TW201840307A - 用於遞送活性分子的微胞系統 - Google Patents

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惠 杜
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Abstract

一種活性分子遞送系統，藉其可隨選釋放活性分子及/或可從同一系統遞送各種不同的活性分子及/或可從同一系統遞送濃度不同的活性分子。該活性分子遞送系統包括複數個微胞，其中該微胞被填充包括活性分子之介質。該微胞包括開口，且該開口被多孔性擴散層橫跨。該微胞陣列可載有不同的活性成分，因而提供隨選遞送不同或輔助的活性成分之機構。

Description

用於遞送活性分子的微胞系統
本申請案主張在2017年3月24日提出的美國專利臨時申請案第62/475,924號之優先權，其全部納入此處作為參考。
經皮遞送藥劑已經證明對於可移動穿越皮膚屏障之藥物為有效的。例如可將少量尼古丁以皮膚藥貼(其將尼古丁懸浮在乙烯乙酸乙烯酯(EVA)共聚物中)長時間遞送。參見例如GlaxoSmithKline(英國Brentford)之Nicoderm-CQ®。大部分市售皮膚藥貼含有僅具有一種藥品、或有儲存相容性的藥品組合(如羥考酮與生育酚)之基質。參見例如得自Phosphagenics,Ltd.(澳洲Melbourne)之TPM/羥考酮藥貼。儘管如此，多成分藥貼的效能會隨時間降低，因為成分交互作用。參見例如羅替戈汀(rotigotine)皮膚藥貼中結晶化之報告(Nuepro®，喬治亞州Smyrna之UCB,Inc.)。
因為有許多最好以組合投送之用藥法，現在需要可從同一經皮系統同時遞送多種活性成分之簡單(及不昂貴)遞送系統。另外，若遞送可在已將皮膚貼片 固定於皮膚之後的某個時間隨選完成，則為有益的。
本發明藉由提供可以同一裝置投送活性分子組合之經皮遞送系統而解決這些需求。另外，本發明之系統可從同一遞送系統遞送濃度不同及/或體積不同的活性分子。
因此，本發明之一態樣為一種活性分子遞送系統，其包括複數個微胞。該微胞可為方形、圓形、或多角形(如蜂巢結構)。各微胞包括被多孔性擴散層橫跨(spanned)之開口。該多孔性擴散層可由各種材料構成，如丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、聚碳酸酯、聚乙烯醇、纖維素、聚(N-異丙基丙烯醯胺)(PNIPAAm)、聚(乳酸-共-羥乙酸)(PLGA)、聚偏二氯乙烯、丙烯腈、非結晶性耐綸、定向聚酯、對苯二甲酸酯、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚丁烯、聚異丁烯、或聚苯乙烯。一般而言，各微胞之體積大於100奈升，及多孔性擴散層之平均孔度在1奈米至100奈米之間。
在一具體實施例中，該系統至少包括第一及第二微胞，其中第一微胞包括第一活性分子，及第二微胞包括異於第一活性分子之第二活性分子。在另一具體實施例中，該系統至少包括第一及第二微胞，其中第一微胞包括第一濃度的活性分子，及第二微胞包括異於第一濃度之第二濃度的活性分子。在另一具體實施例中，該系統至少包括第一及第二微胞，其中第一微胞包括第一體積的包括活性分子之溶液，及第二微胞包括第二體 積的包括活性分子之溶液，其中兩個體積不同。在另一具體實施例中，該系統至少包括第一及第二微胞，其中第一微胞在第一微胞開口上的多孔性擴散層部分包括第一厚度，及第二微胞在第二微胞開口上的多孔性擴散層部分包括第二厚度，其中兩個厚度不同。在另一具體實施例中，該系統至少包括第一及第二微胞，其中在第一微胞開口上的多孔性擴散層之平均孔度異於在第二微胞開口上的多孔性擴散層之平均孔度。除了改變活性分子之型式及濃度，亦可製備包括活性物及另一種可用化合物(如維生素、佐劑等)之系統。活性分子、試劑、及濃度的其他組合對所屬技術領域者為明白的。
在一些具體實施例中，該活性分子被分布於生物相容性非極性液體中，如油，如蔬菜、水果、或堅果油。在其他具體實施例中，該活性分子被分布於水性液體，如水或緩衝液。該混合物亦可包括電荷控制劑、界面活性劑、營養品、及佐劑。一般而言，該活性分子為醫藥化合物，然而，本發明之系統可用以遞送荷爾蒙、營養品、蛋白質、核酸、抗體、或疫苗。
