титановую фольгу, после чего она высыхала в течение ночи при комнатной температуре для формирования покрытия из человеческого гормона роста. Микроскопия с использованием описанного выше способа продемонстрировала адекватное нанесение покрытия. Хотя человеческий гормон роста нельзя использовать в терапевтических целях таким способом, поскольку он требует большой терапевтической дозы, представляется, что это является хорошей моделью для цитокинов, в частности интерферонов, которые требуют значительно меньшей терапевтической дозы. Подобным образом на титановую фольгу был нанесен водный раствор яичного альбумина, 45000 дальтон полипептида, содержащего олигосахаридную боковую цепь. Раствор имел концентрацию яичного альбумина, составляющую около 300 мг/мл, и вязкость менее 50 сП. Микроскопия с использованием описанного выше способа продемонстрировала адекватное нанесение покрытия. Хотя яичный альбумин не является фармакологически активным веществом, используемым при терапии или, как описано здесь, это хорошая модель для фармакологических веществ с крупными молекулами, таких как гормон стимуляции фолликулы (FSH) и эритропоиетин.
ПРИМЕР 4В
Была оценена осуществимость нанесения на группу микровыступов покрытия из лечебного человеческого гормона роста. В этих исследованиях нанесение покрытия ограничивалось оконечностями микровыступов. Группы микровыступов (S250 Ti с длиной микровыступов 250 мкм, по 321 микровыступу на см2 на диске площадью 2 см2) были покрыты на оконечностях с использованием устройства, описанного в предварительном патенте США (регистрационный номер: 60/276762, зарегистрированный 16 марта 2001 г.), с использованием раствора покрытия из 20 мас.% человеческого гормона роста и 20 мас.% сахарозы. Анализ показал, что каждая группа микровыступов была покрыта 9,5±0,9 мкг человеческого гормона роста. Изучение сканирующим электронным микроскопом показало хорошую равномерность покрытия от микровыступа к микровыступу с глубиной покрытия около 100 мкм. Однако на самом микровыступе покрытие было распределено неравномерно. Большая часть твердого покрытия оказалась расположенной в колпачках в геометрическом центре боковых поверхностей покрытого района микровыступа. После двух дней содержания в вакуумной камере твердое покрытие демонстрировало очень гладкую поверхность при отсутствии трещин и оно было очень плотно связано с микровыступами. Максимальная измеренная толщина покрытия составляла около 4 мкм, тогда как средняя вычисленная толщина всего покрытого района составила всего около 1,7 мкм.
Для оценки кинетики абсорбции сквозь кожу лекарственного средства с устройств с группой микровыступов, на оконечности которых нанесен человеческий гормон роста, были проведены исследования на безволосых морских свинках. Наложение устройства на бок животных, находящихся под анестезией, было выполнено с использованием ударного инструмента, сообщающего энергию 0,26 Дж за менее чем 10 мсек. Наложенная система содержала устройство с группой покрытых микровыступов, приклеенное к середине накладки из полиэтилена низкой плотности с клейким веществом (диск площадью 7 см2). Устройства оставались на коже в течение 5 секунд (n=3) или 5 минут (n=5). Группе животных (n=5) сделали подкожную инъекцию 10 мкг человеческого гормона роста. С интервалами времени были собраны образцы крови для обнаружения в плазме человеческого гормона роста при помощи ELISA. Доставленная доза человеческого гормона роста была экстраполирована на основе вычисления площади под кривой (AUC) для сравнения с внутривенным вливанием человеческого гормона роста. Результаты показали, что доставка человеческого гормона роста с группы микровыступов была одинакова для 5 секунд (незакрашенные треугольники) и 5 минут (закрашенные кружки) времени ношения (фиг.9). В среднем каждому животному было доставлено 5 мкг человеческого гормона роста, что составляет приблизительно 50% нанесенной дозы. Это можно сравнить с биоаккумулированием 65% в результате подкожного введения человеческого гормона роста, результаты которого показаны символами "Х" (фиг.9).
ПРИМЕР 5
Была оценена осуществимость нанесения на устройства с микровыступами яичного альбумина. Был приготовлен водный раствор покрытия, содержащий 200 мг/мл меченного флуоресцеином яичного альбумина. Элемент с микровыступами типа, использованного в Примере 1, был кратковременно погружен в раствор покрытия, высушен обдувом и оставлен высыхать в течение ночи при комнатной температуре. Последующий анализ продемонстрировал, что эта процедура нанесения покрытия привела к получению микровыступов, покрытых яичным альбумином, в количестве 200-250 мкг на см2 элемента с микровыступами.
Для оценки кинетики абсорбции яичного альбумина в кожу с устройств с покрытыми микровыступами были проведены исследования на безволосых морских свинках. Наложенная система содержала устройство с покрытыми микровыступами, приклеенное к середине накладки из полиэтилена низкой плотности с клейким веществом на диске площадью 3,8 см2. Кожу на одном боку морской свинки вручную растянули в двух направлениях (
Figure 00000004
и
Figure 00000005
) в момент наложения устройства. Наложение микровыступов было осуществлено при помощи пружинного ударного инструмента, который ударяет по устройству в направлении кожи. После наложения растягивание кожи прекратили, морских свинок обернули бандажом Vetwrap™ и поместили отдельно в метаболическую клетку на 30 минут или 1 час. По истечении каждого периода времени с четырех морских свинок устройства сняли, остаточное лекарственное средство было тщательно смыто с кожи и животное было возвращено в его клетку. В одной группе морских свинок устройство с микровыступами было снято через 5 секунд после наложения (момент времени 0 часов). Среднее суммарное количество (Mavg) яичного альбумина, доставленного в кожу в течение этих периодов времени, было определено посредством биопсии 8 мм кожи в районе применения. Образец биопсии кожи был затем растворен в гиамин гидроксид (диизобутилкрезоксиэтоксиэтил) диметил) бензиламмоний гидроксид, 1 М в этаноле, поставляемом J.T. Baker (NJ, USA), и количество присутствующего яичного альбумина было определено посредством флуорометрии. Результаты показали, что за период наложения, составляющий 1 час, было внутрикожно доставлено до 80 мкг яичного альбумина. Прокалывание продолжительностью 5 секунд обеспечивало внутрикожную доставку около 25 мкг яичного альбумина. Эти результаты показаны на фиг.5. Хотя яичный альбумин не является фармокологическим веществом, используемым при терапии, это является хорошей моделью для эффективных фармакологически активных веществ с крупными молекулами, таких как гормон-стимулятор фолликула и эритропоиетин.
