TWI714908B - 遞送親水性活性分子之微胞系統 - Google Patents

Abstract

一種親水性活性分子遞送系統，藉此可應需求釋放出活性分子，及/或可從相同系統遞送多種不同的活性分子，及/或可從相同系統遞送不同濃度的活性分子。該系統通常可使用來遞送/釋放親水性活性成份。

Description

遞送親水性活性分子之微胞系統

相關申請案

本申請案主張2017年11月14日提出的美國臨時專利申請案案號62/585,674之優先權，其全文與於本文中所揭示的全部它專利及專利申請案一起以參考方式併入本文。

本發明係關於一種遞送親水性活性分子之微胞系統。

親水性活性分子，諸如維他命、抗生素(例如，盤尼西林)及某些化合物的鹽經常在用於經皮系統遞送的基質或凝膠中安定。該基質及凝膠需要大量的非活性材料(例如，纖維素、環糊精、聚環氧乙烷)，且可被捕獲進基質中及從其釋放出之親水性活性物的量可受限制。額外地，該活性分子可在儲存期間於基質中結晶，此會限制該遞送系統的儲存壽命。因為這些限制，對全部患者來說，可由「標準」量的基質或凝膠所遞送之親水性活性物的量會不夠。因此，若需要「高」劑量時， 內科醫生將指導患者放置多片含基質的經皮貼片，或指導患者一天施用該凝膠數次。想要一種允許這些活性物有更多濃度變化性和更精確控制的釋放廓線(profile)之系統。

本發明藉由提供一種經皮遞送系統來滿足這些需求，藉此該親水性活性分子可製備成簡單的水溶液，然後經皮膚遞送。再者，本發明之系統允許從相同遞送系統遞送不同型式、及/或濃度、及/或體積的親水性活性分子。

因此，在一個態樣中，本發明係一種包括複數個填充水性調配物的熱塑性微胞之活性分子遞送系統，其中該水性調配物包含親水性活性分子、疏水性密封層及生物相容性黏著劑。每個微胞皆包括壁及開口。該等微胞可係方形、圓形或多邊形，諸如蜂巢結構。對每個微胞來說，該疏水性密封層係橫跨該開口。該疏水性密封層可從多種材料建構，諸如聚異丁烯、聚乙烯、聚胺基甲酸酯、聚己內酯或聚矽氧烷。在某些具體實例中，該疏水性密封層係由多孔擴散層橫跨。該多孔擴散層可從多種材料建構，諸如丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、聚碳酸酯、聚乙烯醇、纖維素、聚(N-異丙基丙烯醯胺)(PNIPAAm)、聚(乳酸共羥乙酸)(PLGA)、聚偏二氯乙烯、丙烯腈、非晶相耐綸、定向的聚酯、對酞酸酯、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚丁烯、聚異丁烯或聚苯乙烯。典型來說，每個微胞具有體積大於100奈升。在某 些具體實例中，該多孔擴散層具有平均孔洞尺寸在1奈米至100奈米間。該親水性活性物可係任何可溶於或部分可溶於水的活性物，其包括醫藥化合物、芳香化合物(例如，香料)、核酸(例如，DNA、RNA)或胺基酸(例如，蛋白質，例如，疫苗、抗體或酵素)。

在一個具體實例中，該系統包括第一及第二微胞，其中該第一微胞包括第一親水性活性分子之第一水性調配物，及該第二微胞包括第二親水性活性分子之第二水性調配物，其中該第一及第二活性分子係不同。在另一個具體實例中，該系統包括第一及第二微胞，其中該第一微胞包括第一濃度之包含親水性活性分子的調配物，及該第二微胞包括第二濃度的相同調配物，其中該第一及第二濃度係不同。在另一個具體實例中，該系統包括至少第一及第二微胞，其中該第一微胞包括第一體積的含活性分子溶液，及該第二微胞包括第二體積的含活性分子溶液，其中該二種體積係不同。在另一個具體實例中，該系統包括至少第一及第二微胞，其中該第一微胞包括具有第一孔隙度的第一多孔擴散層，及該第二微胞包括具有第二孔隙度的第二多孔擴散層，其中該第一及第二孔隙度係不同。除了不同型式及濃度的活性分子外，亦可製備一包括活性物及另一種有用的化合物諸如維他命、佐藥等等之系統。將由熟悉技藝之人士明瞭其它活性分子、藥劑及濃度之組合。