另一態樣揭述一種包括複數個以密封層密封之微胞、及包括設計成穿透該微胞因而刺穿該密封層且從該微胞釋放活性分子之微針的微針陣列之系統。此系統另外包括配置在該微針陣列與該複數個微胞之間的可壓縮層。在一些具體實施例中，該遞送系統另外包括相鄰該密封層之黏著層。該密封層可為例如甲基纖維素、羥甲基纖維素、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、聚碳酸酯、 聚乙烯醇、纖維素、聚(N-異丙基丙烯醯胺)(PNIPAAm)、聚(乳酸-共-羥乙酸)(PLGA)、聚偏二氯乙烯、丙烯腈、非結晶性耐綸、定向聚酯、對苯二甲酸酯、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚丁烯、聚異丁烯、或聚苯乙烯。在一些具體實施例中，該微針的長度為至少10微米，以提供足以完全橫越通過微胞的長度，例如至少20微米的長度、至少50微米的長度、至少70微米的長度。另外，該微針可為中空而提供活性分子通過微針至相鄰遞送系統的表面中的通道。在一些具體實施例中，該該可壓縮層包括氣囊(gas bladder)、發泡體、或水凝膠。在一些具體實施例中，該活性分子遞送系統亦包括保護系統免於物理擾亂且將遞送系統保持固定於表面之封裝襯墊。
11‧‧‧微胞
12a‧‧‧第一活性物
12b‧‧‧第二活性物
12c‧‧‧第三活性物
13‧‧‧襯墊屏障
14‧‧‧壁
15‧‧‧多孔性擴散層
16‧‧‧黏著層
20‧‧‧公模
21‧‧‧導體膜
22‧‧‧先質
23‧‧‧微胞陣列
24‧‧‧腹板
27‧‧‧微胞
28‧‧‧微胞
29‧‧‧微胞
34‧‧‧孔最多的擴散層
36‧‧‧孔最少的擴散層
37‧‧‧第一微胞
38‧‧‧第二微胞
39‧‧‧第三微胞
40‧‧‧微胞陣列
41a‧‧‧輻射可硬化材料
41b‧‧‧壁
42‧‧‧導體
43‧‧‧基材
44‧‧‧光罩之不透明區域
45‧‧‧光罩之透明區域
46‧‧‧光罩
47‧‧‧微胞
50‧‧‧微胞陣列
51a‧‧‧輻射可硬化材料
51b‧‧‧壁材料
52‧‧‧基座導體膜
53‧‧‧基材
54‧‧‧線
55‧‧‧空間
56‧‧‧第二光罩
57‧‧‧微胞
60‧‧‧微胞陣列
61‧‧‧微胞壁
62‧‧‧底漆層
63‧‧‧基材
64‧‧‧混合物
65‧‧‧活性分子
66‧‧‧聚合物
67‧‧‧生物相容性黏著劑
68‧‧‧修整層
70‧‧‧活性分子遞送系統
71‧‧‧微針陣列
72‧‧‧微針
74‧‧‧可壓縮材料
75‧‧‧基材
77‧‧‧微胞
78‧‧‧密封層
79‧‧‧封包襯墊
80‧‧‧活性分子遞送系統
第1圖描述一種活性分子遞送系統之具體實施例，其包括複數個微胞，其包括多孔性擴散層，其中不同的活性分子被包括於不同的微胞；第2圖描述一種活性分子遞送系統之具體實施例，其包括複數個微胞，其包括多孔性擴散層，其中不同的微胞具有不同的體積；第3圖描述一種活性分子遞送系統之具體實施例，其包括複數個微胞，其包括多孔性擴散層，其中不同微胞的開口被平均孔度不同的多孔性擴散層橫跨；第4圖顯示一種使用捲對捲方法製造本發明微胞之方法；第5A及5B圖詳述使用通過塗有熱固性先質 之導體膜之光罩的微影術曝光，製造活性分子遞送系統用之微胞；第5C及5D圖詳述其中使用微影術製造活性分子遞送系統用之微胞的替代性具體實施例。在第5C及5D圖中使用上下曝光組合，使一橫向方向之壁被上光罩曝光硬化，及另一橫向方向之壁通過不透明基底導體膜被下光罩曝光硬化；第6A-6D圖描述填充及密封用於活性分子遞送系統之微胞陣列的步驟；第7A及7B圖描述一種包括微胞、可壓縮層、及微針陣列之遞送活性分子用之系統的用途。為了明確起見而將該微胞、可壓縮層、及微針的大小放大。第7A圖顯示微針刺穿微胞及釋放活性分子前之系統。第7B圖顯示微針已被驅動至微胞中且通過微胞，因而將活性分子釋放至底下的表面中之後之系統；第8圖顯示一種微胞遞送系統原型，及包括一層聚異丁烯與一層丙烯酸/甲基丙烯酸共聚物之多孔性擴散層(EUDRAGIT®,Evonik，德拉瓦州Essen)的顯微影像；第9圖描述利用佛蘭茲胞元(Franz cell)測量擴散通過雙層透析膜(對照)及本發明微胞組合件之速率；第10圖顯示尼古丁通過雙層透析膜(對照)及本發明微胞組合件之釋放廓形(profile)。