ПРИМЕР 6А
На морских свинках был проведен эксперимент, подобный описанному в Примере 1, с использованием идентичных устройств с микровыступами, на которые были нанесены покрытия из водных растворов яичного альбумина, имеющие концентрации яичного альбумина, составляющие 200, 50 и 10 мг/мл. Во всех группах устройство с микровыступами было снято немедленно после наложения. Наложение и анализ осуществлялись идентично описанным в Примере 1. Результаты показали, что доставка яичного альбумина может контролироваться посредством контроля количеств, нанесенных на микровыступы. Средние количества (Mavg) доставленного яичного альбумина для каждой из трех концентраций ([C]) раствора показаны на фиг.6.
ПРИМЕР 6В
Была оценена осуществимость нанесения на группу микровыступов лекарственного яичного альбумина. В ходе этих исследований нанесение покрытия было ограничено оконечностями микровыступов. Группы микровыступов (S250 Ti с длиной микровыступов 250 мкм, по 321 микровыступу на см2 на диске площадью 2 см2) были покрыты на оконечностях с использованием устройства, описанного в предварительном патенте США (регистрационный номер: 60/276762, зарегистрированный 16 марта 2001 г.), с использованием 20 мас.% яичного альбумина, меченного флуоресцеиновым изотиоцианатом (FITC). Анализ показал, что каждая группа микровыступов была покрыта 4,6±0,5 мкг яичного альбумина. Изучение сканирующим электронным микроскопом показало, что покрытие присутствовало в форме глянцевой аморфной матрицы с хорошей равномерностью покрытия от микровыступа к микровыступу. Покрытие было ограничено первыми 150 мкм длины микровыступа.
Были проведены исследования с подвергнутыми эвтаназии безволосыми морскими свинками для оценки кинетики абсорбции сквозь кожу с устройств с группой микровыступов, оконечности которых покрыты яичным альбумином. На бок животного накладывали устройство при помощи ударного инструмента, сообщающего энергию 0,26 Дж за менее чем 10 мсек. Наложенные устройства содержали группу покрытых микровыступов, приклеенную к середине накладки из полиэтилена низкой плотности с клейким веществом (диск площадью 7 см2). Устройства оставались на коже в течение 5 секунд или 1 часа. Для обоих периодов времени использовались группы из трех животных. В конце периода наложения устройства оно было снято, и кожу начисто протерли от оставшегося лекарственного средства. Суммарное количество яичного альбумина, доставленного в кожу в течение этих периодов времени, определили посредством растворения образца биопсии 8 мм кожи в гидроксиде гиамина (10% в метаноле). Количественный анализ был выполнен посредством флуорометрии. Результаты, представленные на фиг.10, демонстрируют, что более 80% дозы яичного альбумина было доставлено по истечении 5 секунд времени наложения (незакрашенный столбец). По истечении 1 часа времени наложения (закрашенный столбец) было доставлено почти 100% дозы.
Хотя настоящее изобретение было описано со ссылками на конкретные примеры, следует понимать, что в настоящее изобретение специалистом в данной области легко могут быть внесены различные модификации и изменения без отхода от его сущности и объема. Соответственно предшествующее описание следует интерпретировать только как иллюстративное и не вносящее ограничений. Настоящее изобретение ограничено только объемом нижеследующей формулы изобретения.

Claims (37)

1. Устройство для трансдермальной доставки фармакологически активного вещества, содержащее
элемент, имеющий множество прокалывающих роговой слой микровыступов, и
сухое покрытие на элементе, причем покрытие до сушки содержит водный раствор определенного количества фармакологически активного вещества,
в котором указанное фармакологически активное вещество достаточно терапевтически эффективно при введении в количестве менее чем 1 мг, причем указанное вещество обладает растворимостью в воде, превышающей около 50 мг/мл, и указанный водный раствор имеет вязкость менее чем около 500 сП.
2. Устройство по п.1, в котором покрытие находится только на указанных микровыступах.
3. Устройство по п.1, в котором микровыступы приспособлены для прокалывания рогового слоя на глубину менее чем около 500 мкм.
4. Устройство по п.1, в котором толщина покрытия равна толщине микровыступов или меньше ее.
5. Устройство по п.1, в котором микровыступы имеют длину, которая меньше 500 мкм, и толщину, которая меньше 25 мкм.
6. Устройство по п.1, в котором прокалывающие роговой слой микровыступы сформированы посредством протравливания множества микровыступов в тонком листе и отгибания микровыступов из плоскости листа.
7. Устройство по п.1, в котором фармакологически активное вещество выбрано из группы, содержащей АСТН (1-24), кальцитонин, десмопрессин, LHRH, госерелин, лейпролид, бусерелин, трипторелин, другие аналоги LHRH, РТН, вазопрессин, деамино [Val4, D-Arg8] аргининвазопрессин, интерферон альфа, интерферон бета, интерферон гамма, FSH, ЕРО, GM-CSF, G-CSF; IL-10, глюкагон, GRF, их аналоги и фармацевтически приемлемые их соли.
8. Устройство по п.1, в котором указанное фармакологически активное вещество является десмопрессином.
9. Устройство по п.1, в котором указанное покрытие нанесено посредством окунания.
10. Устройство по п.1, в котором указанное покрытие нанесено посредством напыления.
11. Устройство по п.1, в котором указанное покрытие нанесено посредством напыления каплями, имеющими объем, составляющий от около 10 до около 200 пл.
12. Устройство по п.1, в котором указанное покрытие не является непрерывным.
13. Устройство по п.1, в котором указанное фармакологически активное вещество достаточно терапевтически эффективно при введении в количестве менее около 0,25 мг.
14. Устройство по п.1, в котором указанный водный раствор обладает вязкостью менее около 50 сП.
15. Устройство по п.1, в котором толщина указанного покрытия над поверхностью указанного вещества менее чем около 50 мкм.
16. Устройство по п.1, в котором толщина указанного покрытия над поверхностью указанного элемента менее чем около 25 мкм.
17. Устройство по п.1, в котором указанное покрытие дополнительно содержит вспомогательное лекарственное вещество.
18. Способ изготовления устройства для трансдермальной доставки фармакологически активного вещества, заключающийся в том, что обеспечивает элемент, имеющий множество прокалывающих роговой слой микровыступов, наносят водный раствор фармакологически активного вещества на указанный элемент и сушат указанный нанесенный водный раствор для формирования сухого содержащего вещество покрытия на элемент, в котором вещество достаточно терапевтически эффективно, когда его вводят в количестве, меньшем 1 мг, причем указанное вещество обладает растворимостью в воде, превышающей около 50 мг/мл, и указанный водный раствор обладает вязкостью менее чем около 500 сП.