在某些具體實例中，該水性調配物將包括額外組分，諸如增稠劑、著色劑、佐藥、維他命、鹽或緩 衝劑。該混合物亦可包括電荷控制劑、界面活性劑及防腐劑。

11‧‧‧微胞

12‧‧‧親水性活性分子

12a‧‧‧第一親水性活性物

12b‧‧‧第二親水性活性物

12c‧‧‧第三親水性活性物

13‧‧‧背襯阻隔物

14‧‧‧壁

15‧‧‧疏水性密封層

16‧‧‧黏著層

20‧‧‧公模

21‧‧‧導體膜

22‧‧‧組成物

23,40,50,60‧‧‧微胞陣列

24‧‧‧膜片

34‧‧‧最大多孔擴散層

36‧‧‧最小多孔擴散層

37‧‧‧第一微胞

38‧‧‧第二微胞

39‧‧‧第三微胞

41a,51a‧‧‧輻射可硬化材料

41b‧‧‧曝光區域、壁

42‧‧‧基礎導體膜、導體電極膜

43‧‧‧支撐基材基礎膜片

44‧‧‧暗色方形、不透明區域

45‧‧‧透明區域

46‧‧‧遮罩、光罩

47,57‧‧‧微胞

51b‧‧‧壁材料

52‧‧‧基礎導體膜、導線圖案

53,63‧‧‧基材

54‧‧‧線

55‧‧‧間隔

56‧‧‧第二光罩

61‧‧‧微胞壁

62‧‧‧底塗層

64‧‧‧混合物

65‧‧‧活性物、活性分子

66‧‧‧聚合物

67‧‧‧生物相容性黏著劑

68‧‧‧完成層

圖1闡明包括複數個微胞之親水性活性分子遞送系統的具體實例，其中該微胞係從熱塑性材料形成及包括含親水性活性分子的水性調配物。該等微胞係以疏水性密封層密封，及該系統額外包括黏著層；圖2闡明包括複數個微胞、疏水性密封層及多孔擴散層之活性分子遞送系統的具體實例。在圖2的具體實例中，不同微胞包括不同活性分子；圖3闡明包括複數個微胞、疏水性密封層及多孔擴散層之活性分子遞送系統的具體實例。在圖3的具體實例中，不同微胞在多孔擴散層中包括不同孔隙度，因此具有不同遞送廓線；圖4顯示出一種使用輥對輥方法來製造用於本發明之微胞的方法；圖5A及5B詳述使用光刻曝光，透過塗佈有熱固性前驅物的導體膜光罩，來製造用於活性分子遞送系統之微胞；圖5C及5D詳述使用光刻法來製造用於活性分子遞送系統的微胞之另一個具體實例。在圖5C及5D中，使用頂端及底部曝光之組合，藉由頂端光罩進行曝光允許在一個橫向上的壁硬化，及透過不透明基座導體膜之底部曝光來硬化在另一橫向上的壁；圖6A-6D闡明欲使用在活性分子遞送系統中 的微胞陣列之裝填及密封步驟；圖7係填充以藍色食用色素染色之水性調配物的微胞層之顯微影像。該等胞元係以包含聚異丁烯的疏水性密封層密封；圖8顯示出聚異丁烯密封層及從丙烯酸/甲基丙烯酸共聚物(EUDRAGIT®，Evonik，Essen，DE)形成的多孔擴散層之顯微影像。

本發明提供一種親水性活性分子遞送系統，藉此可應需求釋放出活性分子，及/或可從相同系統遞送多種不同活性分子，及/或可從相同系統遞送不同濃度的活性分子。本發明相當適合於經皮膚將親水性藥物遞送給患者，但是本發明通常可使用來遞送親水性活性成份。例如，本發明可使用來遞送需要保持在水性緩衝環境中的較大分子，諸如酵素或抗體。該主動遞送系統包括複數個微胞，其中該等微胞係填入包括親水性活性分子的媒質。該微胞包括開口，及該開口係由疏水性密封層橫跨。該密封層可被外塗覆多孔擴散層。