本發明提供一種活性分子遞送系統，藉其可隨選釋放活性分子及/或可從同一系統遞送各種不同的活性分子及/或可從同一系統遞送濃度不同的活性分子。本發明極為適合將醫藥品經皮遞送給病人，然而，本發明通常可用於遞送活性成分。例如本發明可在轉運期間將鎮靜劑遞送給馬。該活性分子遞送系統包括複數個微胞，其中該微胞被填充包括活性分子的介質。該微胞包括開口，且該開口被多孔性擴散層橫跨。該微胞陣列可載有不同的活性成分，因而提供隨選遞送不同或輔助的活性成分之機構。
除了較習知的應用，如經皮遞送醫藥化合物，活性分子遞送系統可為遞送農業營養品的基礎。例如微胞陣列可被製成可結合水耕系統使用之大片，或者可將微胞陣列整合到水凝膠膜農耕中。參見例如Mebiol,Inc.(日本金澤)。活性分子遞送系統亦可被併入智慧型包裝之結構壁中。此遞送系統可長期釋放抗氧化物至含有新鮮蔬菜之包裝中。此「智慧型」包裝戲劇性改良特定食品的儲藏壽命，且僅需要維持新鮮直到包裝打開所需的抗氧化物量。因此，同一包裝可用於被配送至地方、全國、或全球之食品。
本發明亦提供一種簡單及低成本的隨選遞送活性分子「雞尾酒」之系統。此遞送系統可用於例如產生過敏反應的個人之緊急遞送系統。該系統可包括腎上腺素及抗組織胺。該裝置可被應用然後引發造成活性物快速通過皮膚。該系統作為在學校旅行時等遭受危及生 命的過敏原之幼童之備援系統特別有效。家長可將該遞送系統固定於孩童，並指示在例如蜂叮的情況致動裝置。因為該裝置相當簡易，故較例如Epipen更遵循適當的遞送規約。
一種活性分子遞送系統之概觀示於第1圖。該系統包括複數個微胞11，各微胞包括介質(亦已知為內相)，其包括活性分子12a/b/c。如第1圖所示，第一微胞可包括第一活性物12a，而第二微胞包括第二活性物12b，及第三微胞包括第三活性物12c。各微胞11為由在以下詳述的聚合物基質形成的陣列之一部分。該活性分子遞送系統一般包括襯墊屏障13，以提供結構支撐及對抗水分進入與物理性交互作用的保護。微胞由高至少1微米之壁14界定，雖然其可依微胞的所欲深度而更高。微胞可被安排成方形、蜂巢、圓形等。微胞11具有被可由各種天然或非天然聚合物構成的多孔性擴散層15橫跨之開口，該天然或非天然聚合物如丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、聚碳酸酯、聚乙烯醇、纖維素、聚(N-異丙基丙烯醯胺)(PNIPAAm)、聚(乳酸-共-羥乙酸)(PLGA)、聚偏二氯乙烯、丙烯腈、非結晶性耐綸、定向聚酯、對苯二甲酸酯、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚丁烯、聚異丁烯、或聚苯乙烯。該系統經常另外包括黏著層16，其對活性分子亦為多孔性。黏著層16有助於將活性分子遞送系統保持鄰近表面。使用噴墨或其他流體系統之皮升注射方式可填充個別微胞，而使各種不同的活性物被包括於活性分子遞送系統。
第2圖描述一種活性分子遞送系統之替代性構造。在第2圖之構造中，微胞27、28、29的深度因增加在微胞基座之聚合物量而改變。其藉由使用具有所欲深度之模具及下述壓紋技術而容易地完成。在其他具體實施例中，微胞寬度依包括欲容納於特定微胞中的活性物之溶液的體積而可更大或更小。
第3圖顯示活性分子遞送系統之又另一具體實施例，其中對於不同的微胞，擴散層的孔隙度不同。其可使用不同的聚合物材料及微注射(例如在密封方法(下述)期間使用噴墨)完成。此系統可使單一遞送系統經一段時間投送濃度不同的相同或不同的活性分子。例如本發明之系統可包括具有3種不同尼古丁濃度之3個微胞37、38、39。然而，調劑時間受擴散層的孔隙度控制。例如起床後不久可經由第一微胞37透過孔最多的擴散層34遞送最濃劑量，繼而從第二微胞38遞送保持劑量，然後在夜間經由第三微胞39透過孔最少的擴散層36遞送最低濃度的劑量。
當然，各種組合為可能的，且不同的微胞可包括醫藥品、營養品、佐劑、維生素、或疫苗。此外，微胞排列可不為分散式。而是微胞可以群集填充而可較易填充及密封。在其他具體實施例中，可將較小的微胞陣列填充相同的介質，即具有濃度相同的相同活性分子，然後將較小的陣列組成較大陣列而製造本發明之遞送系統。
