ES2612779T3

ES2612779T3 - Sistema de parches transdérmicos de administración de fármacos, método de fabricación del mismo y método de uso del mismo

Info

Publication number: ES2612779T3
Application number: ES10182248.4T
Authority: ES
Inventors: Jonathan Eppstein; Stuart Mcrae; Alan Smith
Original assignee: Nitto Denko Corp
Current assignee: Nitto Denko Corp
Priority date: 2002-03-11
Filing date: 2003-03-11
Publication date: 2017-05-18
Anticipated expiration: 2023-03-11
Also published as: CA2929300A1; JP5687254B2; WO2003101507A2; AU2003265226A8; JP2010279808A; AU2003220143A8; WO2003077971A3; WO2003101507A3; US7392080B2; JP4700283B2; EP2319578A1; ES2701884T3; EP3061492A1; US20090264810A1; JP2005528137A; JP2013215592A; JP2012228573A; JP5460538B2; AU2003220143A1; US7141034B2

Abstract

Un sistema de parches de administración de fármacos que comprende: i) una matriz (170) de poración para formar al menos un microporo en una membrana tisular, comprendiendo dicha matriz de poración una superficie superior y una superficie inferior; ii) una pestaña (174) de extensión conectada de forma desmontable y lateral a dicha superficie inferior de dicha matriz (170) de poración a lo largo de una línea perforada (176) de desgarro y que incluye una línea preformada (180) de pliegue y un adhesivo para su unión a la membrana tisular; y iii) un parche (172) que comprende un fármaco conectado de forma desmontable a dicha pestaña (174) de extensión.

Description

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DESCRIPCION

Sistema de parches transdermicos de administracion de farmacos, metodo de fabricacion del mismo y metodo de uso del mismo

Campo tecnico

La presente invencion versa sobre dispositivos para la creacion de agujeritos o perforaciones o microporos en membranas biologicas, tales como las capas exteriores de la piel o revestimientos de las mucosas, sobre la administracion de farmacos u otros permeantes a traves de los microporos, sobre la extraccion de fluidos biologicos a traves de los microporos, sobre la integracion dentro del dispositivo y sobre un metodo de ensayo para analitos seleccionados en los fluidos biologicos extrafdos, y sobre el aumento de flujo a traves de estos microporos mediante uno o mas de la modulacion de la presion, la manipulacion mecanica o la distorsion del tejido microporado y del tejido adyacente, el electrotransporte, la electroosmosis, la iontoforesis y la energfa sonica.

Tecnica antecedente

El estrato corneo es principalmente responsable de las propiedades barrera de la piel. Asf, precisamente esta capa presenta la mayor barrera al flujo transdermico de farmacos u otras moleculas al interior del cuerpo y de analitos al exterior del cuerpo. El estrato corneo, la capa externa cornea de la piel, es una estructura compleja de restos celulares compactos queratinizados separados por dominios lfpidos. En comparacion con la mucosa oral o gastrica, el estrato corneo es mucho menos permeable a las moleculas, ya sean externas o internas al cuerpo. El estrato corneo esta formado de queratinocitos, que comprenden la mayona de las celulas epidermicas que pierden sus nucleos y se convierten en corneocitos. Estas celulas muertas comprenden el estrato corneo, que tiene un grosor de solo aproximadamente 10-30 micrometros y, segun se ha senalado anteriormente, es una membrana impermeable muy resistente que protege al cuerpo de la invasion de sustancias exteriores e impide la migracion de fluidos y moleculas disueltas al exterior. El estrato corneo es renovado continuamente mediante el desprendimiento de celulas corneas durante la descamacion y la formacion de nuevas celulas corneas mediante el proceso de queratinizacion.

Historicamente, los farmacos han sido administrados a traves de la piel mediante inyeccion. Sin embargo, este metodo de administracion es inconveniente e incomodo, y no es adecuado para la autoadministracion por parte de los miembros del publico general. Ademas, las agujas usadas siguen representando un peligro despues de su uso. Por lo tanto, la administracion transdermica de farmacos al cuerpo es particularmente deseada.

En la tecnica se conocen muchas tecnicas para la administracion transdermica de farmacos y aplicaciones de monitorizacion. Un ejemplo muy conocido de la necesidad en la tecnica de una puncion menos dolorosa de una membrana biologica es en el campo de monitorizacion de la diabetes. El estandar actual de cuidado de un paciente con diabetes incluye una recomendacion de 3 a 5 extracciones de sangre dolorosas por un pinchazo en el dedo para permitirles monitorizar sus niveles de glucosa en sangre. Salvo en la disminucion del tamano relativo de las lancetas en los ultimos anos, llevan muchos anos sin cambiar el uso de lancetas y la sensibilidad y el dolor resultantes en el dedo.

Para mejorar la administracion transdermica de farmacos, hay metodos conocidos para aumentar la permeabilidad de la piel a los farmacos. Por ejemplo, la patente estadounidense n° 5.885.211 va dirigida a tecnicas y dispositivos termicos de microporacion para formar uno o mas microporos en una membrana biologica y a metodos para mejorar selectivamente el flujo de analitos hacia el exterior del cuerpo o la administracion de farmacos al cuerpo. El documento PCT WO 00/03758, publicado el 27 de enero de 2000, va dirigido a metodos y aparatos para formar aberturas artificiales en un area seleccionada de una membrana biologica usando un elemento pirotecnico al que se fuerza a explotar de manera controlada para que la microexplosion produzca la abertura artificial en la membrana biologica hasta una profundidad y un diametro deseados. El documento PCT WO 98/29134, publicado el 9 de julio de 1998, da a conocer un metodo de mejora de la permeabilidad de una membrana biologica, tal como la piel de un animal, usando microporacion y un potenciador, tal como un potenciador sonico, electromagnetico, mecanico, de energfa termica o qmmico. Tambien se describen metodos y aparatos para la administracion o la monitorizacion usando microporacion en el documento PCT WO 99/44637, publicado el 10 de septiembre de 1999; en la patente estadounidense n° 6.022.316; en el documento PCT WO 99/44508, publicado el 10 de septiembre de 1999; en el documento PCT WO 99/44507, publicado el 10 de septiembre de 1999; en el documento PCT WO 99/44638, publicado el 10 de septiembre de 1999; en el documento PCT WO 00/04832, publicado el 3 de febrero de 2000; en el documento PCT Wo 00/04821, publicado el 3 de febrero de 2000; y en el documento PCT WO 00/15102, publicado el 23 de marzo de 2000.

La patente estadounidense n° 5.445.609 describe un dispositivo de administracion mediante un agente de electrotransporte que comprende un componente reutilizable, un componente desechable y un revestimiento eliminable dispuesto entre los mismos. El componente reutilizable contiene una fuente de alimentacion electrica y circuitena de control, mientras que el componente desechable contiene electrodos donadores y contraelectrodos y reservorios donadores y contrarreservorios.

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La patente estadounidense n° 6.083.196 describe un dispositivo de administracion/muestreo mediante electrotransporte que comprende un alojamiento de manipulacion, un conjunto de placa de circuitos impresos, un alojamiento inferior, un electrodo donador, un contraelectrodo, un reservorio donador, un contrarreservorio y un adhesivo compatible con la piel.

Sigue existiendo la necesidad de metodos y dispositivos mejorados para la administracion transdermica de agentes tales como farmacos y la monitorizacion de analitos tales como componentes de la sangre.

Compendio de la invencion

La presente invencion proporciona un sistema de parches de administracion de farmacos segun la reivindicacion 1. La presente invencion tambien proporciona un metodo de fabricacion de un sistema de parches de administracion de farmacos segun la reivindicacion 9. Todos los demas dispositivos y metodos descritos a continuacion son proporcionados unicamente con fines informativos.

En la presente memoria se describe un dispositivo de administracion transdermica de farmacos para formar un sistema de parches de administracion de farmacos que comprende: a) un accionador que comprende: i) un cuerpo exterior que define una parte superior de dicho accionador, conteniendo dicho cuerpo exterior una cavidad; ii) una placa controladora que comprende componentes electronicos de accionamiento y una batena, estando situada dicha placa controladora en dicha cavidad; y iii) una toma de conexion de interconexion para recibir una matriz de poradores, conteniendo dicha toma de conexion de interconexion un anodo y un catodo, b) comprendiendo dicha matriz de poradores: i) una superficie superior, con un adhesivo eliminable fijado a dicha superficie superior, conteniendo dicha superficie superior dos anillos concentricos de contacto electrico para poner en contacto dicha toma de conexion de interconexion en dicho anodo y dicho catodo tras la eliminacion de dicha capa adhesiva; ii) una superficie inferior que comprende una membrana de contacto con el tejido, comprendiendo dicha membrana de contacto con el tejido, ademas, un sustrato con al menos un porador contenido sobre o dentro de dicho sustrato, comprendiendo dicha superficie inferior, ademas, una capa adhesiva para fijar dicha matriz de poradores a una membrana tisular; y iii) una pestana de extension unida de forma lateral y desmontable a dicha superficie inferior, incluyendo dicha pestana de extension un adhesivo aplicado en la parte inferior de la misma, permitiendo con ello que dicha pestana de extension permanezca sobre dicha membrana tisular tras la retirada de dicha matriz de poradores; y iv) un revestimiento desprendible unido de forma desmontable a dicha superficie inferior; y c) un parche reservorio unido a dicha pestana de extension, aplicandose dicho parche reservorio a dicha area microporada de dicha membrana tisular despues de la poracion.

Se describe un sistema integrado de monitorizacion y administracion, comprendiendo dicho sistema: a) un parche de administracion y extraccion que comprende: i) una primera seccion que comprende una primera capa de contacto con el tejido y un primer reservorio para almacenar una composicion permeante que ha de ser aplicada a una membrana tisular, comprendiendo ademas dicha primera membrana de contacto con el tejido un sustrato con una primera matriz de poradores contenida sobre o dentro de dicho sustrato; ii) una segunda seccion que comprende una segunda capa de contacto con el tejido y un segundo reservorio para recoger un analito de dicha membrana tisular para su analisis, comprendiendo ademas dicha segunda membrana de contacto con el tejido un sustrato con una segunda matriz de poradores contenida sobre o dentro de dicho sustrato; iii) un adhesivo para adherir dicho parche a dicha membrana tisular; b) un controlador para accionar dicha matriz de poradores, formando con ello microporos en dicha membrana tisular; y c) un aparato para analizar dicho analito, conteniendo dicho aparato un algoritmo para determinar la concentracion de dicho analito y controlar la administracion de dicha composicion permeante en funcion de dicha concentracion de analito.

Se describe un dispositivo de mejora del flujo que comprende a) una pared exterior que define la cavidad de una celdilla, teniendo dicha pared exterior un borde que acota dicha cavidad de celdilla y que se conecta con una membrana tisular que tiene un microporo, teniendo dicha cavidad de celdilla una abertura en al menos un extremo, comunicandose dicha abertura con dicha membrana tisular; b) un reservorio que define una cavidad interior, estado contenido dicho reservorio en dicha cavidad de celdilla y teniendo una abertura orientada hacia dicha abertura en dicha cavidad de celdilla; c) una primera membrana flexible que abarca un hueco entre dicho reservorio y dicha pared exterior en dicho extremo de comunicacion de la membrana de dicha cavidad de celdilla; y d) una segunda membrana flexible que forma una camara de presion definida por una pared de dicho reservorio, dicha pared exterior y dicha primera membrana flexible.

Se describe un metodo de administracion de un farmaco a un paciente necesitado del mismo, comprendiendo dicho metodo las etapas de: a) poner en contacto un dispositivo de poracion con una membrana tisular de dicho paciente, comprendiendo dicho dispositivo de poracion: i) un cuerpo exterior que define una parte superior de dicho dispositivo de poracion, conteniendo dicho cuerpo exterior una cavidad; ii) una placa controladora que comprende componentes electronicos de accionamiento y una batena, estando situada dicha placa controladora en dicha cavidad; y iii) una capa de contacto con el tejido para hacer contacto con una membrana tisular de un animal, conteniendo dicha capa de contacto con el tejido al menos un porador, y formando dicha capa de contacto con el tejido la parte inferior de dicho dispositivo de poracion; b) accionar dicho dispositivo de poracion para formar al menos un microporo en dicha membrana tisular; c) retirar dicho dispositivo de poracion de dicha membrana tisular; y d) aplicar un parche reservorio de farmaco a dicha area microporada de dicha membrana tisular despues de la poracion.

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Se describe un metodo de administracion de un farmaco a un paciente necesitado del mismo, comprendiendo dicho metodo las etapas de: a) poner en contacto un dispositivo de poracion con una membrana tisular de dicho paciente, comprendiendo dicho dispositivo de poracion: i) un accionador que comprende: A) un cuerpo exterior que define una parte superior de dicho accionador, conteniendo dicho cuerpo exterior una cavidad; B) una placa controladora que comprende componentes electronicos de accionamiento y una batena, estando situada dicha placa controladora en dicha cavidad; y C) una toma de conexion de interconexion para recibir una matriz de poradores, conteniendo dicha toma de conexion de interconexion un anodo y un catodo; ii) comprendiendo dicha matriz de poradores: A) una superficie superior, con un adhesivo eliminable fijado a dicha superficie superior, conteniendo dicha superficie superior dos anillos concentricos de contacto electrico para poner en contacto dicha toma de conexion de interconexion en dicho anodo y dicho catodo tras la eliminacion de dicha capa adhesiva; B) una superficie inferior que comprende una membrana de contacto con el tejido, comprendiendo dicha membrana de contacto con el tejido, ademas, un sustrato con al menos un porador contenido sobre o dentro de dicho sustrato, comprendiendo dicha superficie inferior, ademas, una capa adhesiva para fijar dicha matriz de poradores a una membrana tisular; y C) un revestimiento desprendible unido de forma desmontable a dicha superficie inferior; y b) accionar dicho dispositivo de poracion para formar al menos un microporo en dicha membrana tisular; c) retirar dicho dispositivo de poracion de dicha membrana tisular; y d) aplicar un parche reservorio de farmaco a dicha area microporada de dicha membrana tisular despues de la poracion.

Se describe un metodo de administracion de un farmaco a un paciente necesitado del mismo, comprendiendo dicho metodo las etapas de: a) poner en contacto un dispositivo de poracion con una membrana tisular de dicho paciente, comprendiendo dicho dispositivo de poracion: i) un accionador que comprende: A) un cuerpo exterior que define una parte superior de dicho accionador, conteniendo dicho cuerpo exterior una cavidad; B) una placa controladora que comprende componentes electronicos de accionamiento y una batena, estando situada dicha placa controladora en dicha cavidad; y C) una toma de conexion de interconexion para recibir una matriz de poradores, conteniendo dicha toma de conexion de interconexion un anodo y un catodo; ii) comprendiendo dicha matriz de poradores: A) una superficie superior, con un adhesivo eliminable fijado a dicha superficie superior, conteniendo dicha superficie superior dos anillos concentricos de contacto electrico para poner en contacto dicha toma de conexion de interconexion en dicho anodo y dicho catodo tras la eliminacion de dicha capa adhesiva; B) una superficie inferior que comprende una membrana de contacto con el tejido, comprendiendo dicha membrana de contacto con el tejido, ademas, un sustrato con al menos un porador contenido sobre o dentro de dicho sustrato, comprendiendo dicha superficie inferior, ademas, una capa adhesiva para fijar dicha matriz de poradores a una membrana tisular; y C) una pestana de extension unida de forma lateral y desmontable a dicha superficie inferior, incluyendo dicha pestana de extension un adhesivo aplicado en la parte inferior de la misma, permitiendo con ello que dicha pestana de extension permanezca sobre dicha membrana tisular tras la retirada de dicha matriz de poradores; y D) un revestimiento desprendible unido de forma desmontable a dicha superficie inferior; b) retirar dicho accionador de dicha matriz de poradores; c) retirar dicha matriz de poradores de dicha membrana tisular sin retirar dicha pestana de extension; y d) aplicar un parche reservorio de farmaco a dicha area microporada de dicha membrana tisular, estando unido dicho parche reservorio de farmaco a dicha pestana de extension.

Se describe un metodo para la mejora del flujo a traves de una membrana biologica, comprendiendo dicho metodo las etapas de: a) adherir una celdilla de mejora del flujo a dicha membrana biologica, comprendiendo dicha celdilla de mejora del flujo una porcion flexible que se comunica con dicha membrana biologica, una porcion central y un reservorio; b) aplicar presion a dicha porcion central, comprimiendo con ello el tejido asociado con dicha membrana biologica: c) traccionar dicha porcion central apartandola de dicha membrana biologica mientras se mantiene dicha celdilla de mejora del flujo unida a dicha membrana biologica; d) inducir el flujo de una composicion permeante procedente de dicho reservorio a traves de un poro en dicha membrana biologica; e) devolver dicha celdilla de mejora del flujo a su estado original; f) retirar dicha celdilla de mejora del flujo de dicha membrana biologica.

Se describe un metodo para la mejora del flujo a traves de una membrana biologica, comprendiendo dicho metodo las etapas de: a) adherir una celdilla de mejora del flujo a dicha membrana biologica, comprendiendo dicha celdilla de mejora del flujo una porcion flexible que se comunica con dicha membrana biologica, una porcion central y un reservorio; b) aplicar presion a dicha porcion central, comprimiendo con ello el tejido asociado con dicha membrana biologica: c) traccionar dicha porcion central apartandola de dicha membrana biologica mientras se mantiene dicha celdilla de mejora del flujo unida a dicha membrana biologica; d) reducir la presion en dicho reservorio, induciendo con ello el flujo de un fluido biologico al interior de dicho reservorio; e) devolver dicha celdilla de mejora del flujo a su estado original; f) retirar dicha celdilla de mejora del flujo de dicha membrana biologica.

En la presente memoria se describe un metodo de monitorizacion de un analito procedente de un paciente y de administrar una composicion permeante a dicho paciente, comprendiendo dicho metodo las etapas de: a) poner en contacto un dispositivo de poracion con una membrana tisular de dicho paciente, comprendiendo dicho dispositivo de poracion: i) un accionador que comprende: A) un cuerpo exterior que define una parte superior de dicho accionador, conteniendo dicho cuerpo exterior una cavidad; B) una placa controladora que comprende componentes electronicos de accionamiento y una batena, estando situada dicha placa controladora en dicha cavidad; y C) una toma de conexion de interconexion para recibir una matriz de poradores, conteniendo dicha toma de conexion de interconexion un anodo y un catodo; ii) comprendiendo dicha matriz de poradores: A) una superficie superior, con un adhesivo eliminable fijado a dicha superficie superior, conteniendo dicha superficie superior dos anillos concentricos de contacto electrico para poner en contacto dicha toma de conexion de interconexion en dicho anodo y dicho

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catodo tras la eliminacion de dicha capa adhesiva; B) una superficie inferior que comprende una membrana de contacto con el tejido, comprendiendo dicha membrana de contacto con el tejido, ademas, un sustrato con al menos un porador contenido sobre o dentro de dicho sustrato y varios reservorios, comprendiendo dicha superficie inferior, ademas, una capa adhesiva para fijar dicha matriz de poradores a una membrana tisular; y C) un revestimiento desprendible unido de forma desmontable a dicha superficie inferior; b) accionar la poracion de dicha membrana tisular usando dicha al menos una matriz de poracion en dicho dispositivo de poracion; c) extraer un analito de dicha membrana tisular microporada por medio de dicha al menos una matriz de microporos al interior de un primero de dichos reservorios; d) analizar dicho analito para determinar la concentracion del mismo dentro de dicha membrana tisular; y e) administrar una composicion permeante a dicha membrana tisular por medio de dicha al menos una matriz de microporos para un segundo de dichos reservorios.

En la presente memoria se describe un metodo de administracion de dos o mas compuestos biologicamente activos a un paciente necesitado de los mismos por medio de una membrana tisular, comprendiendo dicho metodo las etapas de: a) formar al menos un microporo en dicha membrana tisular poniendo en contacto un dispositivo de poracion con dicha membrana tisular y activando dicho dispositivo de poracion, formando con ello dicho al menos un microporo, comprendiendo dicho dispositivo de poracion: i) un accionador que comprende: A) un cuerpo exterior que define una parte superior de dicho accionador, conteniendo dicho cuerpo exterior una cavidad; B) una placa controladora que comprende componentes electronicos de accionamiento y una batena, estando situada dicha placa controladora en dicha cavidad; y C) una toma de conexion de interconexion para recibir una matriz de poradores, conteniendo dicha toma de conexion de interconexion un anodo y un catodo; ii) comprendiendo dicha matriz de poradores: A) una superficie superior, con un adhesivo eliminable fijado a dicha superficie superior, conteniendo dicha superficie superior dos anillos concentricos de contacto electrico para poner en contacto dicha toma de conexion de interconexion en dicho anodo y dicho catodo tras la eliminacion de dicha capa adhesiva; B) una superficie inferior que comprende una membrana de contacto con el tejido, comprendiendo dicha membrana de contacto con el tejido, ademas, un sustrato con al menos un porador contenido sobre o dentro de dicho sustrato y varios reservorios, comprendiendo dicha superficie inferior, ademas, una capa adhesiva para fijar dicha matriz de poradores a una membrana tisular; y C) un revestimiento desprendible unido de forma desmontable a dicha superficie inferior; b) aplicar un primer compuesto contenido en un primero de dichos reservorios de dicho dispositivo de poracion a dicha membrana tisular por medio de dicho al menos un microporo; y c) aplicar un segundo compuesto contenido en un segundo de dichos reservorios de dicho dispositivo de poracion a dicha membrana tisular por medio de dicho al menos un microporo.

En la presente memoria se describe un metodo para facilitar el paso de compuestos biologicos a traves de una membrana tisular, comprendiendo dicho metodo las etapas de: a) formar al menos un microporo en dicha membrana tisular poniendo en contacto un dispositivo de poracion con dicha membrana tisular y activando dicho dispositivo de poracion, formando con ello al menos un microporo, comprendiendo dicho dispositivo de poracion: i) un accionador que comprende: A) un cuerpo exterior que define una parte superior de dicho accionador, conteniendo dicho cuerpo exterior una cavidad; B) una placa controladora que comprende componentes electronicos de accionamiento y una batena, estando situada dicha placa controladora en dicha cavidad; y C) una toma de conexion de interconexion para recibir una matriz de poradores, conteniendo dicha toma de conexion de interconexion un anodo y un catodo; ii) comprendiendo dicha matriz de poradores: A) una superficie superior, con un adhesivo eliminable fijado a dicha superficie superior, conteniendo dicha superficie superior dos anillos concentricos de contacto electrico para poner en contacto dicha toma de conexion de interconexion en dicho anodo y dicho catodo tras la eliminacion de dicha capa adhesiva; B) una superficie inferior que comprende una membrana de contacto con el tejido, comprendiendo dicha membrana de contacto con el tejido, ademas, un sustrato con al menos un porador contenido sobre o dentro de dicho sustrato y varios reservorios, comprendiendo dicha superficie inferior, ademas, una capa adhesiva para fijar dicha matriz de poradores a una membrana tisular; y C) un revestimiento desprendible unido de forma desmontable a dicha superficie inferior; b) aplicar un primer compuesto contenido en un primero de dichos reservorios de dicho dispositivo de poracion a dicha membrana tisular por medio de dicho al menos un microporo; y c) extraer un segundo compuesto de dicha membrana tisular y almacenar dicho segundo compuesto en un segundo de dichos reservorios en dicho dispositivo de poracion.

En la presente memoria se describe un metodo de fabricacion de un sistema de parches de administracion de farmacos, comprendiendo dicho metodo las etapas de: a) montar un accionador que comprende las etapas de: i) formar un cuerpo exterior que define una parte superior de dicho accionador, conteniendo dicho cuerpo exterior una cavidad; ii) montar una placa controladora que comprende componentes electronicos de accionamiento y una batena, y situar dicha placa controladora en dicha cavidad; y iii) preparar una toma de conexion de interconexion para recibir una matriz de poradores, conteniendo dicha toma de conexion de interconexion un anodo y un catodo; b) comprendiendo el montaje de dicha matriz de poradores las etapas de: i) aplicar una capa eliminable de adhesivo a una superficie superior, conteniendo dicha superficie superior dos anillos concentricos de contacto electrico para poner en contacto dicha toma de conexion de interconexion en dicho anodo y dicho catodo tras la eliminacion de dicha capa adhesiva; ii) formar una superficie inferior que comprende una membrana de contacto con el tejido, comprendiendo dicha membrana de contacto con el tejido, ademas, un sustrato con al menos un porador contenido sobre o dentro de dicho sustrato, comprendiendo dicha superficie inferior, ademas, una capa adhesiva para fijar dicha matriz de poradores a una membrana tisular; y iii) unir una pestana de extension de forma lateral y desmontable a dicha superficie inferior, y aplicar una capa adhesiva a la parte inferior de dicha pestana de

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extension, permitiendo con ello que dicha pestana de extension permanezca en dicha membrana tisular tras la retirada de dicha matriz de poradores: y iv) unir de forma desmontable un revestimiento desprendible a dicha superficie inferior; y c) unir un parche reservorio a dicha pestana de extension, aplicandose dicho parche reservorio a dicha area microporada de dicha membrana tisular despues de la poracion.