除了更多習知應用，諸如經皮遞送醫藥化合物外，該活性分子遞送系統可係遞送農業用營養物的基礎。例如，該微胞陣列可製成可與水耕生長系統相關連使用的大薄片，或該微胞陣列可整合進水凝膠膜農業中。參見例如，Mebiol,Inc.(Kanagawa，日本)。該活性分子遞送系統亦可併入智慧型包裝的結構壁中。此遞送系統使得讓抗氧化劑長時間釋放進包括新鮮蔬菜的包裝 中變可能。此「智慧型」包裝將戲劇性改善某些食物的儲存壽命，而此將僅需要一能將新鮮度維持到打開包裝時所需要的抗氧化劑量。因此，相同包裝可使用於當地、跨國或環繞地球經銷的食物。

圖1顯示出親水性活性分子遞送系統之綜觀。該系統包括複數個微胞11，每個微胞皆包括了包含親水性活性分子12的水性媒質(又稱為內相)。每個微胞皆包括壁及以疏水性密封層15密封的開口，其中該密封層可從例如聚異丁烯、聚乙烯、聚胺基甲酸酯、聚己內酯或聚矽氧烷建構。該遞送系統額外包括生物相容性黏著劑，其可包括例如聚異丁烯、丙烯酸、聚(伸乙基)二醇或聚矽氧。

如顯示在圖2中，該第一微胞可包括第一親水性活性物12a，同時該第二微胞包括第二親水性活性物12b，同時該第三微胞包括第三親水性活性物12c。每個微胞11皆係從聚合物基質所形成的陣列之部分，其將在下列更詳細地描述。該活性分子遞送系統典型將包括背襯阻隔物13以提供結構支撐及提供保護以對抗濕氣進入及物理交互作用。該等微胞係由至少1微米高的壁14界定，然而它們可依想要的微胞深度而更高。該等微胞可呈方形、蜂巢、圓形等等安排。該系統經常將額外包括對該活性分子亦係多孔的黏著層16。該黏著層16輔助將該活性分子遞送系統保持成與該表面毗連。

該遞送系統亦可包括可從多種天然或非天然聚合物建構的多孔擴散層，諸如丙烯酸酯、甲基丙烯酸 酯、聚碳酸酯、聚乙烯醇類、纖維素、聚(N-異丙基丙烯醯胺)(PNIPAAm)、聚(乳酸共羥乙酸)(PLGA)、聚偏二氯乙烯、丙烯腈、非晶相耐綸、定向的聚酯、對酞酸酯、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚丁烯、聚異丁烯或聚苯乙烯。可使用皮升注射與噴墨式或其它流體系統來填充各別的微胞，以便能夠在活性分子遞送系統中包括多種不同活性物。

圖3顯示出另一種親水性活性分子遞送系統的具體實例，其中該擴散層之孔隙度係因應不同微胞而變化。此可藉由使用不同聚合物材料及微注射法達成，例如，在密封製程期間使用噴墨(於下列描述)。此等系統允許單一遞送系統在一段時期內給藥不同濃度的相同或不同活性分子。例如，本發明之系統可包括三種微胞37,38,39，其具有三種不同濃度的葉酸。但是，該劑量時間將由該擴散層之孔隙度來控制。例如，在施加後不久，可經由第一微胞37經由該最大多孔擴散層34來遞送最濃的劑量，接著從第二微胞38遞送一維持劑量，然後在夜間期間，將經由第三微胞39經由最小多孔擴散層36遞送最不濃的劑量。