建構微胞之技術。微胞可以批式方法或以連 續捲對捲方法形成，如美國專利第6,933,098號所揭示。後者對於製造用於各種應用(包括活性分子遞送及電泳顯示器)之隔間提供連續、低成本、高輸出製造技術。適合用於本發明之微胞陣列可以微壓紋製造，如第4圖所描述。其可將公模20置於腹板24上方，如第4圖所示，或在腹板24下方(未示)，然而，替代性排列為可行的。參見美國專利第7,715,088號，其全部納入此處作為參考。導電性基材可藉由在變成裝置襯墊之聚合物基材上形成導體膜21而構成。然後將包含熱塑物、熱固物、或其先質22之組成物塗覆在導體膜上。在高於該熱塑性或熱固性先質層之玻璃轉移溫度的溫度下，藉輥、板、或帶形式的公模將該熱塑性或熱固性先質層壓紋。
用以製備微胞之熱塑性或熱固性先質可為多官能基丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯、乙烯醚、環氧化物、及其寡聚物或聚合物等。多官能基環氧化物與多官能基丙烯酸酯的組合對於得到所欲的物理-機械性質亦非常有用。其可添加賦與撓性之可交聯寡聚物，如胺基甲酸酯丙烯酸酯或聚酯丙烯酸酯，而改良壓紋微胞的抗彎曲性。該組成物可含有聚合物、寡聚物、單體、及添加劑，或僅寡聚物、單體、及添加劑。此類材料之玻璃轉移溫度(或Tg)通常為約-70℃至約150℃，較佳為約-20℃至約50℃之範圍。微壓紋方法一般在高於Tg的溫度進行。其可使用加熱公模或模具對其施壓的加熱外罩基材，來控制微壓紋溫度及壓力。
如第4圖所示，在先質層硬化期間或之後釋 放模具而顯露微胞陣列23。先質層硬化可藉冷卻、溶劑蒸發、輻射交聯、熱交聯或水分交聯而完成。如果藉UV輻射完成熱固性先質硬化，則可將UV從腹板底部或頂部照射到透明導體膜上，如2個圖式所示。或者可將UV燈置於模具內部。在此情形，該模具必須為透明，使UV光照射通過預定圖案公模至熱固性先質層。公模可藉任何合適的方法製備，如鑽石切割法(diamond turn process)或光阻法，繼而蝕刻或電鍍。公模用之主模板可藉任何合適的方法製造，如電鍍。電鍍為將玻璃基座濺射籽金屬(如鉻鎳鐵合金)薄層(一般為3000埃)。然後將模具塗覆一層光阻及對UV曝光。將光罩置於UV與光阻層之間。光阻之曝光區域變硬。然後以合適的溶劑清洗之而移除未曝光區域。將剩餘的硬化光阻乾燥，及再度濺射籽金屬薄層。然後主模板已可用於電鑄。用於電鑄之典型材料為鎳鈷。或者主模板可由鎳藉電鑄或無電鎳沉積製成。模具底板一般在約50至400微米之間。主模板亦可使用其他的微工學技術製造，其包括電子束寫入、乾燥蝕刻、化學蝕刻、雷射寫入、或雷射干涉，如“Replication techniques for micro-optics”,SPIE Proc.，第3099卷，第76-82頁(1997)所揭述。或者模具可使用塑膠、陶瓷、或金屬藉光機械加工(photomachining)製造。
在施加UV可硬化樹脂組成物之前，可將模具以脫模劑處理，以助於脫模程序。UV可硬化樹脂可在分配之前脫氣，且可視情況含有溶劑。該溶劑(若有)易蒸發。UV可硬化樹脂係藉任何合適的手段分配到公模， 如塗覆、浸泡、傾倒等。分配器可為移動式或固定式。將導體膜重疊在UV可硬化樹脂上。如果必要則可加壓以確保樹脂與塑膠之間適當地黏結，其控制微胞底板的厚度。壓力可使用壓輥、真空成型、壓迫裝置、或任何其他類似手段施加。如果公模為金屬性且不透明，則塑膠基材一般對用以硬化樹脂之光化射線為透明。反之，公模可為透明及塑膠基材可對光化射線為不透明。為了將模製的特徵良好地轉移至轉印片上，導體膜必須對UV可硬化樹脂(其針對模具表面應具有良好的釋放性質)具有良好的黏附性。
微影術。微胞亦可使用微影術製造。用以製造微胞陣列之微影術方法描述於第5A及5B圖。如第5A及5B圖所示，微胞陣列40可藉由將藉已知方法塗覆在導體電極膜42上的輻射可硬化材料41a，通過光罩46對UV光(或其他形式的輻射、電子束等)曝光，而形成對應投射通過光罩46的圖像之壁41b而製備。基座導體膜42較佳為被安裝在支撐基材基座腹板43上，其可包含塑膠材料。
在第5A圖之光罩46中，深色方形44代表光罩46之不透明區域，及深色方形之間的空間代表透明區域45。UV照射通過透明區域45至輻射可硬化材料41a。該曝光較佳為直接對輻射可硬化材料41a實行，即UV不通過基材43或基座導體42(上曝光)。因此，基材43或導體42均不必對為UV或使用的其他輻射波長為透明。