19. Способ по п.18, в котором водный раствор наносят только на один или более из указанных микровыступов.
20. Способ по п.18, в котором указанные микровыступы прокалывают роговой слой на глубину менее около 500 мкм.
21. Способ по п.18, в котором толщина указанного покрытия меньше толщины микровыступов.
22. Способ по п.18, в котором микровыступы имеют длину, которая меньше 500 мкм, и толщину, которая меньше 25 мкм.
23. Способ по п.18, в котором фармакологически активное вещество выбирают из группы, состоящей из АСТН (1-24), кальцитонин, десмопрессин, LHRH, госерелин, лейпролид, бусерелин, трипторелин, другие аналоги LHRH, PTH, вазопрессин, деамино [Val4, D-Arg8] аргининвазопрессин, интерферон альфа, интерферон бета, интерферон гамма, FSH, EPO, GM-CSF, G-CSF, IL-IO, глюкагон, GRF, их аналоги и фармацевтически приемлемые их соли.
24. Способ по п.18, в котором указанным фармакологически активным веществом является десмопрессин.
25. Способ по п.18, в котором указанное покрытие наносят посредством окунания.
26. Способ по п.18, в котором указанное покрытие наносят посредством напыления.
27. Способ по п.18, в котором указанное покрытие наносят посредством напыления каплями, имеющими объем от около 10 до около 200 пл.
28. Способ по п.18, в котором указанное покрытие на элементе не является непрерывным.
29. Способ по п.18, в котором фармакологически активное вещество достаточно терапевтически эффективно при введении в количестве менее чем около 0,25 мг.
30. Способ по п.18, в котором водный раствор обладает вязкостью менее чем около 50 сП.
31. Способ по п.18, в котором толщина покрытия на поверхности указанного элемента менее 50 мкг.
32. Способ по п.18, в котором толщина покрытия на поверхности указанного элемента менее 25 мкг.
33. Способ по п.18, в котором покрытие дополнительно содержит вспомогательное лекарственное вещество.
34. Способ по п.18, в котором указанное покрытие дополнительно включает в себя указанное фармакологически активное вещество в количестве менее 1 мг/см2 указанного элемента.
35. Способ по п.18, в котором указанное покрытие дополнительно включает в себя указанное фармакологически активное вещество в количестве менее 500 мкг на 1 см2 указанного элемента.
36. Способ по п.18, в котором состав покрытия наносят на микровыступы при помощи техники микронанесения жидкости.
37. Способ по п.36, в котором техникой микронанесения жидкости является техника печати по принципу струйного принтера.
RU2003112256/14A 2000-10-26 2001-10-26 Устройство для трансдермальной доставки лекарственных средств, имеющее микровыступы с покрытием RU2282468C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24403800P 2000-10-26 2000-10-26
US60/244,038 2000-10-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2003112256A RU2003112256A (ru) 2004-11-10
RU2282468C2 true RU2282468C2 (ru) 2006-08-27

Family

ID=22921144

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2003112256/14A RU2282468C2 (ru) 2000-10-26 2001-10-26 Устройство для трансдермальной доставки лекарственных средств, имеющее микровыступы с покрытием

Country Status (24)

Country Link
US (2) US7537795B2 (ru)
EP (2) EP1333880B1 (ru)
JP (2) JP4659336B2 (ru)
KR (1) KR100812097B1 (ru)
CN (1) CN1239212C (ru)
AT (1) ATE428466T1 (ru)
AU (1) AU2001297823B2 (ru)
BR (1) BR0114909A (ru)
CA (1) CA2427381A1 (ru)
CZ (1) CZ20031164A3 (ru)
DE (1) DE60138407D1 (ru)
DK (1) DK1333880T3 (ru)
ES (1) ES2322023T3 (ru)
HU (1) HUP0302924A2 (ru)
IL (1) IL155583A0 (ru)
MA (1) MA26061A1 (ru)
MX (1) MXPA03003815A (ru)
NO (1) NO20031875L (ru)
NZ (1) NZ525551A (ru)
PL (1) PL365677A1 (ru)
PT (1) PT1333880E (ru)
RU (1) RU2282468C2 (ru)
WO (1) WO2002094368A1 (ru)
ZA (1) ZA200303988B (ru)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2472539C2 (ru) * 2007-08-06 2013-01-20 Аллерган, Инк. Способы и устройства для доставки препарата десмопрессина
WO2013165715A1 (en) * 2012-05-03 2013-11-07 Uc Biodevices Corporation Microneedle based transdermal drug delivery device and method
RU2548821C2 (ru) * 2009-12-11 2015-04-20 Кимберли-Кларк Ворлдвайд, Инк. Трансдермальное устройство доставки
RU2564084C2 (ru) * 2011-03-31 2015-09-27 Инклайн Терапьютикс, Инк. Двухмодульное устройство электропереноса
RU2569029C2 (ru) * 2010-05-04 2015-11-20 Кориум Интернэшнл, Инк. Аппликаторы для микроигл
RU2667621C2 (ru) * 2014-04-30 2018-09-21 Кимберли-Кларк Ворлдвайд, Инк. Устройства и способы трансдермальной доставки лекарств

Families Citing this family (142)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6230051B1 (en) * 1996-06-18 2001-05-08 Alza Corporation Device for enhancing transdermal agent delivery or sampling
US6918901B1 (en) * 1997-12-10 2005-07-19 Felix Theeuwes Device and method for enhancing transdermal agent flux
NZ524646A (en) * 2000-09-08 2004-10-29 Alza Corp Methods for inhibiting decrease in transdermal drug flux by inhibition of pathway closure
CN1250171C (zh) * 2000-10-13 2006-04-12 阿尔扎公司 利用微凸起刺入皮肤的装置和方法
MXPA03003303A (es) * 2000-10-13 2004-12-13 Johnson & Johnson Retenedor del miembro de microprotrusion para aplicador de impacto.
US7419481B2 (en) * 2000-10-13 2008-09-02 Alza Corporation Apparatus and method for piercing skin with microprotrusions
WO2002074173A1 (en) * 2001-03-16 2002-09-26 Alza Corporation Method and apparatus for coating skin piercing microprojections
MXPA03009603A (es) * 2001-04-20 2004-12-06 Johnson & Johnson Arreglo de microproyeccion que tiene un agente benefico que contiene un recubrimiento.