當然可能有多種組合，及不同微胞可包括親水性藥物、親水性營養品、親水性佐藥、親水性維他命或疫苗。再者，該等微胞之排列可係非分布型。而是該等微胞可呈簇聚裝填，此使得該裝填及密封更直截了當。在其它具體實例中，可對較小的微胞陣列填充相同媒質，即，具有相同濃度的相同活性分子，然後將該等 較小陣列組合成較大陣列以製得本發明之遞送系統。在其它具體實例中，不同孔隙度的微胞可使用不同內容物。例如，一個微胞可包括酵素溶液及需要具有足夠大能讓酵素通過的孔洞之多孔擴散層，同時毗連的微胞可包括一活化該酵素的受質，其需要具有更小孔洞的多孔擴散層以調節該受質之遞送。

微胞建構技術。該等微胞可以成批方法或以連續輥對輥方法形成，如在美國專利案號6,933,098中所揭示般。後者提供連續、低成本、高生產量的製造技術，來製造使用於多種應用包括活性分子遞送及電泳顯示器的隔腔。合適於使用在本發明的微胞陣列可以微壓印法產生，如在圖4中闡明。可將公模20放在膜片24上，如顯示於圖4中；或在膜片24下(無顯示)，但是另一種安排亦係可能。參見美國專利案號7,715,088，其全文以參考之方式併入本文。該導電基材可藉由在聚合物基材上形成一導體膜21來建構，其中該聚合物基材將變成該裝置的背襯。然後，將包含熱塑物、熱固物或其前驅物之組成物22塗佈在該導體膜上。該熱塑性或熱固性前驅物層係藉由呈輥、板或帶形式的公模，在高於該熱塑性或熱固性前驅物層之玻璃轉換溫度的溫度下進行壓印。

該用於微胞之製備的熱塑性或熱固性前驅物可係多官能性丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯、乙烯基醚、環氧化合物及其寡聚物或聚合物、及其類似物。多官能性環氧化合物與多官能性丙烯酸酯之組合對達成想要的物理-機械性質亦非常有用。可加入授予彈性的可交聯寡聚 物來改良所壓印的微胞之抗彎曲性，諸如胺基甲酸酯丙烯酸酯或聚酯丙烯酸酯。該組成物可包括聚合物、寡聚物、單體及添加劑，或僅有寡聚物、單體及添加劑。此類別的材料之玻璃轉換溫度(或T_g)範圍通常為約-70℃至約150℃，較佳為約-20℃至約50℃。該微壓印方法典型在溫度高於T_g下進行。可使用經加熱的公模或該模具對著其加壓之經加熱的外罩基材來控制該微壓印溫度及壓力。

如顯示於圖4中，在該前驅物層硬化期間或之後釋放該模具而顯露出微胞陣列23。該前驅物層可藉由冷卻、溶劑蒸發、藉由輻射、熱或水分之交聯達成硬化。若該熱固性前驅物之硬化係藉由UV輻射達成時，該UV可從該膜片的底部或頂端輻照到該透明導體膜上，如顯示於二個圖式中。任擇地，可將UV燈放在該模具內。於此情況中，該模具必需透明以允許UV光輻照通過該已預圖形化的公模至該熱固性前驅物層上。該公模可藉由任何適當的方法製備，諸如鑽石車削方法(diamond turn process)；或光阻方法，接著蝕刻或電鍍。該用於公模的主模板可藉由任何適當方法製造，諸如電鍍。使用電鍍時，對玻璃基座濺鍍上薄(典型為3000埃)種子金屬層，諸如鉻英高鎳。然後，對該模具塗佈一層光阻及將其曝露至UV。在UV與該光阻層間放置一遮罩。該光阻之曝光區域會變硬。然後，藉由適當的溶劑洗滌其來移除未曝光區域。乾燥剩餘已硬化的光阻及再次濺鍍上薄種子金屬層。然後，該主版係準備好用於電 鑄。典型使用於電鑄的材料係鎳鈷。任擇地，該底版可藉由電鑄法或無電鎳沈積法由鎳製得。該模具的底板典型在約50至400微米間。該主版亦可使用其它微工程技術製得，包括e-束寫入、乾蝕刻、化學蝕刻、雷射寫入或雷射干涉，如在「Replication techniques for micro-optics」，SPIE Proc.Vol.3099，PP.76-82(1997)中所描述。任擇地，該模具可使用塑膠、陶瓷或金屬，藉由光切削(photomachining)製得。