Se describe un metodo de monitorizacion de un analito extrafdo de un paciente y de administracion de una composicion permeante a dicho paciente, comprendiendo dicho metodo las etapas de: a) poner en contacto un parche de administracion y extraccion con una membrana tisular de dicho paciente; b) accionar la poracion de dicha membrana tisular usando al menos una matriz de poracion en dicho parche de administracion y extraccion; c) extraer un analito de dicha membrana tisular microporada por medio de al menos una matriz de microporos; d) analizar dicho analito para determinar la concentracion del mismo dentro de dicha membrana tisular; y e) administrar una composicion permeante a dicha membrana tisular por medio de al menos una matriz de microporos.

En la presente memoria se describe un sistema de parches transdermicos de administracion de farmacos para administrar un farmaco a traves de una membrana tisular, comprendiendo dicho sistema: a) un accionador; b) una matriz de poradores conectada de forma desmontable a dicho accionador, comprendiendo dicha matriz de poradores al menos un microporador que es accionado por dicho accionador y forma al menos un microporo en dicha membrana tisular; y c) un parche reservorio, estando separado dicho parche reservorio de dicha matriz de poradores y aplicandose a dicha membrana tisular tras la formacion de dicho al menos un microporo.

Breve descripcion de las figuras

La Figura 1 es una realizacion general de un dispositivo de contacto con el tejido de pelfcula delgada (TFTI) que muestra una vista ampliada de un solo elemento resistivo.

La Figura 2 muestra un ejemplo de red conductora paralela y de elementos resistivos.

La Figura 3 ilustra el funcionamiento de un accionador simple de un elemento de alambre.

La Figura 4 muestra un accionador de elementos micromecanizados.

La Figura 5 es una ampliacion de un material tejido fubrido usado como base para la fabricacion de una realizacion ejemplar.

La Figura 6 es el mismo material tejido mostrado en la Figura 5 con trazas conductoras serigrafiadas que forman los elementos resistivos junto con los hilos conductores.

La Figura 7 ilustra una tecnica serigrafica unica usada para fabricar una realizacion ejemplar.

La Figura 8 es una vista lateral ampliada of un unico elemento de poracion en una realizacion ejemplar mostrada durante la fabricacion, acabado y despues de la activacion.

La Figura 9 es una red conductora paralela de tantalio y de elementos resistivos depositados en una realizacion ejemplar.

La Figura 10 es una vista lateral ampliada de un unico elemento de poracion en una realizacion ejemplar mostrado durante la fabricacion y en su forma final.

La Figura 11 es una vista lateral ampliada de un unico elemento de poracion en una realizacion ejemplar mostrado durante la fabricacion y en su forma final.

La Figura 12 muestra una lamina perforada de policarbonato que es la base de una realizacion ejemplar.

La Figura 13 muestra la lamina perforada de la Figura 12 con trazas conductoras serigrafiadas.

La Figura 14 muestra la lamina perforada y la red conductora de la Figura 13 con material de obturacion serigrafiado. La Figura 15 muestra el dispositivo de la Figura 14 con un elemento resistivo serigrafiado.

La Figura 16 muestra la forma final de una realizacion ejemplar con una capa adhesiva serigrafiada que se fija de forma estanca a la piel.

La Figura 17 es una vista despiezada de una realizacion de un dispositivo integrado.

La Figura 18 muestra una realizacion del dispositivo integrado, con una camara de permeante y una superficie de contacto con el tejido.

La Figura 19 muestra una realizacion de un dispositivo integrado totalmente desechable.

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La Figura 20 muestra una realizacion de in dispositivo integrado en la que un componente del dispositivo es reutilizable y el otro componente es desechable.

La Figura 21 muestra una realizacion de un dispositivo de mejora de flujo de una sola celdilla.

La Figura 22 muestra una vista en seccion transversal de una realizacion de un dispositivo de modulacion de la presion accionado mecanicamente para aplicaciones transcutaneas de administracion de farmacos o de monitorizacion de analitos.

La Figura 23 muestra vistas en seccion transversal de un dispositivo de modulacion de la presion antes de la activacion de elementos de poracion y despues de la activacion de elementos de poracion y del accionamiento de la modulacion de la presion.

La Figura 24 muestra una vista en primer plano de una sola microceldilla de modulacion de la presion antes de la activacion.

La Figura 25 muestra una realizacion de un dispositivo integrado que tiene un sistema de administracion y monitorizacion de circuito cerrado con prestaciones multifuncion.

La Figura 26 muestra una fotomicrograffa de una matriz planaria accionada de elementos de microporacion fabricada por mecanizado directo de una pelfcula de wolframio mediante rayos laser.

La Figura 27 muestra una fotomicrograffa de una matriz planaria interconectada en serie/paralelo de elementos de microporacion fabricada por mecanizado directo de una pelfcula de wolframio mediante rayos laser.

La Figura 28 muestra una seccion de accionador de un dispositivo de poracion.

La Figura 29 muestra una seccion microporadora de un dispositivo de poracion.

La Figura 30 muestra un parche reservorio que se aplica al tejido corporal despues de que se logra la poracion.

La Figura 31 muestra una vista superior de un revestimiento desprendible para su uso en una realizacion de la presente materia objeto inventiva.

La Figura 32 representa una vista superior de otro revestimiento desprendible para proteger la parte inferior de una matriz de poradores adecuada.

La Figura 33 representa una vista superior de una matriz de poradores.

La Figura 34 muestra una vista inferior de una realizacion de una matriz de poradores.

La Figura 35 muestra una matriz de poradores despues de que los elementos de poracion han sido retirados del anillo ubicador.

La Figura 36 representa un parche reservorio de farmacos aplicado al area porada de la membrana tisular.

La Figura 37 muestra un parche reservorio tras la retirada de las porciones restantes de la matriz de poradores.

La Figura 38 muestra un diseno de parche desechable de una sola pieza.

Descripcion detallada Definiciones

Segun se usa en la presente memoria, “estrato corneo” se refiere a la capa mas externa de la piel, que consiste en de aproximadamente 15 a aproximadamente 20 capas de celulas en diversas fases de desecacion. El estrato corneo proporciona una barrera a la perdida de agua desde el interior del cuerpo al entorno externo y al ataque del entorno externo al interior del cuerpo.

Segun se usa en la presente memoria, “tejido” se refiere a una agregacion de celulas de un tipo particular, junto con su sustancia intercelular, que forma un material estructural. Al menos una superficie del tejido debe ser accesible al dispositivo. El tejido preferido es la piel. Otros tejidos adecuados para su uso con esta invencion incluyen tejido mucosal y organos blandos.

Segun se usa en la presente memoria, “lfquido intersticial” es el fluido transparente que ocupa el espacio entre las celulas del cuerpo. Segun se usa en la presente memoria, se define “fluido biologico” como un fluido que se origina en un organismo biologico, incluyendo suero sangumeo o sangre completa, asf como lfquido intersticial. Segun se usa en la presente memoria, “poracion”, “microporacion” o cualquier termino similar de ese tipo significa la formacion de un agujerito o pequena grieta (definido en la presente memoria como “microporo”) o a traves de la membrana biologica, tal como la piel o la membrana mucosa, o la capa exterior de un organismo para aminorar las propiedades

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barrera de esta membrana biologica para el paso de fluidos biologicos, tales como analitos de debajo de la membrana biologica para su analisis o el paso de permeantes o farmacos activos desde el extremo de la membrana biologica con fines seleccionados. Preferentemente, el agujero o “microporo” asf formado tiene aproximadamente 11000 micrometros de diametro y se extendena al interior de la membrana biologica, suficientemente para romper las propiedades barrera del estrato corneo sin afectar adversamente a los tejidos subyacentes. Ha de entenderse que el termino “microporo” es usado en forma singular en aras de la simplicidad, pero que el dispositivo de la presente invencion puede formar multiples aberturas artificiales. La poracion podna reducir las propiedades barrera de una membrana biologica al interior del cuerpo con fines seleccionados o para ciertos procedimientos medicos o quirurgicos. Para los fines de esta solicitud, “poracion” y “microporacion” son usadas de forma intercambiable y significan la misma cosa.

Un “microporador” o “porador” es un componente para un dispositivo de microporacion capaz de microporacion. Ejemplos de microporador o porador incluyen, sin limitacion, un elemento de sonda calentado capaz de suministrar energfa termica de forma conductiva mediante contacto directo con una membrana biologica para producir la ablacion de cierta porcion de la membrana lo bastante profundo para formar un microporo. La sonda calentada puede comprender un elemento resistivo calentado electricamente capaz de extirpar una membrana biologica o una capa calentada opticamente de absorbente/tincion topico, un accionador electromecanico, una microlanceta, una matriz de microagujas o lancetas, un ablador de energfa sonica, un sistema de ablacion por laser, y un perforador por chorros de fluido a alta presion. Segun se usan en la presente memoria, “microporador” y “porador” se usan de forma intercambiable.

Segun se usa en la presente memoria “penetracion” significa la eliminacion controlada de celulas causada por la energfa termica y cinetica liberada cuando explota el elemento pirotecnico, lo que hace que las celulas de la membrana biologica y posiblemente algunas celulas adyacentes sean “eliminadas” del sitio. Segun se usa en la presente memoria, “fusible” se refiere a un elemento que podna eliminarse a sf mismo de un circuito electrico cuando se le ha aplicado una cantidad suficiente de energfa o de calor; es decir, cuando un elemento resistivo de poracion electricamente activado esta disenado para ser un elemento fusible. Esto significa que, tras la activacion, durante o despues de la formacion del microporo del microporo en la membrana biologica, el elemento se rompe, impidiendo que fluya corriente a traves de el.

Segun se usa en la presente memoria, “mejora de la penetracion” o “mejora de la permeacion” significa un aumento en la permeabilidad de la membrana biologica a un farmaco, un analito u otra molecula qmmica, compuesto, partfcula o sustancia (tambien denominado “permeante”); es decir, para aumentar la frecuencia con la que un farmaco, un analito u otra molecula qmmica, compuesto o partfcula penetra la membrana biologica y facilita el aumento de flujo a traves de la membrana biologica con el fin de retirar analitos sacandolos atravesando la membrana biologica o de administrar farmacos a traves de la membrana y al interior de los tejidos subyacentes.

Segun se usa en la presente memoria, “potenciador”, “potenciador qmmico”, “potenciador de la penetracion”, “potenciador de la permeacion” y similares incluye todos los potenciadores que aumentan el flujo de un permeante, analito u otra molecula a traves de la membrana biologica, y esta limitado solamente por la funcionalidad. En otras palabras, se pretende que esten incluidos todos los compuestos y disolventes alteradores de la envoltura celular y cualquier otro agente de potenciacion qmmica. Ademas, se incluyen todas las tecnologfas de potenciacion de fuerza activa, tales como la aplicacion de energfa sonica, succion mecanica, presion o deformacion local de los tejidos, iontoforesis o electroporacion. Por ejemplo, puede usarse amoniaco como un potenciador para el dispositivo de la presente invencion. En este ejemplo, el amoniaco puede aumentar la permeabilidad de las estructuras tisulares seleccionadas, tales como las paredes capilares, dentro de los tejidos proximos al microporo formado o que se extienden hasta cierta distancia del mismo. Pueden combinarse una o mas tecnologfas potenciadoras secuencial o simultaneamente. Por ejemplo, el potenciador de amoniaco puede ser aplicado en primer lugar para permealizar la pared capilar, y luego puede aplicarse un campo de energfa iontoforetico o sonico para impulsar activamente un permeante a los tejidos circundantes y que comprenden el lecho capilar. La onda de choque generada por la detonacion del elemento pirotecnico de la presente invencion es ella misma un potenciador sonico de la permeacion.

Segun se usa en la presente memoria, “transdermico” o “percutaneo” significa el paso de un permeante al interior de la membrana biologica y a traves de la misma para lograr niveles terapeuticos efectivos en sangre o niveles tisulares locales de un permeante, o el paso de una molecula de fluido presente en el cuerpo (“analito”) al exterior a traves de la membrana biologica para que la molecula analito pueda ser recogida en el exterior del cuerpo.

Segun se usa en la presente memoria, el termino “permeante”, “farmaco”, “composicion permeante” o “agente farmacologicamente activo” o cualquier otro termino similar significa cualquier material o compuesto qmmico o biologico adecuado para la administracion transdermica, mediante los metodos previamente conocidos en la tecnica y/o mediante los metodos ensenados en la presente invencion, que induce un efecto biologico o farmacologico deseado, que puede incluir, sin limitacion, (1) tener un efecto profilactico en el organismo y prevenir un efecto biologico no deseado tal como una infeccion, (2) aliviar una condicion causada por una enfermedad, por ejemplo aliviar el dolor o la inflamacion causados como consecuencia de la enfermedad, y/o (3) aliviar, reducir o eliminar por completo la enfermedad del organismo. El efecto puede ser local, tal como proporcionar un efecto anestesico local, o puede ser sistemico. Tales sustancias incluyen clases amplias de compuestos normalmente administrados al interior del cuerpo, incluyendo a traves de superficies corporales y membranas, incluyendo la piel. En general esto incluye,

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sin limitacion: antiinfectivos tales como antibioticos y antivirales; analgesicos y combinaciones analgesicas; anorexicos; antihelmmticos; antiartnticos; antiasmaticos; anticonvulsivos; antidepresivos; antidiabeticos;

antidiarreicos; antihistammicos; antiinflamatorios; preparados antimigranosos; antinauseantes; antineoplasicos; farmacos antiparkinson; antiprunticos; antipsicoticos; antipireticos; antiespasmodicos; anticolinergicos;

simpatomimeticos; derivados de la xantina; preparaciones cardiovasculares, incluyendo bloqueadores de canales de potasio y calcio, beta bloqueadores, alfa bloqueadores y antiarntmicos; antihipertensivos; diureticos y antidiureticos; vasodilatadores, incluyendo los generales, coronarios, perifericos y cerebrales; estimulantes del sistema nervioso central; vasoconstrictores; preparados contra la tos y el resfriado, incluyendo descongestivos; hormonas tales como el estradiol y otros esteroides, incluyendo corticosteroides; hipnoticos; inmunosupresores; relajantes musculares; parasimpatolfticos; psicoestimulantes; sedantes; y tranquilizantes. Mediante el metodo de la presente invencion pueden administrarse farmacos tanto ionizados como no ionizados, como podnan administrarse farmacos de peso molecular alto o bajo. Ademas, mediante la presente invencion pueden administrarse micropartfculas, ADN, ARN, antigenos virales o cualquier combinacion de los permeantes enumerados anteriormente. Ejemplos incluyen polipeptidos, incluyendo protemas y peptidos (por ejemplo, insulina); factores liberadores, incluyendo la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH); e hidratos de carbono (por ejemplo, heparina). Pueden administrarse permeantes ionizados y no ionizados, como podnan ser permeantes de cualquier peso molecular, incluyendo sustancias con pesos moleculares que oscilen entre menos de 50 daltones y mas de 1.000.000 de daltones.

Segun se usa en la presente memoria, una cantidad “efectiva” de un agente farmacologicamente activo significa una cantidad suficiente de un compuesto para proporcionar el efecto y el desempeno locales o sistemicos deseados con una proporcion razonable del beneficio/riesgo acompanante a cualquier tratamiento medico. Una cantidad “efectiva” de potenciador de la permeacion o qmmico, segun se usa en la presente memoria, significa una cantidad seleccionada para proporcionar el aumento deseado en la permeabilidad de la membrana biologica, la profundidad deseada de penetracion, la frecuencia de administracion y la cantidad de farmaco administrada.

Segun se usa en la presente memoria, “elemento pirotecnico” significa cualquier compuesto qmmico, material qmmico o combinacion de compuestos qmmicos y/o de materiales qmmicos que tenga una caractenstica explosiva cuando sea adecuadamente detonado. El elemento pirotecnico de la presente invencion experimenta una descomposicion (como combustion) muy rapida, con produccion de calor y formacion de materiales mas estables (como gases), que ejercen presion cuando se expanden a la elevada temperatura producida, creando con ello una onda de choque con una alta presion pico que dura un breve periodo de tiempo. Asf, la energfa producida por el elemento pirotecnico incluye tanto alta temperatura como alta presion. Un ejemplo de elemento pirotecnico adecuado para la presente invencion incluye una mezcla estequiometrica de polvo de circonio y perclorato potasico combinada con aglutinante de nitrocelulosa de 1-5 partes por 100 partes de la mezcla estequiometrica como una suspension en disolvente organico. Otro ejemplo sena una forma gelificada de nitroglicerina, que tiene la ventaja adicional de ser ya un farmaco autorizado para aplicaciones de administracion transdermica.

Segun se usa en la presente memoria, “tinta pirotecnica” significa cualquier elemento pirotecnico que sea aplicado en forma lfquida y que subsiguientemente cure formando la forma solida o gelificada del elemento pirotecnico.

Segun se usa en la presente memoria, la expresion “membrana biologica” o “membrana tisular” significa una estructura que separa un area de un organismo de otra, tal como una pared capilar, el revestimiento del intestino o la capa exterior de un organismo que separa al organismo de su entorno externo, tal como tejido epitelial, piel, mucosa bucal u otra membrana mucosa. El estrato corneo de la piel tambien puede ser incluido como una membrana biologica.

Segun se usa en la presente memoria, “animal” u “organismo” se refiere a seres humanos y a otros seres vivos, incluyendo plantas, a los que la presente invencion puede ser aplicada.

Segun se usa en la presente memoria, “analito” significa cualquier producto qmmico o material o compuesto biologico adecuado para su paso a traves de una membrana biologica mediante la tecnologfa ensenada en esta presente invencion, o mediante la tecnologfa conocida previamente en la tecnica, del cual un individuo podna querer conocer la concentracion o su actividad dentro del cuerpo. La glucosa es un ejemplo espedfico de un analito, porque es un azucar adecuado para su paso a traves de la piel, y los individuos, por ejemplo los que padezcan diabetes, podnan querer conocer sus niveles de glucosa en sangre. Otros ejemplos de analitos incluyen, sin limitacion, compuestos tales como sodio, potasio, bilirrubina, urea, amoniaco, calcio, plomo, hierro, litio, salicilatos y similares.

Segun se usa en la presente memoria, “tasa de flujo transdermico” es la tasa de paso de cualquier analito al exterior a traves de la piel de un individuo, humano o animal, o la tasa de paso de cualquier permeante, farmaco, agente farmacologicamente activo, tincion o pigmento en la piel de un organismo y a traves de la misma.

Segun se usa en la presente memoria, “abertura artificial” o “microporo” significa cualquier brecha ffsica de la membrana biologica de un tamano adecuado para la administracion o la extraccion de un fluido a traves de la misma, incluyendo los microporos. “Abertura artificial” o “microporo” o cualquier termino similar se refiere, asf, a un agujero, una abertura o una grieta pequeno creado hasta una profundidad deseada en una membrana biologica o a traves de la misma. La abertura podna formarse a traves de la conduccion de la energfa termica, segun se describe en la patente estadounidense n° 5.885.211, o a traves de un proceso mecanico, o a traves de un proceso

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pirotecnico. El tamano del agujero o poro es, por ejemplo, de aproximadamente 1-1000 micrometros en diametro. Ha de entenderse que el termino microporo es usado en forma singular en aras de la simplicidad, pero que los dispositivos y los metodos pueden formar multiples aberturas o poros.

Segun se usa en la presente memoria, “uso” o “uso unico” es una unica aplicacion del dispositivo que podna durar, por ejemplo, entre algunos segundos y algunos dfas. Una aplicacion se denota por la aplicacion del contacto del tejido del dispositivo con el tejido, el procedimiento de poracion, la etapa de administracion o extraccion y la retirada del contacto del tejido del dispositivo del tejido. Este “uso” o “uso unico” podna durar segundos, minutos o dfas, dependiendo de la naturaleza de los permeantes administrados, de los fluidos biologicos extrafdos y de las tasas de flujo deseadas.

“lontoforesis” se refiere a la aplicacion de un campo electrico externo a la superficie del tejido mediante el uso de dos o mas electrodos y la administracion de una forma ionizada de farmaco o de un farmaco no ionizado arrastrado con el flujo de agua asociado con el transporte ionico (electroosmosis) al interior del tejido o a la extraccion similar de un fluido biologico o analito.

“Electroporacion” se refiere a la creacion, a traves del flujo de una corriente electrica de aberturas en las paredes celulares que son ordenes de magnitud menores que los microporos. Las aberturas formadas con electroporacion son normalmente de solo unos nanometros, en cualquier dimension. La electroporacion es util para facilitar la captura celular de permeantes seleccionados por los tejidos diana bajo las capas exteriores de un organismo despues de que el permeante haya atravesado los microporos hasta estas capas mas profundas del tejido.

“Sonoforesis” o “sonificacion” se refiere a la energfa sonica, que puede incluir frecuencias normalmente descritas como ultrasonicas, generadas haciendo vibrar un cristal piezoelectrico u otro elemento electromecanica haciendo pasar una corriente alterna a traves del material. El uso de energfa sonica para aumentar la permeabilidad de la piel a moleculas de farmacos ha sido denominado sonoforesis o fonoforesis.

“Dispositivo integrado” significa un dispositivo adecuado para formar aberturas artificiales en un tejido y adecuado, ademas, para una o mas aplicaciones adicionales; por ejemplo, administrar uno o mas permeantes al interior del tejido (preferentemente a traves de las aberturas artificiales); y, opcionalmente, para recoger un fluido biologico del tejido (preferentemente a traves de las aberturas artificiales) y, opcionalmente, para analizar el fluido biologico para determinar una caractenstica del mismo.

Segun se usa en la presente memoria, “no invasivo” significa que no requiere la entrada de una aguja, un cateter ni otro instrumento medico invasivo en una parte del cuerpo.

Segun se usa en la presente memoria, “mmimamente invasivo” se refiere al uso de medios mecanicos, hidraulicos o electricos que invaden el estrato corneo para crear un agujero pequeno o microporo sin causa dano sustancial a los tejidos subyacentes.

Segun se usa en la presente memoria, “vetuculo farmaceuticamente aceptable” se refiere a un vetuculo en el que podna proporcionarse para su administracion una sustancia tal como un farmaco farmaceuticamente aceptable. En la tecnica se describen vetuculos farmaceuticamente aceptables; por ejemplo, en Remington, “The Science and Practice of Pharmacy”, Mack Publishing Company, Pensilvania, 1995, obra cuya divulgacion se incorpora a la presente memoria por referencia. Los vehfculos podnan incluir, por ejemplo, agua y otras soluciones acuosas, sacaridos, polisacaridos, tampones, excipientes y polfmeros biodegradables tales como poliesteres, poliantudridos, poliaminoacidos, liposomas y mezclas de los mismos.

Segun se usa en la presente memoria, “reservorio” se refiere a un area o camara designada dentro de un dispositivo que esta disenada para contener un permeante para su administracion a traves de una abertura artificial en una membrana biologica al interior de un organismo, o puede estar disenada para recibir una muestra fluida biologica extrafda de un organismo, a traves de una abertura artificial en una membrana biologica. Un reservorio tambien podna contener compuestos excipientes que potencien el efecto de un permeante bioactivo contenido por separado. Ademas, un reservorio podna contener o ser tratado con reactivos o enzimas reactivas disenados para permitir la medida o la deteccion de un analito seleccionado en un fluido biologico extrafdo. Un reservorio puede comprender un espacio de volumen abierto, un gel, un espacio planario plano que ha sido recubierto o tratado con un compuesto seleccionado para la subsiguiente liberacion o reaccion, o una estructura solida permeable, tal como un polfmero poroso.

La presente invencion comprende un dispositivo y un metodo para crear de forma indolora agujeros microscopicos, es decir, microporos entre aproximadamente 1 y 1000 micrometres de anchura, en el estrato corneo de la piel humana. El dispositivo usa una fuente de energfa termica o sonda de calor, que es mantenida en contacto con el estrato corneo, para crear los microporos. Los microporos termicos son creados usando impulsos termicos breves en la escala temporal (1 microsegundo a 50 milisegundos) para erosionar el tejido de membranas biologicas. Este procedimiento es descrito con detalle en la patente estadounidense n° 5.885.211 y es incluido en su totalidad por la presente memoria por referencia.

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La presente invencion facilita y metodo rapido e indoloro de eliminar la funcion barrera del estrato corneo para facilitar el transporte transcutaneo de sustancias terapeuticas al interior del cuerpo cuando son aplicadas de forma topica o para acceder a los analitos del interior del cuerpo para su analisis. El metodo utiliza un procedimiento que comienza con la aplicacion de contacto de una fuente de calor de poca area al area diana del estrato corneo o a otra membrana biologica seleccionada.

La fuente de calor tiene las siguientes propiedades. En primer lugar, la fuente de calor debe estar dimensionada de modo que el contacto con la membrana biologica este confinado a un area pequena, normalmente de aproximadamente 1 a 1000 pm de diametro. En segundo lugar, debe tener la capacidad de modular la temperatura del estrato corneo en el punto de contacto desde los niveles de temperatura ambiente de la superficie de la piel (33°C) hasta mas de 123°C (preferentemente, hasta una temperatura mayor de 400°C) y luego volver a aproximadamente la temperatura ambiente de la piel con tiempos totales de ciclo en el intervalo entre 1 microsegundo y 50 milisegundos para minimizar el dano colateral a tejidos viables adyacentes y la sensacion al individuo objeto. Esta modulacion podna ser creada electronica, mecanica o qmmicamente.

