KR20070011481A - 다중 백신의 경피 전달용 기구 및 방법 - Google Patents

다중 백신의 경피 전달용 기구 및 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 밑에 있는 표피층, 또는 표피층 및 진피층 속으로 각질층을 통해 피어싱하기에 적합한 복수의 미세돌출부를 구비한 미세돌출부 어레이를 갖는 전달 시스템을 포함한 다중의 면역학적 활성제를 경피적으로 전달하는 기구 및 방법에 관한 것으로서, 상기 미세돌출부 어레이는 복수의 어레이 영역을 갖고, 각 어레이 영역에는 서로 다른 생체적합성 코팅이 배치되어 있으며, 이 중 적어도 하나의 어레이 영역 코팅은 면역학적 활성제를 포함한다. 일 구체예에 있어서, 어레이 영역 위의 각 코팅은 서로 다른 면역학적 활성제를 포함한다. 다른 구체예에 있어서, 제 1 어레이 영역 위의 생체적합성 코팅은 면역학적 활성제를 포함하고, 제 2 어레이 영역 위의 생체적합성 코팅은 면역 반응 촉진 보강제를 포함한다.

Description

다중 백신의 경피 전달용 기구 및 방법 {Apparatus and Method for Transdermal Delivery of Multiple Vaccines}
관련 출원에 의한 교차 참고문헌
본 출원은 2004년 4월 13일에 출원된 미국 특허 출원 제 60/561,953 호를 우선권으로 주장한다.
발명의 기술분야
본 발명은 일반적으로 경피제 전달 시스템 및 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 다중 백신의 경피 전달용 기구, 방법 및 제제에 관한 것이다.
활성제(또는 약물)는 가장 통상적으로 경구 투여되거나 또는 주사에 의해 투여된다. 불행하게도, 많은 활성제는 경구 투여될 경우 흡수되지 않거나 또는 혈류에 도달하기 전에 부작용을 나타내므로, 목적으로 하는 활성을 지니지 못하게 되어, 완전히 무효로 되거나 급격히 효능이 감소되어 버린다. 한편, 상기 활성제를 투여하는 동안 해당 활성제의 어떠한 변성도 없는 것을 확인하면서 혈류에 해당 활성제를 직접 주사하는 것은, 난해한 동시에 불편하고 또한 불쾌감을 주는 방법인 바, 때때로 환자의 순응도가 나빠지게 된다.
따라서, 원칙적으로, 경피적 전달은 다른 방법으로서 피하 주사 또는 정맥내 주입을 통해 전달되는 것을 필요로 하는 활성제의 투여 방법에 제공된다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "경피"는 수술용 칼에 의한 절개나 피하주사바늘에 의한 피부의 피어싱(piercing)과 같이 피부의 실질적인 절개나 침투 없이 국소 조직이나 전신 순환계통에 피부를 통해 약제(예를 들면, 약물 등의 기타 치료제 혹은 백신 등의 면역학적 활성제)를 전달하는 것을 말하는 일반적인 용어이다. 경피적 약물 전달은 수동 확산을 통한 전달 뿐만 아니라, 전기(예를 들어, 이온삼투요법) 및 초음파(예를 들어, 음성영동법)와 같은 외부 에너지원을 기초로 한 전달도 포함한다.
보다 일반적인 수동 경피적 약물 전달 시스템은 전형적으로 높은 농도의 활성제를 함유하는 약물 저장소(drug reservoir)를 포함한다. 저장소는 피부에 접촉하기에 알맞게 개작되어, 약제가 피부를 통해 환자의 체조직이나 혈류 속으로 확산될 수 있도록 한다.
업계에 주지된 바와 같이, 경피 약물 유입은 피부의 컨디션, 약물 분자의 크기 및 물리적/화학적 특성, 및 피부를 가로지르는 농도구배에 의존한다. 많은 약물에 대한 피부의 낮은 투과성 때문에, 경피적 전달은 응용에 제한이 따른다. 이러한 낮은 투과성은 일차적으로 각질층, 플랫으로 구성된 최외 피부층, 리피드 이중층으로 둘러싸인 케라틴 섬유로 가득찬 죽은세포에서 기인하는 것으로 생각된다. 리피드 이중층의 고도로 정렬된 구조가 각질층에 상대적으로 비투과적인 성질을 가져다 준다.
업계에 주지된 바와 같이, 피부는 외부 위험으로부터 신체를 차단하는 물리적 장벽일 뿐만 아니라, 면역체계의 통합부분이다. 피부의 면역기능은 총괄적으로 피부 면역 체계로서 알려진 선천적 면역 기능과 후천적 면역 기능의 양쪽 모두에 의해 생육가능한 표피 및 진피의 정주 세포 및 체액 구성체의 집중으로부터 일어난다.
피부 면역 체계의 가장 중요한 성분들 중 하나는 생육가능한 표피에서 발견되는 특정화된 항원 제시 세포인 LC(Langerhan's Cells: 랑게르한스 세포)이다. LC는 주변 세포간에 그들의 수상돌기의 연장된 분기에 기인한 생육가능한 표피 내에 준연속망(semi-continuous network)을 형성한다. LC의 통상의 기능은 항원을 검출, 포획 및 제시하여 침입하는 병원체에 대한 면역반응을 불러일으키는 것이다. LC는 에피큐테이니어스(epicutaneous) 항원을 내재화하고, 국소 피부 배출용 림프절에 대해 수수(trafficking)하고, 처리된 항원을 T 세포에 제시함으로써, 그의 기능을 수행한다.
피부면역체계의 효능은 피부에 대해 표적화된 예방접종 전략의 성공 및 안전성을 책임진다. 피부 난절에 의해 살아있는 독성약화 천연두 백신에 의한 예방접종은 치명적인 천연두 질환의 세계적인 박멸을 성공적으로 가져왔다. 각종 백신의 표준 IM 용량의 1/5 내지 1/10을 이용한 피부내 주사는 다수의 백신에 의한 면역반응을 유발시키는 데 유효한 반면, 저용량 광견병 백신은 피부내 적용을 위해 시판 허가되어 있다.
그러나, 많은 백신 제제가 물리화학적 견지로부터 부적합하다는 것이 잘 알려져 있다. 그것들은 이러한 백신을 투여하기 위해, 주사시 혼합하거나 피하주사를 통해 전달되어야 한다.
또한, 경피적 전달은 다른 방법으로서 피하 주사, 정맥내 주사를 통해 또는 경구적으로 전달되는 것을 필요로 하는 생물학적 활성제, 특히 백신을 투여하는 방법에 제공된다. 경피적 전달은 이러한 분야의 모두에 있어서 개선점을 제공한다. 경피적 전달은 경구적 전달에 비해서 소화관의 가혹한 환경을 피하고, 위장관의 약물 대사를 우회하여, 1차-통과 작용을 감소시키는 동시에, 소화 효소 및 간 효소에 의해 일어날 수 있는 불활성화를 막는다. 또한 소화관은 경피 투여되는 동안 백신의 영향을 받지 않는다. 그러나, 많은 예에서, 전통적인 수동 경피적 경로를 통한 많은 생물학적 활성제의 전달 또는 유입 속도가 너무 제한되어 면역학적으로 유효하게 될 수 없다.
수동 경피 확산제의 유입을 증대시키는 통상의 방법 중의 하나는 약제, 즉, 피부 침투 증진제에 의해 피부를 전처리(pre-treating)하는 방법 또는 해당 증진제와 함께 전달(co-delivering)하는 방법을 포함한다. 침투 증진제는, 해당 약제가 전달되는 체표면에 가해질 경우, 해당 약제의 유입을 증대시킨다. 그러나, 경피 단백질 유입의 증대에 있어서의 이들 방법의 효능은 그들의 크기에 기인해서 특히 보다 대형의 단백질에 대해서는 제한이 있었다.
경피 전달중인 약제의 양을 증가시키기 위해서 최외 피부층을 기계적으로 관통하거나 붕괴시킴으로써 피부에 경로를 형성하는 많은 수법과 시스템도 개발되어왔다. 난절기(scarifier)로 알려진 조기 예방접종 장치는 일반적으로 피부에 가하여 찌른 부위에 상흔이나 작은 상처를 내는 복수개의 소침이나 바늘을 포함한다. 백신은 예를 들면 미국 특허 제 5,487,726호에 개시된 바와 같이 피부에 국소적으 로 적용되거나, 미국 특허 제 4,453,926호, 미국 특허 제 4,109,655호 및 미국 특허 제 3,136,314호에 개시된 바와 같이, 습윤 액체로서 난절기의 소침에 가해진다.
단지 매우 적은 양의 백신이 피부로 전달되어도 환자를 면역시키는데 효과적이기 때문에, 난절기는 피부내 백신 전달 수단의 일부로서 제안되어 왔다. 게다가, 과도한 양의 백신도 만족스러운 면역화를 달성할 수 있으므로, 전달되는 백신의 양이 특히 중요한 것은 아니다.
그러나, 백신과 같은 활성제를 전달하기 위해 난절기를 사용함에 있어서, 심각한 단점은 경피제 유입 및 그에 따라 전달된 투여량을 결정하기 어렵다는 것이다. 또한, 천자(puncturing)를 빗나가게 하여 저지시키는 피부의 탄성, 변형성 및 탄력성으로 인해, 미소한 피어싱 요소들은 피부를 균일하게 관통하지 않고/않거나, 피부 관통시 약제의 액체 코팅을 닦아내 버리는 일도 있다.
게다가, 피부의 스스로 치유하는 과정으로 인해, 피부에 만들어진 구멍이나 슬릿은 각질층으로부터 피어싱 요소를 제거한 후에 닫히는 경향이 있다. 그 결과, 피부의 탄성은 피부 속으로 미소한 피어싱 요소가 침투하는 경우 이러한 요소에 도포된 활성제 액체 코팅을 제거하는 작용을 한다. 더욱이, 피어싱 요소에 의해 형성된 미소한 슬릿은 장치를 제거한 후에 빠르게 치유되기 때문에, 피어싱 요소에 의해 형성된 통로를 통해 액체 약제 용액이 통과하는 것을 제한하고, 이러한 장치의 경피 유입을 제한한다.
경피 약물 전달을 증대시키기 위해 미소한 피부 피어싱 요소들을 사용하는 기타 시스템 및 장치는 미국 특허 제 5,879,326호, 미국 특허 제 3,814,097호, 미 국 특허 제 5,279,54호, 미국 특허 제 5,250,023호, 미국 특허 제3,964,482호, 리이슈(Reissue) 제 25,637호, 그리고, PCT 공개공보인 WO 96/37155, WO 96/37256, WO 96/17648, WO 97/03718, WO 98/11937, WO 98/00193, WO 97/48440, WO 97/48441, WO 97/48442, WO 98/00193, WO 99/64580, WO 98/28037, WO 98/29298 및 WO 98/29365호 등에 개시되어 있고, 이들 특허문헌의 개시내용 모두는 본원에서 참고자료로 인용한다.
상기 개시된 시스템 및 장치는 피부의 최외층(예를 들면, 각질층)을 피어싱하기 위해 다양한 형태와 크기의 피어싱 요소들을 사용한다. 이들 특허문헌에 개시된 피어싱 요소는 일반적으로 패드나 시트(sheet) 등과 같은 얇고 평탄한 부재로부터 수직으로 뻗는다. 이들 기구의 일부에 있어서의 피어싱 요소들은 매우 작고, 이들은 단지 약 25 내지 400 마이크론의 미세돌출부(microprojection) 길이와 단지 약 5 내지 50 마이크론의 미세돌출부 두께를 지닌다. 이에 대응해서 이들 미소한 피어싱/절개 요소들은 경피 약제 전달의 증대를 위해 각질층 내에 작은 미세한 베인 자국(마이크로슬릿; microslits)/미세한 절개 자국(microcuts)을 형성한다.
상기에 개시된 시스템은 전형적으로 약제를 유지하는 저장소 및 이 저장소로부터 각질층을 통해 약제를 전달하는 기구 자체의 속이 빈 소침과 같은 전달 시스템도 더 포함한다. 그러한 기구의 일례가 PCT 공개공보인 WO 93/17754에 기재되어 있으며, 이 공보에 기재된 기구는 액체 약물 저장소를 지니고 있다. 그러나, 상기 저장소를 가압하여 미소한 관상 요소를 통해 액체 약물을 피부 속으로 밀어넣어야 한다. 이러한 기구의 단점은 가압가능한 액체 저장소를 추가하기 위한 추가의 복잡 성 및 비용, 그리고 압력-구동 전달 시스템의 존재로 인한 복잡성을 포함한다.
본 명세서에 참조로 전체가 인용되는 미국특허출원 제10/045,842호에 개시된 바와 같이, 물리적 저장소에 수용시키는 대신에 미세돌출부상에 코팅된 활성제를 지니는 것도 가능하다. 이것은 별도의 물리적인 저장소의 필요성을 제거하여 해당 저장소에 대해 특이적으로 약물 제제 또는 조성물을 전개시키는 일을 제거한다.