在施加UV可硬化樹脂組成物前，該模具可進行一模具釋放處理來輔助該脫模製程。該UV可硬化樹脂可在給料前進行除氣及可選擇性包括溶劑。若存在時，該溶劑係容易蒸發。該UV可硬化樹脂係藉由任何適當方法給料在該公模上，諸如塗佈、浸泡、傾注或其類似方法。該給料器可係移動式或靜止式。該導體膜係覆蓋該UV可硬化樹脂。若需要的話，可施加壓力以保證在該樹脂與塑膠間有適當的黏合及控制該微胞的底板厚度。該壓力可使用積層輥、真空成形、加壓裝置或任何其它類似方法施加。若該公模係金屬及不透明時，該塑膠基材典型對使用來硬化該樹脂之光化輻射係透明的。相反地，對光化輻射，該公模可係透明及該塑膠基材可係不透明。為了獲得該模塑構形能良好的轉印到轉印薄片上，該導體膜需要對該UV可硬化樹脂有良好的黏附性，而該樹脂應該對模具表面具有良好的釋放性質。

光刻法。該微胞亦可使用光刻法製造。該用以製造微胞陣列的光刻方法係在圖5A及5B中闡明。如 顯示在圖5A及5B中，該微胞陣列40可透過遮罩46，讓已藉由知曉的方法塗佈到導體電極膜42上之輻射可硬化材料41a曝露至UV光(或任擇地，其它形式的輻射、電子束及其類似物)，而形成與透過該遮罩46所投射之影像相應的壁41b來製備。該基礎導體膜42較佳為安裝在可包含塑膠材料的支撐基材基礎膜片43上。

在圖5A的光罩46中，暗色方形44代表不透明區域及在該等暗色方形間之間隔代表該遮罩46的透明區域45。該UV輻照通過該透明區域45到該輻射可硬化材料41a上。該曝光較佳為直接在該輻射可硬化材料41a上進行，即，該UV不通過該基材43或基礎導體42(頂端曝光)。為此理由，該基材43及導體42皆不需要對UV或所使用的其它輻射波長透明。

如顯示在圖5B中，該曝光區域41b變硬化，然後藉由適當溶劑或顯影劑來移除未曝光區域(由該遮罩46的不透明區域44所保護處)以形成微胞47。該溶劑或顯影劑係選自於通常使用來溶解或減低輻射可硬化材料黏度的那些，諸如甲基乙基酮(MEK)、甲苯、丙酮、異丙醇或其類似物。類似地，該微胞之製備可藉由將光罩放置在該導體膜/基材支撐膜片下面達成，及於此情況中，該UV光係從底部通過該光罩進行輻照，且該基材需要對該輻射透明。

成像曝光。又另一種可替代的方法係藉由成像曝光來製備本發明的微胞陣列，其係闡明在圖5C及5D中。當使用不透明導線時，可使用該導線作為光罩來 從底部曝光。透過具有與該導線垂直的不透明線之第二光罩，藉由從頂端進行額外曝光來形成耐久性的微胞壁。圖5C闡明使用頂端及底部曝光原理二者來製造本發明的微胞陣列50。該基礎導體膜52係不透明及經線圖形化。該塗佈於基礎導體52及基材53上之輻射可硬化材料51a係透過提供該作為第一光罩的導線圖案52，從底部進行曝光。透過具有與該導線52垂直之線圖案的第二光罩56，從「頂端」邊進行第二曝光。在該等線54間之間隔55係對UV光實質上透明。在此方法中，該壁材料51b係在一個橫向上從底部向上硬化，及在垂直方向上從頂端向下硬化，且連結其而形成完整的微胞57。如顯示在圖5D中，然後，藉由如上所述的溶劑或顯影劑移除該未曝光區域以顯露出微胞57。因此，在圖5C及5D中所描述的技術允許建構出具有如於圖3中所闡明之具體實例所需要之不同孔隙度的不同壁。