Con la fuente de calor puesta en contacto con la piel, es objeto de iteracion en una serie de una o mas modulaciones de temperatura desde un punto inicial de temperatura ambiente de la piel hasta una temperatura pico por encima de 123°C, hasta aproximadamente la temperatura ambiente de la piel. Para minimizar o eliminar la percepcion sensorial del sujeto del proceso de microporacion. Estos impulsos son de duracion limitada, y la separacion entre impulsos es lo bastante prolongada para permitir el enfriamiento de las capas tisulares viables de la piel, y mas particularmente de los tejidos dermicos enervados, para lograr una temperatura media inferior a aproximadamente 45°C. Estos parametros se basan en las constantes termicas de tiempo de los tejidos viables epidermicos y dermicos (aproximadamente 30-80 ms) situados entre la sonda de calor y el tejido enervado en la dermis subyacente. El resultado de esta aplicacion de la energfa termica pulsante es que se conduce suficiente energfa al interior del estrato corneo dentro del pequeno punto diana que la temperatura local de este volumen de tejido es elevada suficientemente mas que el punto de vaporizacion de los componentes volatiles acotados por el tejido, tales como el agua y los lfpidos en el estrato corneo. A medida que la temperatura aumenta por encima de 100°C, estos componentes volatiles del estrato corneo (que normalmente comprenden del 5% al 15% dentro del estrato corneo) dentro de este punto localizado, son inducidos a evaporarse y se expanden muy rapidamente, causando una eliminacion efectuada por vapor de los corneocitos del estrato corneo situados en proximidad de este evento de vaporizacion. La patente estadounidense n° 4.775.361 ensena que una temperatura de 123°C del estrato corneo representa un umbral en el que ocurre este tipo de vaporizacion instantanea. Al aplicarse impulsos subsiguientes de energfa termica, se eliminan capas adicionales del estrato corneo hasta que se forma un microporo a traves del estrato corneo bajando hasta la siguiente capa de la epidermis, el estrato lucido. Limitando la duracion del impulso de calor a menos de una constante termica de tiempo de la epidermis y permitiendo que cualquier energfa termica conducida al interior de la epidermis se disipe durante un tiempo suficientemente grande, la elevacion de temperatura de las capas viables de la epidermis es minima. Esto permite que todo el proceso de microporacion tenga lugar sin ninguna sensacion para el sujeto y sin dano alguno a los tejidos subyacentes y circundantes.

Un dispositivo descrito esta relacionado con disenos y tecnicas de fabricacion adecuadas para crear un dispositivo practico de bajo coste de contacto con el tejido de pelfcula delgada (TFTI) que crea microporos usando energfa termica producida por el paso de una corriente electrica a traves de elementos resistivos y metodos de fabricacion y operacion funcional de los dispositivos de TFTI. Los dispositivos de TFTI crean uno o mas microporos en una amplia gama de membranas biologicas. Las TFTI tienen aplicaciones que incluyen la microporacion termica de la piel humana para la potenciacion de la monitorizacion de analitos y la administracion de permeantes tales como un farmaco terapeutico o una tincion para un tatuaje.

Las TFTI se caracterizan por su capacidad de crear rapida y eficientemente un patron de una matriz de microporos en la superficie de una membrana biologica. El patron puede ser cualquier disposicion geometrica de microporos con densidades de poros de hasta un poro cada 0,2 mm cuadrados y que cubra un area porada total que oscile entre algunos milfmetros cuadrados hasta mas de varios centenares de centfmetros cuadrados. Los dispositivos de TFTI estan disenados para ser estructuras delgadas, flexibles, adaptables que formen la superficie de contacto entre una membrana biologica y la porcion controladora del dispositivo integrado que suministra a cada elemento de poracion o electrodo u otro componente activo, tal como un piezotransductor de la TFTI, la senal electrica requerida para efectuar la poracion u otra funcion de la TFTI tal como, sin limitacion, iontoforesis, sonoforesis, electroporacion o medicion de la impedancia del tejido objeto de contacto. Las TFTI son flexibles y capaces de adaptarse a la forma de las membranas biologicas diana. Las TFTI se fabrican para que sean muy delgadas, ligeras de peso e integradas con un reservorio, y tambien estan conectadas a la fuente de corriente del controlador a traves de un cable umbilical para permitir una configuracion mas facil de usar. Cuando se incorporan en la TFTI uno o mas rasgos adicionales activos controlables de mejora del flujo, tales como, sin limitacion, modulacion de la presion, manipulacion mecanica, iontoforesis, electroosmosis, sonoforesis o electroporacion, la activacion de esta caractenstica adicional de control del flujo podna ser controlada por el modulo controlador remoto, ya sea de forma preprogramada, de modo controlado por un usuario a traves de indicaciones al controlador, o de forma automatica en un bucle cerrado, modulandose la tasa de infusion de un permeante en funcion del nivel medido de un analito seleccionado dentro del mismo o de cualquier otra propiedad medible del organismo. La otra propiedad medible podna incluir la frecuencia cardiaca, la presion sangumea, la temperatura, la respiracion y la conductividad superficial de la piel. Por ejemplo, sena muy util controlar la tasa de infusion de insulina en funcion de la medicion en tiempo real de las

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concentraciones de glucosa en el Ifquido intersticial o el suero de un organismo. Alternativamente, puede ser deseable con algunos compuestos terapeuticos, en particular los que tienen ventanas terapeuticas mas estrechas que definen cual es el nivel efectivo de un farmaco en contraposicion a cuando los efectos secundarios negativos se vuelven demasiado intolerables, modular las tasas de infusion en funcion de los niveles medibles de este compuesto dentro del organismo, permitiendo con ello un metodo muy preciso y capaz de adaptarse por sf solo para lograr y mantener la concentracion del farmaco dentro de una ventana terapeutica deseada con independencia de la masa corporal o el metabolismo del paciente. En el diseno y la fabricacion de la TFTI, podnan usarse muchas de las trazas electricamente conductoras que comprenden la TFTI para servir multiples funciones. Por ejemplo, las trazas usadas para administrar impulsos cortos de corriente a los elementos resistivos de poracion para inducir el proceso del ciclo termico tambien podnan ser usadas como electrodos para un procedimiento iontoforetico o de electroporacion, llevado a cabo despues de que los microporos hayan sido formados.

En la presente memoria se describe un dispositivo de microporacion que comprende al menos un reservorio y una superficie de contacto con el tejido que comprende al menos un microporador y un sustrato, estando situado el microporador sobre el sustrato o dentro del mismo. En una realizacion, el sustrato se selecciona del grupo constituido por un material tejido, una pelfcula, una capa de soporte y una lamina. El material tejido comprende fibras conductoras y fibras no conductoras. En otra realizacion, el sustrato comprende perforaciones.

El microporador puede seleccionarse del grupo constituido por un elemento de sonda capaz de administrar de forma conductiva energfa termica mediante un contacto directo a una membrana biologica para causar la ablacion de cierta porcion de la membrana hasta una profundidad suficiente para formar un microporo, un accionador electromecanico, una microlanceta, una matriz de microagujas o microlancetas, un ablador de energfa sonica, un sistema de ablacion por laser, y un perforador por chorros de fluido a alta presion; y el elemento de sonda podna ser seleccionado del grupo constituido por un elemento resistivo calentado electricamente capaz de erosionar una membrana biologica, una capa calentada opticamente de absorbente de tincion topica y una capa calentada opticamente de tincion topica.

En algunas realizaciones del dispositivo de microporacion, el elemento de sonda podna seleccionarse del grupo constituido por un hilo conductor preformado, un material conductor depositado, un material conductor mecanizado, un material conductor cortado por laser, un papel metalizado adhesivo, un material con bano galvanoplastico, un material serigrafiado y un material conductor atacado qmmicamente. En algunas realizaciones, el elemento de sonda podna ser destruido mientras se erosiona la membrana biologica.

Por ejemplo, al menos un microporador comprende multiples microporadores. En otra realizacion del dispositivo de microporacion, los multiples microporadores son elementos de sonda.

El dispositivo de microporacion podna comprender diodos para aislar los circuitos electricos usados para activar los elementos de sonda. El dispositivo de microporacion podna comprender dos o mas de los elementos de sonda conectados en una configuracion de circuito en paralelo o una configuracion de circuito en serie o en una combinacion de las mismas.

El dispositivo de microporacion podna comprender un material cerca del microporador, pudiendo el material ser capaz de producir una reaccion exotermica o endotermica. El dispositivo de microporacion podna comprender un microaccionador. El microaccionador podna seleccionarse del grupo constituido por microaccionadores electrostaticos, microaccionadores termicos bimorfos, microaccionadores piezoelectricos, microaccionadores electromagneticos, microaccionadores magnetorrestrictivos y microaccionadores de aleaciones con memoria de forma.

El dispositivo de microporacion podna comprender un circuito electrico y una fuente de alimentacion. El elemento de sonda podna comprender un hilo conductor y el sustrato podna comprender un tejido no conductor. El hilo conductor podna estar tejido en el tejido no conductor. El dispositivo de microporacion podna comprender un material de obturacion en las perforaciones. El material de obturacion podna comprender un material volatil. En una realizacion del dispositivo de microporacion, el sustrato podna ser embutido. El dispositivo de microporacion podna comprender un material potenciador para mejorar el transporte a traves de la membrana o transdermico de un fluido atravesando la membrana biologica.

El dispositivo de microporacion podna comprender multiples camaras. Las multiples camaras podnan comprender diferentes sustancias. Al menos una de las multiples camaras podna ser desechada despues de un unico uso del dispositivo de microporacion. Las multiples camaras podnan comprender al menos unas camaras primera y segunda, comprendiendo la primera camara una primera sustancia y comprendiendo la segunda camara una segunda sustancia. Las sustancias primera y segunda podnan ser unos agentes biologicamente activos primero y segundo. la primera sustancia podna ser un agente farmaceuticamente activo de formulacion seca, y la segunda sustancia podna ser un diluyente para reconstituir la formulacion seca en una formulacion farmaceuticamente aceptable lfquida o en gel.

El dispositivo de microporacion podna ser capaz de administrar transdermicamente una sustancia de la primera camara o de extraer transdermicamente un analito introduciendolo en la segunda camara. El dispositivo de microporacion podna ser capaz de administrar transdermicamente una sustancia de la primera camara y,

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simultaneamente, de extraer un analito transdermicamente introduciendolo en la segunda camara. La sustancia podna ser insulina y el analito podna ser glucosa. Las sustancias podnan ser seleccionadas del grupo constituido por peptidos bioactivos o protemas, farmacos terapeuticos, vacunas, analgesicos, potenciadores de la permeacion y estabilizadores del pH. Las diferentes sustancias podnan ser administradas por el dispositivo de microporacion en cantidades moduladas. Al menos una de las diferentes sustancias podna difundirse pasivamente al interior de la membrana biologica. Las sustancias, que podnan ser iguales o diferentes, podnan ser administradas de forma simultanea, secuencial, alternante o con cualquier combinacion de las mismas. Las diferentes sustancias podnan ser administradas por el dispositivo de microporacion al organismo en ubicaciones adyacentes en la membrana biologica, de modo que las diferentes sustancias pudieran combinarse y mezclarse una vez que se encuentre en la matriz tisular del organismo.

El dispositivo de microporacion podna comprender un analizador para detectar o cuantificar el analito. El dispositivo de microporacion podna comprender un modulo de control para controlar la administracion de la sustancia en funcion del valor cuantitativo del analito detectado por el analizador.

El dispositivo de microporacion podna comprender un separador o valvula dispuesto entre las camaras primera y segunda que impide la mezcla de las sustancias primera y segunda hasta que se pueda quitar el separador o pueda abrirse la valvula. El separador podna ser una membrana. La primera sustancia podna ser un agente farmaceuticamente activo, y la segunda sustancia podna ser un vehnculo farmaceuticamente aceptable.

El dispositivo de microporacion podna comprender un dispositivo de microporacion con mejora del flujo, mejorando la tasa de flujo el dispositivo de microporacion con mejora del flujo de una sustancia al interior de la membrana biologica. El dispositivo de microporacion con mejora del flujo mejora la tasa de flujo de una sustancia al interior de la membrana biologica mediante una tecnica seleccionada del grupo constituido por iontoforesis, electroporacion, electroosmosis, sonoforesis y presurizacion.

El dispositivo de microporacion podna comprender un componente desechable, o el dispositivo de microporacion podna ser para un solo uso, despues del cual el dispositivo de microporacion podna ser desechado. El componente desechable podna ser tratado con reactivos que reaccionen con un fluido biologico extrafdo de la membrana biologica produciendo una senal o cambio medible en propiedades que podnan estar relacionadas de forma previsible con la cantidad de un analito dentro del fluido biologico. El componente desechable podna ser tratado con uno o con cualquier combinacion de los mismos de tensioactivos y compuestos hidrofilos o hidrofobos. El componente desechable podna ser tratado con compuestos antimicrobianos o anticoagulantes o inhibidores de la proteasa. El componente desechable podna comprender secciones de gel polar sensible a estfmulos que comprende un material que podna ser liberado por un estfmulo termico, qrnmico o electrico. El componente desechable podna comprender un material que libera un compuesto cuando se calienta.

El dispositivo de microporacion podna comprender un mezclador situado sobre el sustrato, o dentro del mismo, siendo capaz el mezclador de mezclar una sustancia antes de la administracion transdermica de una sustancia a la membrana biologica. El dispositivo de microporacion podna comprender un sistema de administracion y monitorizacion de bucle cerrado, siendo capaz el sistema de administracion y monitorizacion de bucle cerrado de modular la administracion transdermica de una sustancia a traves de una membrana biologica en funcion del valor de una propiedad de un animal.

Tambien se describe un metodo de fabricacion de un dispositivo de microporacion que comprende obtener un sustrato y formar una red conductora en el sustrato, proporcionando la red conductora conexiones electricas a un microporador. El metodo podna comprender la adhesion de una capa adhesiva sobre la red conductora. El metodo podna comprender la formacion de un obturador no conductor en las perforaciones. El metodo podna comprender la adhesion de la red conductora a un reservorio.

Tambien se describe un metodo para formar aberturas en una membrana biologica que comprende colocar un dispositivo de microporacion en estrecha proximidad de la membrana biologica y hacer que el dispositivo de microporacion forme al menos una abertura en la membrana biologica, comprendiendo el dispositivo de microporacion al menos un reservorio y una superficie de contacto con el tejido que comprende al menos un microporador y un sustrato, estando situado el microporador en el sustrato o dentro del mismo. El estallido podna transferir calor a la membrana biologica. La abertura podna tener un diametro de 1-1.000 micrometres. La abertura o poro artificial podna formarse mediante un metodo seleccionado del grupo constituido por calentamiento local, puncion mecanica, energfa sonica, puncion hidraulica y electroporacion. El metodo podna comprender uno cualquiera o mas de los siguientes: (a) aplicar un potenciador a la abertura; (b) aplicar un permeante a la abertura; (c) recoger un fluido de la abertura; (d) monitorizar un analito en el fluido; (e) administrar una sustancia a la membrana biologica: (f) mezclar una sustancia antes de la administracion de una sustancia a la membrana biologica; y (g) administrar una sustancia a la membrana biologica y recoger un fluido de la membrana biologica.

Un objeto de esto es un metodo para administrar un compuesto a traves de una membrana biologica a una matriz tisular subyacente o para obtener una muestra de fluido biologico de una matriz tisular bajo una membrana biologica, que comprende a) poner en contacto una celdilla de mejora del flujo con una membrana biologica, b) formar un sello entre la pared exterior y la membrana, estando la salida del reservorio en comunicacion con un poro artificial en la

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membrana; c) aplicar una presion positiva a la cavidad interna del reservorio; d) empujar el reservorio hacia la membrana, produciendo con ello el estado comprimido de la membrana; e) empujar el reservorio alejandolo de la membrana, produciendo con ello el estado aliviado; y i) teniendo la membrana biologica una superficie interior en contacto mtimo con la matriz tisular y una superficie exterior, produciendo con ello el estado aliviado, teniendo un estado de reposo, un estado presurizado en el que la superficie exterior de la membrana esta deprimida hasta una forma sustancialmente concava con respecto al estado de reposo y la matriz tisular subyacente esta comprimida, y un estado aliviado, en el que la superficie exterior de la membrana esta empujada a una forma sustancialmente convexa y la matriz tisular subyacente esta sometida a una presion reducida, y ii) comprendiendo la celdilla de mejora del flujo una pared exterior, definiendo la pared exterior la cavidad de una celdilla y un reservorio contenido en la misma de forma amovible, comprendiendo el reservorio una cavidad interior y una salida, conteniendo la cavidad interior un permeante. Una realizacion del metodo para administrar un compuesto a traves de una membrana biologica a una matriz tisular subyacente u obtener una muestra de un fluido biologico de una matriz tisular subyacente a una membrana biologica comprende g) empujar el reservorio hacia la membrana, produciendo con ello el estado comprimido de la membrana; h) empujar el reservorio alejandolo de la membrana.

Otro objeto de esto es un dispositivo de mejora del flujo que comprende una pared exterior, definiendo la pared exterior una cavidad de celdilla; y un reservorio que comprende una cavidad interior y una salida, estando el reservorio contenido de forma amovible dentro de la cavidad de celdilla. El reservorio podna estar ligado de forma amovible a la pared exterior con una membrana flexible. El dispositivo de mejora del flujo podna comprender un microporador. El dispositivo de microporacion o dispositivo de mejora del flujo podna comprender un sistema de administracion y monitorizacion de bucle cerrado, siendo capaz el sistema de administracion y monitorizacion de bucle cerrado de una administracion transdermica de una sustancia a traves de una membrana biologica y de una extraccion de un analito transdermicamente a traves de la membrana biologica. El dispositivo de mejora del flujo podna comprender un sistema de administracion y monitorizacion de bucle cerrado, siendo capaz del sistema de administracion y monitorizacion de bucle cerrado de modular la administracion transdermica de una sustancia a traves de una membrana biologica en funcion del valor de una propiedad de un animal.

La Figura 1 muestra una realizacion general de una TFTI (1) con varios elementos (2) de poracion. Los microporadores de un dispositivo de TFTI son elementos de sonda calentados capaces de administrar conductivamente energfa termica mediante un contacto directo con una membrana biologica para causar la ablacion de alguna porcion de la membrana suficientemente profunda para formar microporos. En la Figura 1, los elementos (2) de poracion son elementos resistivos.

Los elementos resistivos podnan adoptar casi cualquier forma, pero son normalmente cilindros y barras rectos con una relacion de forma alta con diametros o secciones transversales cuadradas que oscilan entre 1 micrometro y 150 micrometros and longitudes entre 100 micrometres y 3000 micrometres, respectivamente. Cuando se aplica a cada elemento un impulso de una corriente electrica, el elemento que recibe el impulso podna ser llevado de forma controlable y rapida hasta una temperatura elevada especificada que oscila entre 120°C y mas de 3000°C (el lfmite superior esta fijado realimente por el punto de fusion del material que comprende el elemento resistivo; para la mayona de las aleaciones de wolframio, este supera los 3000°C), tras lo cual esta energfa termica podna ser administrada entonces al tejido en contacto para efectuar la poracion termica del tejido.

La matriz modelada de elementos resistivos esta conectada a una red conductora que pasa la energfa electrica a cada uno de los elementos resistivos. La matriz de elementos resistivos esta conectada a la fuente de impulsos de corriente, ya sea individualmente, como un sistema electrico en serie, un sistema electrico en paralelo o alguna combinacion de los mismos. La corriente instantanea requerida para la operacion de las TFTI depende principalmente del numero de elementos resistivos en una configuracion de red de dispositivos en paralelo o en serie y del tamano de los elementos resistivos. La corriente instantanea que fluye por la red de elementos resistivos podna oscilar entre 1 miliamperio y 40 amperios; sin embargo, dado que la duracion de los impulsos es normalmente de solo unos milisegundos de duracion, y la impedancia de cada elemento es bastante baja (en la practica, se ha medido que la resistencia tfpica de un unico elemento de poracion de aleacion de wolframio es de menos de 0,1 ohmios), los requisitos de potencia media son muy modestos. Por ejemplo, en el caso extremo de un impulso de corriente de 40 amperios de una duracion de 1 milisegundo aplicado al elemento de 0,1 ohmios, la potencia total suministrada es:

P = vatios x segundos:

P = 12R/1000=(40*40)x(0,1)x(0,001), o P=160 milivatios por elemento de poracion.

Valores mas comunes de consumo de potencia basados en los parametros practicos (corriente pico de 1 amperio, duracion del impulso de 1 milisegundo, impedancia del elemento de poracion de 0,05 ohmios) usados en las realizaciones preferentes de la invencion son:

P = 12R(0,05)(0,001)= 50 microvatios por elemento de poracion.

Con un requisito de potencia de solo 50 microvatios por elemento de poracion, para un parche tfpico de administracion que utilice 100 elementos individuales de poracion el requisito total de potencia para llevar a cabo el

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proceso de poracion termica sigue siendo de solo 5 milivatios, niveles de potencia facilmente suministrados con batenas muy pequenas de bajo coste.

Los elementos resistivos estan dispuestos en un patron bidimensional que es transferido directamente a la superficie de una membrana biologica. El tipo de patron producido depende de la aplicacion. Por ejemplo, un conjunto de microporos disenado para administrar un anestesico local a un sitio de insercion IV puede tener un patron estrecho de poros partiendo del sitio de insercion de la aguja y extendiendose a lo largo del recorrido previsto de la aguja. La profundidad deseada de los poros tambien depende de la aplicacion. Usando el anterior ejemplo, las profundidades de los poros formados pueden ser disenadas para que sean relativamente superficiales en el sitio de insercion de la aguja y mas profundas a lo largo del recorrido de las agujas dentro del cuerpo.

La Figura 2 muestra una realizacion de una red conductora paralela (3) con un lado (4) de anodo, un lado (5) de catodo, elementos (2) de poracion y un sustrato (6) de soporte. Cada TFTI podna estar conectada a un modulo externo de control electronico para suministrar energfa electrica con los parametros requeridos de corriente y duracion de los impulsos.

El mecanismo que forma un microporo es un resultado del contacto mtimo de la membrana biologica con el elemento calentado resistivamente. En su forma mas simple, la TFTI tendna elementos resistivos que estuvieron en contacto con la piel antes, durante y despues del procedimiento de poracion sin moverse. Esto se denominana procedimiento no accionado de poracion, en el que los elementos resistivos permanecen pasivamente en la misma ubicacion dentro del aparato. Los dispositivos que usan un microaccionamiento combinado con los elementos resistivos se denominanan microporacion accionada o accionamiento de los elementos de poracion.

El mecanismo que forma un microporo es resultado del contacto mtimo de la membrana biologica con el elemento calentado resistivamente. En su forma mas simple, la TFTI de la Figura 2 tendna elementos resistivos que estuvieron en contacto con la piel antes, durante y despues del procedimiento de poracion sin moverse. Esto se denomina procedimiento no accionado de poracion, en el que los elementos resistivos permanecen pasivamente en la misma ubicacion dentro del aparato.

Otra realizacion usa el microaccionamiento combinado con los elementos resistivos y es denominado microporacion termica accionada o accionamiento de elementos de poracion. Los microaccionadores producen un accionamiento mecanico de los elementos de operacion y logran un mayor control sobre la profundidad de los poros, actuan eliminando el elemento resistivo del microporo una vez se ha formado o llevan a cabo una funcion tal como la apertura de una barrera que afsla un reservorio. En la Figura 3, la cual muestra un elemento resistivo de alambre en la posicion no calentada (7) y en la posicion calentada (8), se muestra una realizacion ilustrativa de un microporador accionado.

El microporador accionado de la Figura 3 es un elemento de un alambre recto de wolframio. La Figura 3 muestra que el elemento de un alambre recto de wolframio experimenta un aumento significativo de longitud de la posicion (7) a la posicion (8) durante el impulso de calentamiento como consecuencia del coeficiente de dilatacion termica del alambre al experimentar el drastico cambio de temperatura de un ciclo tfpico de poracion termica. El lado (4) del anodo y el lado (5) del catodo del elemento de alambre son inmoviles, y el alambre reacciona al impulso de calentamiento doblandose hacia fuera para acomodar su mayor longitud, inducida termicamente, alejandose del sustrato (6) formando una pequena curva inicial en el elemento de poracion cuando se encuentra en la posicion no calentada. Con esta realizacion de un dispositivo accionado de TFTI, podnan crearse microporos sin requerir un contacto mtimo inicial entre la membrana biologica y el elemento de poracion. Es decir, cuando el elemento de poracion es calentado y, subsiguientemente, accionado para que se mueva hacia la superficie del tejido biologico, podna garantizarse el necesario contacto entre el elemento de poracion y la superficie biologica disenando las geometnas del sistema y la cantidad de carrera de accionamiento para garantizar el contacto ffsico requerido. La eleccion de la longitud del elemento de alambre, la curva inicial y de la temperatura del alambre podna ser usada tambien para controlar la profundidad del poro resultante en la membrana biologica. Ademas, conociendo la respuesta al accionamiento en lo referente a la temperatura y conociendo tambien el cambio en impedancia del elemento resistivo de poracion en lo referente a la temperatura, se podna monitorizar dinamicamente tanto la temperatura del elemento de poracion como la cantidad restante de accionamiento. De modo similar, una vez se establece contacto con la membrana biologica diana, ocurrina un cambio detectable en la relacion entre la cantidad de energfa suministrada al elemento de poracion y el cambio en calor, anadiendo otro elemento mas de parametros dinamicamente medibles al proceso de poracion que podna ser usado para contribuir a garantizar la formacion de poros repetibles de forma controlable en cada elemento de poracion. Usando estos parametros medibles como entradas de informacion de retorno a la fuente de corriente del controlador, tambien podna acomodarse la varianza en los elementos de poracion individuales que puede ser resultado de las tolerancias del proceso de fabricacion, permitiendo ahorros adicionales de coste en los procesos de fabricacion de la TFTI pudiendo aceptar tolerancias mas laxas.