如第5B圖所示，曝光區域41b變硬，然後藉合適的溶劑或顯影劑移除未曝光區域(被光罩46之不透明區域44保護)而形成微胞47。溶劑或顯影劑係選自常用以溶解或降低輻射可硬化材料的黏度者，如甲乙酮(MEK)、甲苯、丙酮、異丙醇等。微胞製備可類似地將光罩置於導體膜/基材支撐腹板下方而完成，及在此情形，UV光從底部照射通過光罩，且基材須對該輻射為透明。
按圖像曝光。按圖像曝光而製備本發明之微胞陣列的又另一替代性方法描述於第5C及5D圖。當使用不透明導體線時，該導體線可作為底部曝光用之光罩。來自頂部通過具有垂直於導體線之不透明線的第二光罩之額外曝光，形成耐久性微胞壁。第5C圖描述使用上下曝光原理製造本發明之微胞陣列50。基座導體膜52為不透明且經線圖案化。塗覆在基座導體52及基材53上的輻射可硬化材料51a從底部通過作為第一光罩的導體線圖案52而被曝光。第二曝光係從「上」側通過具有垂直於導體線52之線圖案的第二光罩56而實行。線54之間的空間55對UV光為實質上透明。在此方法中，壁材料51b在一橫向定向由下向上硬化，及在垂直方向由上向下硬化，而聯合形成完整微胞57。如第5D圖所示，然後如上所述藉溶劑或顯影劑移除未曝光區域而顯露微胞57。第5C及5D圖所述的技術因此可建構第3圖所描述的具體實施例所需之孔隙度不同的不同壁。
微胞可由熱塑性彈性體構成，其與微胞的相 容性良好且不與電泳介質進行交互作用。可用的熱塑性彈性體之實例包括ABA，及(AB)n型的二嵌段、三嵌段、與多嵌段共聚物，其中A為苯乙烯、α-甲基苯乙烯、乙烯、丙烯、或降莰烯(norbonene)；B為丁二烯、異戊二烯、乙烯、丙烯、丁烯、二甲基矽氧烷、或硫化丙烯；及在該式中A與B不可相同。數字n≧1，較佳為1-10。特別有用為苯乙烯或ox-甲基苯乙烯的二嵌段或三嵌段共聚物，如SB(聚(苯乙烯-b-丁二烯))、SBS(聚(苯乙烯-b-丁二烯-b-苯乙烯))、SIS(聚(苯乙烯-b-異戊二烯-b-苯乙烯))、SEBS(聚(苯乙烯-b-乙烯/丁烯-b-苯乙烯))、聚(苯乙烯-b-二甲基矽氧烷-b-苯乙烯)、聚(α-甲基苯乙烯-b-異戊二烯)、聚(α-甲基苯乙烯-b-異戊二烯-b-α-甲基苯乙烯)、聚(α-甲基苯乙烯-b-硫化丙烯-b-α-甲基苯乙烯)、聚(α-甲基苯乙烯-b-二甲基矽氧烷-b-α-甲基苯乙烯)。市售的苯乙烯嵌段共聚物特別有用，如Kraton D及G系列(得自Kraton Polymer，德州Houston)。現已發現，結晶橡膠，如聚(乙烯-共-丙烯-共-5-亞甲基-2-降莰烯)，或EPDM(乙烯-丙烯-二烯三聚物)橡膠，如Vistalon 6505(得自Exxon Mobil，德州Houston)，及其接枝共聚物非常有用。
該熱塑性彈性體可被溶於不與微胞中的顯示器流體溶混，且比重小於顯示器流體之溶劑或溶劑混合物。低表面張力溶劑對面漆組成物較佳，因為其潤濕性質優於微胞壁及電泳流體。表面張力小於35達因/公分之溶劑或溶劑混合物較佳。更佳為表面張力小於30達因 /公分。合適的溶劑包括烷屬烴(較佳為C6-12烷屬烴，如庚烷、辛烷或得自Exxon Chemical Company之Isopar溶劑、壬烷、癸烷、及其異構物)、環烷屬烴(較佳為C6-12環烷屬烴，如環己烷與十氫萘等)、烷基苯(較佳為單或二-C1-6烷基苯，如甲苯、二甲苯等)、烷酯(較佳為C2-5烷酯，如乙酸乙酯、乙酸異丁酯等)、及C3-5烷醇(如異丙醇等及其異構物)。烷基苯與烷屬烴的混合物特別有用。
除了聚合物添加劑，該聚合物混合物亦可包括潤濕劑(界面活性劑)。潤濕劑(如得自3M Company之FC界面活性劑、得自DuPont之Zonyl氟界面活性劑、氟丙烯酸酯、氟甲基丙烯酸酯、經氟取代長鏈醇、經全氟取代長鏈羧酸及其衍生物、及得自康乃狄克州Greenwich之OSi的Silwet聚矽氧界面活性劑)亦可包括於組成物中而改良密封劑對微胞的黏附性，且提供更具彈性的塗覆方法。其他成分，包括交聯劑(例如雙疊氮化物，如4,4’-雙疊氮基二苯基甲烷與2,6-二-(4’-疊氮基苯亞甲基)-4-甲基環己酮)、硫化劑(例如二硫化2-苯并噻唑基與二硫化四甲基秋蘭姆(tetramethylthiuram disulfide))、多官能基單體或寡聚物(例如己二醇、二丙烯酸酯、三羥甲基丙烷、三丙烯酸酯、二乙烯基苯、苯二甲酸二烯丙酯)、熱引發劑(例如過氧化二月桂醯基、過氧化苯甲醯基)、及光引發劑(例如異丙基9-氧硫(isopropyl thioxanthone)(ITX)、得自Ciba-Geigy之Irgacure 651與Irgacure 369)，亦對於在面塗方法期間或 之後藉交聯或聚合反應強化密封層的物理-機械性質非常有用。