該等微胞可從與該微胞具有好的相容性且不與該電泳媒質交互作用之熱塑性彈性體建構。有用的熱塑性彈性體之實施例包括ABA及(AB)n型式的二嵌段、三嵌段及多嵌段共聚物，其中A係苯乙烯、α-甲基苯乙烯、乙烯、丙烯或降

烯(norbornene)；B係丁二烯、異戊二烯、乙烯、丙烯、丁烯、二甲基矽氧烷或伸丙基硫醚；及A與B在式中不可相同。數字n係≧1，較佳為1-10。苯乙烯或ox-甲基苯乙烯之二嵌段或三嵌段共聚物特別有用，諸如SB(聚(苯乙烯-嵌段-丁二烯))、SBS(聚(苯乙烯-嵌段-丁二烯-嵌段-苯乙烯))、SIS(聚(苯乙烯-嵌段- 異戊二烯-嵌段-苯乙烯))、SEBS(聚(苯乙烯-嵌段-乙烯/丁烯類-嵌段-苯乙烯))、聚(苯乙烯-嵌段-二甲基矽氧烷-嵌段-苯乙烯)、聚(α-甲基苯乙烯-嵌段-異戊二烯)、聚(α-甲基苯乙烯-嵌段-異戊二烯-嵌段-α-甲基苯乙烯)、聚(α-甲基苯乙烯-嵌段-伸丙基硫醚-嵌段-α-甲基苯乙烯)、聚(α-甲基苯乙烯-嵌段-二甲基矽氧烷-嵌段-α-甲基苯乙烯)。可商業購得的苯乙烯嵌段共聚物特別有用，諸如Kraton D及G系列(來自Kraton Polymer，Houston，Tex.)。亦已發現結晶橡膠，諸如聚(乙烯-共-丙烯-共-5-亞甲基-2-降

烯)；或EPDM(乙烯-丙烯-二烯三元共聚物)橡膠，諸如Vistalon 6505(來自Exxon Mobil，Houston，Tex.)及其接枝共聚物非常有用。

該熱塑性彈性體可溶解在與於該微胞中的顯示流體不能相混合且具有比重小於該顯示流體之溶劑或溶劑混合物中。對該外塗覆組成物來說，低表面張力的溶劑較佳，因為其在微胞壁及電泳流體上有較好的潤溼性質。該溶劑或溶劑混合物具有表面張力低於35達因/公分較佳。表面張力低於30達因/公分更佳。合適的溶劑包括烷烴(較佳為C_6-12烷烴，諸如庚烷、辛烷或來自Exxon Chemical Company的Isopar溶劑、壬烷、癸烷及其異構物)、環烷(較佳為C_6-12環烷，諸如環己烷、及萘烷(decalin)、及其類似物)、烷基苯(較佳為單或二C_1-6烷基苯，諸如甲苯、二甲苯及其類似物)、烷基酯(較佳為C_2-5烷基酯，諸如醋酸乙酯、醋酸異丁酯及其類似物)及C_3-5烷基醇(諸如異丙醇、及其類似物、及其異構物)。 烷基苯與烷烴之混合物特別有用。

除了聚合物添加劑外，該聚合物混合物亦可包括潤溼劑(界面活性劑)。亦可在該組成物中包括潤溼劑(諸如來自3M Company的FC界面活性劑、來自DuPont的Zonyl氟界面活性劑、氟丙烯酸酯、氟甲基丙烯酸酯、經氟取代的長鏈醇、經全氟取代的長鏈羧酸及其衍生物、及來自OSi，Greenwich，Conn.的Silwet聚矽氧界面活性劑)，以改良該密封劑對該微胞之黏附性及提供更有彈性的塗佈方法。其它成份亦高度有用，包括交聯劑(例如，雙疊氮化物，諸如4,4’-二疊氮二苯基甲烷及2,6-二-(4’-疊氮亞苄基)-4-甲基環己酮)、硫化劑(例如，2-苯并噻唑基二硫醚及二硫化四甲基秋蘭姆)、多官能性單體或寡聚物(例如，己二醇、二丙烯酸酯、三羥甲基丙烷、三丙烯酸酯、二乙烯苯、diallylphthalene)、熱起始劑(例如，過氧化二月桂醯基、過氧化苄醯基)及光起始劑(例如，異丙基9-氧硫