그러나, 코팅된 미세돌출부 시스템의 결점은 코팅 두께 증가로 인해 각질층을 침투하는 미세돌출부(및 그의 어레이)의 능력이 감소 됨으로써, 전달되는 활성제, 특히, 면역학적 활성제의 최대량이 제한된다는 것이다. 또 다른 결점은 현재 사용가능한 코팅된 미세돌출부 시스템이 한가지 활성제의 전달로 제한된다는 것이다.
따라서, 다중의 생물학적 활성제, 특히, 코팅된 미세돌출부를 통한 면역학적 활성제의 경피 전달용 기구 및 방법을 제공하는 것이 바람직하다.
또한, 물리화학적 견지로부터 부적합한 몇 가지 백신을 동시에 투여하는 편리한 방법을 제공하는 것이 바람직하다.
따라서, 본 발명의 목적은 면역학적 활성제 전달 방법 및 시스템의 선행 기술이 갖고 있는 결점과 단점을 실질적으로 감소 또는 제거한 다중의 면역학적 활성제를 동시에 경피 전달하는 기구 및 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 서로 다른 생체에 적합한 코팅으로 코팅된 다수의 어레이 영역을 갖는 미세돌출부 어레이를 포함하는 다중 백신을 실질적으로 동시에 경피 전달하는 기구 및 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 다수의 미세돌출부 중 적어도 두 개가 서로 다른 백신 또는 백신과 애쥬번트를 그 안에 함유하는 서로 다른 생체 적합한 코팅으로 코팅된 다수의 미세돌출부를 갖는 미세돌출부 어레이를 포함하는 다중 백신을 실질적으로 동시에 경피 전달하는 기구 및 방법을 제공하는 것이다.
발명의 개요
상기 목적과 더불어, 후술하는 설명으로부터 더욱 명백해질 목적과 관련하여, 본 발명의 일 구체예에 따라 다중의 면역학적 활성제를 경피 전달하는 기구 및 방법은 일반적으로 각질층을 통해 밑에 있는 표피층, 또는 표피 및 진피층으로 피어싱 하기에 적합한 다수의 미세돌출부를 포함하는 미세돌출부 어레이를 갖는 전달 시스템, 다수의 어레이 영역을 갖는 미세돌출부 어레이, 어레이 위에 서로 다른 생체 적합한 코팅(적어도 하나의 어레이 영역 코팅이 적어도 하나의 면역학적 활성제를 포함한다)을 갖는 적어도 두개의 어레이 영역을 포함한다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 각 어레이 영역 위의 생체적합성 코팅은 서로 다른 면역학적 활성제를 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체예에 있어서, 제 1 어레이 영역에 있는 생체적합성 코팅은 면역학적 활성제를 포함하고, 제 2 어레이 영역에 있는 생체 적합한 코팅은 애쥬번트를 포함한다.
바람직하게, 면역학적 활성제는 항원 제제 또는 바이러스, 박테리아, 단백질계 백신, 다당류계 백신, 핵산계 백신으로 구성된 그룹으로부터 선택된 백신, 및 면역 반응 촉진 보강제(immune response augmenting adjuvant)를 포함한다.
적절한 항원 제제는, 단백질, 다당류 컨쥬게이트, 올리고당 및 지질단백의 형태의 항원을 포함하나, 이에 한하지 않는다. 이들 서브유닛 백신은, 백일해 균(Bordetella pertussis)(재결합 PT 백신-무세포), 파상풍균(Clostridium tetani)(정제, 재결합), 디프테리아균(Corynebacterium diphteriae)(정제, 재결합), 거대세포 바이러스(당단백질 서브유닛), A군 연쇄상 구균(Group A streptococcus)(당단백질 서브유닛, 파상풍 톡소이드를 지닌 글리코컨쥬게이트 A군 다당류, 독성 서브유닛 캐리어(carrier)에 연결된 M 단백질/펩타이드, M 단백질, 다가형-특이 에피토프, 시스테인 프로테아제, C5a 펩티다제), B형 간염 바이러스(재결합 Pre S1, Pre-S2, S, 재결합 핵심 단백질), C형 간염 바이러스(재결합-발현 표면 단백질 및 에피토프), 인간 유두종 바이러스(캡시드 단백질, TA-GN 재결합 단백질 L2 및 E7[HPV-6으로부터], HPV-11로부터 MEDI-501 재결합 VLP L1, 4가 재결합 BLP L1[HPV-6으로부터], HPV-11, HPV-16 및 HPV-18, LAMP-E7[HPV-16으로부터]), 폐렴 레지오넬라(Legionella pneumophila)(정제 세균 표면 단백질), 수막염균(Neisseria menigitides)(파상풍 톡소이드에 의한 글리코컨쥬게이트), 녹농균(Pseudomonas aeruginosa)(합성 펩타이드), 풍진 바이러스(Rubella virus)(합성 펩타이드), 폐렴 연쇄구균(Streptococcus pneumoniae)(수마구균 B OMP에 컨쥬게이트된 글리코컨쥬게이트[1,4,5,6B,9N,14,18C,19V,23F], CRM197에 컨쥬게이트된 글리코컨쥬게이트[4,6B,9V,14,18C,19F,23F], CRM1970에 컨쥬게이트된 글리코컨쥬게이트[1,4,5,6B,9V,14,18C,19F,23F]), 매독균(Treponema pallidum)(표면 지질단백), 수두 대상포진 바이러스(Varicella - zoster virus)(서브 유닛, 당단백), 콜레라균(Vibrio cholerae)(컨쥬게이트 지질다당류)를 포함한다.
전체 바이러스 또는 박테리아는, 거대세포 바이러스, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 인간 유두종 바이러스, 풍진 바이러스 및 수두 대상포진 바이러스 등의 약화 또는 사멸 바이러스; 백일해균, 파상풍균, 디프테리아균, A군의 연쇄상 구균, 폐렴 레지오넬라, 수막염균, 녹농균, 폐렴 연쇄구균, 매독균, 콜레라균 및 이들의 혼합물 등의 약화 또는 사멸 세균을 포함하나, 이에 한하지 않는다.
항원 제제를 함유하는 추가의 시판중인 백신은, 플루 백신(flu vaccines), 인플루엔자 플루 백신, 라임 질환 백신(Lyme disease vaccines), 광견병 백신(rabies vaccine), 홍역 백신(measles vaccine), 볼거리 백신(mumps vaccine), 풍진 백신, 백일해 백신, 파상풍 백신, 장티푸스 백신, 리노바이러스 백신, 헤모필루스 인플루엔자 B 백신, 폴리오 백신, 폐렴구균 백신, 수막염구균 백신, RSU 백신, 헤르페스 백신, HIV 백신, 수두 백신, 천연두 백신, 간염 백신(A형, B형 및 D형 포함) 및 디프테리아 백신을 포함하나, 이에 한하지 않는다.
핵산을 포함하는 백신은 예를 들면 수퍼코일 혈장 DNA 등의 단일쇄 핵산 및 이중쇄 핵산; 선상 혈장 DNA; 코스미드; 박테리아성 인공 염색체(BAC: Bacterial atrificial chromosomes); 효모 인공 염색체(YAC: Yeast atrificial chromosomes); 포유동물 인공 염색체; 및 예를 들면 mRNA 등의 RNA 분자를 포함하나, 이에 한하지 않는다. 또한, 핵산은 단백질 제제와 결합할 수 있거나, 또는, 예를 들면, 포스포로티오에이트 부분 등의 화학적 변성부분을 하나 이상 포함할 수 있다.
백신 항원과 함께 백신을 구성할 수 있는 적절한 면역 반응 촉진 보강제는 인산 알루미늄 겔; 수산화 알루미늄; 앨걸 글루칸(algal glucan): β-글루칸; 콜레라 독성 B 서브유닛; CRL1005: x=8 및 y=205의 평균값을 지닌 ABA 블록폴리머; 감마 이눌린; 선상 (미분기) β-D(2->1)폴리프룩토푸라녹실-α-D-글루코스; 게르부 애쥬번트(Gerbu adjuvant): N-아세틸글루코사민-(β 1-4)-N-아세틸무라밀-L-알라닐-D-글루타민(GMDP), 디메틸 디옥타데실암모늄 클로라이드(DDA), L-프롤린아연염 착물(Zn-Pro-8); 이미퀴모드(1-(2-메틸프로필)-1H-아미다졸[4,5-c]퀴놀린-4-아민; ImmTherTM: N-아세틸글루코아미닐-N-아세틸무라밀-L-Ala-D-이소Glu-L-Ala-글리세롤 디팔미테이트; MTP-PE 리포솜: C59H108N6O19PNa-3H2O(MTP); 무라메타이드; Nac-Mur-L-Ala-D-Gln-OCH3; 플레우란: β-글루칸; QS-21; S-28463: 4-아미노-a,a-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올; 살보 펩타이드; VQGEESNDK·HCl(IL-1β 163-171 펩타이드); 및 트레오닐-MDP(TermurtideTM): N-아세틸 무라밀-L-트레오닐-D-이소글루타민을 포함하고, 애쥬번트인 인터루킨 18(IL-18), IL-2, IL-12, IL-15는 예를 들면 CpG 함유 올리고뉴클레오타이드 등의 DNA 올리고뉴클레오타이드도 포함한다. 또한, IL-18, IL-2, IL-12, IL-15, IL-4, IL-10, 감마 인터페론 및 NF 카파 B 조절신호 단백질 등의 면역 조절 림포킨류를 부호화하는 핵산 서열이 사용될 수 있다.
면역 반응 촉진 보강제는 백신 항원과 분리하여 또는 함께 조제될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 미세돌출부 어레이는 적어도 대략 10 미세돌출부 개수/cm2 의 미세돌출부 밀도를 갖고, 바람직하게는 적어도 대략 100 미세돌출부 개수/cm2 , 보다 바람직하게는 적어도 대략 200-3000 미세돌출부 개수/cm2 범위의 미세돌출부 밀도를 갖는다.
미세돌출부는 바람직하게, 145 마이크론 미만의 돌출부 길이를 갖고, 보다 바람직하게는 대략 50-145 마이크론 범위, 보다 더 바람직하게는 70-140 마이크론 범위의 돌출부 길이를 갖는다.
일 구체예에 있어서, 미세돌출부 어레이는 스테인리스 스틸, 티타늄, 니켈 티타늄 합금, 또는 유사한 생체적합성 물질로 만들어진다.
다른 구체예에 있어서, 미세돌출부 어레이는 폴리머와 같은 비전도성 물질로 만들어진다. 또한, 미세돌출부 어레이는 Parylene®과 같은 비전도성 물질로 코팅될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 각각의 생체에 적합한 코팅은 바람직하게는 100마이크론 미만의 두께를 갖는다. 보다 바람직한 구체예에 있어서, 각각의 생체에 적합한 코팅은 2-50마이크론 범위의 두께를 갖는다.
본 발명의 생체에 적합한 고체 코팅을 형성하기 위해서 미세돌출부 어레이 영역에 도포되는 코팅 제제는 수용성 또는 비수용성 제제를 포함할 수 있고, 적어도 하나의 구체예에 있어서, 제제는 적어도 하나의 면역학적 활성제를 포함한다. 바람직한 구체예에 있어서, 코팅 제제는 수용성 제제를 포함한다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 각각의 코팅 제제는 양성이온성(zwitterionic), 양성, 양이온성, 음이온성 또는 비이온성일 수 있는 적어도 하나의 계면활성제를 포함한다. 적절한 계면활성제는 소듐 라우로앰포아세테이트, 소듐 도데실 설페이트(SDS), 세틸피리디늄 클로라이드(CPC), 도데실트리메틸 암모늄 클로라이드(TMAC), 벤잘코늄, 클로라이드, 트윈 20 및 트윈 80과 같은 폴리소르베이트류, 소르비탄 라우레이트 등의 기타 소르비탄 유도체, 및 라우렛-4 등의 알콕시화 알코올을 포함하나, 이에 한하지 않는다.
본 발명의 또 다른 구체예에 있어서, 적어도 하나의 코팅 제제, 바람직하게는 각각의 코팅 제제는 양친매성을 갖는 폴리머 재료 또는 폴리머를 적어도 하나 포함한다. 양친매성을 갖는 적절한 폴리머는 플루로닉스 뿐만 아니라, 덱스트란, 하이드록시에틸스타치(HES), 하이드록시에틸셀룰로오스(HEC), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC), 메틸셀룰로오스(MC), 하이드록시에틸메틸셀룰로오스(HEMC) 또는 에틸하이드록시에틸셀룰로오스(EHEC)와 같은 셀룰로오스 유도체를 포함하나, 이에 한하지 않는다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 코팅 제제에서 양친매성을 발현하는 폴리머의 농도는 바람직하게는 대략 코팅 제제의 0.001-70 중량%, 보다 바람직하게는 대략 0.01-50 중량%, 보다 더 바람직하게는 0.03-30 중량% 범위 내이다.
다른 구체예에 있어서, 적어도 하나의 코팅 제제, 바람직하게는, 각각의 코팅 제제는 폴리(비닐 알콜), 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(2-하이드록시에틸-메타크릴레이트), 폴리(n-비닐 피롤리돈), 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물과 유사 폴리머 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 친수성 폴리머를 포함한다.