US20020193729A1 (en) * 2001-04-20 2002-12-19 Cormier Michel J.N. Microprojection array immunization patch and method
EP1485317A2 (en) * 2001-11-30 2004-12-15 Alza Corporation Methods and apparatuses for forming microprojection arrays
DE60223844T2 (de) * 2001-12-20 2008-08-28 Alza Corp., Mountain View Mikrovorsprünge zum durchstechen der haut mit stechtiefensteuerung
US6908453B2 (en) * 2002-01-15 2005-06-21 3M Innovative Properties Company Microneedle devices and methods of manufacture
GB0210397D0 (en) 2002-05-07 2002-06-12 Ferring Bv Pharmaceutical formulations
AR040819A1 (es) * 2002-08-08 2005-04-20 Alza Corp Dispositivo de administracion transdermica de vacuna que tiene microproyecciones revestidas
US20040115167A1 (en) * 2002-09-30 2004-06-17 Michel Cormier Drug delivery device and method having coated microprojections incorporating vasoconstrictors
AR042815A1 (es) * 2002-12-26 2005-07-06 Alza Corp Dispositivo de suministro de agente activo que tiene miembros compuestos
CA2530531A1 (en) * 2003-06-30 2005-01-20 Alza Corporation Formulations for coated microprojections containing non-volatile counterions
US20050123507A1 (en) * 2003-06-30 2005-06-09 Mahmoud Ameri Formulations for coated microprojections having controlled solubility
ATE369802T1 (de) * 2003-06-30 2007-09-15 Alza Corp Verfahren zum beschichten von mikrovorsprüngen zum durchstechen der haut
AR044985A1 (es) * 2003-07-02 2005-10-12 Alza Corp Metodo y parche de inmunizacion por disposicion de microproyeccion
US20050049549A1 (en) * 2003-08-04 2005-03-03 Wong Patrick S.L. Method and device for enhancing transdermal agent flux
US8961477B2 (en) 2003-08-25 2015-02-24 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds
CA2536443A1 (en) * 2003-08-26 2005-03-03 Alza Corporation Device and method for intradermal cell implantation
WO2005042702A2 (en) * 2003-10-23 2005-05-12 Alza Corporation Compositions of stabilized dna for coating microprojections
JP2007508914A (ja) * 2003-10-24 2007-04-12 アルザ・コーポレーシヨン 経皮薬剤送達を促進するための装置及び方法
JP2007510445A (ja) 2003-10-24 2007-04-26 アルザ・コーポレーシヨン 経皮薬剤送達促進用の前処置法及びシステム
BRPI0415986A (pt) 2003-10-28 2007-01-23 Alza Corp método e aparelho para reduzir a incidência do uso de tabaco
JP4682144B2 (ja) * 2003-10-31 2011-05-11 アルザ・コーポレーシヨン 微小突起列のための自己−作動性アプリケーター
EP1682012A4 (en) * 2003-11-13 2008-09-24 Alza Corp COMPOSITION AND APPARATUS FOR TRANSDERMAL DELIVERY
DE10353629A1 (de) * 2003-11-17 2005-06-16 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Wirkstoffen
CN1886171A (zh) * 2003-11-28 2006-12-27 艾克若克斯Dds有限公司 快速经皮施用的方法和系统
GB0402131D0 (en) 2004-01-30 2004-03-03 Isis Innovation Delivery method
WO2005075016A1 (ja) * 2004-02-03 2005-08-18 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. 経皮薬物投与装置用インタフェース
WO2005099751A2 (en) * 2004-04-01 2005-10-27 Alza Corporation Apparatus and method for transdermal delivery of influenza vaccine
KR20070011481A (ko) * 2004-04-13 2007-01-24 알자 코포레이션 다중 백신의 경피 전달용 기구 및 방법
AU2005244734A1 (en) * 2004-05-13 2005-12-01 Alza Corporation Apparatus and method for transdermal delivery of parathyroid hormone agents
CA2566759A1 (en) * 2004-05-19 2005-11-24 Alza Corporation Method and formulation for transdermal delivery of immunologically active agents
US20060030811A1 (en) * 2004-08-03 2006-02-09 Wong Patrick S Method and device for enhancing transdermal agent flux
US20060100584A1 (en) * 2004-08-10 2006-05-11 Orest Olejnik Needleless microprotrusion elastoplast system
AR050608A1 (es) * 2004-08-19 2006-11-08 Alza Corp Aparato y metodo para administracion transdermica de factores de crecimiento endotelial vascular
KR20070099540A (ko) * 2004-09-08 2007-10-09 알자 코포레이션 향상된 피부 점착성 및 순응도를 갖는 미세돌출부 어레이
WO2006047198A2 (en) * 2004-10-26 2006-05-04 Caritas St. Elizabeth Medical Center Of Boston, Inc. Composition and method for using a cytokine to treat restenosis
US20060093658A1 (en) * 2004-10-26 2006-05-04 Gayatri Sathyan Apparatus and method for transdermal delivery of desmopressin
BRPI0517749A (pt) * 2004-11-18 2008-10-21 3M Innovative Properties Co dispositivo de aplicação para aplicar um dispositivo de micro-agulha a uma superfìcie de pele, e, método para usar um dispositivo de aplicação
JP5015787B2 (ja) * 2004-11-18 2012-08-29 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー マイクロニードルアレイの接触コーティング法
KR101224257B1 (ko) * 2004-11-18 2013-01-18 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 마이크로니들 어레이를 코팅하기 위한 마스킹 방법
US8057842B2 (en) * 2004-11-18 2011-11-15 3M Innovative Properties Company Method of contact coating a microneedle array