En la Figura 4 se muestra otro ejemplo de un microporador accionado en el que el elemento accionado se forma a partir de una lamina delgada de un material elemental (9) tal como wolframio o cobre. Se elimina parte del material elemental usando un proceso tal como micromecanizado por laser para producir el elemento resistivo mostrado en la Figura 4. Durante el proceso de micromecanizado por laser, es posible monitorizar dinamicamente la impedancia de

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cada elemento de poracion segun se forma. Usando esta especie de proceso de fabricacion dinamicamente monitorizado, podna formarse una matriz paralela o en serie de elementos de formacion en la que pudiera garantizarse que el impulso de corriente administrado es distribuido de manera equilibrada y uniforme a cada elemento individual. La forma de este elemento resistivo fue escogida para producir movimiento en la direccion perpendicular al plano del material laminar durante el calentamiento. La dilatacion ffsica de las secciones curvadas (10) de la estructura fuerza a la punta (11) del elemento a levantarse alejandose del plano del material laminar. Dado que todo el elemento alcanza una temperatura elevada, la punta (11) erosiona tejido cuando es obligada a meterse en la membrana biologica. En este caso, la profundidad del poro resultante es controlada por la longitud del arco de las secciones curvadas (10), la longitud de la region (11) de la punta y la temperatura del elemento.

Para garantizar adicionalmente la distribucion equitativa de un impulso de corriente a cada elemento de poracion en una matriz, el coeficiente termico espedfico de resistencia para el elemento resistivo de poracion podna ser seleccionado o disenado de modo que, a menudo que se caliente el elemento individual, su resistencia aumente, causando con ello que fluya menos corriente en ese elemento de poracion espedfico dentro de una red paralela y, al mismo tiempo, forzando que vaya mas corriente a los otros elementos de poracion en esta misma red. Usando este fenomeno natural, podna disenarse y fabricarse mas facilmente una red paralela de elementos resistivos que se equilibre automaticamente. Esto es similar a la forma en que funciona un cableado paralelo estandar de un sistema de iluminacion domestica cuando varias lamparas incandescentes se conectan al mismo circuito.

Tambien se describen materiales de aleacion con memoria de forma (SMA) usados para el cuerpo del elemento resistivo. El uso de materiales de SMA tiene el potencial de maximizar la eficiencia y la efectividad de la poracion accionada.

Para el fin de la poracion accionada podna usarse una amplia variedad de microaccionadores. Los metodos de fabricacion que emplean procedimientos mas avanzados, tales como la fotolitograffa, son capaces de producir microaccionadores mas complejos. Algunos sistemas microelectromecanicos que podnan ser incorporados en dispositivos de TFTI incluyen, sin limitacion, microaccionadores electrostaticos, microaccionadores termicos bimorfos, microaccionadores piezoelectricos, microaccionadores electromagneticos y microaccionadores de SMA.

En la presente memoria se describe un dispositivo de administracion transdermica de farmacos para formar un microporo en una membrana tisular de un animal. Los dispositivos de administracion transdermica comprenden una capa de contacto con el tejido que tiene un sustrato y al menos un porador situado sobre dicho sustrato o dentro del mismo, al menos un reservorio en comunicacion con la capa de contacto con el tejido, y un controlador para controlar la formacion del microporo por el porador. El porador esta construido de un elemento termico resistivo que se deforma cuando se calienta, permitiendo con ello que el elemento termico resistivo haga contacto con la membrana tisular y forme el microporo erosionando la membrana tisular. Dentro del reservorio se almacena un permeante o analito. El sustrato se selecciona del grupo constituido por un material tejido, una pelfcula, una capa de soporte y una lamina. En una realizacion preferente, el controlador aplica un estfmulo al porador para formar el poro deformando el elemento termico resistivo. Ademas, el porador se selecciona del grupo constituido por un hilo conductor, un material conductor mecanizado, un material conductor cortado por laser, un papel metalizado adhesivo, un material con bano galvanoplastico, un material de aleacion con memoria de forma y un material conductor atacado qmmicamente. El dispositivo puede comprender, ademas, una capa adhesiva para pegar el dispositivo a la membrana tisular.

Tambien se describe un metodo de uso de tal dispositivo de administracion transdermica de farmacos. En particular, la presente materia objeto inventiva contempla un metodo de formacion de al menos un microporo en una membrana tisular de un animal. El metodo comprende las etapas de: a) proporcionar un dispositivo de poracion; b) poner en contacto dicho dispositivo de poracion con la membrana tisular; c) proporcionar un estfmulo a al menos un porador por medio de un controlador, calentando con ello el al menos un porador y aumentando la longitud del mismo y deformandolo, haciendo que el al menos un porador entre en contacto con la membrana tisular; d) formar al menos un microporo; y e) enfriar el porador, disminuyendo con ello la longitud del mismo y devolviendolo a su forma original, dando ello como resultado que el porador ya no haga contacto con la membrana tisular. El dispositivo de poracion incluye una capa de contacto con el tejido, al menos un reservorio en comunicacion con la capa de contacto con el tejido; y un controlador para controlar la formacion de dicho microporo por dicho al menos un porador. La capa de contacto con el tejido comprende un sustrato y al menos un porador. El porador esta situado sobre el sustrato o dentro del mismo y esta construido de un elemento termico resistivo que se deforma cuando se calienta. El sustrato puede seleccionarse del grupo constituido por un material tejido, una pelfcula, una capa de soporte y una lamina. El porador puede seleccionarse del grupo constituido por un hilo conductor, un material conductor mecanizado, un material conductor cortado por laser, un papel metalizado adhesivo, un material con bano galvanoplastico, un material de aleacion con memoria de forma y un material conductor atacado qmmicamente. El metodo tambien puede incluir la etapa de aplicar al microporo una composicion permeante almacenada en el reservorio, o de extraer un analito por medio del microporo y almacenar el analito en el reservorio.

Los disenos fusibles de TFTI son una alternativa a los esquemas de poracion accionados y no accionados. En el caso de un diseno fusible, pasa suficiente energfa electrica a traves del elemento resistivo para destruir el elemento, sacandolo del circuito electrico. Esto tambien proporciona un mecanismo de eliminacion del elemento del sitio del poro. Esta realizacion de la invencion tambien tiene el potencial de simplificar muchnsimo los requerimientos de la

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electronica de soporte. En el caso de elementos resistivos que no se funden ni interrumpen su conexion, se requiere que la electronica controladora genere una senal de duracion y amplitud controladas para la gestion de la sensacion. En el caso de elementos fusibles, la duracion del impulso termico podna ser controlada principalmente por las propiedades de fallo ffsico del elemento y la electronica solo se requiere para suministrar una senal de impulso de duracion incontrolada, como en el caso de la descarga de un condensador. Aunque simplemente suministrar suficiente energfa al elemento de poracion para hacer que la traza conductora se funda o vaporice es un procedimiento de hacer “saltar el fusible”, un metodo mas preferible puede ser fabricar el sustrato que contiene el elemento de un material que se haya especificado que sufre un proceso de contraccion termica o desgarro cuando es expuesto a la elevacion de la temperatura debido a la activacion del elemento de poracion. Con una union adecuada de la traza del elemento de poracion a este sustrato desgarrable, cuando el sustrato se desgarre, tambien destrozana el elemento y, con ello, interrumpina el circuito de corriente, mientras abre simultaneamente un circuito a un reservorio adyacente al elemento de poracion. Si este reservorio ahora conectado contuviera un permeante para su administracion, este permeante estana dispuesto ahora directamente sobre el microporo recien formado en la membrana biologica. Seleccionando debidamente el material para este sustrato desgarrable, podna hacerse que este proceso tuviera lugar a temperaturas mucho menores y mas biocompatibles que las que podnan requerirse si simplemente se fuera a hacer “saltar el fusible”. Algunos materiales que tienen este tipo de propiedades termicas deseadas son los polfmeros y los vinilos termocontrafbles usados comunmente en el aislamiento electrico. Para contribuir a garantizar que el desgarro o rotura ocurre cuando y donde se desea, y a la temperatura designada, este sustrato podna formarse con una pequena lmea de decapado qmmico, un punto de tension embutido u otra caractenstica de ese tipo para proporcionar el “defecto” a partir del cual se originana el desgarro inducido termicamente. Otra ventaja significativa de este tipo de desgarro inducido termicamente es que la apertura del poro a un reservorio que contiene un farmaco o contraste podna producirse con solo una cantidad minima de temperatura durante un periodo de tiempo muy corto, minimizando la cantidad de energfa termica y la temperatura pico presentadas al reservorio. Esta caractenstica es de particular importancia cuando el reservorio contiene peptidos, protemas, enzimas de ensayo termicamente fragiles u otros farmacos sensibles al esfuerzo termico.

En la presente memoria se describe un dispositivo de administracion transdermica de farmacos para formar un microporo en una membrana tisular de un animal, que comprende una superficie de contacto con el tejido, al menos un reservorio en comunicacion con la capa de contacto con el tejido, y un controlador para controlar la formacion del microporo por el porador. La capa de contacto con el tejido comprende, ademas, un sustrato y al menos un porador, estando situado el porador sobre el sustrato o dentro del mismo, y estando construido el porador de un material en el que el porador es destruido tras la formacion del microporo. Puede almacenarse un permeante o un analito dentro del reservorio. En una realizacion preferente, el controlador aplica un estimulo al porador, y el estimulo inicia la formacion del poro por el porador y luego destruye al porador tras la formacion del microporo. El estfmulo puede ser un impulso termico o un impulso electrico.

Tambien se describe un metodo de formacion de al menos un microporo en una membrana tisular de un animal. El metodo comprende las etapas de: a) proporcionar un dispositivo de poracion; b) poner en contacto el dispositivo de poracion con la membrana tisular; c) proporcionar un impulso termico o electrico al porador en el dispositivo de poracion por medio de un controlador, formando con ello el microporo en la membrana tisular; y, d) destruir al porador tras la formacion del microporo manteniendo el impulso termico o electrico una duracion suficiente para destruir al porador. El dispositivo de poracion incluye una capa de contacto con el tejido que comprende al menos un reservorio en comunicacion con la capa de contacto con el tejido; y un controlador para controlar la formacion del microporo por el porador. La capa de contacto con el tejido comprende, ademas, un sustrato y al menos un porador, estando situado el porador sobre el sustrato o dentro del mismo, y estando construido el porador de un material en el que el porador es destruido tras la formacion de dicho microporo.

Segun los metodos y los dispositivos ya descritos, el sustrato se construye de un material que experimenta contraccion termica cuando es expuesto a una temperatura elevada debido a la activacion del porador, por lo que la contraccion termica da como resultado un desgarro en el sustrato y la destruccion del porador. Previamente ya se han presentado materiales adecuados de contraccion termica. Ademas, el sustrato puede formarse con un defecto a partir del cual se formacion un desgarro.

Los dispositivos de TFTI tambien podnan ser mejorados mediante la adicion de una gama de sustancias en el elemento de poracion o cerca del mismo. Este planteamiento tambien tiene utilidad particular con elementos que son fusibles, segun se ha descrito previamente. El objeto de estas sustancias es producir una reaccion qmmica en los sitios de poros y durante el procedimiento de poracion.

Esta reaccion qmmica podna ser adaptada a medida para llevar a cabo diversas funciones. Un ejemplo es recubrir un elemento de un material pirotecnico u otro material que de como resultado una reaccion exotermica. La energfa usada para erosionar tejido provendna entonces principalmente de la reaccion exotermica. Esto permite una manera simple de reducir la energfa electrica requerida para desencadenar la poracion y reducir asf el tamano total del dispositivo integrado. Un segundo ejemplo es una reaccion combinada exotermica y endotermica. Una reaccion exotermica inicial producina un microporo y sena seguida estrechamente por una reaccion endotermica para enfriar el sitio del poro y mejorar la sensacion experimentada por los pacientes.

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Una reaccion qmmica en el sitio del poro tambien podna ser util para los productos secundarios de la reaccion. Con una eleccion apropiada de reactivos, los productos secundarios podnan llevar a cabo todas o algunas de las funciones de los potenciadores de flujo, agentes antiobstructivos, permeantes, agentes terapeuticos, reactivos para conducir las reacciones subsiguientes u otros fines beneficiosos.

Las TFTl que comprenden un elemento resistivo podnan ser fabricadas mediante diferentes metodos. El primer metodo usa un hilo conductor previamente formado para crear el elemento resistivo. Mediante el segundo metodo, los elementos resistivos son creados por medio de una deposicion de material conductor. Mediante el tercer metodo, los elementos resistivos son formados mediante ataque qmmico o mecanizado del material del elemento. Ademas, algunos metodos de fabricacion emplean tanto la deposicion como el ataque qmmico. A continuacion, se muestran varios ejemplos de procedimientos de fabricacion de TFTI para demostrar la fabricacion de dispositivos de TFTI e ilustrar la variedad de metodos de fabricacion disponibles. La invencion se ilustra con los siguientes ejemplos no limitantes.

Ejemplo 1: Dispositivo de TFTI de material tejido

Algunas realizaciones de los dispositivos de TFTI implican el uso de hilos conductores fabricados previamente, tales como hilo de wolframio, tantalio o aleacion de wolframio como elemento resistivo. Hay diversos metodos para incorporar los hilos conductores a un diseno de TFTI. Estos metodos incluyen, sin limitacion, tejer, coser, encolar, soldar con laton, soldar por puntos, conectar mediante adhesivos o resinas conductores y laminar hasta lograr una estructura de pelfcula delgada o laminada.

La base de un dispositivo de TFTI de material tejido es una tela tejida hforida, tal como la mostrada en la Figura 5. La Figura 5 es una ampliacion de una seccion de la tela tejida hfbrida y debena considerarse que se extiende hacia fuera en dos dimensiones como una estructura que se repite. La tela tejida hfbrida contiene una combinacion de fibras estructurales (10) y (11) que no son electricamente conductoras (tales como poliester, fibra de vidrio, nailon, mylar, policarbonato o similares) y fibras o hebras electricamente conductoras (12) (tales como hilos de wolframio, tantalio o cobre, polfmeros conductores, fibras de vidrio o carbono o similares). En este ejemplo, se tejen fibras de poliester de 50 micrometres (10) y de 80 micrometres (11) de diametro con hilo (12) de wolframio de 50 micrometres de diametro.

Las fibras o hebras electricamente conductoras son tejidas formando la tela y discurren unicamente en una de las direcciones del tejido, separadas por un numero espedfico de fibras estructurales, dependiendo de la densidad deseada de la matriz de elementos de poracion. Aqm, el numero de fibras de poliester entre dos hilos de wolframio es 28, lo que dana como resultado una separacion entre elementos de aproximadamente 1,4 milfmetros.

A continuacion, el material tejido es procesado para aplicar trazas conductoras en un lado, segun se muestra en la Figura 6, creando la red conductora (13) deseada, formando las fibras conductoras entretejidas los elementos resistivos (14). Estas trazas pueden ser creadas de maneras diversas, incluyendo: transferencia por presion de laminas conductoras/autoadhesivas de papel de aluminio sobre esta superficie; electrogalvanoplastia formando el patron deseado usando ya sea una mascara de sombra o una mascara resistiva para definir las trazas; o simplemente serigrafiado con tinta o resinas electricamente conductoras y curado. La mayona de las tintas conductoras estan disenadas para permitir cierto grado de flexibilidad tras el curado, lo que da como resultado un dispositivo de TFTI mas flexible. Para este ejemplo, la red conductora de la Figura 6 esta dispuesta como un circuito electrico en paralelo, aunque este diseno podna acomodar configuraciones en serie o combinadas en serie y en paralelo. Se usa un epoxido impregnado en plata para formar la red conductora que se aplica usando tecnicas serigraficas estandar. Una ventaja anadida de los dispositivos de TFTI de material tejido es que la debida eleccion del tftulo de hilos conductores dana como resultado elementos resistivos en ambos lados de la TFTI. Esta da como resultado en uso opcional de la TFTI para romper o abrir un reservorio de farmaco simultaneamente con la creacion de microporos. Las areas del tejido que no esten cubiertas por la red conductora senan entonces capaces de dejar pasar una sustancia administrable dese un reservorio de farmaco a traves de la TFTI y al interior de los microporos.

Una vez se ha completado la aplicacion de la red conductora a la tela tejida, podna tener lugar una integracion adicional de la TFTI que puede incluir el encolado a un reservorio de farmacos o la adicion de una capa adhesiva para mantener el contacto entre la TFTI y la membrana biologica que ha de ser porada. Este diseno tambien es conducente a la integracion de otras caractensticas funcionales que incluyen electrodos iontoforeticos, elementos de liberacion de potenciadores de flujo, elementos de liberacion de tampones, electrodos de analisis de analitos. El procedimiento de los electrodos de analisis de analitos tambien podna lograrse a traves de medios opticos buscando un corrimiento colorimetrico en la respuesta a la concentracion del analito.

En la presente memoria se describe un dispositivo de administracion transdermica de farmacos para formar un microporo en una membrana tisular de un animal. El dispositivo de administracion transdermica de farmacos comprende una capa de contacto con el tejido. La capa de contacto con el tejido comprende, ademas, un sustrato que comprende una tela tejida, comprendiendo la tela tejida fibras estructurales y fibras electricamente conductoras entretejidas entre sf segun se ha expuesto anteriormente. La capa de contacto con el tejido tambien comprende al menos un porador, estando situado el porador sobre el sustrato o dentro del mismo, y estando formado por las fibras electricamente conductoras que actuan como un elemento termico resistivo. El dispositivo de administracion

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transdermica de farmacos tambien incluye al menos un reservorio en comunicacion con la capa de contacto con el tejido y un controlador para controlar la formacion del microporo por el porador. El dispositivo de administracion transdermica de farmacos de la presente realizacion tambien puede tener las fibras electricamente conductoras conectadas en paralelo o en serie por trazas conductoras, formando con ello una red conductora. Las trazas conductoras se seleccionan del grupo constituido por papeles metalizados, tintas, resinas, productos de galvanoplastia y mezclas de los mismos.

Tambien se describe un metodo de fabricacion de un dispositivo de administracion transdermica de farmacos segun los detalles definidos anteriormente. El metodo comprende las etapas de: tejer fibras electricamente conductoras en un tejido de fibras electricamente no conductoras para formar un tejido electricamente conductor; aplicar trazas conductoras en un extremo del tejido electricamente conductor para formar una red conductora; y conectar la red conductor con un controlador que controla la aplicacion de electricidad a la red conductora.

En otro ejemplo se describe un metodo de formacion de al menos un microporo en una membrana tisular de un animal. El metodo incluye las etapas de: proporcionar un dispositivo de poracion, poner en contacto el dispositivo de poracion con la membrana tisular y accionar el dispositivo de poracion para formar el microporo en la membrana tisular. El dispositivo de poracion incluye una capa de contacto con el tejido, al menos un reservorio en comunicacion con dicha capa de contacto con el tejido y un controlador para controlar la formacion de dicho microporo por dicho al menos un porador. La capa de contacto con el tejido incluye, ademas, un sustrato que comprende una tela tejida, comprendiendo tal tela tejida fibras estructurales y fibras electricamente conductoras entretejidas entre sf y al menos un porador situado sobre el sustrato o dentro del mismo. El porador esta formado por las fibras electricamente conductoras que actuan como un elemento termico resistivo.

Ejemplo 2: Dispositivo de TFTI de superposicion de hilos

Este diseno de TFTI utiliza un procedimiento serigrafico exclusivo que implica superponer hilos en un sustrato y luego imprimir trazas conductoras sobre los hilos para formar conexiones electricas con la red conductora y encolar los hilos al sustrato. Este diseno ejemplar tambien usa hilo de SMA como material de los elementos resistivos para producir un accionamiento optimizado del elemento de poracion. Los elementos de poracion estan disenados para alterar su forma durante el proceso de poracion y romper un reservorio de farmaco directamente sobre el sitio del poro.

Segun se muestra en la Figura 7, se montan multiples tramos de hilo (15) de SMA, tal como nitinol, en un marco (16) con una separacion dada por la densidad deseada de elementos en la matriz final. Se usa una separacion de 1,00 mm entre tramos de hilo de SMA. A continuacion, el marco y los hilos montados son puestos sobre un sustrato (17) de pelfcula delgada y se emplean tecnicas serigraficas estandar para depositar tinta conductora (18) sobre la combinacion de sustrato e hilos de SMA para producir la red electronica. El material de SMA elegido para esta aplicacion debena tener un punto elevado de fusion, como el nitinol. El material de sustrato debe ser no conductor y tener un punto de fusion bajo, como el poliester. Una buena tinta conductora candidata debena tener una elevada conductividad y ser flexible una vez que endurezca completamente, tal como una tinta conductora de plata/polfmero.

La siguiente etapa en el procedimiento de fabricacion es embutir la matriz en cada uno de los emplazamientos de los elementos de poracion. La Figura 8a muestra una vista lateral ampliada of un unico elemento de poracion despues del procedimiento de serigrafiado y antes de que se produzca la embuticion. Una capa dielectrica o adhesiva (19) impide que la red de tinta conductora haga contacto con la piel o con otra membrana biologica.

La Figura 8b muestra un elemento despues de que haya sido embutido. Es importante que el procedimiento de embuticion no haga que el material de SMA se temple o experimente un cambio en su estructura cristalina. Esto permitina que el material de SMA volviera a su forma original (recta) cuando fuera calentado resistivamente por la red conductora, segun se muestra en la Figura 8c. Cuando un elemento se calienta, crea inicialmente un poro en la piel debido al contacto mtimo con la superficie de la piel. Al producirse un calentamiento mayor del elemento, el material de SMA empieza a volver a su forma original y a retraerse del poro recien creado mientras, simultaneamente, forma una abertura en el rasgo embutido (20) del sustrato de soporte. Esto podna abrir entonces una via entre un reservorio en el lado opuesto del sustrato y el poro microscopico segun se ha descrito anteriormente. Algunas realizaciones de los dispositivos de TFTI implican elementos resistivos que son depositados por procedimientos tales como mecanizado por descargas electricas (EDM), pulverizacion catodica, serigraffa, electrogalvanoplastia y deposicion qmmica en fase de vapor (CVD), que son comunes a las industrias de circuitos flexibles y electronica. La siguiente seccion ilustra un dispositivo de TFTI que podna ser fabricado usando cualquiera de los procedimientos de deposicion anteriores.

Ejemplo 3: Dispositivo de TFTI depositado por pulverizacion catodica

La primera etapa implicada en la fabricacion es la deposicion de un material tal como el tantalio mediante pulverizacion catodica para formar los elementos resistivos y la red conductora sobre un sustrato apropiado, tal como de poliamida de 50 micrometros. La Figura 9 muestra el patron de trazas (21) depositadas de tantalio sobre el sustrato (22) de poliamida. Se usa una configuracion electrica en paralelo con fines de ilustracion; sin embargo, la

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red conductora podna ser disenada para direccionar cada elemento de poracion de forma individual o en un circuito en paralelo, un circuito en serie o cualquier combinacion de circuitos en paralelo y en serie.

Dependiendo de las propiedades del material usado para la red conductora y los elementos resistivos, puede ser deseable depositar material adicional en el patron por doquier salvo en los propios elementos resistivos. El material adicional podna ser cualquier otro tipo de material conductor compatible y sirve el proposito de reducir la resistencia de la red conductora y, asf, de reducir la potencia total requerida para hacer funcionar la matriz de elementos resistivos, asf como de confinar de forma mas precisa en un sentido espacial aquellas areas de la TFFI que experimentanan el ciclo al umbral de la temperatura de ablacion. La Figura 10 muestra una vista lateral ampliada de un unico elemento resistivo (23) en puntos diferentes en el proceso de fabricacion con conexiones adyacentes (24) de red conductora. La Figura 10a muestra el elemento despues de la deposicion inicial y una capa opcionalmente adicional sobre la red conductora (25).

La siguiente etapa en el procedimiento de fabricacion es la colocacion, el serigrafiado o el encolado de una capa adhesiva (26) sobre la red conductora sin cubrir los elementos resistivos, segun se muestra en la Figura 10b. El fin de la capa adhesiva es pegar la membrana biologica, tal como la piel, a la TFTI y garantizar que este en contacto mtimo con los elementos resistivos. La etapa final en la fabricacion de la TFTI es embutir opcionalmente el area de los elementos resistivos, segun se muestra en la Figura 10c. El fin de la embuticion es mover el elemento resistivo cerca o sobresaliendo del lado adhesivo de contacto con la membrana biologica de la TFTI y garantizar el contacto mtimo entre el elemento resistivo y la membrana biologica que ha de ser microporada. El procedimiento de embuticion tambien podna servir para adelgazar el material del sustrato en el area del elemento resistivo. Esto puede ayudar al elemento resistivo a romper el material del sustrato durante la poracion, proporcionando asf un mecanismo mediante el cual se introduce una sustancia en el sitio del poro para aplicaciones de administracion de farmacos. Otra posible ventaja de la embuticion para cualquier diseno de TFTI es que el material de los elementos resistivos experimental endurecimiento por deformacion y asf proporcionana un metodo para alterar las propiedades electricas y mecanicas del elemento. Se logra mayor flexibilidad en la personalizacion de las propiedades variando la temperatura del material durante el procedimiento de embuticion.