바람직한 구체예에 있어서, 코팅 제제 중의 친수성 폴리머의 농도는 바람직하게는 대략 코팅 제제의 0.001-90 중량%, 보다 바람직하게는 대략 0.01-20 중량%, 보다 더 바람직하게는 대략 0.03-10 중량% 범위 내이다.
본 발명의 다른 구체예에 있어서, 적어도 하나의 코팅 제제, 바람직하게는, 각각의 코팅 제제는 생체 적합성 캐리어를 포함하고, 상기 생체 적합성 캐리어는 인간 알부민, 생체공학적 인간 알부민, 폴리글루탐산, 폴리아스파르트산, 폴리히스티딘, 펜토산 폴리설페이트, 폴리아미노산, 수크로스, 트레할로스, 멜레지토스, 라피노스 및 스타키오스를 포함할 수 있으나, 이에 한하지 않는다.
바람직하게, 코팅 제제 중의 생체 적합성 캐리어의 농도는 바람직하게는 대략 코팅 제제의 0.001-90 중량%, 보다 바람직하게는 2-70 중량%, 보다 더 바람직하게는 5-50 중량 % 범위 내이다.
또 다른 구체예에 있어서, 적어도 하나의 코팅 제제, 바람직하게는, 각각의 코팅 제제는 안정화제를 포함하고, 상기 안정화제는 비환원당, 다당류, 환원당, 또는 DNA 분해효소 억제제를 포함할 수 있으나, 이에 한하지 않는다.
다른 구체예에 있어서, 적어도 하나의 코팅 제제, 바람직하게는, 각각의 코팅 제제는 혈관수축제를 포함하고, 상기 혈관수축제는 아미드프린, 카파미놀, 사이클로펜타민, 데옥시에피네프린, 에피네프린, 펠리프레신, 인단아졸린, 메티졸린, 미도드린, 나파졸린, 노르데프린, 옥토드린, 오르니프레신, 옥시메타졸린, 페닐에프린, 페닐에탄올아민, 페닐프로판올아민, 프로필헥세드린, 슈도에페드린, 테트라하이드로졸린, 트라마졸린, 투아미노헵탄(tuaminoheptane), 티마졸린, 바소프레신, 크실로메타졸린 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있으나, 이에 한하지 않는다. 가장 바람직한 혈관수축제는 에피네프린, 나파졸린, 테트라하이드로졸린, 인단아졸린, 메티졸린, 트라마졸린, 티마졸린, 옥시메타졸린 및 크실로메타졸린을 포함한다.
혈관수축제를 사용하는 경우, 그 농도는 바람직하게는 대략 코팅 제제의 0.1 중량% 내지 10 중량% 범위 내이다.
본 발명의 또 다른 구체예에 있어서, 적어도 하나의 코팅 제제, 바람직하게는, 각각의 코팅 제제는 적어도 하나의 "경로개통조정제"(pathway patency modulator)를 포함하고, 상기 경로개통조정제는 삼투압 제제(osmotic agent)(예를 들면, 염화나트륨), 양성이온성 화합물(예를 들면, 아미노산류), 그리고, 베타메타손 21-인산 이나트륨염, 트리암시놀론 아세토나이드 21-인산 이나트륨, 하이드로코르타메이트 하이드로클로라이드, 하이드로코르티손 21-인산 이나트륨염, 메틸프레드니솔론 21-인산 이나트륨염, 메틸프레드니솔론 21-숙신산 나트륨염, 파라메타손 인산 이나트륨, 프레드니솔론 21-숙신산 나트륨염과 같은 항염증제, 구연산, 구연산염(예를 들면, 구연산 나트륨), 덱스트린 황산 나트륨, 아스피린 및 EDTA와 같은 항응고제를 포함할 수 있으나, 이에 한하지 않는다.
바람직하게, 각각의 코팅 제제는 대략 5 포이즈 미만, 보다 바람직하게는, 대략 0.3-2.0 포이즈 범위 내의 점도를 갖는다.
본 발명의 일 구체예에 따라서, 다중의 면역학적 활성제를 동시에 전달하는 방법은 (i)복수의 미세돌출부, 복수의 어레이 영역을 갖는 미세돌출부 어레이를 제공하는 단계, (ii)제 1 면역학적 활성제를 갖는 제 1 생체적합성 코팅으로 제 1 어레이 영역 중의 적어도 제 1 미세돌출부를 코팅하는 단계, (iii)제 2 면역학적 활성제를 갖는 제 2 생체적합성 코팅으로 제 2 어레이 영역 중의 적어도 제 2 미세돌출부를 코팅하는 단계, 및 (iv)코팅된 미세돌출부 어레이를 대상의 피부에 적용하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 구체예에 따라서, 다중의 면역학적 활성제를 동시에 전달하는 방법은 (i)다수의 미세돌출부, 적어도 제 1 및 제 2 어레이 영역을 갖는 미세돌출부 어레이를 제공하는 단계, (ii)제 1 어레이 영역을 면역학적 활성제를 포함하는 제 1 생체적합성 코팅으로 코팅하는 단계, (iii)제 2 어레이 영역을 면역 반응 촉진 보강제를 포함하는 제 2 생체적합성 코팅으로 코팅하는 단계, 및 (iv)코팅된 미세돌출부 어레이를 대상의 피부에 적용하는 단계를 포함한다.
발명의 상세한 설명
본 발명을 상세히 설명하기 전에, 본 발명은 특히 예시된 재료, 제제, 방법 또는 구조로 한정되지 않고, 이들은 물론 변경가능한 것임을 이해할 필요가 있다. 따라서, 본 명세서에 기재된 것과 유사 혹은 등가의 다수의 재료 및 방법을 본 발명의 실시에 이용할 수 있지만, 본 명세서에서는 바람직한 재료 및 방법에 대해 설명하기로 한다.
또, 본 명세서에서 이용되는 용어는 본 발명의 특정 실시형태를 설명하기 위한 것일 뿐, 이것으로 제한하고자 하는 것이 아님을 이해할 필요가 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 이용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자(이하, "당업자"라 약칭함)가 일반적으로 이해하고 있는 것과 마찬가지의 의미를 지닌다.
또, 앞에서 혹은 이하의 설명에 있어서 본 명세서에 인용된 특허공개 공보, 특허등록 공보 및 특허출원 명세서에 개시된 내용은 모두 전체로서 본 명세서에 참조로 인용된다.
마지막으로, 본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 이용되고 있는 바와 같이, 단수 형태는 그 내용이 명백히 달리 기술되지 않은 한 복수의 형태도 포함하는 것이다. 따라서, 예를 들면 단수 형태로 기재된 "면역학적 활성제"는 이러한 활성제를 2종 이상 포함하는 것을 의미하고, 단수 형태로 기재된 "미세돌출부"는 이러한 미세돌출부를 2개 이상 포함하는 것도 의미한다.
정의
본 명세서에서 사용되는 용어 "경피"란, 국소 또는 전신 치료를 위해 피부 속으로 및/또는 피부를 통해 약제를 전달하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "경피 유입량"(transdermal flux)이란, 경피전달의 속도를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "함께 전달"(co-delivering)이란, 약제를 전달하기 전, 약제의 경피 유입 전과 그 동안, 약제의 경피 유입 중, 약제의 경피 유입 중과 그 후 및/또는 약제의 경피 유입 후, 보조제를 경피적으로 투여하는 것을 의미한다. 게다가, 두 개 이상의 면역학적 활성제를 본 발명의 한 개의 생체적합성 코팅으로 제조하여, 하나의 어레이 영역으로부터 서로 다른 면역학적 활성제를 함께 전달할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "생물학적 활성제"란, 치료적으로 유효량이 투여되는 경우, 약리학적으로 유효한 활성제 또는 약물을 함유하는 물질 또는 혼합물의 조성물을 말한다. 이러한 활성제의 예에는 작은 분자량 화합물, 폴리펩티드, 단백질, 올리고뉴클레오티드, 핵산 및 다당류가 포함되나, 이에 한하지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "면역학적 활성제"란, 항원제 및/또는 면역학적 유효량이 투여되는 경우, 유리한 면역 반응을 개시할 수 있는 어떠한 원천으로부터 유도된 백신을 함유하는 물질 또는 혼합물의 조성물을 말한다. 이러한 면역학적 활성제의 예에는 바이러스 및 박테리아, 단백질계 백신, 다당류계 백신, 및 핵산계 백신이 포함되나, 이에 한하지 않는다.
적절한 면역학적 활성제에는 단백질, 다당류 컨쥬게이트, 올리고당 및 지질단백의 형태의 항원이 포함되나, 이에 한하지 않는다. 이들 서브유닛 백신은, 백일해 균(Bordetella pertussis)(재결합 PT 백신-무세포), 파상풍균(Clostridium tetani)(정제, 재결합), 디프테리아균(Corynebacterium diphteriae)(정제, 재결합), 거대세포 바이러스(당단백질 서브유닛), A군 연쇄상 구균(Group A streptococcus)(당단백질 서브유닛, 파상풍 톡소이드를 지닌 글리코컨쥬게이트 A군 다당류, 독성 서브유닛 캐리어(carrier)에 연결된 M 단백질/펩타이드, M 단백질, 다가형-특이 에피토프, 시스테인 프로테아제, C5a 펩티다제), B형 간염 바이러스(재결합 Pre S1, Pre-S2, S, 재결합 핵심 단백질), C형 간염 바이러스(재결합-발현 표면 단백질 및 에피토프), 인간 유두종 바이러스(캡시드 단백질, TA-GN 재결합 단백질 L2 및 E7[HPV-6으로부터], HPV-11로부터 MEDI-501 재결합 VLP L1, 4가 재결합 BLP L1[HPV-6으로부터], HPV-11, HPV-16 및 HPV-18, LAMP-E7[HPV-16으로부터]), 폐렴 레지오넬라(Legionella pneumophila)(정제 세균 표면 단백질), 수막염균(Neisseria menigitides)(파상풍 톡소이드에 의한 글리코컨쥬게이트), 녹농균(Pseudomonas aeruginosa)(합성 펩타이드), 풍진 바이러스(Rubella virus)(합성 펩타이드), 폐렴 연쇄구균(Streptococcus pneumoniae)(수마구균 B OMP에 컨쥬게이트된 글리코컨쥬게이트[1,4,5,6B,9N,14,18C,19V,23F], CRM197에 컨쥬게이트된 글리코컨쥬게이트[4,6B,9V,14,18C,19F,23F], CRM1970에 컨쥬게이트된 글리코컨쥬게이트[1,4,5,6B,9V,14,18C,19F,23F]), 매독균(Treponema pallidum)(표면 지질단백), 수두 대상포진 바이러스(Varicella - zoster virus)(서브 유닛, 당단백), 콜레라균(Vibrio cholerae)(컨쥬게이트 지질다당류)를 포함한다.
전체 바이러스 또는 박테리아는, 거대세포 바이러스, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 인간 유두종 바이러스, 풍진 바이러스 및 수두 대상포진 바이러스 등의 약화 또는 사멸 바이러스; 백일해균, 파상풍균, 디프테리아균, A군의 연쇄상 구균, 폐렴 레지오넬라, 수막염균, 녹농균, 폐렴 연쇄구균, 매독균, 콜레라균 및 이들의 혼합물 등의 약화 또는 사멸 세균을 포함하나, 이에 한하지 않는다.
항원 제제를 함유하는 다수의 시판중인 백신은, 본 발명에 의한 유용성을 지니며, 그 예로서는, 플루 백신, 라임질환 백신, 광견병 백신, 풍진 백신, 볼거리 백신, 수두 백신, 천연두 백신, 간염 백신, 백일해 백신 및 디프테리아 백신을 포함하나, 이에 한하지 않는다.
본 발명의 방법에 따라 전달될 수 있는 핵산을 포함하는 백신은 예를 들면 수퍼코일 플라스미드 DNA 등의 단일쇄 핵산 및 이중쇄 핵산; 선상 플라스미드 DNA; 코스미드; 세균성 인공 염색체(BAC); 효모 인공 염색체(YAC); 포유동물 인공 염색체; 및 예를 들면 mRNA 등의 RNA 분자를 포함하나, 이에 한하지 않는다. 핵산의 크기는 수천 킬로베이스(kilobase)까지 일 수 있다. 또한, 핵산은 단백질 제제와 결합할 수 있거나, 또는, 예를 들면, 포스포로티오에이트 부분 등의 화학적 변성부분을 하나 이상 포함할 수 있다.