在製造微胞之後，將其填充合適的活性分子的混合物。微胞陣列60可藉任何上述方法製備。如第6A-6D圖之橫切面所示，微胞壁61從基材63向上延伸形成開放胞。該微胞可包括底漆層62以將混合物去活化，及將微胞材料保持不與含活性物65的混合物相互作用。在填充之前可將微胞陣列60清潔及消毒，以確保活性分子在使用前不受損。
其次將微胞填充包括活性分子65的混合物64。如第6B圖所示，不同的微胞可包括不同的活性物。較佳為將微胞60部分填充，以防止溢流及非蓄意混合活性成分。在遞送疏水性活性分子之系統中，該混合物可基於生物相容性油或某些其他的生物相容性疏水性載劑。例如該混合物可包含蔬菜、水果、或堅果油。在其他具體實施例中可使用聚矽氧油。在遞送親水性活性分子之系統中，該混合物可基於水或另一水性介質，如磷酸鹽緩衝液。然而，該混合物未必為液體，因為水凝膠及其他基質亦可適合遞送活性分子65。
微胞可使用各種技術填充。在一些具體實施例中，若欲以相同的混合物填充大量相鄰微胞，則可使用刀塗法填充微胞到微胞壁61的深度。在其他具體實施例中，若欲將各種不同的混合物填充到各附近的微胞，則可使用噴墨型微注射來填充微胞。在又其他具體實施例中，可使用微針陣列以正確的混合物填充微胞的陣 列。該填充可以單步驟或多步驟方法完成。例如可將全部的胞部分填充定量的溶劑。然後將部分填充微胞填充第二混合物，其包括一種或以上的欲遞送活性分子。
如第6C圖所示，微胞藉由塗佈了變成多孔性擴散層之聚合物66而密封。在一些具體實施例中，該密封方法會涉及暴露於熱、乾燥熱空氣、或UV輻射。在大部分具體實施例中，聚合物66與混合物64相容但不被混合物64之溶劑溶解。聚合物66亦為生物相容性，且經選擇而黏附於微胞壁61的側面或上面。適合多孔性擴散層之生物相容性黏著劑為苯乙胺混合物，如2016年10月30日提出的美國專利申請案第15/336,841號所揭述，發明名稱為“Method for Sealing Microcell Containers with Phenethylamine Mixtures”，其全部納入此處作為參考。因而最終微胞結構為幾乎不滲漏，且可承受彎曲而多孔性擴散層不脫層。
在替代性具體實施例中，其可使用反覆式微影術將各種個別微胞填充所欲的混合物。該方法一般包括以一層正型作業光阻塗覆空微胞的陣列，按圖像將該正型光阻曝光而選擇性打開特定數量的微胞，繼而將光阻顯影，將打開的微胞以所欲混合物填充，及藉密封方法密封已填充的微胞。這些步驟可重覆而製造填充其他混合物之密封微胞。此步驟可形成具有所欲比例的混合物或濃度之大片的微胞。
在填充微胞60之後，可將密封陣列以亦對活性分子為多孔性之修整層68層合，較佳為藉由將修整層 68預先塗覆黏著層，其可為壓敏性黏著劑、熱熔黏著劑、或熱、水分、或輻射可硬化黏著劑。已層合黏著劑可藉輻射(如UV)通過上導體膜(如果後者對輻射為透明)而進行後硬化。在一些具體實施例中，之後對組合件層合生物相容性黏著劑67。生物相容性黏著劑67可將裝置保持對使用者為行動式而使活性分子通過。合適的生物相容性黏著劑得自3M(明尼蘇達州Minneapolis)。
一但已建構遞送系統，則可將其以封包襯墊79覆蓋而針對物理性撞擊提供保護。此封包襯墊79示於第7A-7B圖，然而，為了明確起見而將封包襯墊79厚度放大。封包襯墊亦可包括黏著劑以確保活性分子遞送系統保持固定於例如病人背部。封包襯墊79亦可包括美學色彩或對兒童為有趣的設計。