US7588705B2 (en) * 2004-12-28 2009-09-15 Nabtesco Corporation Skin needle manufacturing apparatus and skin needle manufacturing method
WO2006079019A2 (en) * 2005-01-21 2006-07-27 Alza Corporation Therapeutic peptide formulations for coating microneedles with improved stabitity containing at least one counterion
AU2006214236A1 (en) * 2005-02-16 2006-08-24 Alza Corporation Apparatus and method for transdermal delivery of erythropoetin-based agents
JP2008529750A (ja) * 2005-02-16 2008-08-07 アルザ コーポレイション 生体適合性が改善されたマイクロプロジェクションアレイ
WO2006105233A1 (en) * 2005-03-28 2006-10-05 Alza Corporation Microprojections with capillary control features and method
US20070270738A1 (en) * 2005-04-25 2007-11-22 Wu Jeffrey M Method of treating ACNE with stratum corneum piercing patch
US20060253078A1 (en) * 2005-04-25 2006-11-09 Wu Jeffrey M Method of treating skin disorders with stratum corneum piercing device
US20080009802A1 (en) * 2005-04-25 2008-01-10 Danilo Lambino Method of treating acne with stratum corneum piercing device
US20060280644A1 (en) * 2005-06-02 2006-12-14 Scott Sellers Method for terminal sterilization of transdermal delivery devices
WO2006130869A1 (en) * 2005-06-02 2006-12-07 Alza Corporation Method for terminal sterilization of transdermal delivery devices
EP1904158B1 (en) * 2005-06-24 2013-07-24 3M Innovative Properties Company Collapsible patch with microneedle array
US20070078414A1 (en) 2005-08-05 2007-04-05 Mcallister Devin V Methods and devices for delivering agents across biological barriers
EP2537657A3 (en) 2005-08-09 2016-05-04 The University of North Carolina At Chapel Hill Methods and materials for fabricating microfluidic devices
CN101242869B (zh) * 2005-09-02 2010-05-26 Iomai公司 经皮递送疫苗和透皮递送药物的装置及其应用
CN101267896A (zh) * 2005-09-12 2008-09-17 阿尔扎公司 可涂覆的透皮给药微突起组合件
WO2007061964A1 (en) * 2005-11-18 2007-05-31 3M Innovative Properties Company Methods for coating microneedles
WO2007064486A1 (en) * 2005-11-30 2007-06-07 3M Innovative Properties Company Microneedle arrays and methods of use thereof
WO2007075614A1 (en) * 2005-12-21 2007-07-05 3M Innovative Properties Company Microneedle devices
AU2006336187A1 (en) * 2005-12-28 2007-07-26 Alza Corporation Stable therapeutic formulations
US8944804B2 (en) 2006-01-04 2015-02-03 Liquidia Technologies, Inc. Nanostructured surfaces for biomedical/biomaterial applications and processes thereof
AU2007225056A1 (en) * 2006-03-15 2007-09-20 Alza Corporation Apparatus and method for transdermal delivery of parathyroid hormone agents to prevent or treat osteopenia
US20070224252A1 (en) * 2006-03-27 2007-09-27 Trautman Joseph C Microprojections with capillary control features and method
WO2007124411A1 (en) * 2006-04-20 2007-11-01 3M Innovative Properties Company Device for applying a microneedle array
US20070293816A1 (en) * 2006-04-25 2007-12-20 Alza Corporation Microprojection Array Application with Grouped Microprojections for High Drug Loading
WO2007127815A2 (en) * 2006-04-25 2007-11-08 Alza Corporation Microprojection array application with multilayered microprojection member for high drug loading
JP4821993B2 (ja) * 2006-07-21 2011-11-24 芳一 飛永 マイクロインプリメント及びその製造方法
WO2008130587A2 (en) 2007-04-16 2008-10-30 Corium International, Inc. Solvent-cast microneedle arrays containing active
JP5298011B2 (ja) 2007-05-15 2013-09-25 久光製薬株式会社 マイクロニードルのコーティング方法
CA2690945C (en) * 2007-06-21 2015-07-21 Fujimoto Co., Ltd. Transdermal or transmucosal pharmaceutical composition comprising 1-(benzofuran-2-yl)-2-propylaminopentane
ES2612061T3 (es) * 2007-09-28 2017-05-11 The Queen's University Of Belfast Dispositivo y método de suministro
US7806878B2 (en) * 2007-10-17 2010-10-05 Cascio Gregory R Medicament applicator
US20090105673A1 (en) * 2007-10-17 2009-04-23 Cascio Gregory R Medicament applicator
JP5538897B2 (ja) * 2007-11-21 2014-07-02 株式会社バイオセレンタック 体表適用製剤、並びに、体表適用製剤保持シート
EP2231257A4 (en) * 2007-12-24 2013-11-06 Univ Queensland APPLICATION METHOD
WO2009097660A1 (en) 2008-02-07 2009-08-13 The University Of Queensland Patch production
US20100286045A1 (en) 2008-05-21 2010-11-11 Bjarke Mirner Klein Methods comprising desmopressin
LT3225249T (lt) 2008-05-21 2019-01-10 Ferring B.V. Burnoje disperguojamas desmopresinas, skirtas pirminio miego periodo, nepertraukiamo nikturija, pailginimui
US11963995B2 (en) 2008-05-21 2024-04-23 Ferring B.V. Methods comprising desmopressin
WO2009140735A1 (en) * 2008-05-23 2009-11-26 The University Of Queensland Analyte detection by microneedle patch with analyte selective reagents.