백신 항원과 함께 백신을 구성할 수 있는 적절한 면역 반응 촉진 보강제는 인산 알루미늄 겔; 수산화 알루미늄; 앨걸 글루칸(algal glucan): β-글루칸; 콜레라 독성 B 서브유닛; CRL1005: x=8 및 y=205의 평균값을 지닌 ABA 블록폴리머; 감마 이눌린; 선상 (미분기) β-D(2->1)폴리프룩토푸라녹실-α-D-글루코스; 게르부 애쥬번트(Gerbu adjuvant): N-아세틸글루코사민-(β 1-4)-N-아세틸무라밀-L-알라닐-D-글루타민(GMDP), 디메틸 디옥타데실암모늄 클로라이드(DDA), L-프롤린아연염 착물(Zn-Pro-8); 이미퀴모드(1-(2-메틸프로필)-1H-아미다졸[4,5-c]퀴놀린-4-아민; ImmTherTM: N-아세틸글루코아미닐-N-아세틸무라밀-L-Ala-D-isoGlu-L-Ala-글리세롤 디팔미테이트; MTP-PE 리포솜: C59H108N6O19PNa-3H2O(MTP); 무라메타이드; Nac-Mur-L-Ala-D-Gln-OCH3; 플레우란: β-글루칸; QS-21; S-28463: 4-아미노-a,a-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올; 살보 펩타이드; VQGEESNDK·HCl(IL-1β 163-171 펩타이드); 및 트레오닐-MDP(TermurtideTM): N-아세틸 무라밀-L-트레오닐-D-이소글루타민을 포함하고, 애쥬번트인 인터루킨 18(IL-18), IL-2, IL-12, IL-15는 예를 들면 CpG 함유 올리고뉴클레오타이드 등의 DNA 올리고뉴클레오타이드도 포함하나, 이에 한하지 않는다. 또한, IL-18, IL-2, IL-12, IL-15, IL-4, IL-10, 감마 인터페론 및 NF 카파 B 조절신호 단백질 등의 면역 조절 림포킨류를 부호화하는 핵산 서열이 사용될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "생물학적 유효량" 또는 "생물학적 유효율"은 원하는 면역, 때로는 유익한 결과를 자극하거나 개시하는데 필요한 면역학적 활성제의 양 또는 비율을 말한다. 본 발명의 코팅에 있어서 사용되는 면역학적 활성제의 양은 원하는 면역학적 결과를 달성하는데 필요한 면역학적 활성제의 양을 전달하는데 필요한 양일 것이다. 사실상, 이것은 전달중인 특정 면역학적 활성제, 전달 부위 및 면역학적 활성제를 피부조직 속으로 전달하기 위한 용해 및 방출속도론에 의존해서 광범위하게 변할 것이다.
당업자에 의해 예측되는 바와 같이, 각 어레이 영역으로부터 전달되는 면역학적 활성제의 용량은 미세돌출부 어레이(또는 패치) 크기, 밀도 등이 변함에 따라 변화되거나 조정될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "코팅 제제"는 미세돌출부 및/또는 어레이 영역을 코팅하는데 사용하는 자유 유동 조성물(freely flowing composition) 또는 혼합물을 의미하고 포함하는 것을 말한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "생체적합성 코팅" 및 "고체 코팅"은 실질적으로 고체 상태에 있는 "코팅 제제"를 의미하고 포함하는 것을 말한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "미세돌출부"는 살아있는 동물, 특히 포유동물, 더욱 구체적으로는 인간의 피부의 아래쪽에 있는 상피층(즉, 표피층), 또는 상피층과 진피층 내로 각질층을 관통하거나 해당 각질층을 통해 절개되도록 채용된 피어싱 요소를 의미한다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 피어싱 요소의 돌출부의 길이는 1000 마이크론 미만이다. 다른 구체예에 있어서, 상기 피어싱 요소의 돌출부의 길이는 500 마이크론 미만, 더욱 바람직하게는 250 마이크론 미만이다. 나아가, 미세돌출부의 폭(도 1에서 "W"로 표시)은 대략 25-500 마이크론 범위내이고, 두께는 대략 10-100 마이크론 범위내이다. 미세돌출부는 바늘, 날, 핀, 펀치 및 이들의 조합과 같은 각종 형태로 형성될 수 있다.
출혈과 자극을 최소화하기 위해 적합한 본 발명의 또 다른 구체예에 있어서, 바람직하게는, 미세돌출부가 145 마이크론 미만의 돌출부의 길이를 갖고, 보다 바람직하게는, 대략 50-145 마이크론 범위내이며, 보다 더 바람직하게는 대략 70-140 마이크론 범위 내의 돌출부의 길이를 갖는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "미세돌출부 어레이" 및 "미세돌출부재"는 일반적으로 각질층을 피어싱하기 위해 어레이에 배열된 복수의 미세돌출부를 의미한다. 미세돌출부 어레이는 도 1에 표시된 바와 같이 얇은 시트로부터 복수의 미세돌출부를 에칭하거나 펀칭하고, 이들 미세돌출부를 해당 시트의 평면으로부터 접거나 구부려서 소정의 형상을 형성함으로써 형성될 수 있다. 미세돌출부 어레이는 또한, 예를 들면 미국 특허 제 6,050,988호 공보에 개시된 바와 같은 각 스트립(들)(strip(s))의 가장자리를 따라 미세돌출부를 지닌 1개 이상의 스트립을 형성하는 방법과 같이, 기타 공지의 방법으로 형성될 수도 있고, 상기 미국특허 공보의 내용은 전체로서 본 명세서에 참조로 인용된다.
전술한 바와 같이, 본 발명은 밑에 있는 표피층, 또는 표피층 및 진피층 속으로 각질층을 통해 피어싱하기에 적합한 복수의 미세돌출부를 구비한 미세돌출부 어레이를 갖는 전달 시스템을 포함한 다중의 면역학적 활성제를 경피적으로 전달하는 기구 및 방법을 포함하고, 상기 미세돌출부 어레이는 적어도 하나의 코팅이 적어도 하나의 면역학적 활성제를 포함하는 적어도 두 개의 어레이 영역이 그 위에 서로 다른 생체적합성 코팅이 된 복수의 어레이 영역을 갖는다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 적어도 제 1 어레이 영역 코팅은 제 1 면역학적 활성제를 포함하고, 적어도 제 2 어레이 영역 코팅은 면역 반응 촉진 보강제를 포함한다.
다른 구체예에 있어서, 제 1 어레이 영역 코팅은 제 1 면역학적 활성제를 포함하고, 제 2 어레이 영역 코팅은 제 2 면역학적 활성제를 포함한다.
바람직한 구체예에 있어서, 제 1과 제 2 면역학적 활성제는 서로 다르다.
본 발명에 따르면, 피부의 각질층을 피어싱할 때, 각 어레이 영역 내의 생체적합성 코팅은 체액(간질액(Interstitial fluid)과 같은 세포외액 및 세포내액 등)에 의해 용해되어, 면역학적 활성제 또는 제제가 전신 치료를 위해 피부 속으로 방출(즉, 볼루스 전달)된다.
당업자에 의해 예측되는 바와 같이, 따라서 본 발명은 물리화학적 견지로부터 적합하든지 부적합하든지간에, 편리하고 매우 효율적인 다중 백신의 투여 방법을 제공한다.
본 발명에 따르면, 각 코팅의 용해 및 방출의 속도론은 면역학적 활성제의 본질, 코팅 방법, 코팅 두께 및 코팅 조성물(예를 들면, 코팅 제제 첨가물의 존재)를 포함하는 많은 요소에 의존한다. 방출 속도론 프로파일에 의존하여, 코팅된 미세돌출부가 피부에 대해 피어싱 된 상태로 연장된 기간 동안 유지하는 것이 필요할 수 있다. 이것은 접착제(또는 접착층)을 이용하여 미세돌출부재를 피부에 고정하거나, 도 4에 표시되고 전체로서 본원에 참고자료로 인용되는 WO 97/48440에 설명된 바와 같이 고정된 미세돌출부를 사용하여 수행할 수 있다.
이제 도 1 및 2를 참조하면, 본 발명에 따라 사용하는 미세돌출부재(또는 패치)(30)의 일 구체예가 도시되어 있다. 도 1에 표시한 바와 같이, 미세돌출부재(30)는 복수의 미세돌출부(34)를 지닌 미세돌출부 어레이(32)를 포함한다. 상기 미세돌출부(34)는 바람직하게는 주지의 구체예에 있어서 개구부(38)를 포함하는 시트(36)로부터 실질적으로 90°각도로 뻗어 있다(도 2 참조).
본 발명에 따르면, 상기 시트(36)는 해당 시트(36)용의 이면(40)을 포함한 전달용 패치 속에 편입되어 있을 수도 있고, 피부에 상기 패치를 붙이기 위한 접착 스트립(도시 생략)을 부가적으로 포함하고 있을 수 있다.(도 3 참조). 본 구체예에 있어서, 미세돌출부(34)는 얇은 금속제의 시트(36)로부터 복수의 미세돌출부(34)를 에칭하거나 펀칭해서 이들 미세돌출부(34)를 상기 시트(36)의 평면으로부터 구부림으로써 형성된다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 미세돌출부 어레이(32)의 미세돌출부 밀도는 적어도 대략 10 미세돌출부 개수/㎠, 바람직하게는 적어도 대략 10 미세돌출부 개수/㎠, 더욱 바람직하게는 적어도 대략 200 내지 3000 미세돌출부 개수/㎠의 범위이다. 또한 바람직하게는, 약제가 통과하는 단위 면적당 개구부의 개수는 적어도 대략 10 개구부 개수/㎠ 이상 약 3000 개구부 개수/㎠ 미만이다.
설명한 바와 같이, 미세돌출부(34)의 돌출부의 길이는 바람직하게는 1000 마이크론 미만이다. 일 구체예에 있어서, 상기 미세돌출부(34)의 돌출부의 길이는 500 마이크론 미만, 더욱 바람직하게는 250 마이크론 미만이다. 상기 미세돌출부(34)의 폭은 바람직하게는 대략 25-500 마이크론 범위 내이고, 두께는 대략 10-100 마이크론이다. 일반적으로 바람직한 구체예에 있어서, 미세돌출부의 길이는 대략 50-145 마이크론 범위 내이고, 보다 바람직하게는 70-140 마이크론 범위 내이다.
이제 도 4를 참조하면, 본 발명의 범위에서 사용될 수 있는 미세돌출부재(50)의 다른 구체예가 도시되어 있다. 미세돌출부재(50)는 유사하게 복수의 미세돌출부(54)를 지닌 미세돌출부 어레이(52)를 포함한다. 상기 미세돌출부(54)는 바람직하게는 마찬가지로 개구부(56)를 포함하는 시트(51)로 부터 실질적으로 90°각도로 뻗어 있다.
도 4에서 표시한 바와 같이, 몇 개의 미세돌출부(54)는 선도연(leading edge)에 가깝게 배치된 보유부재(retention member) 또는 앵커(anchor)(58)를 포함한다. 상기 설명한 바와 같이, 보유부재(58)는 대상의 피부에 미세돌출부재(50)의 부착을 용이하게 한다.
미세돌출부재(예를 들어, 30, 50) 및/또는 어레이는 스테인리스 스틸, 티탄, 니켈 티탄 합금 등의 각종 금속 또는 유사한 생체적합성 재료로 제작될 수 있다. 바람직하게는 미세돌출부재는 티탄으로 제작된다.
본 발명에 따르면, 미세돌출부재 및 어레이는 폴리머 등의 비전도성 물질로부터 구성될 수도 있다. 또한, 미세돌출부재 및/또는 어레이는 파릴렌(Parylene®) 등의 비전도성 물질, 또는 테플론(Teflon®)등의 소수성 물질, 실리콘 혹은 기타 저에너지 물질로 피복될 수 있다. 주지의 소수성 물질 및 관련된 염기성(예를 들어 포토레이스트)층은 미국 특허 출원 제 60/484,142호에 개시되어 있으며, 이 특허 공개공보는 본원에 참조로 인용된다.
본 발명에서 이용될 수 있는 미세돌출부재 및 어레이는 미국특허 제 6,083,196호, 제 6,050,988호 및 제 6,091,975호와 미국특허 공개공보 제 2002/0016562호에 개시된 부재를 포함하나, 이에 한하지 않고, 상기 각 미국특허 공보는 전체로선 본원에 참조로 인용된다.
본 발명에 이용될 수 있는 기타 미세돌출부재 및 어레이는, 실리콘 칩 에칭기술을 이용한 실리콘의 에칭에 의해 또는 에칭된 미소 금형을 이용한 플라스틱의 성형에 의해 형성된 부재를 포함하며, 이들 부재는 미국 특허 제 5,879,326호 공보에 개시되어 있으며, 이 특허 공보에 개시된 내용은 본원에 참조로 인용된다.
이제 도 5-7을 참조하면, 다양한 어레이 영역 패턴을 지닌 다양한 미세돌출부 어레이(60a, 60b, 60c)가 도시되어 있다. 상기 어레이(60a, 60b, 60c) 및 그와 관련된 어레이 패턴은 단지 전형적인 패턴일 뿐이고, 따라서, 어떤 면에서는 본 발명의 범위에 한정하여 구성되는 것은 아니라고 이해될 수 있다. 정말로, 당업자에 의해 예측되는 바와 같이, 미세돌출부 어레이 및 패턴은 다양한 모양, 크기 및 형상을 포함할 수 있다. 어레이 영역은 또한 결합되어 있거나(즉, 물리적으로 연결됨) 간격을 두고 떨어져 있을 수 있다. 게다가, 생체적합성 코팅을 함유하는 백신의 수 및 위치는 또한 서로 다른 적합하고/하거나 비적합한 백신 및 그의 원하는 용량의 전달을 용이하게 하기 위해 변할 수 있다.