Tambien debena hacerse notar que muchas tecnicas de deposicion son conducentes a la fabricacion de geometnas complejas de elementos resistivos para los fines de la poracion accionada. Algunas tecnicas comunmente usadas en la produccion en serie de componentes electronicos son capaces de depositar estructuras con tamanos de rasgos de 0,5 micrometros o menos.

Algunas realizaciones de los dispositivos de TFTI implican elementos resistivos que son objeto de ataque qmmico o de mecanizado partiendo de una capa o lamina de material mediante procedimientos tales como micromecanizado por laser y una gama de tecnicas fotolitograficas comunes a dispositivos MEMS experimentales y a la industria electronica. La siguiente seccion ilustra un dispositivo de TFTI que podna ser fabricado usando un procedimiento de micromecanizado.

Ejemplo 4: Dispositivo de TFTI micromecanizado

La Figura 11 muestra una vista lateral ampliada de un unico elemento resistivo en diferentes puntos en el procedimiento de fabricacion. La primera etapa en el procedimiento de fabricacion es laminar pelmulas delgadas del material (27) de los elementos resistivos, tal como wolframio, en una lamina de 30 micrometros formando una capa de soporte o de adaptacion de la resistencia, tal como cobre (28) en una lamina de 50 micrometros. A continuacion, estas capas son micromecanizadas usando un laser desde el lado del wolframio, segun se muestra en la Figura 11a. La potencia del laser, la frecuencia de repeticion y la velocidad de corte son reguladas para producir los elementos resistivos (29) y la red conductora (30) sin corte que atraviese la capa de soporte o de adaptacion de la resistencia. Ademas, durante este procedimiento de micromecanizado por laser, podna usarse la energfa del laser para formar de manera efectiva los enlaces electricos entre los elementos de poracion de wolframio y la capa de adaptacion de la resistencia.

La etapa siguiente, mostrada en la Figura 11b es adherir el lado con wolframio de la estructura de la Figura 11a con una capa no conductora, tal como poliester (31). Acto seguido, esta estructura laminada es micromecanizada por laser desde el lado (28) del cobre. En este punto ya no se necesita el cobre como soporte estructural. El resultado del procedimiento es dejar material de cobre unicamente en la red conductora y eliminarlo de otras ubicaciones, incluyendo sobre los elementos resistivos. Se tiene cuidado en las configuraciones de los parametros del laser para evitar cortar atravesando la capa no conductora (31). La etapa siguiente del procedimiento es unir una capa adhesiva (32) sobre la red conductora con la estructura resultante mostrada en la Figura 11c. La etapa final en el procedimiento de fabricacion es embutir la capa no conductora en las ubicaciones de los elementos resistivos, segun se muestra en la Figura 11d.

Ejemplo 5: Dispositivo de TFTI serigrafiado simple

El ejemplo siguiente utiliza serigraffa casi en exclusiva para formar el dispositivo de TFTI. Se obtiene una lamina (33) de policarbonato de 20 micrometros de grosor y se practican perforaciones (34) de aproximadamente 10-20 micrometros de diametro en la lamina, segun se muestra en la Figura 12. Las perforaciones (34) podnan ser

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practicadas mediante tratamiento por laser, punzonado mecanico u otro metodo para perforar una lamina. Las perforaciones podnan tener cualquier forma que oscile entre 1 micrometro y varios milfmetros. Las perforaciones son generadas en grupos apretados, formando multiples grupos apretados una matriz mayor. La etapa siguiente es serigrafiar una red conductora (35) sin elementos sobre la lamina de policarbonato, segun se muestra en la Figura 13. La red conductora puede formarse usando tinta conductora de plata en un vefuculo flexible cuando esta curado y se la deja curar. A continuacion, se extiende sobre las perforaciones, para sellarlas, un material no conductor de obturacion de punto de fusion bajo, tal como la cera (36), segun se muestra en la Figura 14. Acto seguido, se extiende tinta conductora adicional (37) para formar un puente fino de material que conecta los dos lados de la red conductora sobre cada obturador de cera, segun se muestra en la Figura 15. Este es el elemento resistivo que se calienta durante el procedimiento de poracion. La tinta conductora usada para formar el elemento resistivo de poracion puede ser igual que la usada para formar la red conductora o puede ser seleccionada para que sea de un material diferente, tal como una tinta de carbon conductora para que sea mas adecuada para este proposito de diseno. Este diseno funciona creando un microporo inicialmente, y, a continuacion, un calentamiento adicional elimina el material de obturacion ya sea mediante un proceso de fusion o el proceso termico de rotura o desgarro descrito previamente y abre una via entre el microporo y un reservorio. La etapa final en la fabricacion de la TFTI es extender un adhesivo (38), segun se muestra en la Figura 16, para garantizar un contacto mtimo entre cada elemento resistivo y la membrana biologica que ha de ser porada, y tambien para actuar como mecanismo de union principal del dispositivo al cuerpo del sujeto.

Cualquiera de los disenos de TFTI aqu expuestos podna ser disenado para permitir elementos resistivos direccionables individualmente. La adicion de diodos a la red conductora permitina un aislamiento direccional de la corriente de elementos individuales de la matriz que soporta algunos esquemas por medio de los cuales podnan activarse elementos individuales con un planteamiento de direccionamiento de fila-columna similar a la forma en que un pixel individual podna ser conmutado en una matriz visual bidimensional. Un diseno integrado de dispositivo que usara reservorios separados para cada elemento de poracion podna beneficiarse de un esquema de control de elementos de poracion direccionables individualmente. Otra ventaja de este planteamiento es una reduccion total en la potencia pico requerida para activar las TFTI. La corriente pico maxima requerida para efectuar la poracion sena menor que si se activaran uno a uno los elementos individuales. Ademas, al hacer cada celdilla que comprende un elemento de poracion y su microrreservorio sistemas controlados independientemente esencialmente individuales, se podna programar el sistema controlador para activar unicamente cierto numero de estas celdillas en un momento dado, permitiendo mayor control sobre el perfil de administracion de un farmaco o, cuando las celdillas son usadas para efectuar el analisis de un analito, pueden realizarse analisis individuales en diversos puntos seleccionados en el tiempo.

Una caractenstica de los disenos de TFTI descritos es que se usan procedimientos de fabricacion que permiten que la tecnologfa disminuya drasticamente de escala. Tecnicas tales como la fotolitograffa son capaces de producir disenos de TFTI con densidades elevadas de elementos de poracion sumamente pequenos. Reducir de escala el tamano de los elementos de poracion tiene ventajas potenciales tales como una menor energfa requerida para la poracion, curacion mejorada de la superficie de la piel y una mejor sensacion del paciente.

Los dispositivos descritos podnan ser fabricados usando tecnologfa de fabricacion de sistemas microelectricomecanicos (MEMS). La tecnologfa de microfabricacion es adecuada para la produccion rentable en serie. En otras realizaciones de los dispositivos de esta invencion, podna haber micromaquinas integrales a los dispositivos de TFTI y trabajando con los mismos. Por ejemplo, podnan disenarse microaccionadores para administrar permeantes mediante microinyectores a poros individuales. Los microinyectores podnan ser fabricados integralmente con el elemento resistivo para que el cuerpo del microinyector erosionara termicamente el tejido, se extendiera al interior de la capa de la piel y administrara una inyeccion fluida de presion elevada y corta duracion a escala microscopica.

Otro ejemplo en el que la tecnologfa de microsistemas podna ser aplicada a disenos de TFTI es en el area de la eliminacion de tatuajes. Podna disenarse una matriz de micromaquinas que progresivamente levantase colgajos microscopicos de piel y eliminase los tejidos que contienen tinciones. De hecho, podna usarse un esquema de control de bucle cerrado en el que unos microsensores integrados detectan la ubicacion de tejidos portadores de tinciones y un microprocesador determina a continuacion el mejor curso de accion.

El uso de sensores y accionadores en el mismo dispositivo de TFTI permite la creacion de microsistemas sumamente sofisticados e inteligentes. Podna construirse un solo dispositivo de TFTI que extrajera lfquido intersticial de sitios de poros y efectuase ensayos en busca de un analito particular (tal como la glucosa) y que tambien administrara una sustancia (tal como la insulina) a traves de otros poros en funcion de los resultados de la medicion del analito.

Ejemplo 6: Dispositivo integrado de poracion de tejidos y de administracion de farmacos

El dispositivo de microporacion descrito podna usarse como un dispositivo integrado para la creacion de agujeritos o perforaciones o microporos en un tejido, la administracion de farmacos u otros permeantes a traves de los microporos, la extraccion de fluidos biologicos a traves de los microporos, y el analisis de analitos en un fluido biologico extrafdo o permeantes que han de ser administrados.

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El dispositivo integrado es un dispositivo multicomponente que comprende una capa de contacto con el tejido que comprende al menos un microporador y al menos un reservorio, uno o mas reservorios diferenciados, una fuente de alimentacion, batenas, electronica, un dispositivo de visualizacion y una carcasa. La Figura 17 muestra una realizacion de un dispositivo de esta invencion de un solo componente o de componentes multiples que muestra una tapa delgada (39) que forma el cuerpo exterior del dispositivo, una placa controladora (40) que contiene componentes electronicos de accionamiento y una batena, una placa superior (41) de pelfcula delgada y una pared (42) de reservorio que forma la parte superior y los lados de las camaras que contienen el permeante para su administracion. Por ultimo, un dispositivo (43) de TFTI forma el fondo de la camara de permeante. En este diseno, la placa superior (41), la pared (42) del reservorio y el dispositivo (43) de TFTI estan encolados entre sf formando la porcion desechable del dispositivo que contiene los permeantes para su administracion. Lo desechable (41-43) y la placa controladora (40) estan disenados para caber completamente dentro de la tapa delgada (39) con la TFTI al descubierto en la superficie inferior del dispositivo.

Una realizacion del dispositivo es una sola unidad desechable. Una realizacion alternativa tiene un subconjunto de los componentes incorporado en una porcion desechable, mientras que el resto de los componentes es reutilizable. El dispositivo puede ser fabricado en mas de una version, por ejemplo una version personal o una version clmica, con formatos ligeramente diferentes pero funciones similares. Algunas versiones senan efectivas con menos componentes y una funcionalidad reducida. Todas las versiones senan discretas y pequenas (del orden de 8,2 a 163,9 cm3).

Una realizacion adicional incluye un dispositivo integrado para formar una cavidad en una superficie de un tejido de un animal. El dispositivo integrado comprende una placa controladora conectada a una fuente de energfa para accionar al menos un porador, un reservorio de fluido en comunicacion de fluido con el tejido; y una capa de contacto con el tejido que contiene el al menos un porador, estando el porador en contacto con el tejido para formar la cavidad. El reservorio y la capa de contacto con el tejido pueden estar unidos al cuerpo eXterno de forma extrafble. En otra realizacion adicional, el parche reservorio esta separado del dispositivo integrado y es aplicado al area porada de la membrana tisulartras la poracion de la misma.

En el caso de un parche reservorio separado, el parche puede comprender una capa superior, una capa central que tiene al menos una cavidad para contener un farmaco u otra composicion permeante que haya de ser aplicada a la membrana, y una capa inferior que contiene poros a traves de los cuales el farmaco es administrado a la membrana tisular. La capa inferior puede contener un adhesivo para la union del parche reservorio al area microporada de la membrana tisular.

La capa de contacto con el tejido comprende algunos o la totalidad de los siguientes elementos para efectuar la poracion del tejido: adhesivo para unir el dispositivo al tejido, reservorios que contienen permeantes para la administracion, reservorios para contener fluidos biologicos extrafdos y reactivos para analizar un analito. La capa de contacto con el tejido tambien podna incluir tratamientos superficiales hidrofilo e hidrofobo para que actuen como modificadores del flujo de los fluidos para controlar el movimiento de los permeantes lfquidos o de los fluidos biologicos recogidos. La capa de contacto con el tejido tambien puede incorporar agentes antimicrobianos para prevenir la sepsis o anticoagulantes para controlar la agregacion de permeantes o de los fluidos biologicos extrafdos. La capa de contacto con el tejido tambien puede ser tratada con potenciadores de la permeacion o tampones usados para la estabilizacion del pH. La capa de contacto con el tejido puede contener secciones de gel polimerico sensible a estfmulos saturadas con permeantes beneficiosos, que se podna hacer que liberaran los permeantes beneficiosos a traves de un estfmulo termico, qmmico o electrico. La capa de contacto con el tejido puede liberar permeantes beneficiosos, a voluntad, cuando sea calentada, por ejemplo por los elementos de poracion o por otros elementos similares de la capa de contacto con el tejido. La capa de contacto con el tejido puede contener elementos piezoelectricos para la administracion de energfa acustica al tejido, o permeantes que son administrados o fluidos biologicos que son extrafdos. La capa de contacto con el tejido esta pensada para llegar a ser parte de una parte desechable, segun se muestra en las Figuras 18 y 20, o puede estar montada permanentemente en el dispositivo integrado, como en la Figura 19. La Figura 18 muestra una realizacion del dispositivo integrado que muestra los elementos 44 de poracion, trazas conductoras a los elementos 45, la capa adhesiva 46 con agujeros debajo de los elementos 44 de poracion y un reservorio 47 de un solo permeante.

La Figura 19 muestra una realizacion del dispositivo integrado en la que todo el dispositivo es desechable. En esta realizacion, pensada para un unico uso, los elementos de poracion, la capa adhesiva y el reservorio de permeante (representados todos como 48) estan instalados permanentemente en el dispositivo. Esta realizacion tiene dos botones 49 de control en la superficie superior de la carcasa. Pulsar un boton iniciana el procedimiento de poracion y la administracion basal del permeante. Pulsar el otro boton administrana una cantidad adicional preestablecida de permeante.

La Figura 20 muestra una realizacion del dispositivo integrado que tiene un componente reutilizable 50 y un componente desechable 51. El componente reutilizable 50 contiene un reservorio 53 de permeante y una superficie 52 de contacto con la piel. Las batenas y los circuitos estan alojados en el componente reutilizable 50. Despues de un unico uso, el componente desechable 51 sena sustituido, reponiendo con ello el permeante, los elementos de poracion y el adhesivo, partes todos de la superficie 52 de contacto con la piel.

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Ademas de los elementos de poracion, pueden incorporarse otras trazas o hilos conductores en la capa de contacto con el tejido para que actuen como la totalidad o algunos de los electrodos para la administracion de electroporacion mejorada iontoforeticamente de un permeante en el interior del tejido o para la mejora de la extraccion de fluidos biologicos del tejido con el fin de monitorizar uno o mas analitos. Estos electrodos tambien pueden ser usados para proporcionar la totalidad o parte del circuito de corriente a traves del cual se pueden suministrar impulsos de energfa electrica al tejido con el fin de electroporar tejidos seleccionados dentro del circuito de corriente. Estos electrodos tambien pueden ser usados para detectar, a traves de una cafda en la impedancia, que la poracion ha ocurrido. Los propios elementos de poracion electricamente conductores podnan ser usados como uno de los electrodos, ya sea para iontoforesis, electroporacion o deteccion por impedancia.

La capa de contacto con el tejido puede comprender uno o mas reservorios. En el caso de multiples reservorios, estos reservorios podnan ser usados para mantener separados permeantes diferentes y quizas incompatibles. La administracion de permeantes de los reservorios podna ser simultanea o secuencial. Normalmente, se “pora” una pared de reservorio para romper la membrana del reservorio y permitir la administracion del permeante al interior del tejido. Esta poracion del reservorio se logra con el mismo tipo de elementos de poracion que se usan para porar el tejido. Antes de la rotura de este reservorio, el reservorio podfa mantener un entorno estable, sellado y esteril para el permeante, permitiendo que toda la porcion desechable del dispositivo integrado fuera fabricada y envasada eficiente y economicamente. La rotura del reservorio puede producirse, segun se requiera, antes, coincidentemente con o despues de la poracion del tejido. Ademas, la tasa de flujo de un permeante procedente de un reservorio particular al interior del tejido es proporcional al area del microporo que acopla el reservorio con la membrana biologica si todos los demas factores, tales como la densidad de los microporos o la corriente iontoforetica son iguales. Un reservorio podna estar inicialmente vacm o contener un material absorbente para servir como ubicacion de almacenamiento para fluidos biologicos extrafdos. Normalmente, los reactivos para el analisis de un analito en el fluido biologico estanan situados a la entrada al reservorio de almacenamiento de fluidos biologicos extrafdos.

La electronica para controlar el dispositivo es responsable de iniciar el procedimiento de poracion, controlar la sincronizacion y las cantidades de permeantes administradas, imponiendo lfmites en los mecanismos de administracion, procesando los datos para el analisis de analitos y la deteccion medioambiental, el control de los elementos piezoelectricos y el control del dispositivo de visualizacion con la interfaz de usuario, si lo hay.

La deteccion medioambiental podna incluir la temperatura, la humedad y la presion. Estos valores, particularmente la temperatura, podnan afectar los resultados de los analisis realizados por el dispositivo. Los requisitos de batena para la electroporacion y la iontoforesis son mmimos, debido a la gran cafda en la resistencia que normalmente se produce cuando el tejido es porado. Son suficientes las batenas de la variedad de celula plana, de boton. No obstante, en un entorno clmico en el que el componente reutilizable del dispositivo integrado se use frecuentemente, podna usarse una fuente de alimentacion externa. Algunas realizaciones requieren o son facilitadas proporcionando informacion al usuario. En estas realizaciones, se proporciona un dispositivo de visualizacion encima de la carcasa.

Ejemplo 6A: Dispositivo de administracion pasiva de vacuna

Esta realizacion del dispositivo sena usada en un entorno clmico en el que un paciente recibe un parche desechable que administra la vacuna por difusion a traves de los microporos en el transcurso de varias horas o varios dfas. Lo desechable de esta realizacion sena simple, pequeno, delgado y barato. Lo desechable consistina en un reservorio sellado delgado con elementos termicos de poracion y adhesivo en la parte inferior y almohadillas de contacto electrico en la parte superior. Las almohadillas de contacto estan unidas a las trazas que conducen a los elementos termicos de poracion. El reservorio contiene la vacuna que ha de ser administrada. Lo desechable se inserta en el componente reutilizable del dispositivo en un entorno clmico. Todo el dispositivo se coloca contra la superficie de la piel para que el adhesivo fije lo desechable a la superficie de la piel. Los elementos termicos de poracion son activados, porando la superficie de la piel y, simultaneamente, rompiendo la superficie inferior del reservorio, permitiendo que la vacuna fluya hacia abajo y se introduzca en los microporos. A continuacion, el componente reutilizable del dispositivo es retirado de la porcion desechable, dejando la porcion desechable unida a la superficie de la piel y alineada de forma precisa con los microporos, permitiendo que la vacuna se difunda de forma pasiva dentro de la piel hasta que lo desechable sea retirado y descartado. Este metodo de administracion del antfgeno de una vacuna tiene ventajas particulares, porque la porcion del sistema autoinmunitario optimamente seleccionado por un antfgeno para inducir la mejor respuesta de anticuerpos es las celulas de Langerhans o celulas dendnticas. Estas celulas de Langerhans o celulas dendnticas existen dentro de la epidermis, exactamente los tejidos en los que este metodo de administracion pone el permeante que se administra.

Ejemplo 6B: Administracion a voluntad de medicacion analgesica

Esta realizacion del dispositivo es enteramente desechable. El dispositivo comprende un reservorio para hidromorfona u otro opiaceo adecuado, circuitena requerida para soportar el procedimiento termico de poracion, circuitena requerida para soportar la administracion iontoforetica de la hidromorfona, adhesivo para fijar el dispositivo a la superficie de la piel, elementos termicos de poracion, un boton para iniciar la administracion y un boton para la dosificacion con dolor irruptivo. El dispositivo tiene al menos una almohadilla contraelectrodo que hace contacto con la piel mientras se usa el dispositivo. Los elementos de poracion son usados como electrodos de administracion despues de la etapa de poracion. El dispositivo es colocado contra la superficie de la piel para que el adhesivo fije el

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dispositivo a la superficie de la piel. Se pulsa el boton de inicio, activando los elementos termicos de poracion, porando la superficie de la piel y rompiendo simultaneamente la superficie inferior del reservorio, permitiendo que la hidromorfona fluya hacia abajo y se introduzca en los microporos. Comienza la administracion iontoforetica de la hidromorfona a un mdice de administracion basal. Para el dolor irruptivo, el paciente pulsa el otro boton de la superficie del dispositivo, que aumenta temporalmente la corriente iontoforetica para administrar un chorro de hidromorfona. Tras muchas horas o dfas, todo el dispositivo es retirado y descartado.

Ejemplo 6C: Uso de multiples reservorios

Esta realizacion del dispositivo integrado comprende un reservorio para un farmaco, otro reservorio para un potenciador de la permeabilidad capilar, tal como NH3, y otro reservorio para un compuesto neutralizador del pH. El dispositivo incluye elementos termicos de poracion, circuitena requerida para soportar la poracion termica del tejido, circuitena requerida para soportar la poracion o la ruptura termica de las paredes de los reservorios, circuitena requerida para soportar la administracion iontoforetica de los permeantes y adhesivo para fijar el dispositivo a la superficie de la piel. El dispositivo tiene al menos una almohadilla contralectrodo que hace contacto con la piel mientras se usa el dispositivo. Los elementos de poracion son usados como electrodos de administracion despues de la etapa de poracion. El dispositivo es colocado contra la superficie de la piel para que el adhesivo fije el dispositivo a la superficie de la piel. Los elementos termicos de poracion son activados, porando la superficie de la piel y rompiendo simultaneamente la superficie inferior del reservorio que contiene el NH3. Se usan elementos de poracion adicionales para calentar el reservorio de NH3, creando NH3 gaseoso y agua. Despues de una corta espera, el reservorio del farmaco se rompe y el farmaco es administrado iontoforeticamente. Una corriente iontoforetica altera lentamente el pH del tejido, interfiriendo posiblemente con la administracion iontoforetica ulterior, asf como irritando el tejido, por lo que, despues de un periodo de minutos, el reservorio de neutralizacion de pH se rompe y se administra al tejido algun neutralizador del pH para devolver a la zona de contacto de los poros a un pH casi fisiologico de 7,2. La administracion alternativa de farmaco y neutralizador del pH continua, segun sea necesario, para la administracion de la cantidad deseada de farmaco.

Ejemplo 7: Modulador de la presion y potenciador del flujo

El dispositivo de microporacion descrito podna ser usado como un dispositivo integrado junto con un modulador de la presion y potenciador del flujo. Sin embargo, el modulador de la presion y potenciador del flujo podna ser usado como un dispositivo autonomo o en conjunto con cualquier otro dispositivo, preferentemente dispositivos medicos.

El modulador de la presion y potenciador del flujo de esta invencion utiliza la modulacion de la presion para aumentar el flujo a traves de las membranas a traves de uno o mas microporos en la membrana. Se aplican de forma coordinada con presion o succion compresiones forzadas seguidas por expansiones forzadas de la matriz tisular que subyace a la membrana desde dentro del reservorio unido a la superficie exterior.

Diversas realizaciones del dispositivo de modulacion de la presion y potenciacion del flujo de esta invencion pueden ser usadas para efectuar una potenciacion del flujo. preferentemente, los dispositivos tendnan al menos una celdilla de mejora del flujo, y ciertas realizaciones preferentes comprendenan multiples celdillas unidas en una unica matriz. En una matriz de multiples celdillas, las celdillas de flujo pueden ser dispuestas para trabajar de forma smcrona (por ejemplo, mediante una funcion de celdillas “paralelas”, administrando el o los permeantes desde varias celdillas al mismo tiempo), por ejemplo mediante un control smcrono de accionadores individuales o mediante el uso de accionadores que actuen sobre multiples celdillas. Tales dispositivos pueden ser usados para administrar un solo permeante, particularmente cuando se requiere una dosis grande del permeante, o para administrar diferentes permeantes, cuando se desea una terapia de combinacion. Alternativamente, pueden disponerse dispositivos de multiples celdillas, de modo que diversas celdillas actuen de forma asmcrona o desempenen incluso funciones diferentes. Por ejemplo, un dispositivo de multiples celdillas puede comprender celdillas con farmacos diferentes que sean administrados segun diferentes programaciones, o puede comprender celdillas con diferentes funciones, tales como un dispositivo que comprende celdillas para la administracion de un permeante, asf como celdillas para el muestreo de un fluido proveniente de la matriz tisular.

En la FIG. 21 se representa la estructura de una realizacion de una sola celdilla de un dispositivo de esta invencion de potenciacion del flujo. Generalmente, una sola celdilla de potenciacion del flujo tendna una pared exterior o un anillo exterior (61) que define la cavidad (62) de una celdilla, con la cavidad abierta en al menos un extremo. Este extremo abierto hace contacto con la membrana biologica (74) que tiene un microporo (73) durante el uso del dispositivo. La pared exterior tiene normalmente la forma de un cilindro hueco que tiene al menos un extremo abierto, aunque tambien se contemplan secciones transversales poligonales. La pared exterior es sustancialmente vertical, y tiene un borde que acota la cavidad (63, el “borde de la superficie 10 de contacto de la membrana”). Un reservorio (64) que define una cavidad interior o una porcion central (65) esta contenido de forma amovible en la cavidad. En dispositivos pensados para la administracion de un permeante, el reservorio contiene el permeante (66). El reservorio tiene una salida (67) que esta orientada hacia el extremo abierto (superficie de contacto de la membrana) de la cavidad. En ciertas realizaciones, una membrana flexible (68) abarca el hueco entre el reservorio y la pared exterior en el extremo de comunicacion de la membrana de la cavidad. Tambien puede incluirse una membrana flexible adicional (69) para formar una camara de presion definida por la pared del reservorio, la pared exterior y las membranas flexibles. Ademas, la membrana flexible puede estar recubierta con un adhesivo (70), para

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promover una junta estanca con la membrana biologica. En otras realizaciones, el borde de la superficie de contacto de la membrana de la pared exterior y el extremo del reservorio con la salida estan recubiertos con un adhesivo. El reservorio y la pared exterior puede comprender, ademas, tomas controlables (71, 72) de presion, a traves de las cuales se puede modular la presion en la cavidad de la celdilla y en la cavidad interior, respectivamente. Debajo de la membrana biologica (74) se encuentran la matriz celular (75) y el fluido biologico (76) en el espacio entre la matriz celular (75).