US8834446B2 (en) * 2008-06-12 2014-09-16 DePuy Synthes Products, LLC Pulsatile flux drug delivery
CN102325563A (zh) 2008-12-22 2012-01-18 昆士兰大学 贴剂制备
EP2429627B1 (en) * 2009-04-24 2017-06-14 Corium International, Inc. Methods for manufacturing microprojection arrays
US20100286600A1 (en) * 2009-05-08 2010-11-11 Bommannan D Bommi Transdermal patch device
DE102009056746A1 (de) 2009-12-04 2011-06-09 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches System für die Verabreichung von Peptiden
DE102009056745A1 (de) 2009-12-04 2011-06-09 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches System für die Verabreichung von Peptiden
US8911422B2 (en) * 2010-02-24 2014-12-16 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Micro-needle device
AU2011248108B2 (en) 2010-05-04 2016-05-26 Corium Pharma Solutions, Inc. Method and device for transdermal delivery of parathyroid hormone using a microprojection array
US20130053448A1 (en) 2010-05-12 2013-02-28 Louis O'Dea Therapeutic Regimens
EP2575845B1 (en) 2010-05-28 2017-02-15 3M Innovative Properties Company Aqueous formulations for coating microneedle arrays
US9943673B2 (en) 2010-07-14 2018-04-17 Vaxxas Pty Limited Patch applying apparatus
US9133182B2 (en) 2010-09-28 2015-09-15 Radius Health, Inc. Selective androgen receptor modulators
EP3970723A1 (en) 2011-02-18 2022-03-23 Asana BioSciences, LLC Aminoindane compounds for use in treating urological pain
US20120222979A1 (en) 2011-03-04 2012-09-06 Elwha LLC, a limited liability company of the State of Delaware Glassy compositions
JP2013043034A (ja) * 2011-08-26 2013-03-04 Dainippon Printing Co Ltd マイクロニードルデバイスの製造方法
JP5870551B2 (ja) * 2011-08-26 2016-03-01 大日本印刷株式会社 マイクロニードルデバイスの製造方法
WO2013053022A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 The University Of Queensland Delivery device
ES2596215T3 (es) 2011-10-24 2017-01-05 Asana Biosciences, Llc Ciclohexilaminas
KR101392947B1 (ko) 2011-12-13 2014-05-12 주식회사 스몰랩 섬유를 포함하는 미세돌기 마사지 패치 및 그 제조 방법
CA2875227C (en) * 2012-06-15 2021-09-14 University Of Washington Through Its Center For Commercialization Microstructure-based wound closure devices
CN105073178B (zh) 2012-12-21 2019-07-30 考里安国际公司 用于治疗剂递送的微阵列及其使用方法
WO2014164314A1 (en) 2013-03-12 2014-10-09 Corium International, Inc. Microprojection applicators
EP2968118B1 (en) 2013-03-15 2022-02-09 Corium, Inc. Microarray for delivery of therapeutic agent and methods of use
EP2968116A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Corium International, Inc. Microarray with polymer-free microstructures, methods of making, and methods of use
US20150038897A1 (en) 2013-07-30 2015-02-05 Zosano Pharma, Inc. Low-Profile Microneedle Patch Applicator
US9782344B2 (en) 2013-08-22 2017-10-10 Zp Opco, Inc. Stable glucagon peptide formulations
US9173924B2 (en) 2013-08-22 2015-11-03 Zp Opco, Inc. Stable glucagon peptide formulations
AU2014365823B2 (en) 2013-12-16 2019-05-02 Abs Development 1, Inc. P2X3 and/or P2X2/3 compounds and methods
GB201410270D0 (en) 2014-06-10 2014-07-23 Univ Belfast Cell delivery system and method
US10624843B2 (en) 2014-09-04 2020-04-21 Corium, Inc. Microstructure array, methods of making, and methods of use
JP6906885B2 (ja) 2014-11-14 2021-07-21 ロレアル しわを減少させるためのマイクロニードルシート
US9925233B2 (en) 2015-01-30 2018-03-27 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
US9744209B2 (en) 2015-01-30 2017-08-29 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
US9937223B2 (en) 2015-01-30 2018-04-10 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
US9375478B1 (en) 2015-01-30 2016-06-28 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
US9687526B2 (en) 2015-01-30 2017-06-27 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
US9750785B2 (en) 2015-01-30 2017-09-05 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
CA2975275C (en) 2015-02-02 2023-08-29 Vaxxas Pty Limited Microprojection array applicator and method
EP4039253A1 (en) 2015-04-29 2022-08-10 Radius Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cancer
EP3310425B1 (en) * 2015-05-22 2021-01-20 L'Oréal Applicators for treating skin conditions
WO2017004067A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Corium International, Inc. Microarray for delivery of therapeutic agent, methods of use, and methods of making
WO2017045031A1 (en) 2015-09-18 2017-03-23 Vaxxas Pty Limited Microprojection arrays with microprojections having large surface area profiles
WO2017079611A1 (en) 2015-11-02 2017-05-11 Zp Opco, Inc. Stable glucagon peptide formulations
WO2017143345A1 (en) 2016-02-19 2017-08-24 Zp Opco, Inc. Method of rapidly achieving therapeutic concentrations of triptans for treatment of migraines
EP3998061A1 (en) 2016-04-18 2022-05-18 Radius Health, Inc. Formulations of abaloparatide, transdermal patches thereof, and uses thereof
WO2017223115A1 (en) 2016-06-22 2017-12-28 Radius Health, Inc. Ar+ breast cancer treatment methods
EP3528813A4 (en) 2016-09-30 2020-06-03 Asana BioSciences, LLC P2X3 AND / OR P2X2 / 3 CONNECTIONS AND METHOD
US11351348B2 (en) * 2016-12-12 2022-06-07 Medrx Co., Ltd. Microneedle patch
EP3565542B1 (en) 2017-01-05 2024-04-10 Radius Pharmaceuticals, Inc. Polymorphic forms of rad1901-2hcl
EP4306803A3 (en) 2017-03-31 2024-04-10 Vaxxas Pty Limited Device and method for coating surfaces
US11175128B2 (en) 2017-06-13 2021-11-16 Vaxxas Pty Limited Quality control of substrate coatings
AU2018309562A1 (en) 2017-08-04 2020-02-20 Vaxxas Pty Limited Compact high mechanical energy storage and low trigger force actuator for the delivery of microprojection array patches (MAP)
US11660264B2 (en) 2017-08-23 2023-05-30 Emergex USA Corporation Method of rapidly achieving therapeutic concentrations of triptans for treatment of migraines and cluster headaches
KR20210155817A (ko) 2017-08-23 2021-12-23 조사노 파마 코포레이션 편두통 및 군발성 두통의 치료를 위한 졸미트립탄의 치료적 농도를 신속하게 달성하는 방법
US11660265B2 (en) 2018-06-28 2023-05-30 Emergex USA Corporation Method of rapidly achieving therapeutic concentrations of triptans for treatment of migraines and cluster headaches
JP7473486B2 (ja) 2018-07-04 2024-04-23 ラジウス ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド Ｒａｄ１９０１－２ｈｃｌの多形形態

Family Cites Families (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3123212A (en) 1964-03-03 Multiple disposable intracutaneous injector package
US25637A (en) * 1859-10-04 Cooking-stove
USRE25637E (en) 1964-09-08 Means for vaccinating
US2619962A (en) 1948-02-19 1952-12-02 Res Foundation Vaccination appliance
US2893392A (en) 1958-01-08 1959-07-07 American Cyanamid Co Article of manufacture for intracutaneous injections
US3072122A (en) 1959-01-15 1963-01-08 Rosenthal Sol Roy Package for transcutaneous injection
US3136314A (en) 1960-08-01 1964-06-09 Kravitz Harvey Vaccinating devices
US3221739A (en) 1962-03-26 1965-12-07 Rosenthal Sol Roy Injection device
US3221740A (en) 1962-08-31 1965-12-07 Rosenthal Sol Roy Injection device
US3470011A (en) * 1967-02-07 1969-09-30 American Cyanamid Co Process for applying liquid biologicals to applicators for intracutaneous injection
US3964482A (en) 1971-05-17 1976-06-22 Alza Corporation Drug delivery device
US3678150A (en) 1971-07-27 1972-07-18 American Cyanamid Co Process for improving the stability of ppd, qt and histoplasmin on tine applicators
CH580961A5 (en) * 1972-01-13 1976-10-29 Alza Corp Dispenser - functioning by osmotic pressure using active agents in solid or semi solid form
BE795384A (fr) * 1972-02-14 1973-08-13 Ici Ltd Pansements
OA05448A (fr) 1975-10-16 1981-03-31 Manufrance Manufacture Francai Dispositif vaccinateur multipénétrant.