이제 도 5를 참조하면, 주지의 미세돌출부 어레이(60a)는 실질적으로 원형인 별개의 어레이 영역(61, 62, 63)을 포함한다. 전술한 바와 같이, 각 어레이 영역(61, 62, 63)은 실질적으로 유사하거나 비유사한 크기 및 그에 따른 구역을 가질 수 있다.
본 발명에 따르면, 각 어레이 영역(61, 62, 63)은 그 안에 배치된 적어도 하나의 면역학적 활성제를 지닌 생체적합성 코팅(64, 65, 66)을 포함한다. 주지된 구체예에 있어서, 각 어레이 영역(61, 62, 63)에 있는 각각의 생체적합성 코팅(64, 65, 66)은 서로 다른 면역학적 활성제를 함유한다.
다른 구체예에 있어서, 하나의 면역학적 활성제가 두 개의 어레이 영역, 예를 들면, 영역 61 및 63 에 함유되고, 다른 면역학적 활성제는 나머지 어레이 영역, 예를 들면, 영역 62에 함유된다.
이제 도 6을 참조하면, 바람직하게는 6개의 어레이 영역(70-75)으로 분할된 육각형 모양의 패턴을 지닌 미세돌출부 어레이(60b)가 더 도시되어 있다. 본 발명에 따르면, 어레이 영역(70-75)은 마찬가지로, 실질적으로 유사하거나 비유사한 모양및 크기를 가질 수 있다.
주지의 구체예에 있어서, 어레이 영역(71, 73, 75)는 제 1 면역학적 활성제를 함유하는 제 1 생체적합성 코팅(76)을 포함하고; 어레이 영역(72 및 74)은 제 2 면역학적 활성제를 함유하는 제 2 생체적합성 코팅(77)을 포함하며; 어레이 영역(70)은 제 3 면역학적 활성제를 함유하는 제 3 생체적합성 코팅(78)을 포함한다.
전술한 바와 같이, 서로 다른 코팅 및 그 안에 배치된 백신의 수와 위치는 원하는 수의 백신 및/또는 그의 용량의 전달을 조절하기 위해 변할 수 있다. 실시예에 의해, 하나의 또 다른 구체예에 있어서, 각 어레이 영역(70-75)은 코팅 안에 배치된 서로 다른 면역학적 활성제를 지닌 서로 다른 코팅을 함유한다.
이제 도 7을 참조하면, 미세돌출부 어레이(60c)의 다른 구체예가 도시되어 있다. 도 7에서 표시한 바와 같이, 미세돌출부 어레이(60c)는 실질적으로 직사각형 모양을 갖고 실질적으로 직사각형 어레이 패턴을 포함한다.
설명된 구체예에 있어서, 어레이 패턴은 세 개의 선형 어레이 영역(80, 81, 82)을 포함한다. 본 발명에 따르면, 상기 어레이 영역(80, 81, 82)은 마찬가지로 실질적으로 유사하거나 비유사한 모양이 될 수 있다.
도 7에서 표시한 바와 같이, 각 어레이 영역(80, 81, 82)은 코팅 안에 적어도 하나의 서로 다른 면역학적 황성제를 지닌 서로 다른 생체적합성 코팅(83, 84, 85)을 포함한다.
마찬가지로, 선형 영역의 수와 서로 다른 코팅 및 안에 배치된 백신의 수와 위치는 원하는 수의 백신 및/또는 그의 용량의 전달을 조절하기 위해 변할 수 있다. 실시예에 의해, 또 다른 구체예에 있어서, 상기 어레이는 다섯개의 선형 영역을 포함하고, 각 영역은 서로 다른 면역학적 활성제가 안에 배치된 서로 다른 코팅을 함유한다.
이제 도 2를 참조하면, 생체적합성 코팅(35)으로 코팅된 미세돌출부(34)를 지닌 미세돌출부 어레이(30)의 부분이 도시되어 있다. 본 발명에 따르면, 코팅(35)은 각 미세돌출부(34)를 부분적으로 또는 완전히 덮을 수 있다. 예를 들면, 상기 코팅(35)은 상기 미세돌출부(34) 상의 건식 패턴 코팅일 수 있다. 상기 코팅(35)은 또한, 상기 미세돌출부(34)를 형성하기 전이나 혹은 후에 도포될 수 있다.
본 발명에 따르면, 상기 코팅(35)은 다양한 공지된 방법에 의해 미세돌출부(34)에 도포될 수 있다. 바람직하게는, 상기 코팅은 단지 피부를 피어싱하는 미세돌출부재(30) 또는 미세돌출부(34)의 부분(예를 들면, 선단부(39))에만 도포된다.
이러한 코팅 방법의 하나로서 침지 코팅법을 들 수 있다. 침지 코팅은 미세돌출부(34)를 코팅 용액 속으로 부분적으로 혹은 전체적으로 침지함으로써 미세돌출부를 코팅하는 수법으로서 설명될 수 있다. 부분 침지 기술을 이용하면, 미세돌출부(34)의 선단부(39)에만 상기 코팅(35)을 제한하는 것이 가능하다.
또 다른 코팅 방법으로서는, 마찬가지로 미세돌출부(34)의 선단부(39)에 코팅(35)을 제한하는 롤러코팅기구를 이용하는 롤러 코팅법을 들 수 있다. 이 롤러 코팅법은 예를 들면 미국 특허출원 제 10/099,604호(미국 특허출원 공개공보 제 2002/0132054호)에 개시되어 있고, 이 특허문헌에 개시된 내용은 전체로서 본 명세서에 참조로 인용된다. 상기 미국 특허 출원에 상세히 설명되어 있는 바와 같이, 개시된 롤러 코팅법은 피부를 피어싱하는 동안 미세돌출부(34)로부터 용이하게 제거되지 않는 평활한 코팅을 제공한다.
본 발명에 따르면, 미세돌출부(34)는 개구부(도시 생략), 홈(도시 생략), 표면 요철(도시 생략) 또는 유사한 변형 형태와 같은 코팅(35)의 체적을 수용 및/또는 증대시키는 데 적합한 수단도 포함할 수 있고, 이러한 수단은 다량의 코팅이 침착될 수 있는 증대된 표면적을 제공한다.
본 발명의 범위 내에서 이용가능한 또 다른 코팅 방법으로서 분무 코팅법을 들 수 있다. 본 발명에 의하면, 분무 코팅법은 코팅 조성물의 에어로졸 현탁액의 형성을 망라할 수 있다. 바람직한 구체예에 있어서, 약 10 내지 200pℓ의 액적 크기를 지닌 에어로졸 현탁액이 미세돌출부(10) 상에 분무되고 나서 건조된다.
패턴 코팅은 미세돌출부(34)를 코팅하는 데 이용될 수도 있다. 패턴 코팅은 미세돌출부 표면상에 퇴적된 액체를 위치결정하기 위한 분배시스템을 이용해서 도포될 수 있다. 상기 퇴적된 액체의 양은 바람직하게는 미세돌출부 1개당 0.1 내지 20nℓ의 범위이다. 적절한 정밀계량 액체 분배기의 예는 예를 들면 미국 특허 제 5,916,524호 공보; 미국 특허 제 5,743,960호 공보; 미국 특허 제 5,741,554호 공보; 및 미국 특허 제 5,738,728호 공보에 개시되어 있고, 이들 특허 문헌에 개시된 내용은 본 명세서에 참조로 인용된다.
미세돌출부 코팅 제제 또는 용액은, 공지의 솔레노이드 밸브 분배기, 임의의 유체가동수단 및 일반적으로 전계를 이용해서 제어되는 위치결정수단을 이용하는 잉크 젯 기술에 의해 도포될 수도 있다. 당업계에 공지된 인쇄산업 혹은 유사한 액체분배수법으로부터 기타의 액체분배수법이 본 발명의 패턴 코팅을 도포하는 데 이용될 수 있다.
이제 도 8 및 9를 참조하면, 저장 및 적용을 위해서, 미세돌출부 어레이(30)는 공계류중인 미국특허출원 제 09/976,762호(공개번호 제 2002/0091357호)에 상세히 설명되어 있는 바와 같이, 바람직하게는 접착탭(6)에 의해 보유기 링(40)에 매달려 있으며, 상기 특허 출원의 내용은 참조로 전체로서 본 명세서에 인용된다.
보유기 링(40)에 미세돌출부재(30)를 놓은 후, 미세돌출부재(30)는 환자의 피부에 적용된다. 바람직하게는, 미세돌출부재(30)는 도 10에 표시되고 공계류중인 미국특허출원 제 09/976,798호에 상세히 설명되어 있는 바와 같이, 충격식 어플리케이터(45)를 이용해서 피부에 적용되고, 상기 특허 출원의 내용은 참조로 전체로서 본 명세서에 인용된다.
설명된 바와 같이, 본 발명의 바람직한 일 구체예에 있어서, 고체 코팅을 형성하기 위해 미세돌출부 어레이(32)에 가해진 코팅 제제는 수성 제제를 포함한다. 다른 실시형태에 있어서, 코팅 제제는 비수계 제제를 포함한다. 본 발명에 의하면, 면역학적 활성제는 생체적합성 캐리어 내에 용해되거나 상기 캐리어 내에 현탁될 수 있다.
설명된 바와 같이, 본 발명의 바람직한 일 구체예에 있어서, 면역학적 활성제는 바이러스 및 박테리아, 단백질계 백신, 다당류계 백신 및 핵산계 백신으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 백신(또는 항원 제제)을 포함한다.
적절한 항원 제제는 단백질, 다당류 컨쥬게이트, 올리고당 및 지질단백의 형태의 항원을 포함하나, 이에 한하지 않는다. 이들 서브유닛 백신은, 백일해 균(Bordetella pertussis)(재결합 PT 백신-무세포), 파상풍균(Clostridium tetani)(정제, 재결합), 디프테리아균(Corynebacterium diphteriae)(정제, 재결합), 거대세포 바이러스(당단백질 서브유닛), A군 연쇄상 구균(Group A streptococcus)(당단백질 서브유닛, 파상풍 톡소이드를 지닌 글리코컨쥬게이트 A군 다당류, 독성 서브유닛 캐리어에 연결된 M 단백질/펩타이드, M 단백질, 다가형-특이 에피토프, 시스테인 프로테아제, C5a 펩티다제), B형 간염 바이러스(재결합 Pre S1, Pre-S2, S, 재결합 핵심 단백질), C형 간염 바이러스(재결합-발현 표면 단백질 및 에피토프), 인간 유두종 바이러스(캡시드 단백질, TA-GN 재결합 단백질 L2 및 E7[HPV-6으로부터], HPV-11로부터 MEDI-501 재결합 VLP L1, 4가 재결합 BLP L1[HPV-6으로부터], HPV-11, HPV-16 및 HPV-18, LAMP-E7[HPV-16으로부터]), 폐렴 레지오넬라(Legionella pneumophila)(정제 세균 표면 단백질), 수막염균(Neisseria menigitides)(파상풍 톡소이드에 의한 글리코컨쥬게이트), 녹농균(Pseudomonas aeruginosa)(합성 펩타이드), 풍진 바이러스(Rubella virus)(합성 펩타이드), 폐렴 연쇄구균(Streptococcus pneumoniae)(수마구균 B OMP에 컨쥬게이트된 글리코컨쥬게이트[1,4,5,6B,9N,14,18C,19V,23F], CRM197에 컨쥬게이트된 글리코컨쥬게이트[4,6B,9V,14,18C,19F,23F], CRM1970에 컨쥬게이트된 글리코컨쥬게이트[1,4,5,6B,9V,14,18C,19F,23F]), 매독균(Treponema pallidum)(표면 지질단백), 수두 대상포진 바이러스(Varicella - zoster virus)(서브 유닛, 당단백) 및 콜레라균(Vibrio cholerae)(컨쥬게이트 지질다당류)를 포함한다.
전체 바이러스 또는 박테리아는 거대세포 바이러스, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 인간 유두종 바이러스, 풍진 바이러스 및 수두 대상포진 바이러스 등의 약화 또는 사멸 바이러스; 보르데텔라 백일해(Bordetella pertussis), 파상풍균(Clostridium tetani), 디프테리아균(Corynebacterium diphtheriae), A군의 연쇄상 구균, 폐렴 레지오넬라(Legionella pneumophilla), 수막염균(Neisseria meningitides), 녹농균(Pseudomonas aeroginosa), 폐렴 연쇄구균(Streptococcus pneumoniae), 매독균(Treponema pallidum), 콜레라균(Vibrio cholerae) 및 이들의 혼합물 등의 약화 또는 사멸 박테리아를 포함하나, 이에 한하지 않는다.
항원 제제를 함유하는 추가의 시판중인 백신은, 플루 백신(flu vaccines), 인플루엔자 플루 백신, 라임 질환 백신(Lyme disease vaccines), 광견병 백신(rabies vaccine), 홍역 백신(measles vaccine), 볼거리 백신(mumps vaccine), 풍진 백신, 백일해 백신, 파상풍 백신, 장티푸스 백신, 리노바이러스 백신, 헤모필루스 인플루엔자 B, 폴리오 백신, 폐렴구균 백신, 수막염구균 백신, RSU 백신, 헤르페스 백신, HIV 백신, 수두 백신, 천연두 백신, 간염 백신(A형, B형 및 D형 포함) 및 디프테리아 백신을 포함하나, 이에 한하지 않는다.