El principio del metodo de funcionamiento de un dispositivo de esta invencion de potenciacion de flujo podna ser explicado mediante una analogfa, en la que el tejido de la piel es sustituido por una esponja porosa sobre uno de cuyos lados se ha adherido una membrana flexible no porosa. Esta membrana representara la capa barrera del tejido de la piel, que en el sujeto humano comprende el estrato corneo. Si en la membrana se forma un agujerito, y, a continuacion, se coloca sobre este un reservorio de lfquido, sin duda, parte de este lfquido se infundira en la esponja que hay debajo. Sin embargo, una vez que la esponja se satura completamente de fluido, situacion analoga a la de la dermis en la piel humana, con un ~90% de contenido de agua, este flujo inicial se detendra y cualquier flujo molecular ulterior del exterior al interior de la esponja sera efectuado unicamente por difusion, debido a las diferencias de concentracion de los compuestos seleccionados entre el fluido del reservorio y el de la esponja. Segun se ha mencionado anteriormente en el caso de la piel animal (o humana), esta completamente saturada con fluido ya de partida, por lo que crear el microporo y colocar el reservorio de fluido sobre el limita el flujo a traves de la abertura al debido a un proceso de difusion pasiva movido por un gradiente de concentraciones.

En un ejemplo, se hace funcionar al dispositivo de potenciacion del flujo segun se muestra secuencialmente en la Figura 22. La Figura 22a muestra la etapa “neutra” inicial del ciclo de modulacion de la presion del sistema. La Figura 22a muestra una unica celdilla de un dispositivo de mejora del flujo, que podna ser un dispositivo de mejora del flujo de una unica celdilla o de multiples celdillas. La celdilla unica esta adherida a la superficie de la piel de la membrana biologica mediante un adhesivo.

La Figura 22b muestra la etapa de palidez o segunda del ciclo de modulacion de la presion. Mientras aumenta gradualmente la presion en el reservorio, toda el area de la membrana biologica que rodea el o los microporos es deprimida al interior del tejido dermico subyacente al empujar en la porcion central. A medida que aumenta la fuerza de empuje sobre la porcion central, obliga al dispositivo a adoptar una forma conica, ejerciendo presion en el interior del tejido diana, segun se muestra en la Figura 22b. Esto produce dos efectos. En primer lugar, al empujar el dispositivo contra la membrana biologica, el sello entre el reservorio de fluido y la superficie de la piel se hace mas fuerte, permitiendo que se mantenga una presion mayor dentro de este reservorio, minimizando la posibilidad de una fuga de fluido. En segundo lugar, se comprime la matriz celular bajo el tejido de la piel, obligando a gran parte del fluido atrapado dentro de la misma entre las celulas a salir a areas contiguas. En el caso de la piel humana, este segundo efecto es facilmente observado como la “palidez” del tejido cuando se aplica presion y luego se la retira rapidamente. Esto podna demostrarse facilmente ejerciendo presion firmemente con la yema de un dedo la parte inferior carnosa del propio antebrazo, retirandola a continuacion rapidamente. En un sujeto humano, el sitio que ha estado sometido recientemente a compresion esta claramente mas blanco que la piel circundante.

La Figura 22c muestra la etapa de expansion tisular o tercera del ciclo de modulacion de la presion. La porcion central del dispositivo es ahora traccionada alejandola de la superficie del tejido dermico mientras la porcion anular flexible se mantiene unida a la superficie de la piel por medio de un adhesivo adecuado, una succion neumatica suave o vado, o alguna combinacion de estos metodos. Simultaneamente, la presion en el reservorio cae a los niveles del entorno para garantizar que no se forme ninguna fuga en el reservorio central que contiene la carga util de farmaco. En este momento, el estado descomprimido de la matriz tisular de celulas de la piel recientemente aquejado de palidez directamente debajo del microporo inducina al fluido del reservorio del farmaco a fluir, atravesando el poro, al interior de estos tejidos de la piel debajo de la superficie porada.

La Figura 22d muestra la etapa de retorno a neutro o cuarta del ciclo de modulacion de la presion. La porcion central del dispositivo que rodea el o los microporos vuelve ahora a la posicion neutra, mientras simultaneamente aumenta ligeramente la presion en el reservorio, segun se permita, mientras se garantice que no se produce ninguna fuga. En este punto, el permeante que habfa fluido a la matriz celular inmediatamente por debajo del o de los microporos en las etapas anteriores, sena inducido ahora a fluir mas alejado del punto de entrada al volumen mayor de tejido circundante y, en ultimo termino, en contacto con los capilares, tras lo cual podna ser absorbido en el torrente sangumeo, si se desea. Repetir este ciclo permitina que se bombeara mas y mas fluido al tejido.

Adhesivos adecuados para la fijacion a la superficie de la piel podnan incluir uno cualquiera del gran numero de adhesivos existentes de calidad medica usados en vendajes, apositos y parches transdermicos que se producen en la actualidad. Muchos fabricantes, tales como 3M, Avery, Specialty Adhesives y similares crean adhesivos disenados espedficamente para este tipo de aplicacion. Preferentemente, el adhesivo elegido tendra suficiente grosor para fijar el dispositivo a la superficie tisular en la duracion de su aplicacion util, que podna oscilar entre unos minutos y varios dfas, y permitir, no obstante, una extraccion indolora cuando el sistema se agote. Combinando una aplicacion controlada de succion para contribuir a este procedimiento de fijacion, puede usarse un adhesivo mucho menos agresivo y mas facil de usar. Cuando se usa succion para contribuir al proceso de fijacion, las propiedades de adherencia de los adhesivos se vuelven menos importantes; sin embargo, su capacidad de formar un sello neumatico para contener la succion se vuelve mas importante. Los estudios clmicos han demostrado que cuando se

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usa succion junto con un adhesivo, podnan usarse de forma efectiva incluso adhesivos de rendimiento muy bajo, tales como los usados en el producto “Post-Its” de 3M, soportando una extraccion no traumatica, completamente indolora, del sistema siempre que se desee.

Las porciones flexibles del dispositivo, disenadas para hacer contacto y fijarse a la superficie del tejido, pueden estar formadas, sin limitacion, de compuestos tales como caucho de silicona, latex, vinilo, poliuretano, plastico, polietileno o similares. Las porciones menos flexibles o ngidas del dispositivo pueden ser de cualquier material formable adecuado, tal como metal, plastico, ceramica o similares. Preferentemente, los materiales que podnan ser moldeados tienen algunas ventajas de fabricacion y, por lo tanto, tambien ventajas de coste del producto final. En algun caso, con un material tal como caucho de silicona, latex, vinilo, poliuretano, plastico, polietileno o similares, podnan fabricarse del mismo material las porciones del sistema tanto flexibles como mas ngidas, simplemente disenando las dimensiones de las diversas porciones de la estructura para permitir la necesaria flexion cuando se necesite y la rigidez requerida tambien cuando se necesite. De esta manera general, podna utilizarse un procedimiento estratificado en el que compuestos similares, pero ligeramente diferentes, son introducidos en el molde secuencialmente para dar mayor flexibilidad en algunas areas y mas rigidez en otras, y proporcionar, no obstante, una buena conexion sin costuras en la superficie de contexto de las diferentes “mezclas”. Este tipo de variacion selectiva en las propiedades de traccion tambien podna efectuarse durante el proceso de fabricacion aplicando selectivamente energfa de curado a diferentes porciones de toda la estructura con tasas y cantidades diferentes. Por ejemplo, irradiando con rayos gamma, o con luz ultravioleta, podna formarse un numero mayor de reticulaciones en un compuesto polimerico, cambiando radialmente sus propiedades materiales en la misma pieza de material que se formo inicialmente como una sola pieza. Un ejemplo disponible comercialmente de una estructura simple que presenta tanto cualidades muy flexibles y pegajosas por una cara, como propiedades mucho mas ngidas y no pegajosas por la otra cara de un solo trozo de silicona son los “Corn Pads” fabricados y vendidos por “Dr. Scholls” como un producto de pedicura.

Para coordinar las acciones de los sistemas, un controlador programado de antemano generana la debida secuencia de senales de control para que el sistema realizara un ciclo atravesando estas etapas tantas veces como se deseara. El controlador puede contener un microprocesador, que generana la secuencia apropiada de senales de control para permitir las diferentes funciones del sistema en la secuencia deseada. Una o varias bombas pequenas, tales como una pequena bomba de diafragma o peristaltica, podnan ser puestas en marcha cuando fuera preciso desarrollar una succion o una presion. Alternativamente, para suministrar presion podnan usarse un pequeno reservorio de presion, tal como un cilindro o una camara de metal o plastico de gas comprimido, o una presion producida mediante la electrolisis de un lfquido en una camara cerrada, produciendo gas. Opcionalmente, el control sobre todos los aspectos del movimiento del sistema podna lograrse facilmente con uno o varios mecanismos de valvulas simples para proporcionar el control, coordinado por microprocesador, de la presion/succion del reservorio, y la accion de un accionador controlable para proporcionar el movimiento requerido del reservorio central con respecto a las porciones externas de la estructura durante los ciclos de compresion/descompresion. Con valvulas y sellos adicionales adecuados, se podnan utilizar fuentes de succion y presion para proporcionar la accion de depresion/retirada de la porcion central de la superficie de la piel. De esta manera, el mecanismo de una sola bomba peristaltica, con uno o mas circuitos, podna ser puesto en marcha en la direccion directa o en la inversa, generado presion o succion, segun se requiriese, con el debido diseno del area de barrido de los diferentes circuitos de la bomba, y, opcionalmente, tomas de purgado de la presion debidamente dimensionadas y valvulas unidireccionales, la secuencia coordinada requerida de succion, presion y traslacion mecanica podna ser efectuada en su totalidad por un sistema con una parte movil basado en una sola bomba peristaltica. Dado que, por naturaleza, las bombas peristalticas son un mecanismo de desplazamiento positivo, son muy eficientes. Alternativamente, estas fuerzas motrices podnan ser proporcionadas facilmente por uno o varios motores o accionadores pequenos bajo control de un microprocesador con varillaje adecuado para coordinar los movimientos con el ciclo del dispositivo.

Si se usa un adhesivo adecuadamente fuerte para fijar el sistema a la superficie del tejido, podna lograrse toda la secuencia de compresion-expansion del tejido usando solo la deformacion mecanica del dispositivo y del tejido adherido, aportando la presion atmosferica la unica presion en el reservorio de administracion o la camara de extraccion. En este caso, el ciclo de compresion sena usado para generar una presion interna suficientemente alta en la matriz tisular para superar la presion atmosferica ambiente e inducir con ello el flujo de un analito al exterior, tal como lfquido intersticial, a traves del o de los poros al interior de la camara de extraccion.

Para utilizar esta idea para extraer analitos del organismo, solo se precisa aplicar la misma serie basica de etapas, pero mientras se mantiene el reservorio a un nivel de presion reducido para inducir el flujo de lfquido intersticial al exterior a traves del o de los poros a una camara de muestras. Por lo tanto, cuando la piel se distiende hasta el estado de descompresion, la matriz celular se llena de lfquido intersticial, y despues, cuando se tenga lugar la porcion del ciclo de compresion hacia el interior, este lfquido atrapado en la matriz sera obligado a salir del tejido por las vfas de menor resistencia, uno de los cuales seran el o los microporos que conducen a la camara de muestras. Podna efectuarse una mejora en la aplicacion de extraccion si se pudiera aplicar presion descendente empezando en los confines exteriores de la zona implicada y llevando a continuacion la presion al interior, hacia los poros. Este aumento dirigido de la presion tendena a forzar mas lfquido hacia el o los microporos, en vez de dejarlo escaparse a la matriz tisular circundante. De modo similar, podna usarse una inversion de este patron de presion aplicada radialmente para potenciar el modo de administracion descrito previamente.

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Para optimizar el procedimiento de recogida o administracion, es beneficioso cambiar la sincronizacion relativa y la duracion de las diferentes fases del procedimiento. Por ejemplo, para un sujeto dado, llevara una cantidad espedfica de tiempo que una distension pico dada de la matriz tisular de la piel en el ciclo de descompresion se llene completamente con lfquido intersticial. Este tiempo depende del nivel de hidratacion del sujeto, de la constitucion del tejido dermico del individuo, de la viscosidad de su lfquido intersticial y de otros factores menos obvios, tal como la permeabilidad hidraulica local de la matriz tisular, la presion sangumea del sujeto y similares.

De modo similar, optimizar la administracion implicara invertir la variacion de presion dirigida radialmente desde la secuencia de recoleccion descrita previamente, de modo que, despues de que se haya dejado que el reservorio de administracion ceda cierta porcion de su carga util de fluido al o a los microporos y al tejido subyacente, si la presion descendente pudiera aplicarse secuencialmente desde el centro del dispositivo, tienda a desalojar el fluido a la matriz tisular circundante y alejarla del o los microporos de forma peristaltica. El dispositivo tambien podna usar un mecanismo de embolo disenado para bajar y cubrir y, con ello, cerrar el o los microporos, haciendo este ejercicio de fuerza aun mas pronunciado. Todas estas caractensticas podnan ser facilmente incluidas en un sistema desechable de bajo coste.

La fabricacion de todo el sistema ensamblado del dispositivo de mejora del flujo de esta invencion se realiza a traves de un unico componente moldeado de plastico o silicona o similar. de modo similar, el tamano de escala del sistema podna variar ampliamente, oscilando entre sistemas que pueden contener todos los elementos activos mostrados en la Figura 21 dentro de un conjunto pequeno de solo algunos cientos de micrometros de anchura, y versiones aumentadas de escala en las que estos mismos componentes funcionales pueden abarcar un area de hasta 10 cm de anchura. Para las versiones mas pequenas, bien puede resultar util incorporar varias celdillas de mejora del flujo dentro de un unico sistema integrado. Desplegandose cada sistema de modulacion de la micropresion sobre un numero seleccionado de poros a traves de la piel, las Figuras 23a y 23b muestran un esquema en seccion transversal de una matriz de microceldillas de multiples camaras que tambien incorpora uno o varios elementos termicos de poracion en el punto de contacto con la piel para cada microceldilla. La matriz de microceldillas de multiples camaras podna funcionar mediante el metodo y el principio ilustrados en las Figuras 22(a-d).

La Figura 24 muestra un primer plano de una unica microceldilla de la matriz de microceldillas de multiples camaras de la Figura 23. (a) Se muestra que los eslabones de activacion de la modulacion de la presion conectan la porcion central cerca de la abertura artificial y que un par separado de eslabones conecta el anillo exterior de la celdilla. Al presionar hacia abajo los eslabones centrales relacion con los eslabones exteriores, se logra la fase de palidez o compresion del ciclo. Por el contrario, traccionando estos eslabones centrales mientras se ejerce presion descendente sobre los eslabones exteriores contra la piel del sujeto, se forma la fase de descompresion. (b) Se forma el reservorio del permeante dentro del cuerpo moldeado flexible del parche y se establece la presion dentro de esta camara mediante la deformacion relativa del material circundante segun discurre el ciclo de deformacion de la piel. Alternativamente, podna moldearse un portal en cada una de estas camaras en el interior del cuerpo del parche para facilitar, activar y tener un control independiente de la presion en el reservorio. Este portal tambien podna ser usado en el procedimiento de fabricacion para llenar el reservorio con el o los permeantes seleccionados. Un adhesivo dispuesto del lado de la piel del soporte (c) de la pelfcula y de las trazas conductoras (d) podna proporcionar la necesaria union con la superficie de la piel. Usando tecnicas de fabricacion a base de moldes, podna construirse un sistema de tipo parches que podna hacerse que tuviera solo algunos mm de grosor, pero que cubriera un area de piel que oscila entre 1 y 20 cm2. Esto permitina que las prestaciones del flujo del sistema total cambiaran de escala para cada compuesto terapeutico seleccionado. Ademas, un sistema que contiene varios microrreservorios, cada uno de los cuales podna estar aislado de los demas, es un sistema de administracion sin agujas capaz de administrar varios farmacos diferentes con tasas de flujo diferentes, aunque controlables/programables. Las tasas de flujo podnan ser controladas o seleccionadas por varios medios, incluyendo: establecer el numero de celdillas de modulacion de micropresion para cada farmaco, variar tanto la tasa como la profundidad de accionamiento de diversas celdillas que contienen diferentes farmacos, variar el numero de poros accesibles por cada celdilla, etcetera.

En la presente memoria se describe un dispositivo de administracion transdermica de farmacos para formar un microporo en una membrana tisular de un animal, que comprende una capa de contacto con el tejido, varios reservorios en comunicacion con la capa de contacto con el tejido, y un controlador para controlar la formacion del microporo por el al menos un porador. La capa de contacto con el tejido incluye un sustrato y al menos un porador, estando situado dicho porador sobre dicho sustrato o dentro del mismo. Los varios repositorios pueden incluir al menos un primer reservorio y un segundo reservorio. El primer reservorio puede contener una composicion permeante que ha de ser introducida en la membrana tisular, mientras que el segundo reservorio puede contener un analito extrafdo de la membrana tisular tras la poracion de la misma. Ademas, el primer reservorio puede contener un primer farmaco o agente terapeuticamente activo, y un segundo reservorio contiene un segundo farmaco o agente terapeuticamente activo, o el primer reservorio puede contener un farmaco o agente terapeuticamente activo y el segundo reservorio puede contener un excipiente u otro diluyente biologicamente seguro para reconstituir el farmaco o agente terapeuticamente activo formando un sistema de administracion farmaceuticamente aceptable. El porador en esta realizacion puede ser de cualquier tipo, material o forma expuesto en la presente memoria.

En un ejemplo preferente, el porador comprende varios poradores, por lo cual un solo porador se asocia con un solo reservorio, conteniendo los reservorios una composicion permeante o un analito.

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Tambien se describe un metodo de administracion de dos o mas compuestos biologicamente activos a un paciente necesitado de los mismos por medio de una membrana tisular. El metodo comprende las etapas de: a) formar al menos un microporo en la membrana tisular poniendo en contacto un dispositivo de poracion con la membrana tisular y activando el dispositivo de poracion, formando con ello el al menos un microporo; b) aplicar a la membrana tisular un primer compuesto contenido en un primer reservorio del dispositivo de poracion por medio del al menos un microporo; y c) aplicar a la membrana tisular un segundo compuesto contenido en un segundo reservorio del dispositivo de poracion por medio del al menos un microporo. Los compuestos primero y segundo pueden ser administrados a la membrana secuencial o simultaneamente. Los compuestos primero y segundo pueden ser agentes biologicamente activos primero y segundo, o el primer compuesto puede ser un primer agente biologicamente activo y el segundo compuesto puede ser un excipiente farmaceuticamente aceptable. Ademas, los compuestos primero y segundo pueden ser mezclados antes de ser aplicados a la membrana.

Tambien se describe un metodo de facilitar el paso de compuestos biologicos a traves de una membrana tisular que comprende las etapas de: a) formar al menos un microporo en la membrana tisular poniendo en contacto un dispositivo de poracion con la membrana tisular y activando el dispositivo de poracion, formando con ello el al menos un microporo; b) aplicar a la membrana tisular un primer compuesto contenido en un primer reservorio del dispositivo de poracion por medio del al menos un microporo; y c) extraer un segundo compuesto de la membrana tisular y almacenar el segundo compuesto en un segundo reservorio en el dispositivo de poracion. Las etapas de aplicacion del primer compuesto y de extraccion del segundo compuesto pueden ser ejecutadas simultaneamente, o la etapa de extraccion del segundo compuesto de la membrana tisular pueden ser llevadas a cabo antes de la etapa de aplicacion del primer compuesto a la membrana tisular. Ademas, el metodo puede comprender la etapa de analizar el segundo compuesto y aplicar el primer compuesto en funcion del analisis.

El diseno del sistema, y las diversas estructuras descritas tambien se prestan a permitir que se utilicen tecnicas adicionales de mejora del flujo y que se combinen con el sistema basico de modulacion de la presion/manipulacion mecanica, tal como potenciadores de electrotransporte, electroporacion, sonoforesis, qmmicos o similares. Por ejemplo, si el cuerpo del parche moldeado es formado con porciones seleccionadas suyas conteniendo un polfmero electricamente conductor, este material, que estara en contacto directo con el farmaco/permeante en el reservorio, podna ser usado como electrodo de administracion, mientras que una porcion separada adyacente conductora pero electricamente aislada del parche podna servir de contraelectrodo en un modo de administracion mejorado por electrotransporte. Incorporar un dopaje apropiado en este material moldeado para proporcionar la funcionalidad de una resina de intercambio ionico con iones biocompatibles, tambien permitina que el proceso de electrotransporte prosiguiera sin la preocupacion de administrar a la piel moleculas no deseadas. Estos mismos componentes conductores podnan ser usados para electroporar el tejido accesible por medio del conducto actual formado por la abertura artificial en la superficie de la piel. La idea basica de combinar la electroporacion con los microporos termicos es descrita en detalla en la patente estadounidense n° 6.022.316, que es incorporada a la presente memoria en su totalidad. De modo similar, con las trazas conductoras presentes en la capa del parche de contacto con la piel, tambien podnan ser usadas como electrodos para electrotransporte, electroporacion o deteccion de impedancia entre poros, tecnica que se ha demostrado que es util para facilitar un metodo dinamico de ciclo cerrado para establecer si cada poro ha sido formado hasta la profundidad deseada en la matriz tisular de la piel. Por ultimo, incluyendo una fuente acustica, tal como una lamina o capa de material piezoactivo o magnetorrestrictivo, acoplado a la parte superior del parche, las ondas acusticas podnan ser dirigidas hacia el reservorio y a traves del mismo, induciendo tasas mayores de flujo de farmaco/permeante a traves del poro al interior de la piel. Con la energfa acustica, que podna ser usada en todas las frecuencias, de subsonica a ultrasonica, la seleccion del material del parche y la forma interna del reservorio y otras caractensticas del parche podnan ser usadas para concentrar y/o dirigir de forma muy eficaz la energfa acustica segun se desee. Por ejemplo, la forma conica curvada del reservorio (b) mostrado en la Figura 24, tendna el efecto de concentrar una onda acustica transversal que se propaga desde la parte superior de la figura hacia la superficie de la piel. Con la curvatura correcta, la energfa acustica que entra en el reservorio podna ser concentrada en un punto pequeno directamente coincidente con el poro formado en el fondo. De modo similar, las estructuras mecanicas (a) de varillaje mostradas en la Figura 24 podnan ser usadas para formar desajustes de impedancia acustica y dirigir con ello por reflejo en este lfmite las ondas acusticas hacia los poros. Este tipo de concentracion de la energfa acustica podna inducir efectos drasticos de corriente acustica en continuo con velocidades locales de fluido de hasta 50 cm/seg, y todos dirigidos a traves del poro y al interior de la piel con niveles medios muy bajos de potencia sonica.

El uso del modo de energfa sonica para inducir la corriente acustica en continuo como un metodo de mejora del flujo transdermico es significativamente diferente del mecanismo tradicional atribuido a la energfa sonica para este fin. Aunque se lleva decadas experimentando y usando clmicamente la energfa sonica y ultrasonica para incrementar la administracion transdermica de compuestos seleccionados de peso molecular de pequeno a moderado, el consenso general en la comunidad cientffica en cuanto al mecanismo real de mejora del flujo es que bien induce cavitacion, que causa aberturas de vesfculas en las diversas capas binarias de membrana y lfpidos en el estrato corneo intacto o bien que la energfa sonica induce una situacion local de hipotermia, que, como es bien sabido, aumenta la permeabilidad del estrato corneo y de otros tejidos dermicos, particularmente si la temperatura supera el punto de cambio de fase de las capas lipfdicas en la fase solida en el estrato corneo de aproximadamente 37°C. Con los microporos presentes, ahora se presenta un canal abierto con poca resistencia hidraulica o ninguna para permitir el influjo de una formulacion de farmaco. El efecto de la corriente acustica en continuo permite que se dirijan

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velocidades locales y presiones de fluidos altas descendiendo por estos canales a la interior de la epidermis. Es digno de nota que este tipo de velocidad y de presion del fluido dirigido a los microporos es mucho mas ventajoso que meramente aumentar la presion hidrostatica dentro del reservorio de administracion por la siguiente razon. Si meramente se aumenta la presion dentro del reservorio de administracion, entonces, para mantener esta presion y no inducir una fuga en la union a base de adhesivo entre el parche y la superficie de la piel, el adhesivo usado debe ser muy agresivo. En ensayos clmicos en los que se han pegado parches a sujetos con adhesivo cianoacnlico “super-glue” la aplicacion continua de incluso una presion positiva muy baja de menos de 6,89 kPa induce que se forme una fuga en pocos minutos. Puede que cualquiera que se haya pegado sin querer alguna vez los dedos con este tipo de “super-glue” encuentre esto sorprendente, como les paso a los inventores cuando efectuaron estos experimentos. Sin embargo, tras examinar mas de cerca donde se formaban realmente las fugas, se revela la verdadera situacion. Los siguientes ejemplos lo explican.