微針陣列/微胞陣列系統。在其他態樣中，提供具有儲藏安定性且提供活性分子之隨選遞送的不昂貴活性分子遞送系統為有益的。包括微針陣列71之活性分子遞送系統70示於第7A及7B圖。微針陣列71包括複數個微針72，其係設計成用以穿刺組合件中微胞之基材75，移動通過微胞77，最後刺穿將含有活性分子的混合物保留在微胞77內的密封層78。微針可由聚合物、金屬、或半導體形成，且微針可以接觸印刷形成，以磊晶生長，以微影術建構，或以離子束沉積術沉積。微針可為實心或中空。微針可形成具有開口而使活性分子從微針側傳送到針內腔中，及離開針端到遞送裝置所附接的表面中。
可壓縮材料74被沉積在微針陣列71與微胞基材75之間，其係設計成變形而使微針組合件71前進且進到微胞中(比較第7A及7B圖)。可壓縮材料74可為凝膠或發泡體。該凝膠或發泡體可包括聚合物材料，如聚乙烯。或者可壓縮材料74可為充氣囊，其在使用者對微胞組合件背部施壓時簡易變形或折疊。微針陣列71、可壓縮材料74、及微胞被封包襯墊79覆蓋，其可由彈性材料形成，而可在活性分子遞送系統被壓縮時彎曲，且微針72被驅動通過微胞。
密封層78在一些應用中可為多孔性，然而，密封層78更常為形成屏障而防止含於微胞77內的任何流體漏出，直到密封層78被微針72刺穿。密封層78可由任何上列關於多孔性擴散層之材料構成。另外，密封層78亦可由聚(乙烯基吡咯啶酮)與羥甲基纖維素構成。如第7A及7B圖所述，微胞77含有不同活性分子的混合物，然而，不同的微胞可含有濃度不同的相同活性分子、或以上討論的其他組合。事實上，任何上述的活性物遞送系統可連結微針陣列而可隨選致動該活性物遞送系統。
〔 實施例-從微胞遞送系統釋放尼古丁〕
發展包括微胞及多孔性擴散層之活性分子遞送系統，以評估尼古丁水溶液之遞送。第8圖顯示用於該測試之遞送系統的設計。系統80包括複數個如以上第4圖所述壓紋而形成之微胞。將微胞填充50毫克/毫升之尼古丁水溶液，其包括5%之聚乙烯醇。然後將填充微胞 以如二分離塗層沉積的二部式多孔性擴散層密封。第一層(亦已知為密封層)係由聚異丁烯於二甲苯中形成，其中聚異丁烯之平均分子量為850kD。一旦聚異丁烯已硬化，則散佈衍生自丙烯酸與甲基丙烯酸之酯的共聚物(Eudragit E100；EVONIC)之甲乙酮溶液而塗佈最終上塗層。在顯微鏡下檢視生成的二部式多孔性擴散層而測定聚異丁烯為約10微米厚，及丙烯酸/甲基丙烯酸層為約15微米(參見第8圖所示的顯微影像)。
使用佛蘭茲胞元(Franz cell)評估第8圖之微胞遞送系統之遞送速率。實驗設置描述於第9圖。簡言之，如所示組合Pyrex佛蘭茲胞元(PermeGear,Inc.，賓州Hellertown)。至於對照，切割2層透析管線(Thermo-Fisher，麻州Waltham)以套接佛蘭茲胞元接頭之開口。將500微升之尼古丁於去離子水之1.3毫克/毫升溶液吸量至胞元頂部。如此在佛蘭茲胞元的予體側提供大約0.7毫克之尼古丁總負載。將受體胞元填充5毫升之去離子水。在將尼古丁溶液引入予體胞元之後，在不同的時間點將樣品從受體胞元移除，如第10圖的圖表所示。之後分析樣品而測定通過雙層屏障之尼古丁總量，因而得到第10圖中由方形表示的資料點。
移除透析管線之雙層，清洗佛蘭茲胞元，及將微胞組合件置於頸接頭處，而評估上述的微胞遞送系統(填充50毫克/毫升之尼古丁)。微胞組合件總面積為約0.8平方公分，其生成總體積為約1.4微升之50毫克/毫升之尼古丁水溶液，或大約0.07毫克之尼古丁總負載。 如前所述，將受體胞元填充5毫升之去離子水，及在不同的時間點將樣品從受體胞元移除，如第10圖的圖表所示。生成的資料由第10圖中的圓形表示。
由第10圖可知，微胞組合件遠比透析管線(對照)更快及更有效率地釋放其尼古丁。關於第10圖，顯然對於微胞遞送系統，受體胞元在數小時內或更短得到穩定狀態的尼古丁濃度，而對照在超過24小時之後仍未平緩。此外，儘管負載大約十分之一量的藥品，但微胞組合件仍遞送幾乎對照所遞送的總尼古丁的三分之一。即微胞組合件對於將尼古丁遞送到受體胞元中達到大約90%的效率，而對照在24小時之後僅達到約30%的效率。該微胞遞送系統之速度及效能提示，對於投送水溶解度類似尼古丁之生物鹼止痛藥(如嗎啡及羥考酮)非常有效。
因此，本發明提供一種包括複數個微胞之活性分子遞送系統。該微胞可包括不同的活性分子、或濃度不同的活性分子。該微胞包括被多孔性擴散層橫跨之開口。微胞遞送系統可附加微針陣列，其提供低成本的隨選遞送活性分子之方式。本揭示不為限制性，且未揭述但對所屬技術領域者為不證自明的之本發明其他修改包括於本發明之範圍中。