핵산을 포함하는 백신은 예를 들면 수퍼코일 플라스미드 DNA 등의 단일쇄 핵산 및 이중쇄 핵산; 선상 플라스미드 DNA; 코스미드; 세균성 인공 염색체(BAC); 효모 인공 염색체(YAC); 포유동물 인공 염색체; 및 예를 들면 mRNA 등의 RNA 분자를 포함하나, 이에 한하지 않는다. 핵산의 크기는 수천 킬로베이스까지 일 수 있다. 또, 본 발명의 소정의 구체예에 있어서, 핵산은 단백질 제제와 결합할 수 있거나, 또는, 예를 들면, 포스포로티오에이트 부분 등의 화학적 변성부분을 하나 이상 포함할 수 있다. 핵산의 암호화 서열은 면역 반응이 요구되는 항원 서열을 포함한다. 또한, DNA의 경우, 프로모터 및 폴리아데닐화 서열도 백신 구조에 편입된다. 암호화될 수 있는 항원은 암 항원뿐만 아니라 감염성 질환, 병원체의 모든 항원 성분을 포함한다. 이와 같이 해서, 핵산은 예를 들면, 감염성 질환, 암, 알레르기, 자가면역질환 및 염증성 질환의 분야에 있어서 용도를 발견하였다.
백신 항원과 함께 백신을 구성할 수 있는 적절한 면역 반응 촉진 보강제는 인산 알루미늄 겔; 수산화 알루미늄; 알갈 글루칸: β-글루칸; 콜레라 독성 B 서브유닛; CRL1005: x=8 및 y=205의 평균값을 지닌 ABA 블록 폴리머; 감마 이눌린: 선상(미분기)β-D(2->1)폴리프럭토푸라녹실-α-D-글루코스; 게르부 애주번트: N-아세틸글루코사민-(β 1-4)-N-아세틸무라밀-L-알라닐-D-글루타민(GMDP), 디메틸 디옥타데실암모늄 클로라이드(DDA), L-프롤린아연염 착물(Zn-Pro-8); 이미퀴모드(1-(2-메틸프로필)-1H-아미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민; ImmTherTM: N-아세틸글루코아미닐-N-아세틸무라밀-L-Ala-D-isoGlu-L-Ala-글리세롤 디팔미테이트; MTP-PE 리포솜: C59H108N6O19PNa-3H2O(MTP); 무라메타이드: Nac-Mur-L-Ala-D-Gln-OCH3; 플레우란: β-글루칸; QS-21; S-28463: 4-아미노-a,a-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올; 스클라보 펩타이드: VQGEESNDK·HCl(IL-1β 163-171 펩타이드); 및 트레오닐-MDP(TermurtideTM): N-아세틸 무라밀-L-트레오닐-D-이소글루타민, 및 인터루킨 18, IL-2, IL-12, IL-15를 포함하나, 이에 한하지 않는다. 애주번트는, 예를 들면 CpG 함유 올리고뉴클레오타이드 등의 DNA 올리고뉴클레오타이드도 포함한다. 또한, IL-18, IL-2, IL-12, IL-15, IL-4, IL-10, 감마 인터페론 및 NF 카파 B 조절신호 단백질 등의 면역 조절 림포킨류를 암호화하는 핵산 서열이 이용될 수 있다.
본 발명에 따르면, 각 코팅 제제는 적어도 하나의 습윤제를 포함할 수 있다. 적절한 습윤제는 양친매성을 제공하는 계면활성제 및 폴리머를 포함한다.
따라서, 본 발명의 일 구체예에 있어서, 적어도 하나의 코팅 제제, 바람직하게는, 적어도 하나의 코팅 제제는 적어도 하나의 계면활성제를 포함한다. 본 발명에 따르면, 계면활성제(들)은 양성이온성, 양성, 양이온성, 음이온성 혹은 비이온성일 수 있다. 계면활성제의 예로서는, 라우로앰포아세트산 나트륨, 도데실황산 나트륨(SDS), 염화 세틸피리디늄(CPC), 도데실트리메틸 암모늄 클로라이드(TMAC), 염화 벤잘코늄, 트윈 20 및 트윈 80 등의 폴리소르베이트, 라우르산 소르비탄 등의 기타 소르비탄 유도체, 라우렛-4 등의 알콕시화 알코올을 들 수 있다. 가장 바람직한 계면활성제로서는 트윈 20, 트윈 80 및 SDS를 들 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에 있어서, 적어도 하나의 코팅 제제, 바람직하게는, 각 코팅 제제는 양친매성을 지닌 폴리머 재료 또는 폴리머를 적어도 1종 포함한다. 주지의 폴리머의 예로서는 플루로닉스뿐만 아니라, 하이드록시에틸셀룰로오스(HEC), 하이드록실프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 하이드록실프로필셀룰로오스(HPC), 메틸셀룰로오스(MC), 하이드록시에틸메틸셀룰로오스(HEMC) 또는 에틸하이드록시에틸셀룰로오스(EHEC) 등의 셀룰로오스 유도체를 들 수 있으나, 이에 한하지 않는다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 양친매성을 발현하는 폴리머의 농도는 바람직하게는 상기 코팅 제제의 대략 0.01 내지 20 중량%의 범위, 보다 바람직하게는 대략 0.03 내지 10 중량%의 범위 내이다. 보다 더 바람직하게는, 폴리머의 농도는 코팅 제제의 대략 0.1 내지 5 중량%의 범위 내이다.
당업자에 의해 예상되는 바와 같이, 주지의 습윤제는 별도로 또는 조합해서 사용될 수 있다.
본 발명에 따르면, 적어도 하나의 코팅 제제, 바람직하게는, 각 코팅 제제는 친수성 폴리머를 더 포함할 수 있다. 바람직하게는, 친수성 폴리머는 덱스트란, 하이드록시에틸 스타치(HES), 폴리(비닐 알코올), 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(2-하이드록시에틸메타크릴레이트), 폴리(n-비닐 피롤리돈), 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물, 그리고 유사 폴리머로부터 선택된다. 당업계에 공지된 바와 같이, 주지의 폴리머는 점성을 증가시킨다.
코팅 제제 중의 친수성 폴리머의 농도는 바람직하게는 상기 코팅 제제의 대략 0.01 내지 50 중량%, 더 바람직하게는 대략 0.03 내지 30 중량%의 범위 내이다. 보다 더 바람직하게는, 친수성 폴리머의 농도는 코팅 제제의 대략 0.1 내지 20 중량%의 범위 내이다.
본 발명에 따르면, 적어도 하나의 코팅 제제, 바람직하게는, 각 코팅 제제는 공계류중인 미국특허출원 제 10/127,108호에 개시된 바와 같은 생체적합성 캐리어를 포함할 수 있고, 상기 특허 출원의 내용은 전체로서 본 명세서에 참조로 인용된다. 생체적합성 캐리어의 예로는 인간 알부민, 생체공학적 인간 알부민, 폴리글루탐산, 폴리아스파르트산, 폴리히스티딘, 펜토산 폴리설페이트, 폴리아미노산, 슈크로오스, 트레할로스, 멜레지토스, 라피노스 및 스타키오스를 들 수 있다.
코팅 제제 중의 생체적합성 캐리어의 농도는 바람직하게는 상기 코팅 제제의 대략 2 내지 70 중량%, 보다 바람직하게는 대략 5 내지 50 중량% 범위 내이다. 보다 더 바람직하게는, 캐리어의 농도는 코팅 제제의 대략 10 내지 40 중량%의 범위 내이다.
본 발명에 따르면, 적어도 하나의 코팅 제제, 바람직하게는, 각 코팅 제제는 공계류중인 미국특허출원 제 10/674,626호에 개시된 바와 같은 혈관수축제를 더 포함할 수 있고, 상기 특허 출원의 내용은 전체로서 본 명세서에 참조로 인용된다. 주지의 공계류중인 특허출원에 개시되어 있는 바와 같이, 혈관수축제는 미세돌출부재 상에 적용하는 동안 혹은 적용 후 출혈을 제어하는 데 이용된다. 바람직한 혈관수축제로는, 아마이드프린, 카파미놀, 사이클로펜타민, 데옥시에피네프린, 에피네프린, 펠리프레신, 인단아졸린, 메티졸린, 미도드린, 나파졸린, 노르데프린, 옥토드린, 오르니프레신, 옥시메타졸린, 페닐에프린, 페닐에탄올아민, 페닐프로판올아민, 프로필헥세드린, 슈도에페드린, 테트라하이드로졸린, 트라마졸린, 투아미노헵탄, 티마졸린, 바소프레신, 크실로메타졸린 및 이들의 혼합물을 들 수 있으나, 이에 한하지 않는다. 가장 바람직한 혈관수축제는 에피네프린, 나파졸린, 테트라하이드로졸린, 인단아졸린, 메티졸린, 트라마졸린, 티마졸린, 옥시메타졸린 및 크실로메타졸린을 포함한다.
상기 혈관수축제는, 이용할 경우, 그 농도는 바람직하게는 상기 코팅 제제의 대략 0.1 중량% 내지 10 중량%의 범위 내이다.
본 발명의 또 다른 구체예에 있어서, 적어도 하나의 코팅 제제, 바람직하게는, 각 코팅 제제는 공계류중인 미국특허출원 제 09/50,436호에 개시된 바와 같이 적어도 하나의 "경로개통조정제"를 포함하고, 상기 특허 출원의 내용은 전체로서 본 명세서에 참조로 인용된다. 주지의 특허출원에 개시되어 있는 바와 같이, 상기 경로개통조정제는 피부의 자연적인 치유과정을 방지하거나 감소시킴으로써, 미세돌출부재 어레이에 의해 각질층에 형성된 경로 혹은 마이크로슬릿의 폐쇄를 방지한다. 경로개통조정제의 예는 삼투압 제제(예를 들면, 염화나트륨) 및 양성이온성 화합물(예를 들면, 아미노산류)을 포함하나, 이에 한하지 않는다.
상기 공계류중인 특허출원에 정의되어 있는 바와 같이, 용어 "경로개통조정제"는 베타메타손 21-인산 이나트륨염, 트리암시놀론 아세토나이드 21-인산 이나트륨, 하이드로코르타메이트 염산염, 하이드로코르티손 21-인산 이나트륨염, 메틸프레드니솔론 21-인산 이나트륨염, 메틸프레드니솔론 21-숙신산 나트륨염, 파라메타손 인산 이나트륨, 프레드니솔론 21-숙신산 나트륨염 등의 항염증제, 구연산, 구연산염(예를 들면, 구연산 나트륨), 덱스트린 황산 나트륨, 아스피린 및 EDTA 등의 항염증제를 들 수 있으나, 이에 한하지 않는다.
본 발명에 따르면, 각 코팅 제제는 에탄올, 클로로포름, 에테르, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등의 비수용성 용매, 염료, 안료, 불활성 충전제, 침투 증진제, 부형제, 및 당해 기술분야에서 공지된 약제학적 제품 또는 경피 기구의 기타 공지된 성분도 포함할 수 있다.
공지의 기타 제제 애주번트는 코팅 제제의 필요한 용해도 및 점도 특성 그리고 건조 코팅의 물리적 일체성에 악영향을 주지 않는 한 코팅 제제에 첨가될 수 있다.
바람직하게는, 각 코팅 제제의 점도는 각 미세돌출부(34)를 효과적으로 코팅하기 위해 대략 5 포이즈보다 적다. 더욱 바람직하게는, 코팅 제제의 점도는 대략 0.3 내지 2.0 포이즈의 범위 내이다.
본 발명에 따르면, 코팅 두께는 바람직하게는 100 마이크론 미만, 보다 바람직하게는 50 마이크론 미만이다. 보다 더 바람직하게는, 코팅 두께는 대략 2 내지 30 마이크론의 범위 내이다.
소망의 코팅 두께는 필요한 용량과 그에 따른 그 용량을 전달하는 데 필요한 코팅 두께, 시트의 단위 면적당의 미세돌출부의 밀도, 각 어레이 영역에 사용되는 코팅 제제의 점도와 농도 및 선택된 코팅 방법을 포함하는 몇 가지 요소에 의존한다.
모든 경우에 있어서, 코팅 제제가 적용된 후, 코팅 제제는 각종 수법에 의해 미세돌출부상에서 건조될 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 있어서, 코팅된 미세돌출부 어레이는 실온(ambient room)조건에서 공기 건조된다. 다른 구체예에 있어서, 코팅된 미세돌출부 어레이는 진공 건조된다. 또 다른 구체예에 있어서, 코팅된 미세돌출부 어레이는 공기건조 후, 진공 건조된다.
각종 온도 및 습도 레벨 또한, 미세돌출부상의 코팅 제제를 건조시키는 데 이용될 수 있다. 코팅된 미세돌출부 어레이에는 가열, 동결건조, 냉동건조 혹은 코팅으로부터 물을 제거하기 위한 유사한 기술을 실시하는 것이 가능하다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 다중의 면역학적 활성제를 동시에 전달하는 방법은 (i)복수의 미세돌출부, 복수의 어레이 영역을 갖는 미세돌출부 어레이를 제공하는 단계, (ii)제 1 어레이 영역 중의 적어도 제 1 미세돌출부를 제 1 면역학적 활성제를 갖는 제 1 생체적합성 코팅으로 코팅하는 단계, (iii)제 2 어레이 영역 중의 적어도 제 2 미세돌출부를 제 2 면역학적 활성제를 갖는 제 2 생체적합성 코팅으로 코팅하는 단계, 및 (iv)코팅된 미세돌출부 어레이를 대상의 피부에 적용하는 단계를 포함한다.