Ejemplo 7A: Administracion a presion constante

Se aplica a la piel un parche de tamano moderado con un reservorio de un total de 6,5 cm2, fijado mediante adhesivo a piel humana sana, seca y limpia en una zona no encallecida, tal como el antebrazo palmar o el abdomen. El parche de ensayo se formo de plastico transparente que permite una observacion visual continua del reservorio y de la superficie de sallado que ocupa el penmetro exterior de 6,4 mm de anchura del parche. El reservorio esta lleno de un permeante acuoso que para este experimento ha sido tenido de azul oscuro para contribuir a la deteccion de cualquier fuga de la camara. El adhesivo usado es una formulacion anaerobica cianoacnlica de “super-glue”, que ha sido aplicada y mantenida bajo presion moderada, pero firme, durante 5 minutos. La clara vision proporcionada de la superficie de contacto del adhesivo con la piel permite una buena comprobacion visual de la calidad y la uniformidad de la union. Tras comprobar que la conexion del adhesivo entre el parche y la piel tiene buen aspecto, se carga la solucion tincionada de permeante en el reservorio de administracion mediante una toma de inyeccion que se mantiene abierta para permitir el llenado del reservorio sin generar ninguna presion. Despues de comprobar que no hay presente ninguna fuga, con la toma de purgado cerrada, la toma de inyeccion se usa ahora para aplicar gradualmente una presion positiva constante al reservorio de administracion de 6,89 kPa. Este nivel de presion es muy bajo, menor del que hay normalmente presente en un globo en una fiesta de ninos cuando esta inflado. Tras la aplicacion inicial de la presion de descarga, la piel que hay debajo del reservorio se estira ligeramente y se curva hacia el interior del cuerpo del sujeto. Cabna esperar que se estableciera rapidamente un estado de equilibrio, tras lo cual la distension de la piel alcanzana su lfmite maximo bajo esta cantidad de fuerza, y no se estirara mas, pero lo que se observo en multiples replicas de este estudio es que la piel humana es asombrosamente elastica en estas condiciones, y que, en los siguientes minutos, con una presion mantenida constante a 6,89 kPa, continua la distension de la piel debajo del reservorio. El resultado de esto es que la superficie de contacto con la piel, en la superficie interna de la union del adhesivo, es ahora traccionada casi perpendicularmente, apartandose del cuerpo del parche. En este punto, con la fuerza leve pero constante traccionando la piel de esta manera, empieza a ocurrir que el propio estrato corneo empieza a desprenderse. Las capas mas externas del propio estrato corneo empiezan a separarse. Las capas mas externas del estrato corneo son mantenidas unidas entre sf por una red de refuerzo del “super-glue”, que penetra ligeramente en este tejido; sin embargo, cuando esta penetracion se detiene, las fuerzas de union que mantienen unido el estrato corneo son debidas exclusivamente a la adhesion natural de base lipfdica del cuerpo, que actua como “mortero” entre los “ladrillos” de los queratinocitos, y precisamente esta union empieza a fallar y ceder. Al permitir que la piel se estire hacia abajo, alejandose del plano de la superficie de contacto del adhesivo, la resistencia a la rotura de la union esta concentrada en muy pocas celulas dentro de la capa del estrato corneo en lugar de estar distribuidas sobre un area mayor. Una vez que el estrato corneo empieza a dividirse de esta manera, mientras se mantiene constante la presion, esta division simplemente continua hasta que se establece un circuito de fuga al exterior del parche. Esto significa que, con independencia de lo bueno que sea el adhesivo que se use para fijar este tipo de parche a un sujeto humano, si se aplica una presion constante dentro del parche, es casi imposible impedir los fenomenos de division del tejido recien descritos.

Ejemplo 7B: Administracion a presion constante

Se repite el mismo procedimiento basico del Ejemplo 7A; sin embargo, ahora ciertas dimensiones cambian como sigue. Para la administracion habilitada por microporos, una densidad practica de microporos es formar un poro en centros de 1 milfmetro. Para un area de parche total de 6,5 cm2, esto equivaldna a 625 poros en una matriz de 25 * 25. Aunque los experimentos de los inventores han indicado que esencialmente no ocurrina ningun flujo de farmacos de peso molecular mediano a grande a traves de la piel incolume entre los poros, parece un derroche construir un reservorio que cubra toda el area. En vez de ello, tiene mas sentido construir el parche de una manera en la que cada poro individual tenga un diminuto microrreservorio situado directamente sobre el. Preferentemente, si la superficie inferior del parche esta formada de manera que la union adhesiva a la piel discurra hasta el borde del poro que ha sido formado a traves de la capa del estrato corneo, esto proporciona un area total maxima de la union adhesiva a la piel y, al mismo tiempo, minimiza el area total de la piel que quedara expuesta a la presion constante que esta a punto de ser aplicada. Si cada poro formado es de 100 micrometros de diametro, entonces el area total de piel expuesta a la presion de descarga es 625 * 3,142 * (5 10-3)2 = 0,049 cm2. Comparando este numero con el area presentada por el ejemplo anterior de 6,5 cm2, el area se reduce en un factor de 130:1. Para cada microporo/microrreservorio, si la presion de descarga se devuelve a los mismos 6,89 kPa, la fuerza maxima sobre la piel en cada sitio de poro sena de solo 5,34-10'5 N, mientras que en el primer ejemplo la piel estaba siendo sometida a una fuerza total de 4,45 N, una fuerza maxima mas de 80.000 veces mayor. En estas condiciones, se hallo que es

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posible usar una presion de descarga positiva leve para inducir un flujo de fluido a traves de los microporos durante un tiempo limitado de hasta aproximadamente 20 minutos. Sin embargo, incluso como en el Ejemplo 7A, una vez que comienza a producirse el desgarro de la superficie de contacto del adhesivo, entra en juego un efecto de avalancha en el que la presion pico presentada a la piel empieza a aumentar geometricamente a medida que aumenta el area expuesta y es seguro que se producira un fallo por fuga. Asf, meramente redisenando la geometna de la superficie de contacto del parche con la piel, con atencion espedfica a la maximizacion del area de union y a la reduccion de la cantidad de piel no porada expuesta al reservorio y a la presion de descarga dentro del reservorio, podna construirse un sistema que permita el uso de un gradiente de presion estacionaria para inducir un perfil de administracion controlada a traves de los microporos durante un periodo de tiempo suficiente para muchas aplicaciones.

Ejemplo 7C: Administracion a presion modulada

En funcion de los resultados de los experimentos descritos en los anteriores Ejemplos 7A y 7B, se sugirio un metodo para aumentar la duracion total posible de la aplicacion de presion. Basicamente, despues de examinar las propiedades viscoelasticas de los tejidos dermicos, se determino usar el diseno del parche presentado en el Ejemplo 7B, pero, en lugar de mantener una presion de descarga constante estacionaria en el tiempo, aplicar una modulacion dclica de presion. Permitiendo que la presion caiga a nulo periodicamente, se consiguen dos ventajas evidentes. En primer lugar, el estiramiento continuo de los tejidos dermicos es mucho mas estresante para ellos que un proceso de estiramiento pulsatil. Dando unicamente impulsos de presion relativamente breves, los propios tejidos dermicos y, mas en particular, la superficie de contacto del adhesivo, no son estresados hasta el punto de desgarro. En segundo lugar, dado que la presion induce un flujo de fluido a traves del microporo al interior de la matriz tisular viable que hay debajo, la cafda periodica de la presion permite que el fluido perfundido en estos tejidos se disperse a un area mayor, lo que significa que, en el siguiente ciclo de administracion por presion, se presentara una matriz tisular mas “porosa”. Para la piel humana, hay algunas frecuencias resonantes naturales para las cuales podna optimizarse el curso temporal de este tipo de modulacion de la presion. Aunque hay claramente varianzas entre sujetos en estos modos de resonancia, el trabajo experimental de los inventores ha indicado que variar el ciclo de presion en un periodo de 0,1 a 10 segundos funciona bien en la mayona de los sujetos sometidos a ensayo. Tambien se ha hecho notar que, cuando el ciclo de presion pasa a periodos de activacion mas cortos, con un ciclo asimetrico de trabajo, las presiones pico sostenibles en estas condiciones empiezan a aumentar drasticamente, permitiendo que se sostengan presiones pico de mas de 68,95 kPa, sin que se desgarre la superficie de contacto piel/adhesivo si el tiempo de activacion se mantiene por debajo de 1 segundo, y se ejecuta a menos del 30% del ciclo de trabajo.

Ejemplo 7D: Administracion a presion modulada

Ademas de todas las realizaciones descritas en los Ejemplos 7A, 7B y 7C, incorporando una potenciacion acustica del flujo y, mas en particular, una corriente acustica de aire en continuo y energfa sonica concentrada, se realiza un sistema mejora de administracion por parches basado en microporos. Este sistema mejorado de administracion usa varias camaras pequenas de microrreservorios sobre cada poro formado, en las que el flujo y la presion del fluido son dirigidos hacia los poros, pero no se crea ninguna presion constante estacionaria en los propios reservorios. Produciendo impulsos con la energfa acustica concentrada en los poros con potencia pico elevada (0,1 a 100 vatios/cm2), rafagas de duracion breve (0,0001 a 0,1 segundos) con frecuencias de repeticion relativamente bajas (0,1 a 50 Hz), ondas de presion transitorias de poca duracion de varias atmosferas, que inducen tanto un movimiento de fluido por presion de radiacion como un efecto de flujo acustico en continuo que dirigen el fluido permeante a traves de los poros y al interior del cuerpo del sujeto. Ademas, aplicando la presion al fluido de esta manera, no se mantiene ninguna presion neta constante en el reservorio que degrade la union adhesiva entre el parche y la piel. Ademas, aunque la potencia pico de la energfa acustica puede ser de hasta 100 vatios/cm2 en el punto focal, los bajos ciclos de trabajo usados, normalmente del 1% o menos, reducen este nivel hasta una potencia media en este punto de solo 1 vatio/cm2, y, teniendo en cuenta que el area real del punto focal es de solo aproximadamente 100 micrometros de anchura, o menos de 0,0001 cm2 para un nivel total de potencia sonica media en el que solo se suministran realmente 100 microvatios, permitiendo que se construya un sistema de muy bajo coste y eficaz energeticamente.

Todas estas combinaciones sinergicas de diferentes tecnologfas de mejora del flujo activo han sido descritas en detalle en las citadas patentes otorgadas y en tramitacion, como la presente, de estos mismos inventores.

Ejemplo 8: Dispositivo que combina la administracion y la monitorizacion

La Figura 25 muestra una ilustracion esquematica de un dispositivo para aplicar simultaneamente el metodo de microporos tanto para administrar un permeante al sujeto como para extraer una muestra de un fluido biologico del sujeto que luego es analizado para averiguar el nivel de un permeante seleccionado. El ejemplo particular mostrado en la figura es para una aplicacion de bucle cerrado de administracion de insulina/monitorizacion de glucosa. El parche desechable contiene dos secciones diferenciadas: una dedicada a la administracion de la insulina, que contiene todas las caractensticas deseadas de los diversos metodos y aparatos de administracion descritos en la presente memoria, basados en microporos, y usando la segunda seccion los microporos para permitir la extraccion de una muestra de lfquido intersticial de la cual pudiera medirse un nivel de glucosa. El modulo controlador podna

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ser programado con un algoritmo disenado para modular la administracion de insulina de una manera sensible a los niveles medidos de glucosa con el objetivo clmico deseado de estabilizar los niveles de glucosa del sujeto dentro del intervalo normal de 80 a 100 mg/dl. El algoritmo de administracion podna incorporar facilmente mdices basales de infusion e incluso ciclos de suministro de bolo preprandial exactamente como hacen los sistemas actuales mas recientes de bombeo de insulina, ademas de depender exclusivamente de la medicion de los niveles de glucosa. El parche desechable podna estar disenado para durar de varias horas a varios dfas, estando puesto el lfmite practico por la vida util del sensor de glucosa y la cantidad de insulina contenida en el reservorio de administracion. Permitiendo una medicion directa del efecto farmacologico de la administracion de insulina en los niveles de glucosa del sujeto, se ha creado un autentico pancreas artificial externo. Usando los microporos para establecer los conductos tanto de administracion como de extraccion, el sistema es tambien no invasivo, en comparacion con la bomba de insulina, que requiere la instalacion de una canula ffsicamente invasiva en las capas subcutaneas de la piel y las extracciones sangumeas a base de lancetas para evaluar los niveles de glucosa. Aunque este ejemplo se centra en la infusion de insulina y la monitorizacion de glucosa, puede aplicarse el mismo concepto basico a una amplia variedad de compuestos terapeuticos que podnan beneficiarse de una tasa de administracion controlada dinamicamente disenada para lograr y mantener un perfil farmacocinetico/farmacodinamico espedfico. Algunos buenos candidatos para este tipo de sistema de administracion de bucle cerrado son: muchas de las quimioterapias que se usan que tienen una ventana estrecha entre cuando se logran los efectos terapeuticos optimos y cuando los efectos del lado negativo se vuelven demasiado opresivos para el sujeto; algunos de los psicofarmacos activos para controlar ataques; como un monitor de una analgesia controlada a voluntad por el paciente usando compuestos a base de opiaceos para el tratamiento de dolor cronico en el que pudiera establecerse un umbral de nivel de seguridad que no permitiera al sujeto sobremedicarse sin querer.

En la presente memoria se describe un sistema integrado de monitorizacion y administracion que comprende un parche de administracion y extraccion, un controlador para accionar la matriz de poradores, formando con ello microporos en la membrana tisular, y un aparato para analizar el analito. El aparato contiene un algoritmo para determinar la concentracion del analito y controlar la administracion de la composicion permeante en funcion de la concentracion del analito. El parche de administracion y extraccion comprende, ademas, una primera seccion que comprende una primera capa de contacto con el tejido y un primer reservorio para almacenar una composicion permeante que ha de ser aplicada a una membrana tisular. La primera membrana de contacto con el tejido comprende, ademas, un sustrato con una primera matriz de poradores contenida sobre el sustrato o dentro del mismo. El parche de administracion y extraccion tambien incluye una segunda seccion que comprende una segunda capa de contacto con el tejido y un segundo reservorio para recoger un analito de la membrana tisular para su analisis. La segunda membrana de contacto con el tejido contiene un sustrato con una segunda matriz de poradores contenida sobre el sustrato o dentro del mismo. Opcionalmente, el parche de administracion y extraccion incluye un adhesivo para adherir dicho parche a la membrana tisular.

Tambien se describe un metodo de monitorizacion de un analito extrafdo de un paciente y de administracion de una composicion permeante al paciente. El metodo comprende las etapas de: a) poner en contacto un parche de administracion y extraccion con una membrana tisular del paciente; b) accionar la poracion de la membrana tisular usando al menos una matriz de poracion en el parche de administracion y extraccion: c) extraer un analito de la membrana tisular microporada por medio de al menos una matriz de microporos; d) analizar el analito para determinar la concentracion del mismo dentro de la membrana tisular; y e) administrar una composicion permeante a la membrana tisular por medio de al menos una matriz de microporos. En una realizacion preferente, el parche de administracion y extraccion comprende una primera seccion que comprende una primera capa de contacto con el tejido y un primer reservorio para almacenar una composicion permeante que ha de ser aplicada a una membrana tisular, comprendiendo la primera membrana de contacto con el tejido, ademas, un sustrato con una primera matriz de poradores contenida sobre el sustrato o dentro del mismo, comprendiendo una segunda seccion una segunda capa de contacto con el tejido y un segundo reservorio para recoger un analito de la membrana tisular para su analisis, comprendiendo la segunda membrana de contacto con el tejido, ademas, un sustrato con una segunda matriz de poradores contenida sobre el sustrato, o dentro del mismo, y un adhesivo para adherir el parche a la membrana tisular.

Las matrices de poradores primera y segunda del aparato y el metodo anteriores pueden tener la misma matriz de poradores o diferentes matrices de poradores. Cada una de las matrices de poradores se selecciona del grupo constituido por un elemento de sonda, un accionador electromecanico, una microlanceta, una matriz de microagujas o microlancetas, un ablador de energfa termica, un ablador de energfa sonica, un sistema de ablacion por laser, y un perforador por chorros de fluido a alta presion. Ademas, cada uno de los reservorios comprende: a) una capa superior; b) una capa central que tiene al menos una cavidad para almacenar un farmaco u otra composicion permeante que ha de aplicarse a la membrana en el primer reservorio, y para aceptar el analito en el segundo reservorio; y c) una capa inferior, conteniendo la capa inferior poros a traves de los cuales se aplica el farmaco a la membrana tisular en el primer reservorio, y a traves de los cuales se extrae el analito en el segundo reservorio. Ademas, el material del porador puede ser construido o producido segun se ensena en la presente memoria.

Ejemplo 9: Mecanizado directo por laser de matrices planarias de elementos de poracion

Las Figuras 26 y 27 muestran dos ejemplos diferentes de diseno de como podna fabricarse una matriz planaria funcional de elementos de poracion usando los metodos de mecanizado directo por laser descritos en la presente

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memoria. En la Figura 26, los elementos (82a-82d) de poracion podnan haber sido fabricados con una forma de bucle torcido. En general, los elementos de poracion tendran la forma de uno cualquiera de los elementos (82a a 82d); sin embargo, para facilitar la ilustracion, se muestran las diferentes formas en la misma matriz planaria. Ademas, tambien se contemplan otras formas no ilustradas en la presente memoria, ya que las formas indicadas son solo para fines ilustrativos y no se pretende que sean limitantes. La forma obligara al elemento, cuando se caliente al hacer pasar un impulso de corriente a traves de el, a doblarse hacia arriba, alejandose del sustrato de apoyo, hacia la membrana biologica que ha de ser porada. Las trazas conductoras (80 y 81) permiten que la fuente de corriente sea suministrada a los elementos (82) de poracion de forma paralela, conectandola simultaneamente a los tres elementos mostrados en esta figura.

La Figura 27 muestra una matriz similar de elementos planarios (93) de poracion; sin embargo, no del diseno accionado. Las trazas conductoras (90, 91 y 92) conectan los elementos de poracion de esta matriz en un circuito en serie y en paralelo. De esta forma, podnan activarse los ocho elementos (93) de poracion haciendo pasar el impulso de corriente de la traza conductora (90) a la traza conductora (92); alternativamente, podna activarse cualquiera de los dos grupos de cuatro elementos conectandolos a la traza conductora central (9l) como un grupo de cuatro aplicando selectivamente corriente entre las trazas, ya sean (90) a (91) o entre (91) y (92). Ambos ejemplos mostrados en estas fotomicrograffas de estos disenos del dispositivo fueron fabricados partiendo de una pelmula de aleacion de wolframio de 50 micrometros de grosor que, a continuacion, fue cortada a las dimensiones finales mostradas a traves de un procedimiento de mecanizado director por laser. Cada uno de los elementos individuales de poracion tiene una anchura nominal de 50 micrometros. Para la aleacion de wolframio usada en estos dispositivos, un elemento de poracion que tenga la seccion transversal aproximadamente cuadrada de 50 micrometros por 50 micrometros podna ser sometida a un ciclo termico a mas de 1000°C haciendo pasar un impulso de corriente de onda cuadrada a traves del mismo que tenga una amplitud de 1 amperio y una duracion de 0,001 a 0,003 segundos. Se contemplan otras dimensiones con materiales diferentes; por ejemplo, los elementos resistivos hechos de cobre pueden tener diferentes dimensiones en funcion de sus propiedades conductoras.

Ejemplo 10: Sistema de parche desechable

La Figura 28 muestra la seccion de accionadores del dispositivo. La seccion 100 de accionadores consiste en una carcasa 102 que aloja una placa 104 de circuitos electricos, un boton accionador 106 y una batena, no mostrada. La batena es una celula con forma de celula plana, de boton. El circuito electrico proporciona una corriente electrica pulsatil cuando se pulsa el boton. La superficie inferior de la seccion de accionadores tiene dos electrodos al descubierto que no se muestran.

La Figura 29 muestra la seccion de microporadores del dispositivo. La superficie superior de la seccion 108 de microporadores tiene dos areas 110 y 112 de contacto electrico. Las areas de contactos estan electricamente aisladas entre sf. La superficie superior tambien tiene un area adhesiva para permitir la union a la seccion de accionadores y el contacto entre los electrodos de la seccion de accionadores y las areas 110 y 112 de contactos.

En la superficie inferior de la seccion 108 de microporadores esta al descubierto una matriz de 80 elementos resistivos 114 separados en un area de 6,45 cm2. La matriz de elementos resistivos esta conectada con las areas 110 y 112 de contacto para que pase energfa electrica de la seccion de accionadores a cada uno de los elementos resistivos. Los elementos estan al descubierto de forma que puedan ser puestos en contacto mtimo con el tejido corporal sin presion excesiva.

Los elementos son capaces de suministrar conductivamente energfa termica mediante contacto directo con el tejido y de actuar como sondas calentadas para causar la ablacion de una porcion de la membrana tisular. La ablacion del tejido forma microporos en la piel. Los microporos formados tienen un diametro de aproximadamente 50 micrometros y una profundidad de aproximadamente 50 micrometros.

Los elementos resistivos son barras rectas con un area en seccion transversal de aproximadamente 625 micrometros cuadrados y tienen una longitud de 450 micrometros. Cuando se aplica un impulso de corriente electrica a cada elemento, el elemento que recibe los impulsos es llevado rapidamente hasta una temperatura de aproximadamente 450°C. La matriz de elementos resistivos esta conectada en paralelo con la fuente de impulsos de corriente. La duracion de los impulsos esta entre 1 y 5 milisegundos. La superficie inferior de la seccion de microporadores tambien tiene un area adhesiva para facilitar el mantenimiento de los elementos resistivos en contacto mtimo con el tejido corporal. La seccion de microporadores tiene revestimientos desprendibles de la tapa en las areas de los adhesivos en las superficies superior e inferior para su proteccion. Estas tapas se quitan antes del uso.

La Figura 30 muestra un parche reservorio 116 que se aplica al tejido corporal despues de que se realiza la poracion. El parche consiste en una capa superior 118, una capa central 120 que tiene una cavidad o cavidades 122 para contener el farmaco, y una capa porosa adhesiva inferior (no mostrada) para su union al tejido corporal sobre el area porada. Ademas, el parche tiene una capa de tapa unida a la capa porosa inferior para su proteccion y para retener el farmaco dentro de la cavidad detras de la capa porosa. La tapa se quita antes del uso.

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Despues de porar un area de la piel usando este dispositivo, la seccion 108 de microporadores junto con la seccion 100 de accionadores es retirada de encima del area porada. Se retira la tapa del parche reservorio 116 y se aplica al area porada del tejido dermico el parche 116 que contiene el farmaco. El farmaco atraviesa la capa porosa del parche y hace contacto con la piel externa. El farmaco se difunde entonces atravesando los microporos en el area porada del tejido al interior del cuerpo en un periodo de tiempo. Este periodo de tiempo puede ser minutos o dfas, segun sea apropiado para el farmaco espedfico y la indicacion de uso para el farmaco.

En la presente memoria se describa un sistema de poracion que comprende una matriz de poradores que tiene al menos un porador y un accionador. El accionador comprende un cuerpo exterior que define una parte superior del accionador y que contiene una cavidad, una placa controladora que comprende componentes electronicos de accionamiento y una batena, estando colocada la placa controladora dentro de la cavidad, y una toma de conexion de interconexion para recibir la matriz de poradores.

En la presente memoria se describe, ademas, un dispositivo integrado de poracion segun se ha descrito anteriormente. El dispositivo integrado de poracion comprende un accionador, una matriz de poradores y un parche reservorio. El parche reservorio es aplicado al area microporada de la membrana tisular despues de la poracion. El accionador comprende, ademas, un cuerpo exterior que contiene una cavidad y que define una parte superior del accionador, una placa controladora que comprende componentes electronicos de accionamiento y una batena, y que esta situada dentro de la cavidad, y una toma de conexion de interconexion para recibir la matriz de poradores y que contiene un anodo y un catodo. La matriz de poradores comprende una superficie superior, con un adhesivo eliminable fijado a la superficie superior. La superficie superior contiene dos anillos concentricos de contacto electrico para hacer contacto con la toma de conexion de interconexion en el anodo y el catodo tras la extraccion de la capa adhesiva. La matriz de poradores tambien comprende una superficie inferior que comprende una membrana de contacto con el tejido y un revestimiento desprendible fijado de forma extrafble a la misma.

Tambien se describe un sistema de poracion que comprende una matriz de poradores que comprende al menos un porador y un accionador. El accionador comprende un cuerpo exterior que define una parte superior del accionador y que contiene una cavidad, una placa controladora que comprende componentes electronicos de accionamiento y una batena, estando colocada la placa controladora dentro de la cavidad, y una toma de conexion de interconexion para recibir la matriz de poradores. La capa de contacto con el tejido comprende, ademas, un sustrato con al menos un porador contenido sobre el sustrato o dentro del mismo, y la superficie inferior comprende, ademas, una capa adhesiva para fijar la matriz de poradores a una membrana tisular.