Claims (23)

  1. 一種活性分子遞送系統，其包含：複數個微胞，其包括第一及第二微胞，其中各微胞包括被多孔性擴散層橫跨(spanned)的開口，其中該第一微胞包括第一活性分子；及該第二微胞包括異於該第一活性分子之第二活性分子。
  2. 如請求項1之活性分子遞送系統，其進一步包含鄰近該多孔性擴散層之黏著層。
  3. 如請求項1之活性分子遞送系統，其中該多孔性擴散層包含丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、聚碳酸酯、聚乙烯醇、纖維素、聚(N-異丙基丙烯醯胺)(PNIPAAm)、聚(乳酸-共-羥乙酸)(PLGA)、聚偏二氯乙烯、丙烯腈、非結晶性耐綸、定向聚酯、對苯二甲酸酯、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚丁烯、聚異丁烯、或聚苯乙烯。
  4. 如請求項1之活性分子遞送系統，其中該第一或該第二活性分子被分布於生物相容性非極性液體中。
  5. 如請求項1之活性分子遞送系統，其中該第一或該第二活性分子被分布於水性液體中。
  6. 如請求項1之活性分子遞送系統，其中該第一或該第二活性分子為醫藥化合物。
  7. 如請求項1之活性分子遞送系統，其中該複數個微胞每個之體積大於100奈升。
  8. 如請求項1之活性分子遞送系統，其中該多孔性擴散層之平均孔度在10奈米至100微米之間。
  9. 如請求項1之活性分子遞送系統，其中該多孔性擴散層橫跨該第一微胞之開口的部分比該多孔性擴散層橫跨該第二微胞之開口的部分厚。
  10. 如請求項1之活性分子遞送系統，其中該多孔性擴散層橫跨該第一微胞之開口的部分的平均孔度比該多孔性擴散層橫跨該第二微胞之開口的部分小。
  11. 如請求項1之活性分子遞送系統，其中該第一微胞之體積比該第二微胞之體積小。
  12. 一種活性分子遞送系統，其包含：複數個微胞，其包括第一及第二微胞，其中各微胞包括被多孔性擴散層橫跨的開口，其中該第一微胞包括第一濃度的活性分子；及該第二微胞包括異於該第一濃度之第二濃度的活性分子。
  13. 如請求項12之活性分子遞送系統，其進一步包含鄰近該多孔性擴散層之黏著層。
  14. 如請求項12之活性分子遞送系統，其中該多孔性擴散層包含丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、聚碳酸酯、聚乙烯醇、纖維素、聚(N-異丙基丙烯醯胺)(PNIPAAm)、聚(乳酸-共-羥乙酸)(PLGA)、聚偏二氯乙烯、丙烯腈、非結晶性耐綸、定向聚酯、對苯二甲酸酯、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚丁烯、聚異丁烯、或聚苯乙烯。
  15. 如請求項12之活性分子遞送系統，其中該活性分子被分布於生物相容性非極性液體中。
  16. 如請求項12之活性分子遞送系統，其中該活性分子 被分布於水性液體中。
  17. 如請求項12之活性分子遞送系統，其中該活性分子為醫藥化合物。
  18. 如請求項12之活性分子遞送系統，其中該複數個微胞每個之體積大於100奈升。
  19. 如請求項12之活性分子遞送系統，其中該多孔性擴散層之平均孔度在10奈米至100微米之間。
  20. 如請求項12之活性分子遞送系統，其中該多孔性擴散層橫跨該第一微胞之開口的部分比該多孔性擴散層橫跨該第二微胞之開口的部分厚。
  21. 如請求項12之活性分子遞送系統，其中該多孔性擴散層橫跨該第一微胞之開口的部分的平均孔度比該多孔性擴散層橫跨該第二微胞之開口的部分小。
  22. 如請求項12之活性分子遞送系統，其中該第一微胞之體積比該第二微胞之體積小。
  23. 一種活性分子遞送系統，其包含：複數個微胞，各微胞含有包含活性分子的混合物，及各微胞被密封層密封；微針陣列，其包含複數個微針；及可壓縮層，其被配置在該微針陣列與該複數個微胞之間，其中該微針被設計成穿透微胞因而刺穿該密封層且從該微胞釋放該活性分子。
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