당업자에 의해 예견되는 바와 같이, 본 발명은 오로지 다중의 백신을 전달하는 것에 한하지 않는다. 물론, 본 발명은 탈감작 과정 또는 알레르기 테스트에 있어서 다중의 알레르겐의 전달을 촉진시키기 위해 용이하게 사용될 수 있다.
게다가, 어떠한 병원균에 대한 예방접종은, 예를 들면, 23 동형으로 녹농균(pseudomonas)을 면역화시키는 것처럼, 상호 호환되지 않을 수 있는 다중의 동형으로 면역화시키는 것이 필요할 것이다. 따라서, 본 발명은 이러한 예방접종을 촉진시키기 위해 용이하게 사용될 수 있다.
또한, 면역 증강 애주번트를 함께 전달하는 것은 백신의 면역원성을 증가시켜 항체 방어(seroprotection)를 확보하는 것이 필수적일 수 있다. 따라서, 본 발명의 또 다른 구체예에 있어서, 미세돌출부 어레이는 (i)백신을 함유하는 제 1 생체적합성 코팅으로 코팅된 적어도 제 1 어레이 영역과 애주번트를 함유하는 제 2 생체적합성 코팅으로 코팅된 적어도 제 2 어레이 영역 또는 (ii)제 1 백신을 함유하는 제 1 생체적합성 코팅으로 코팅된 적어도 제 1 어레이 영역, 제 2 백신을 함유하는 제 2 생체적합성 코팅으로 코팅된 적어도 제 2 어레이 영역과 애주번트를 함유하는 제 3 생체적합성 코팅으로 코팅된 적어도 제 3 어레이 영역 또는 (iii)복수의 백신을 함유하는 제 1 생체적합성 코팅으로 코팅된 적어도 제 1 어레이 영역과 애주번트를 함유하는 제 2 생체적합성 코팅으로 코팅된 적어도 제 2 어레이 영역을 포함할 수 있다.
따라서, 본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 다중의 면역학적 활성제를 전달하는 방법은 (i)복수의 미세돌출부, 제 1 및 제 2 어레이 영역을 갖는 미세돌출부 어레이를 제공하는 단계, (ii)면역학적 활성제를 포함하는 제 1 생체적합성 코팅으로 제 1 어레이 영역을 코팅하는 단계, (iii)면역 반응 촉진 보강제를 포함하는 제 2 생체적합성 코팅으로 제 2 어레이 영역을 코팅하는 단계, 및 (iv)코팅된 미세돌출부 어레이를 대상의 피부에 적용하는 단계를 포함한다.
본 발명의 정신과 범위로부터 일탈하는 일 없이, 당업자는 각종 용도 및 조건에 적합하도록 본 발명에 대해 각종 변화와 변경을 행할 수 있다. 이와 같이 해서, 이들 변화와 변경은, 적절한 동시에 정당한 것이며, 나아가서는, 상술한 구체예들의 모든 범위와 등가의 범위 내에 있는 것으로 의도한다.
본 발명의 기타 특징과 이점은 첨부도면에 예시된 바와 같은 이하의 바람직한 실시예의 더욱 구체적인 설명으로부터 명백해질 것이며, 전체 도면에 있어서 동일한 참조부호는 일반적으로 동일한 부분 혹은 요소를 나타낸다:
도 1은 본 발명에 따른 미세돌출부 어레이의 일례의 부분 사시도이고;
도 2는 미세돌출부 상에 침착된 생체적합성 코팅을 지닌 도 1에 표시한 미세돌출부 어레이의 사시도이며;
도 3은 본 발명에 따른 접착성 이면을 갖는 미세돌출부 어레이의 측단면도이고;
도 4는 본 발명에 따른 미세돌출부 어레이의 다른 일례의 부분 사시도이며;
도 5 내지 7은 본 발명에 따라, 다양한 미세돌출부 어레이 영역 및 그의 패턴을 갖는 미세돌출부 어레이의 몇 가지 구체예의 개략도이고;
도 8은 미세돌출부재가 내부에 배치된 유지장치(retainer)의 측단면도이며;
도 9는 도 8에 표시된 유지장치의 사시도이고;
도 10은 도포기(applicator) 및 도 8에 표시된 유지장치의 사시도이다.

Claims (38)

  1. 복수의 각질층 피어싱 미세돌출부를 가진 미세돌출부 어레이를 포함하고, 미세돌출부 어레이는 적어도 제 1 및 제 2 어레이 영역을 가지며, 상기 제 1 어레이 영역은 그 위에 배치된 제 1 생체적합성 코팅을 갖고, 상기 제 2 어레이 영역은 그 위에 배치된 제 2 생체적합성 코팅을 가지며, 여기에서 상기 제 1 생체적합성 코팅은 적어도 하나의 면역학적 활성제를 포함하는 다중의 면역학적 활성제를 경피적으로 전달하기 위한 시스템.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 제 2 생체적합성 코팅이 면역 반응 촉진 보강제(immune response augmenting adjuvant)를 포함하는 시스템.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 면역학적 활성제가 바이러스, 박테리아, 단백질계 백신, 다당류계 백신, 및 핵산계 백신으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 시스템.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 면역학적 활성제가 바이러스, 약화 바이러스, 사멸 바이러스, 박테리아, 약화 박테리아, 사멸 박테리아, 단백질계 백신, 다당류계 백신, 핵산계 백신, 단백질, 다당류 컨쥬게이트, 올리고당, 지질단백, 백일해 균(Bordetella pertussis)(재결합 PT 백신-무세포), 파상풍균(Clostridium tetani)(정제, 재결합), 디프테리아균(Corynebacterium diphteriae)(정제, 재결합), 거대세포 바이러스(당단백질 서브유닛), A군 연쇄상 구균(Group A streptococcus)(당단백질 서브유닛, 파상풍 톡소이드를 지닌 글리코컨쥬게이트 A군 다당류, 독성 서브유닛 캐리어(carrier)에 연결된 M 단백질/펩타이드, M 단백질, 다가형-특이 에피토프, 시스테인 프로테아제, C5a 펩티다제), B형 간염 바이러스(재결합 Pre S1, Pre-S2, S, 재결합 핵심 단백질), C형 간염 바이러스(재결합-발현 표면 단백질 및 에피토프), 인간 유두종 바이러스(캡시드 단백질, TA-GN 재결합 단백질 L2 및 E7[HPV-6으로부터], HPV-11로부터 MEDI-501 재결합 VLP L1, 4가 재결합 BLP L1[HPV-6으로부터], HPV-11, HPV-16 및 HPV-18, LAMP-E7[HPV-16으로부터]), 폐렴 레지오넬라(Legionella pneumophila)(정제 세균 표면 단백질), 수막염균(Neisseria menigitides)(파상풍 톡소이드에 의한 글리코컨쥬게이트), 녹농균(Pseudomonas aeruginosa)(합성 펩타이드), 풍진 바이러스(Rubella virus)(합성 펩타이드), 폐렴 연쇄구균(Streptococcus pneumoniae)(수마구균 B OMP에 컨쥬게이트된 글리코컨쥬게이트[1,4,5,6B,9N,14,18C,19V,23F], CRM197에 컨쥬게이트된 글리코컨쥬게이트[4,6B,9V,14,18C,19F,23F], CRM1970에 컨쥬게이트된 글리코컨쥬게이트[1,4,5,6B,9V,14,18C,19F,23F]), 매독균(Treponema pallidum)(표면 지질단백), 수두 대상포진 바이러스(Varicella - zoster virus)(서브 유닛, 당단백), 콜레라균(Vibrio cholerae)(컨쥬게이트 지질다당류), 거대세포 바이러스, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 인간 유두종 바이러스, 풍진 바이러스, 수두 대상포진 바이러스, 백일해균, 파상풍균, 디프테리아균, A군의 연쇄상 구균, 폐렴 레지오넬라, 수막염균, 녹농균, 폐렴 연쇄구균, 매독균, 콜레라균, 플루 백신(flu vaccines), 인플루엔자 플루 백신, 라임 질환 백신(Lyme disease vaccines), 광견 병 백신(rabies vaccine), 홍역 백신(measles vaccine), 볼거리 백신(mumps vaccine), 수두 백신, 천연두 백신, 간염 백신, 백일해 백신, 디프테리아 백신, 핵산, 단일쇄 핵산, 이중쇄 핵산, 수퍼코일 혈장 DNA, 선상 혈장 DNA, 코스미드, 박테리아성 인공 염색체(BACs: Bacterial atrificial chromosomes), 효모 인공 염색체(YACs: Yeast atrificial chromosomes), 포유동물 인공 염색체, RNA 분자 및 mRNA로 구성된 그룹으로부터 선택되는 시스템.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 면역학적 활성제는 인산 알루미늄 겔, 수산화 알루미늄, 알파 글루칸, β-글루칸, 콜레라 독성 B 서브유닛, CRL1005, x=8 및 y=205의 평균값을 지닌 ABA 블록폴리머, 감마 이눌린, 선상 (미분기) β-D(2->1)폴리프룩토푸라녹실-α-D-글루코스, 게르부 애쥬번트(Gerbu adjuvant), N-아세틸글루코사민-(β 1-4)-N-아세틸무라밀-L-알라닐-D-글루타민(GMDP), 디메틸 디옥타데실암모늄 클로라이드(DDA), L-프롤린아연염 착물(Zn-Pro-8), 이미퀴모드(1-(2-메틸프로필)-1H-아미다졸[4,5-c]퀴놀린-4-아민, ImmTherTM, N-아세틸글루코아미닐-N-아세틸무라밀-L-Ala-D-이소Glu-L-Ala-글리세롤 디팔미테이트, MTP-PE 리포솜, C59H108N6O19PNa-3H2O(MTP), 무라메타이드, Nac-Mur-L-Ala-D-Gln-OCH3, 플레우란, QS-21, S-28463, 4-아미노-a,a-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올, 스클라보 펩타이드, VQGEESNDK·HCl(IL-1β 163-171 펩타이드), 트레오닐-MDP(TermurtideTM), N-아세틸 무라밀-L-트레오닐-D-이소글루타민, 인터루킨 18(IL-18), IL-2, IL-12, IL-15, IL-4, IL-10, DNA 올리고뉴클레오타이드, CpG 함유 올리고뉴클레오타이드, 감마 인터페론 및 NF 카파 B 조절신호 단백질로 구성된 그룹으로부터 선택된 면역 반응 촉진 보강제를 포함하는 시스템.
  6. 제 2 항에 있어서, 상기 면역 반응 촉진 보강제가 인산 알루미늄 겔, 수산화 알루미늄, 알파 글루칸, β-글루칸, 콜레라 독성 B 서브유닛, CRL1005, x=8 및 y=205의 평균값을 지닌 ABA 블록폴리머, 감마 이눌린, 선상 (미분기) β-D(2->1)폴리프룩토푸라녹실-α-D-글루코스, 게르부 애쥬번트(Gerbu adjuvant), N-아세틸글루코사민-(β 1-4)-N-아세틸무라밀-L-알라닐-D-글루타민(GMDP), 디메틸 디옥타데실암모늄 클로라이드(DDA), L-프롤린아연염 착물(Zn-Pro-8), 이미퀴모드(1-(2-메틸프로필)-1H-아미다졸[4,5-c]퀴놀린-4-아민, ImmTherTM, N-아세틸글루코아미닐-N-아세틸무라밀-L-Ala-D-이소Glu-L-Ala-글리세롤 디팔미테이트, MTP-PE 리포솜, C59H108N6O19PNa-3H2O(MTP), 무라메타이드, Nac-Mur-L-Ala-D-Gln-OCH3, 플레우란, QS-21, S-28463, 4-아미노-a,a-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올, 스클라보 펩타이드, VQGEESNDK·HCl(IL-1β 163-171 펩타이드), 트레오닐-MDP(TermurtideTM), N-아세틸 무라밀-L-트레오닐-D-이소글루타민, 인터루킨 18(IL-18), IL-2, IL-12, IL-15, IL-4, IL-10, DNA 올리고뉴클레오타이드, CpG 함유 올리고뉴클레오타이드, 감마 인터페론 및 NF 카파 B 조절신호 단백질로 구성된 그룹으로부터 선택되는 시 스템.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 미세돌출부재의 미세돌출부의 밀도가 적어도 대략 100 미세돌출부 개수/㎠ 인 시스템.
  8. 제 7 항에 있어서, 상기 미세돌출부재의 미세돌출부의 밀도가 대략 200 내지 3000 미세돌출부 개수/㎠ 범위 내인 시스템.
  9. 제 1 항에 있어서, 상기 각 미세돌출부의 길이가 1000 마이크론 미만인 시스템.
  10. 제 9 항에 있어서, 상기 각 미세돌출부의 길이가 대략 50 내지 145 마이크론 범위 내인 시스템.