Ademas, la parche reservorio comprende, ademas, una capa superior, una capa central que tiene al menos una cavidad para contener un farmaco u otra composicion permeante que ha de ser aplicado a la membrana, y una capa inferior, conteniendo la capa inferior poros a traves de los cuales se aplica el farmaco a la membrana tisular, y conteniendo la capa inferior un adhesivo para la union del parche reservorio al area microporada de la membrana tisular. El parche reservorio tambien puede incluir una capa de tapa fijada a la capa inferior para retener el farmaco en la capa central hasta que el parche sea aplicado a la membrana tisular. El dispositivo puede incluir un boton de control para iniciar la poracion de la membrana tisular.

En la presente memoria se describe un metodo de uso de los anteriores dispositivos para la monitorizacion de analitos y la administracion de composiciones permeantes en funcion del analisis. El metodo comprende las etapas de: a) poner en contacto el anterior dispositivo con una membrana tisular del paciente; b) accionar la poracion de la membrana tisular usando al menos una matriz de poracion en el parche de administracion y extraccion; c) extraer un analito de la membrana tisular microporada por medio de al menos una matriz de microporos; d) analizar el analito para determinar la concentracion del mismo dentro de la membrana tisular; y e) administrar una composicion permeante a la membrana tisular por medio de al menos una matriz de microporos. En una realizacion alternativa, el dispositivo puede ser usado para administrar dos o mas sustancias biologicas a un paciente necesitado de las mismas.

Tambien se describe un metodo de fabricacion del anterior dispositivo de poracion. El metodo comprende las etapas de: a) formar un cuerpo exterior que define una parte superior del dispositivo integrado de poracion, conteniendo el cuerpo exterior una cavidad; b) ensamblar una placa controladora que comprende componentes electronicos de accionamiento y una batena, y colocar la placa controladora dentro de la cavidad; c) ensamblar un reservorio que comprende una parte superior, paredes laterales y una parte inferior, comprendiendo la parte superior una placa superior de pelfcula delgada que colinda con la parte inferior de la placa controladora y colocar el reservorio dentro de la cavidad; y d) formar una capa de contacto con el tejido a lo largo del fondo del reservorio, poniendo en contacto la capa de contacto con el tejido con una membrana tisular de un animal y conteniendo al menos un porador, y formando la capa de contacto con el tejido el fondo del reservorio y del dispositivo integrado de poracion.

Ejemplo 11: Sistema de alineamiento de ubicador en dos etapas para colocar un reservorio de administracion de farmacos en un area de piel permeada

Resulta ventajoso poder formar una matriz planaria de microcalentadores usando tecnologfas que sean adecuadas para su implementacion en un entorno de produccion de gran volumen. Una tecnica que produjera un coste unitario menor sena ventajosa. Muchas tecnicas de deposicion, tecnicas litograficas y tecnicas de ataque qrnmico

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actualmente usadas son candidatas potenciales para esta aplicacion. Puede resultar ventajoso formar microcalentadores de manera que esten soportados por cualquier extremo, pero que no esten en contacto con el sustrato portador, que soporta la matriz planaria, por los demas sitios. Esto reduce las perdidas conductivas de calor al sustrato y mejora la geometna que define la superficie de contacto entre los elementos calentadores y los tejidos externos de la piel de un organismo con los que la matriz esta puesta en contacto, de modo que, cuando los calentadores reciban impulsos de energfa, se formen microporos en estos tejidos dermicos, segun se describe en la patente estadounidense n° 6.022.316.

Usar un sustrato flexible tambien puede resultar ventajoso tanto para la comodidad del usuario final como para la eficacia de la fabricacion. Puede formarse una matriz flexible de microcalentadores, elevados o no, partiendo de un sustrato flexible delgado, tal como polietileno, policarbonato, silicona, teflon, kapton, fpsilon u otro material adecuado de este tipo. Aplicar una capa de material conductor, tal como aluminio, cobre, plata, oro, carbono o similares, para su uso como trazas electricas. Los inventores han usado capas de cobre de menor de 0,6 micrometros de grosor a mas de 18 micrometros de grosor. Estos materiales (ejemplo: cobre sobre kapton) son facilmente disponibles de fuentes comerciales tales como Sheldahl, Dupont, Rogers, Gould como elementos estandar normalmente usados como punto de partida para placas de circuito flexibles. Encima de la placa conductora, aplicar una capa de material resistivo, tal como titanio, nitruro de titanio, tantalio, nitruro de tantalio, cromo, un compuesto de carbono o similares. En la matriz final, la menor impedancia de las trazas conductoras sera usada para suministrar un impulso de corriente a los microcalentadores de mayor impedancia formados fundamentalmente del material resistivo. 1) El uso de una capa protectora contra el ataque qmmico (para esta etapa podna usarse una capa fotoprotectora, al descubierto a traves de una mascara) y un reactivo de ataque, o una estacion optica de mecanizado u otras tecnicas adecuadas de micromecanizado, tales como molienda por diamante, decapado por haz de electrones o similares, para eliminar selectivamente porciones de las capas conductoras y de la capa resistiva para crear un patron de trazas de alimentacion y resistencias en la matriz. El uso de un laser puede resultar ventajoso en algunas aplicaciones, ya que solo requiere una etapa y puede ser disenado para formar rapidamente los patrones programados en la capa resistiva, ya que esta capa es normalmente mas delgada y/o mas fotoabsorbente que la capa conductora. Las trazas conductoras seran normalmente varias veces mayores en seccion transversal que los microcalentadores. 2) Una etapa final que permite la formacion de microcalentadores elevados puede lograrse mediante un decapado de toda la matriz con un producto qmmico que elimine el material conductor, pero no el material resistivo. Esto permite que el material resistivo actue como una capa protectora (como una capa fotoprotectora) sobre las trazas. El tiempo de decapado debena ser suficiente para eliminar todo el material conductor de entre las trazas y producir cierto rebaje de las trazas conductoras relativamente anchas. Este rebaje permite que el decapante elimine completamente el material conductor de debajo de los microcalentadores relativamente estrechos. De esta manera se forman microcalentadores que estan suspendidos del sustrato por el grosor de la capa conductora.

Alternativamente, o ademas, el sustrato podna ser eliminado de debajo de las regiones de los microcalentadores aplicando un patron con una capa fotoprotectora y plasma, decapando el lado posterior de la matriz, o mediante ablacion por laser con una fuente laser adecuada que sea suficientemente absorbida por los materiales diana; es decir, que elimine el sustrato, pero no la capa conductora, y, despues, la capa conductora podna ser eliminada con un decapante que no afectara a la capa resistiva.

De forma alternativa a una capa fotoprotectora tradicional, puede aplicarse una pelfcula adhesiva a cualquier capa, y usar una estacion de mecanizado por laser para eliminar material para formar una mascara para el decapado.

De forma alternativa a una mascara de sombra de una capa fotoprotectora tradicional, puede aplicarse una pelfcula adhesiva a cualquier capa, y usar una estacion de mecanizado por laser para eliminar material para formar una mascara para decapar el patron deseado en las capas debajo de las porciones de la mascara al descubierto.

Podnan formarse filamentos elevados soportados creando las trazas conductoras, aplicando una pelfcula adhesiva, tal como una capa de kapton o una capa fotoprotectora, modelando luego la pelfcula con una estacion de mecanizado por laser, o modelando la capa fotoprotectora con metodos convencionales de exposicion y revelado de fotos y luego decapando para que se formen pequenas almohadillas salvando los huecos en las trazas conductoras. Acto seguido, se depositan los filamentos a traves de una mascara para que se solapen con estas almohadillas y toquen las trazas por ambos lados. Esta tecnica producina filamentos que eran los elementos mas altos de la matriz, o, mas bien, filamentos que sobresaldnan ligeramente de la superficie de la matriz.

Podnan formarse filamentos elevados no soportados creando las trazas conductoras, aplicando una pelfcula adhesiva, tal como una capa de kapton o una capa fotoprotectora, modelando luego la pelfcula con una estacion de mecanizado por laser, o modelando la capa fotoprotectora con metodos convencionales revelado/decapado para que se formen pequenas almohadillas salvando los huecos en las trazas conductoras. Acto seguido, se depositan los filamentos a traves de una mascara para que se solapen con estas almohadillas y toquen las trazas por ambos lados. A continuacion, las almohadillas de la capa fotoprotectora o las almohadillas de pelfcula podnan ser eliminadas mediante decapado por ataque qmmico o por plasma, o mediante ablacion por laser de CO2 desde el lado del reverso de la matriz. Esta tecnica producina filamentos que eran los elementos mas altos de la matriz, o, mas bien, filamentos que sobresaldnan ligeramente de la superficie de la matriz.

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Sobre la capa conductora o sobre las trazas preformadas, podnan formarse microcalentadores mediante pulverizacion catodica o evaporando el grosor deseado de material resistivo a traves de una mascara de sombra, por ejemplo de un papel metalizado de cobre o molibdeno, en una camara de vado.

Sobre la capa conductora o sobre las trazas preformadas, podnan formarse microcalentadores depositando el grosor deseado de material resistivo a traves de una mascara de sombra, por ejemplo de un papel metalizado de cobre o molibdeno, mediante el uso de una tecnica de deposicion por combustion, tal como, sin limitacion, la descrita en la patente estadounidense n° 6.013.318.

Sobre la capa conductora o sobre las trazas preformadas, podnan formarse microcalentadores mediante tintas o polvos conductores y ser aplicados y formados usando tecnicas de escritura directa por laser, fusion de polvos mediante laser, electrodeposicion, deposicion por chorro de tinta o tecnicas serigraficas que podnan curar formando una capa resistiva para formar los elementos calentadores de gran impedancia.

Sobre la capa conductora o sobre las trazas preformadas, podnan formarse microcalentadores usando un procedimiento de recogida y colocacion que coloque en la matriz elementos calentadores individuales preformados y luego los adhiera mecanica y electricamente segun se necesiten. Este procedimiento soportana el uso de diversos materiales para los elementos calentadores que pueden no ser facilmente adaptados a los tres procedimientos anteriores, y tambien permitina la formacion de elementos calentadores que se montaran sobresaliendo de las trazas conductoras.

Las siguientes ideas estan relacionadas con la composicion de materiales y la fabricacion/produccion del componente termico en el dispositivo microporador. Estas ideas son relevantes a todos los dispositivos de microporacion y poracion presentados en esta solicitud. 1) La composicion de materiales de dicho dispositivo puede ser un papel metalizado bimetalico, de modo que el material de las trazas sea diferente de los elementos de microporacion. 2) Los materiales pueden ser una multitud de metales (y sus aleaciones), incluyendo, sin limitacion, cobre, aluminio, acero inoxidable, cromo, manganeso, tantalio, mquel, platino, Evanohm, wolframio, titanio, oro, plata, nitruro de titanio. 3) El material puede ser peffculas delgadas depositadas mediante procedimientos MEMS y sus derivados (pulverizacion catodica, electrogalvanoplastia, evaporacion, CVD, CCVD, etc.). 4) El componente puede estar hecho de tintas o polvos conductores y ser fabricado usando tecnicas de escritura directa por laser, fusion de polvos mediante laser, electrodeposicion, deposicion por chorro de tinta o tecnicas serigraficas. 5) El sustrato para el componente puede ser termoestable (fenolicos, poliesteres, epoxidos, uretanos, siliconas, etc.) o termoplastico (polietileno, polipropileno, poliestireno, PVC, politetrafluoroetileno, ABS, poliamidas, etc.), ceramica o acero inoxidable. 6) El material tambien puede estar en forma de hilo. 7) El componente puede fabricarse usando diversos procedimientos MEMS, incluyendo, sin limitacion, laseres, deposicion qmmica en fase de vapor, deposicion ffsica en fase de vapor, deposicion por combustion, etc.

Ejemplo 12: Sistema de parches de las Figuras 31-37

Ha de considerarse que estas formas y figuras son meramente una version representativa de estos conceptos para proporcionar un mecanismo de alineamiento o alineacion que facilite la aplicacion de un dispositivo integrado de poracion o un sistema de microporacion y luego la etapa subsiguiente de aplicar un parche reservorio de farmaco sobre el area en el que los microporos estan formados. El sistema de poracion podna ser termico, mecanico, optico, qmmico, electrico o acustico.

Ademas, los dos componentes que comprenden la matriz de poradores y el reservorio del farmaco, pueden estar ligados en el mismo sustrato en el que puede utilizarse un procedimiento de plegado para poner el reservorio del farmaco en contacto con el area porada de la piel despues de la retirada del activador, segun se expone mas abajo con respecto a la Figura 38. Una vez que el reservorio es presionado in situ, se retiran los componentes ubicadores y el mecanismo de plegado, dejando tras de sf unicamente el reservorio del farmaco para el area mmimamente afectada en la piel del sujeto.

La Figura 31 representa una vista superior de un revestimiento desprendible 130 para proteger la parte superior de una matriz adecuada de poradores. La retirada del revestimiento desprendible 130 deja al descubierto la superficie superior de la matriz de poradores, que se comunica con una unidad reutilizable de accionadores/activadores (no mostrada). El revestimiento desprendible 130 puede ser construido de cualquier material adecuado que proporcione proteccion a la parte superior de la matriz de poradores hasta que llegue el momento de conectar la matriz de poradores a la unidad de accionadores.

La Figura 32 representa una vista superior de un revestimiento desprendible 132 para proteger la parte inferior de una matriz de poradores adecuada. La retirada del revestimiento desprendible 132 deja al descubierto la superficie inferior de la matriz de poradores, que se fija entonces a la membrana tisular que ha de ser porada. Como el revestimiento desprendible 130, el revestimiento desprendible 132 puede ser construido de cualquier material adecuado que proporcione proteccion a la parte inferior de la matriz de poradores hasta que llegue el momento de fijar la matriz de poradores a la membrana tisular.

La Figura 33 representa una vista superior de la matriz 140 de poradores despues de que se retire el revestimiento desprendible mostrado en la Figura 31. La parte superior de la matriz 140 de poradores se conecta ffsica y

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electricamente con la unidad de accionadores (no mostrada). Segun puede verse en la figura, la parte superior de la matriz 140 de poradores contiene un par de anillos concentricos 142 y 144 de contacto electrico. Los anillos 142 y 144 de contacto electrico proporcionan comunicacion electrica entre la unidad de accionadores y la matriz 140 de poradores. La unidad de accionadores contiene almohadillas de contacto de anodo y catodo en su parte inferior que se alinean con los anillos 142 y 144 de contacto electrico. La corriente electrica procedente de la unidad de accionadores es suministrada a la matriz 140 de poradores por medio de los anillos 142 y 144 de contacto electrico. Ademas, los anillos 142 y 144 de contacto electrico contribuyen a alinear ffsicamente la matriz 140 de poradores con la unidad de accionadores.

La Figura 34 muestra una vista inferior de una realizacion de una matriz 140 de poradores que esta conectada con la membrana tisular que ha de ser porada. La superficie inferior de la matriz de poradores contiene elementos termicos 148 de poracion para efectuar la microporacion de la membrana tisular. En este ejemplo, los elementos 148 de poracion son pequenos filamentos que interconectan las trazas 150 mas anchas de suministro de corriente. Tras su aplicacion a la membrana tisular, se suministra un impulso de corriente electrica a la matriz 140 de poradores desde la unidad de accionadores (no mostrada) que acciona los elementos 148 de poracion y forma microporos en la membrana tisular. La matriz 140 de poradores tambien contiene un anillo ubicador 152, que es un anillo perforado en el material que rodea los elementos 148 de poracion. La geometna para la matriz 140 de poradores en este ejemplo es unicamente con fines ilustrativos, y se contempla dentro del alcance de la presente materia objeto inventiva que puedan usarse otras geometnas y otros materiales.

Tras la poracion de la membrana tisular, los elementos 148 de poracion son retirados de la membrana tisular desgarrando a lo largo del anillo ubicador 152. La Figura 35 muestra una matriz 140 de poradores despues de que los elementos de poracion han sido retirados del anillo ubicador 152. El adhesivo aplicado a esta porcion restante de la matriz 140 de poradores es de una fuerza suficiente para hacer que la porcion externa de la matriz 140 de poradores permanezca in situ cuando los elementos de poracion sean traccionados apartandolos de la membrana tisular. De forma similar, el adhesivo que sujeta los elementos de poracion a la membrana tisular es suficiente para traccionar los elementos de poracion apartandolos de la piel mientras se rompen las perforaciones a lo largo del anillo ubicador 152.

La Figura 36 representa la aplicacion de un parche reservorio 160 de farmacos al area porada de la membrana tisular. Segun puede verse, el parche reservorio de farmacos o parche reservorio 160 esta construido de un tamano que quepa dentro del area que queda en la matriz 140 de poradores tras la retirada de los elementos de poracion. El parche reservorio esta construido de una capa superior, una capa central, que tiene al menos una cavidad para contener un farmaco u otro permeante, composicion que ha de ser aplicada a la membrana, y una capa inferior. La capa inferior contiene agujeritos o poros pequenos a traves de los cuales se aplica el farmaco a la membrana tisular, y un adhesivo para la fijacion del parche reservorio al area porada de la membrana tisular. La Figura 37 muestra un parche reservorio 160 tras la retirada de las porciones restantes de la matriz de poradores.

En una realizacion preferente, la unidad de accionadores comprende un cuerpo externo que contiene una cavidad y que define la parte superior del accionador, una placa controladora que comprende componentes electronicos de accionamiento y una batena colocados dentro de la cavidad, y una toma de conexion de interconexion para recibir la matriz de poradores, conteniendo la toma de conexion de interconexion un anodo y un catodo.

Ejemplo 13: Sistema de parche de la Figura 38

La Figura 38 muestra un diseno de parche desechable de una sola pieza que incorpora de manera integrada una matriz 170 de poracion que es mantenida alineada con un parche reservorio de farmaco o un parche reservorio 172. El uso de dicho sistema sena para aplicar en primer lugar la matriz de poradores con un dispositivo de aplicadores o unidad de accionamiento (no mostrada). Tras la retirada del aplicador, la porcion de la matriz 170 de poradores del sistema de una sola pieza se desgarrana, separandose del resto del sistema, dejando el parche reservorio y una pestana 174 de extension plegable en la piel del sujeto. Se aplicana entonces el parche reservorio 172 sobre el sitio en el que habfa estado la matriz de poradores, siendo aplicado simplemente plegando a lo largo de una lmea preformada 180 de pliegue en la pestana 170 de extension y haciendo presion con el parche reservorio 172 en el sitio porado. La etapa final es la retirada de la pestana 174 de extension, lo que desgarra el parche reservorio 172 a lo largo de las lmeas perforadas 176 de desgarro formadas de antemano, dejando solo el parche reservorio 172 en la piel del sujeto.

En una realizacion preferente, el parche reservorio 172 esta construido de una capa superior, una capa central que tiene al menos una cavidad para contener un farmaco u otra composicion permeante que ha de ser aplicado a la membrana, y una capa inferior. La capa inferior contiene agujeritos o poros pequenos a traves de los cuales se aplica el farmaco a la membrana tisular, y un adhesivo para la fijacion del parche reservorio al area porada de la membrana tisular. Ademas, se puede lograr la formacion de las poraciones en la membrana tisular mediante el uso de una unidad de accionamiento u otro medio de activacion mediante cualquier dispositivo descrito en la presente memoria, y no esta limitada a ninguna unidad particular de accionamiento.

Una realizacion preferente esta referida a un sistema de parches de administracion de farmacos que comprende un accionador, una matriz de poradores y un parche reservorio unido a una pestana de extension. El parche reservorio

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es aplicado a dicha area microporada de dicha membrana tisular despues de la poracion. El accionador comprende un cuerpo exterior que define una parte superior y que contiene una cavidad, una placa controladora que comprende componentes electronicos de accionamiento y una batena y que estan colocadas dentro de la cavidad, y una toma de conexion de interconexion para recibir la matriz de poradores y que contiene un anodo y un catodo.

La matriz de poradores comprende, ademas, una superficie superior, una superficie inferior, una pestana de extension y un revestimiento desprendible unido de forma desmontable a la superficie inferior. La superficie superior incluye un adhesivo eliminable y contiene dos anillos concentricos de contacto electrico para hacer contacto con la toma de conexion de interconexion en el anodo y el catodo tras la retirada de la capa adhesiva. La superficie inferior contiene una membrana de contacto con el tejido que comprende un sustrato con al menos un porador contenido sobre el sustrato o dentro del mismo. La superficie inferior tambien tiene una capa adhesiva para fijar la matriz de poradores a una membrana tisular. La matriz de poradores tambien incluye una pestana de extension unida de forma lateral y desmontable a la superficie inferior. La pestana de extension incluye, ademas, un adhesivo aplicado en la parte inferior de la misma, permitiendo con ello que la pestana de extension permanezca sobre la membrana tisular tras la retirada de la matriz de poradores.

Tambien se describe un metodo de uso de tal dispositivo para administrar un farmaco u otro permeante a un paciente necesitado del mismo.

Las ventajas del uso de tal sistema de parches transdermicos de administracion de farmacos incluyen:

1. El diseno elimina cualquier problema relativo a tener la matriz de poradores en contacto estrecho con el parche reservorio.

2. Tambien garantiza el debido alineamiento del parche reservorio sobre el area porada de la piel tras la aplicacion de la matriz de poradores.

3. Desde la perspectiva del usuario, lo que en realidad son dos etapas (en primer lugar, porar, luego aplicar el parche reservorio) se convierte en una sola etapa de aplicacion de la matriz de poradores, luego doblar y desgarrar a lo largo de lmeas perforadas para dejar el parche reservorio en su sitio, muy parecido a meter una carta en un sobre, luego doblar la solapa para cerrarlo: un par de operaciones que estan tan mtimamente ligadas que mentalmente se convierten rapidamente en un unico procedimiento.

4. Desde una perspectiva de la comercializacion, cada aplicacion del parche reservorio esta inextricablemente ligada al uso de una de las partes desechables de la matriz de poradores.

5. Desde una consideracion de envasado, puede usarse un unico envase de papel metalizado para contener todo el conjunto de matriz desechable de poradores/parche reservorio.

6. Para su fabricacion, todo el conjunto puede ser formado y esterilizado con ETH/O si es preciso, luego llenado con el farmaco (asepticamente si es preciso) antes de ser sellado en el envase hermetico de papel metalizado.

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REIVINDICACIONES

1. Un sistema de parches de administracion de farmacos que comprende:

i) una matriz (170) de poracion para formar al menos un microporo en una membrana tisular, comprendiendo dicha matriz de poracion una superficie superior y una superficie inferior;

ii) una pestana (174) de extension conectada de forma desmontable y lateral a dicha superficie inferior de dicha matriz (170) de poracion a lo largo de una lmea perforada (176) de desgarro y que incluye una lmea preformada (180) de pliegue y un adhesivo para su union a la membrana tisular; y

iii) un parche (172) que comprende un farmaco conectado de forma desmontable a dicha pestana (174) de extension.
2. El sistema de parches de administracion de farmacos de la reivindicacion 1 en el que el parche (172) comprende una estructura solida permeable.
3. El sistema de parches de administracion de farmacos de la reivindicacion 2 en el que la estructura solida permeable es un polfmero poroso.
4. El sistema de parches de administracion de farmacos de la reivindicacion 1 en el que dicho parche (172) comprende, ademas, un adhesivo para su union a la membrana tisular.
5. El sistema de parches de administracion de farmacos de la reivindicacion 1 en el que la matriz (170) de poracion comprende elementos resistivos calentados.
6. El sistema de parches de administracion de farmacos de la reivindicacion 1 en el que la matriz (170) de poracion comprende, ademas, al menos un material seleccionado del grupo constituido por un hilo conductor, un material conductor mecanizado, un material conductor cortado por laser, un papel metalizado adhesivo, un material con bano galvanoplastico, un material de aleacion con memoria de forma y un material conductor atacado qmmicamente.
7. El sistema de parches de administracion de farmacos de la reivindicacion 1 que, ademas, comprende un accionador.
8. El sistema de parches de administracion de farmacos de la reivindicacion 7 en el que el accionador comprende una placa controladora.
9. Un metodo de fabricacion de un sistema de parches de administracion de farmacos que comprende:

i) montar una matriz (170) de poracion para formar al menos un microporo en una membrana tisular, comprendiendo dicha matriz de poracion una superficie superior y una superficie inferior;

ii) unir una pestana (174) de extension a la matriz (170) de poracion que esta conectada de forma desmontable y lateral a dicha superficie inferior de dicha matriz de poracion a lo largo de una lmea perforada (176) de desgarro y que incluye una lmea preformada (180) de pliegue y un adhesivo para su union a la membrana tisular; y

iii) unir un parche (172) que comprende un farmaco a la pestana (174) de extension que esta conectado de forma desmontable a dicha pestana de extension.
10. El metodo de la reivindicacion 9 en el que dicho parche (172) comprende una estructura solida permeable.
11. El metodo de la reivindicacion 10 en el que la estructura solida permeable es un polfmero poroso.
12. El metodo de la reivindicacion 9 en el que dicho parche (172) comprende, ademas, un adhesivo para su

union a la membrana tisular.
13. El metodo de la reivindicacion 9 en el que la matriz (170) de poracion comprende elementos resistivos calentados.
14. El metodo de la reivindicacion 9 en el que la matriz (170) de poracion comprende, ademas, al menos un

material seleccionado del grupo constituido por un hilo conductor, un material conductor mecanizado, un material

conductor cortado por laser, un papel metalizado adhesivo, un material con bano galvanoplastico, un material de aleacion con memoria de forma y un material conductor atacado qmmicamente.
15. El metodo de la reivindicacion 9 en el que la etapa de montar una matriz (170) de poracion comprende, ademas, la inclusion de un accionador.