FR2474856A1 (fr) 1980-01-31 1981-08-07 Merieux Inst Dispositif scarificateur
SE8501990D0 (sv) 1985-04-24 1985-04-24 Pharmacia Ab Beleggningsforfarande
US4878892A (en) * 1987-02-10 1989-11-07 Drug Delivery Systems Inc. Electrolytic transdermal delivery of polypeptides
CA2016900A1 (en) 1989-07-06 1991-01-06 Ronald J. Filipski Tines structure in clinical applicator
EP0429842B1 (en) 1989-10-27 1996-08-28 Korea Research Institute Of Chemical Technology Device for the transdermal administration of protein or peptide drug
US5279544A (en) 1990-12-13 1994-01-18 Sil Medics Ltd. Transdermal or interdermal drug delivery devices
US5321008A (en) * 1991-01-10 1994-06-14 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treatment of diabetes mellitus, hypoglycemia, and other conditions
US5298256A (en) * 1992-04-28 1994-03-29 Corint, Ltd. Desmopressin buccal patch composition
US5457041A (en) * 1994-03-25 1995-10-10 Science Applications International Corporation Needle array and method of introducing biological substances into living cells using the needle array
US5487726A (en) 1994-06-16 1996-01-30 Ryder International Corporation Vaccine applicator system
PL184068B1 (pl) 1994-08-04 2002-08-30 Quadrant Holdings Cambridge Kompozycja farmaceutyczna o wysokiej stabilności i sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej o wysokiej stabilności
EP0782614A1 (en) 1994-09-30 1997-07-09 Rutgers, The State University Of New Jersey Direct introduction of foreign materials into cells
DE59505328D1 (de) 1994-12-09 1999-04-15 Novartis Ag Transdermales system
US5985316A (en) * 1995-04-28 1999-11-16 Alza Corporation Composition and method of enhancing electrotransport agent delivery
AU5740496A (en) 1995-05-22 1996-12-11 General Hospital Corporation, The Micromechanical device and method for enhancing delivery of compounds through the skin
WO1996037256A1 (en) 1995-05-22 1996-11-28 Silicon Microdevices, Inc. Micromechanical patch for enhancing the delivery of compounds through the skin
DE19525607A1 (de) 1995-07-14 1997-01-16 Boehringer Ingelheim Kg Transcorneales Arzneimittelfreigabesystem
US6143037A (en) 1996-06-12 2000-11-07 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for coating medical devices
US6230051B1 (en) 1996-06-18 2001-05-08 Alza Corporation Device for enhancing transdermal agent delivery or sampling
DE69722414T2 (de) 1996-07-03 2004-05-19 Altea Therapeutics Corp. Mehrfache mechanische mikroperforierung von haut oder schleimhäuten
US5743960A (en) 1996-07-26 1998-04-28 Bio-Dot, Inc. Precision metered solenoid valve dispenser
US5916524A (en) 1997-07-23 1999-06-29 Bio-Dot, Inc. Dispensing apparatus having improved dynamic range
US5738728A (en) 1996-07-26 1998-04-14 Bio Dot, Inc. Precision metered aerosol dispensing apparatus
US5741554A (en) 1996-07-26 1998-04-21 Bio Dot, Inc. Method of dispensing a liquid reagent
US5983136A (en) 1996-09-17 1999-11-09 Deka Products Limited Partnership System for delivery of drugs by transport
GB9623634D0 (en) 1996-11-13 1997-01-08 Bpsi Holdings Inc Method and apparatus for the coating of substrates for pharmaceutical use
CN1133472C (zh) 1996-12-20 2004-01-07 阿尔萨公司 增加经皮样剂流量的装置
DE19654391A1 (de) 1996-12-27 1998-07-02 Basf Ag Katalysator zur selektiven Herstellung von Propylen aus Propan
BR9714113A (pt) 1996-12-31 2000-03-21 Shell Int Research Plataforma de tirante
US6918901B1 (en) 1997-12-10 2005-07-19 Felix Theeuwes Device and method for enhancing transdermal agent flux
JP2001525227A (ja) 1997-12-11 2001-12-11 アルザ・コーポレーション 経皮的薬剤流量を高めるための装置
DK1037686T3 (da) 1997-12-11 2006-01-02 Alza Corp Apparat til forögelse af transdermal gennemströmning af midler
ATE221400T1 (de) 1997-12-11 2002-08-15 Alza Corp Vorrichtung zur erhöhung des transdermalen wirkstoffeflusses
US6091975A (en) 1998-04-01 2000-07-18 Alza Corporation Minimally invasive detecting device
WO1999064580A1 (en) 1998-06-10 1999-12-16 Georgia Tech Research Corporation Microneedle devices and methods of manufacture and use thereof
EP1109594B1 (en) 1998-08-31 2004-10-27 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Electrotransport device comprising blades
WO2000035530A1 (en) 1998-12-18 2000-06-22 Minimed Inc. Insertion sets with micro-piercing members for use with medical devices and methods of using the same
JP4072268B2 (ja) 1998-12-24 2008-04-09 キヤノン株式会社 皮膚吸収型薬液投与装置
EP1163024B1 (en) 1999-01-28 2003-12-17 Cyto Pulse Sciences, Inc. Delivery of macromolecules into cells
US6537242B1 (en) * 2000-06-06 2003-03-25 Becton, Dickinson And Company Method and apparatus for enhancing penetration of a member for the intradermal sampling or administration of a substance
US6589202B1 (en) * 2000-06-29 2003-07-08 Becton Dickinson And Company Method and apparatus for transdermally sampling or administering a substance to a patient
GB0017999D0 (en) 2000-07-21 2000-09-13 Smithkline Beecham Biolog Novel device
NZ524646A (en) * 2000-09-08 2004-10-29 Alza Corp Methods for inhibiting decrease in transdermal drug flux by inhibition of pathway closure
US7419481B2 (en) * 2000-10-13 2008-09-02 Alza Corporation Apparatus and method for piercing skin with microprotrusions
MXPA03003303A (es) 2000-10-13 2004-12-13 Johnson & Johnson Retenedor del miembro de microprotrusion para aplicador de impacto.