  11. 제 1 항에 있어서, 상기 제 1 및 제 2 생체적합성 코팅의 두께가 대략 2 내지 50 마이크론 범위 내인 시스템.
  12. 제 1 항에 있어서, 상기 제 1 및 제 2 생체적합성 코팅이 코팅 제제로부터 형성되는 시스템.
  13. 제 12 항에 있어서, 상기 코팅 제제가 수용성 제제를 포함하는 시스템.
  14. 제 12 항에 있어서, 상기 코팅 제제가 계면활성제를 포함하는 시스템.
  15. 제 14 항에 있어서, 상기 계면활성제가 라우로앰포아세트산 나트륨, 도데실황산 나트륨(SDS), 염화 세틸피리디늄(CPC), 도데실트리메틸 암모늄 클로라이드(TMAC), 염화 벤잘코늄, 트윈 20 및 트윈 80 과 같은 폴리소르베이트, 소르비탄 유도체, 소르비탄 라우레이트, 알콕실화 알코올, 및 라우렛-4로 구성된 그룹으로부터 선택되는 시스템.
  16. 제 12 항에 있어서, 상기 코팅 제제가 양친매성(amphilic) 폴리머를 포함하는 시스템.
  17. 제 16 항에 있어서, 상기 양친매성 폴리머가 셀룰로오스 유도체, 하이드록시에틸셀룰로오스(HEC), 하이드록시프로필-메틸셀룰로오스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC), 메틸셀룰로오스(MC), 하이드록시에틸메틸셀룰로오스(HEMC) 또는 에틸하이드록시에틸셀룰로오스(EHEC), 및 플루로닉스로 구성된 그룹으로부터 선택되는 시스템.
  18. 제 12 항에 있어서, 상기 코팅 제제가 친수성 폴리머를 포함하는 시스템.
  19. 제 18 항에 있어서, 상기 친수성 폴리머가 폴리(비닐 알콜), 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(2-하이드록시에틸메타크릴레이트), 폴리(n-비닐 피롤리돈), 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 시스템.
  20. 제 12 항에 있어서, 상기 코팅 제제가 생체 적합성 캐리어를 포함하는 시스템.
  21. 제 20 항에 있어서, 상기 생체 적합성 폴리머가 인간 알부민, 생체공학적 인간 알부민, 폴리글루탐산, 폴리아스파르트산, 폴리히스티딘, 펜토산 폴리설페이트, 폴리아미노산, 수크로스, 트레할로스, 멜레지토스, 라피노스 및 스타키오스로 구성된 그룹으로부터 선택되는 시스템.
  22. 제 12 항에 있어서, 상기 코팅 제제가 비환원당, 다당류, 환원당, 및 DNA 분해효소 억제제로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 안정화제를 포함하는 시스템.
  23. 제 12 항에 있어서, 상기 코팅 제제가 혈관수축제를 포함하는 시스템.
  24. 제 23 항에 있어서, 상기 혈관수축제가 에피네프린, 나파졸린, 테트라하이드로졸린, 인단아졸린, 메티졸린, 트라마졸린, 티마졸린, 옥시메타졸린, 크실로메타 졸린, 아미드프린, 카파미놀, 사이클로펜타민, 데옥시에피네프린, 에피네프린, 펠리프레신, 인단아졸린, 메티졸린, 미도드린, 나파졸린, 노르데프린, 옥토드린, 오르니프레신, 옥시메타졸린, 페닐에프린, 페닐에탄올아민, 페닐프로판올아민, 프로필헥세드린, 슈도에페드린, 테트라하이드로졸린, 트라마졸린, 투아미노헵탄, 티마졸린, 바소프레신, 및 크실로메타졸린으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 시스템.
  25. 제 12 항에 있어서, 상기 코팅 제제가 경로개통조정제를 포함하는 시스템.
  26. 제 25 항에 있어서, 상기 경로개통조정제가 삼투압 제제, 염화나트륨, 양성이온성 화합물, 아미노산류, 항염증제, 베타메타손 21-인산 이나트륨염, 트리암시놀론 아세토나이드 21-인산 이나트륨, 하이드로코르타메이트 하이드로클로라이드, 하이드로코르티손 21-인산 이나트륨염, 메틸프레드니솔론 21-인산 이나트륨염, 메틸프레드니솔론 21-숙신산 나트륨염, 파라메타손 인산 이나트륨, 프레드니솔론 21-숙신산 나트륨염, 항응고제, 구연산, 구연산염, 구연산 나트륨, 덱스트란 설페이트 나트륨, 및 EDTA로 구성된 그룹으로부터 선택되는 시스템.
  27. 제 12 항에 있어서, 상기 코팅 제제의 점도가 대략 5 포이즈보다 적고, 대략 0.3 포이즈보다 큰 시스템.
  28. 복수의 각질층 피어싱 미세돌출부를 가진 미세돌출부 어레이를 포함하고, 미 세돌출부는 적어도 제 1 및 제 2 어레이 영역을 가지며, 상기 제 1 어레이 영역은 그 위에 배치된 제 1 생체적합성 코팅을 갖고, 상기 제 1 생체적합성 코팅은 제 1 면역학적 활성제를 포함하며, 상기 제 2 어레이 영역은 그 위에 배치된 제 2 생체적합성 코팅을 갖고, 상기 제 2 생체적합성 코팅은 제 2 면역학적 활성제를 포함하는 다중의 면역학적 활성제를 경피적으로 전달하기 위한 시스템.
  29. 제 28 항에 있어서, 상기 제 1 및 제 2 면역학적 활성제가 서로 다른 시스템.
  30. 제 28 항에 있어서, 상기 제 1 및 제 2 면역학적 활성제가 바이러스, 박테리아, 단백질계 백신, 다당류계 백신, 및 핵산계 백신으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 시스템.
  31. 제 28 항에 있어서, 상기 제 1 및 제 2 면역학적 활성제가 바이러스, 약화 바이러스, 사멸 바이러스, 박테리아, 약화 박테리아, 사멸 박테리아, 단백질계 백신, 다당류계 백신, 핵산계 백신, 단백질, 다당류 컨쥬게이트, 올리고당, 지질단백, 백일해 균(Bordetella pertussis)(재결합 PT 백신-무세포), 파상풍균(Clostridium tetani)(정제, 재결합), 디프테리아균(Corynebacterium diphteriae)(정제, 재결합), 거대세포 바이러스(당단백질 서브유닛), A군 연쇄상 구균(Group A streptococcus)(당단백질 서브유닛, 파상풍 톡소이드를 지닌 글리코 컨쥬게이트 A군 다당류, 독성 서브유닛 캐리어(carrier)에 연결된 M 단백질/펩타이드, M 단백질, 다가형-특이 에피토프, 시스테인 프로테아제, C5a 펩티다제), B형 간염 바이러스(재결합 Pre S1, Pre-S2, S, 재결합 핵심 단백질), C형 간염 바이러스(재결합-발현 표면 단백질 및 에피토프), 인간 유두종 바이러스(캡시드 단백질, TA-GN 재결합 단백질 L2 및 E7[HPV-6으로부터], HPV-11로부터 MEDI-501 재결합 VLP L1, 4가 재결합 BLP L1[HPV-6으로부터], HPV-11, HPV-16 및 HPV-18, LAMP-E7[HPV-16으로부터]), 폐렴 레지오넬라(Legionella pneumophila)(정제 세균 표면 단백질), 수막염균(Neisseria menigitides)(파상풍 톡소이드에 의한 글리코컨쥬게이트), 녹농균(Pseudomonas aeruginosa)(합성 펩타이드), 풍진 바이러스(Rubella virus)(합성 펩타이드), 폐렴 연쇄구균(Streptococcus pneumoniae)(수마구균 B OMP에 컨쥬게이트된 글리코컨쥬게이트[1,4,5,6B,9N,14,18C,19V,23F], CRM197에 컨쥬게이트된 글리코컨쥬게이트[4,6B,9V,14,18C,19F,23F], CRM1970에 컨쥬게이트된 글리코컨쥬게이트[1,4,5,6B,9V,14,18C,19F,23F]), 매독균(Treponema pallidum)(표면 지질단백), 수두 대상포진 바이러스(Varicella - zoster virus)(서브 유닛, 당단백), 콜레라균(Vibrio cholerae)(컨쥬게이트 지질다당류), 거대세포 바이러스, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 인간 유두종 바이러스, 풍진 바이러스, 수두 대상포진 바이러스, 백일해균, 파상풍균, 디프테리아균, A군의 연쇄상 구균, 폐렴 레지오넬라, 수막염균, 녹농균, 폐렴 연쇄구균, 매독균, 콜레라균, 플루 백신(flu vaccines), 인플루엔자 플루 백신, 라임 질환 백신(Lyme disease vaccines), 광견병 백신(rabies vaccine), 홍역 백신(measles vaccine), 볼거리 백신(mumps vaccine), 수두 백신, 천연두 백신, 간염 백신, 백일해 백신, 디프테리아 백신, 핵산, 단일쇄 핵산, 이중쇄 핵산, 수퍼코일 혈장 DNA, 선상 혈장 DNA, 코스미드, 박테리아성 인공 염색체(BACs: Bacterial atrificial chromosomes), 효모 인공 염색체(YACs: Yeast atrificial chromosomes), 포유동물 인공 염색체, RNA 분자 및 mRNA로 구성된 그룹으로부터 선택되는 시스템.
  32. 제 28 항에 있어서, 상기 제 1 및 제 2 면역학적 활성제가 인산 알루미늄 겔, 수산화 알루미늄, 알파 글루칸, β-글루칸, 콜레라 독성 B 서브유닛, CRL1005, x=8 및 y=205의 평균값을 지닌 ABA 블록폴리머, 감마 이눌린, 선상 (미분기) β-D(2->1)폴리프룩토푸라녹실-α-D-글루코스, 게르부 애쥬번트(Gerbu adjuvant), N-아세틸글루코사민-(β 1-4)-N-아세틸무라밀-L-알라닐-D-글루타민(GMDP), 디메틸 디옥타데실암모늄 클로라이드(DDA), L-프롤린아연염 착물(Zn-Pro-8), 이미퀴모드(1-(2-메틸프로필)-1H-아미다졸[4,5-c]퀴놀린-4-아민, ImmTherTM, N-아세틸글루코아미닐-N-아세틸무라밀-L-Ala-D-이소Glu-L-Ala-글리세롤 디팔미테이트, MTP-PE 리포솜, C59H108N6O19PNa-3H2O(MTP), 무라메타이드, Nac-Mur-L-Ala-D-Gln-OCH3, 플레우란, β-글루칸, QS-21, S-28463, 4-아미노-a,a-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올, 스클라보 펩타이드, VQGEESNDK·HCl(IL-1β 163-171 펩타이드), 및 트레오닐-MDP(TermurtideTM), N-아세틸 무라밀-L-트레오닐-D-이소글루타민, 인터루킨 18(IL-18), IL-2, IL-12, IL-15, IL-4, IL-10, DNA 올리고뉴클레오타이드, CpG 함유 올리 고뉴클레오타이드, 감마 인터페론 및 NF 카파 B 조절신호 단백질로 구성된 그룹으로부터 선택된 면역 반응 촉진 보강제를 포함하는 시스템.
  33. 제 28 항에 있어서, 상기 미세돌출부재의 미세돌출부의 밀도가 적어도 대략 100 미세돌출부 개수/㎠ 인 시스템.
  34. 제 28 항에 있어서, 상기 미세돌출부재의 미세돌출부의 밀도가 대략 200 내지 3000 미세돌출부 개수/㎠ 범위 내인 시스템.
  35. 제 28 항에 있어서, 상기 각 미세돌출부의 길이가 대략 50 내지 145 마이크론 범위 내인 시스템.
  36. 복수의 미세돌출부를 갖고, 적어도 제 1 및 제 2 어레이 영역을 지닌 미세돌출부 어레이를 제공하며; 상기 제 1 어레이 영역을 적어도 하나의 면역학적 활성제를 포함하는 제 1 생체적합성 코팅으로 코팅하고; 상기 제 2 어레이 영역을 면역 반응 촉진 보강제를 포함하는 제 2 생체적합성 코팅으로 코팅하며; 상기 코팅된 미세돌출부 어레이를 대상의 피부에 적용하는 단계를 포함하는 다중의 면역학적 활성제를 경피적으로 전달하는 방법.
  37. 복수의 미세돌출부를 갖고, 복수의 어레이 영역을 지닌 미세돌출부 어레이를 제공하며; 제 1 어레이 영역에 있는 적어도 제 1 미세돌출부를 제 1 면역학적 활성제를 갖는 제 1 생체적합성 코팅으로 코팅하고; 제 2 어레이 영역에 있는 적어도 제 2 미세돌출부를 제 2 면역학적 활성제를 갖는 제 2 생체적합성 코팅으로 코팅하며 ; 상기 코팅된 미세돌출부 어레이를 대상의 피부에 적용하는 단계를 포함하는 다중의 면역학적 활성제를 대상에 경피적으로 전달하는 방법.
  38. 제 37 항에 있어서, 상기 제 1 및 제 2 면역학적 활성제가 서로 다른 방법.
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