CN1250171C (zh) 2000-10-13 2006-04-12 阿尔扎公司 利用微凸起刺入皮肤的装置和方法
JP4198985B2 (ja) 2000-10-13 2008-12-17 アルザ・コーポレーシヨン マイクロブレードアレー衝撃アプリケータ。
WO2002074173A1 (en) 2001-03-16 2002-09-26 Alza Corporation Method and apparatus for coating skin piercing microprojections
MXPA03009603A (es) * 2001-04-20 2004-12-06 Johnson & Johnson Arreglo de microproyeccion que tiene un agente benefico que contiene un recubrimiento.
EP1485317A2 (en) * 2001-11-30 2004-12-15 Alza Corporation Methods and apparatuses for forming microprojection arrays
DE60223844T2 (de) * 2001-12-20 2008-08-28 Alza Corp., Mountain View Mikrovorsprünge zum durchstechen der haut mit stechtiefensteuerung
US7015262B2 (en) 2002-05-01 2006-03-21 Lifescan, Inc. Hydrophilic coatings for medical implements
JP2006500974A (ja) * 2002-06-28 2006-01-12 アルザ・コーポレーシヨン 被覆され微細突起物を有する経皮的薬物送達装置
AR042815A1 (es) * 2002-12-26 2005-07-06 Alza Corp Dispositivo de suministro de agente activo que tiene miembros compuestos
US20050123507A1 (en) * 2003-06-30 2005-06-09 Mahmoud Ameri Formulations for coated microprojections having controlled solubility
CA2530531A1 (en) * 2003-06-30 2005-01-20 Alza Corporation Formulations for coated microprojections containing non-volatile counterions
AU2004287059A1 (en) * 2003-10-28 2005-05-19 Alza Corporation Delivery of polymer conjugates of therapeutic peptides and proteins via coated microporjections
JP4682144B2 (ja) * 2003-10-31 2011-05-11 アルザ・コーポレーシヨン 微小突起列のための自己−作動性アプリケーター
EP1682012A4 (en) * 2003-11-13 2008-09-24 Alza Corp COMPOSITION AND APPARATUS FOR TRANSDERMAL DELIVERY
AU2005244734A1 (en) * 2004-05-13 2005-12-01 Alza Corporation Apparatus and method for transdermal delivery of parathyroid hormone agents
WO2006079019A2 (en) * 2005-01-21 2006-07-27 Alza Corporation Therapeutic peptide formulations for coating microneedles with improved stabitity containing at least one counterion
CN101151061B (zh) * 2005-01-31 2011-05-25 阿尔扎公司 可变性减小的经涂覆的微凸起及其制作方法

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2472539C2 (ru) * 2007-08-06 2013-01-20 Аллерган, Инк. Способы и устройства для доставки препарата десмопрессина
RU2548821C2 (ru) * 2009-12-11 2015-04-20 Кимберли-Кларк Ворлдвайд, Инк. Трансдермальное устройство доставки
RU2569029C2 (ru) * 2010-05-04 2015-11-20 Кориум Интернэшнл, Инк. Аппликаторы для микроигл
RU2564084C2 (ru) * 2011-03-31 2015-09-27 Инклайн Терапьютикс, Инк. Двухмодульное устройство электропереноса
WO2013165715A1 (en) * 2012-05-03 2013-11-07 Uc Biodevices Corporation Microneedle based transdermal drug delivery device and method
RU2667621C2 (ru) * 2014-04-30 2018-09-21 Кимберли-Кларк Ворлдвайд, Инк. Устройства и способы трансдермальной доставки лекарств
US10232160B2 (en) 2014-04-30 2019-03-19 Sorrento Therapeutics, Inc. Transdermal drug delivery apparatus and methods
US11247033B2 (en) 2014-04-30 2022-02-15 Sorrento Therapeutics, Inc. Transdermal drug delivery apparatus and methods

Also Published As

Publication number Publication date
PL365677A1 (en) 2005-01-10
CZ20031164A3 (cs) 2004-04-14
IL155583A0 (en) 2003-11-23
US8663155B2 (en) 2014-03-04
NZ525551A (en) 2005-09-30
CA2427381A1 (en) 2002-11-28
KR20030060922A (ko) 2003-07-16
PT1333880E (pt) 2009-05-11
ZA200303988B (en) 2004-05-21
JP4659336B2 (ja) 2011-03-30
EP2085109A2 (en) 2009-08-05
CN1239212C (zh) 2006-02-01
BR0114909A (pt) 2004-02-03
ES2322023T3 (es) 2009-06-16
JP4875457B2 (ja) 2012-02-15
HUP0302924A2 (en) 2003-12-29
US20020128599A1 (en) 2002-09-12
JP2004520152A (ja) 2004-07-08
US7537795B2 (en) 2009-05-26
MXPA03003815A (es) 2004-08-12
EP1333880A1 (en) 2003-08-13
DK1333880T3 (da) 2009-07-20
ATE428466T1 (de) 2009-05-15
DE60138407D1 (de) 2009-05-28
CN1501826A (zh) 2004-06-02
EP1333880B1 (en) 2009-04-15
JP2007075629A (ja) 2007-03-29
NO20031875L (no) 2003-06-23
AU2001297823B2 (en) 2005-05-12
WO2002094368A1 (en) 2002-11-28
NO20031875D0 (no) 2003-04-25
EP2085109A3 (en) 2009-09-02
KR100812097B1 (ko) 2008-03-12
US20060200069A1 (en) 2006-09-07
MA26061A1 (fr) 2004-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2282468C2 (ru) Устройство для трансдермальной доставки лекарственных средств, имеющее микровыступы с покрытием
AU2001297823A1 (en) Transdermal drug delivery devices having coated microprotrusions
US20090186147A1 (en) Transdermal drug delivery devices having coated microprotrusions
US20040138610A1 (en) Active agent delivery device having composite members
US20050106227A1 (en) Delivery of polymer conjugates of therapeutic peptides and proteins via coated microprojections
US20080226687A1 (en) Drug delivery and method having coated microprojections incorporating vasoconstrictors
CA2444883A1 (en) Microprojection array having a beneficial agent containing coating
AU2002303441B2 (en) Microprojection array having a beneficial agent containing coating
AU2002303441A1 (en) Microprojection array having a beneficial agent containing coating

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20081027