(ITX)、來自Ciba-Geigy的Irgacure 651及Irgacure 369)，以藉由在該外塗覆方法期間或之後的交聯或聚合反應來提高該密封層之物理-機械性質。

在製造該微胞後，以適當的活性分子混合物將其填充。該微胞陣列60可藉由上述任何方法製備。如以截面顯示在圖6A-6D中，該微胞壁61從基材63向上延伸以形成該開口胞元。該微胞可包括底塗層62以鈍化該混合物及保持該微胞材料不與包括該活性物65之混合物交互作用。在裝填前，可清潔及消毒該微胞陣列60以保證在使用前不會損害該活性分子。

其次，以包括活性分子65的混合物64填充該等微胞。如顯示在圖6B中，不同微胞可包括不同活性物。該等微胞60較佳為進行部分填充以防止該活性成份溢出及意外地混合。在用以遞送疏水性活性分子的系統中，該混合物可以生物相容性油或某些其它生物相容性疏水性載劑為主。例如，該混合物可包含蔬菜、水果或堅果仁油。在其它具體實例中，可使用聚矽氧油。在用以遞送親水性活性分子的系統中，該混合物可以水或另一種水性媒質諸如磷酸鹽緩衝液為主。該混合物不需要係液體，而是，如可合適於遞送該活性分子65的水凝膠及其它基質。

該微胞可使用多種技術進行填充。在大量鄰接的微胞係填充相同混合物之某些具體實例中，可使用刮刀塗佈法來填充該微胞至該微胞壁61的深度。在各樣附近的微胞欲填入各樣不同混合物之其它具體實例中，可使用噴墨式微注射來填充該微胞。在更其它具體實例中，可使用微針陣列來對微胞陣列填充正確混合物。該裝填可以一步驟或多步驟方法進行。例如，全部胞元可部分填充一定量的溶劑。然後，對該經部分填充的微胞填充包括欲遞送的一種以上活性分子之第二混合物。

如顯示在圖6C中，於裝填後，該微胞係藉由施加聚合物66進行密封，其中該聚合物將變成該多孔擴散層。在某些具體實例中，該密封方法可包括曝露至熱、乾熱空氣或UV輻射。在大部分具體實例中，該聚合物66將與該混合物64相容，但不被該混合物64之溶 劑溶解。該聚合物66將亦具生物相容性及經選擇能黏附至該微胞壁61的邊或頂端。合適於該多孔擴散層的生物相容性黏著劑有苯乙胺混合物，諸如在2016年10月30日提出及標題係「Method for Sealing Microcell Containers with Phenethylamine Mixtures」的美國專利申請案案號15/336,841中所描述，其全文以參考之方式併入本文。此外，最後的微胞結構大部分對漏出具抗滲性及能夠抵擋撓曲而沒有該多孔擴散層脫層。

在另一個具體實例中，各樣的各別微胞可使用迭代性光刻來填充想要的混合物。該方法典型包括以正型光阻層塗佈空的微胞陣列，藉由對該正光阻成像曝光，來選擇性對某一數量的微胞進行開口，接著顯影該光阻，以想要的混合物裝填該經開口的微胞，及藉由密封方法來密封該經填充的微胞。可重覆這些步驟以產生填充其它混合物的密封微胞。此程序允許形成具有想要的比率之混合物或濃度的微胞大薄片。

在填充該微胞60後，該經密封的陣列可以對該活性分子亦係多孔之完成層68進行積層，較佳為以黏著層預塗佈該完成層68，其中該黏著層可係感壓性黏著劑、熱熔融性黏著劑、或可熱、水分或輻射硬化的黏著劑。該積層的黏著劑可藉由輻射諸如UV通過該頂端導體膜來進行後硬化，若後者係對該輻射透明時。在某些具體實例中，然後將生物相容性黏著劑67積層至該組合件。該生物相容性黏著劑67將允許活性分子通過同時保持該裝置在使用者上移動。合適的生物相容性黏著劑可 從3M(Minneapolis，MN)獲得。

一旦該遞送系統已經建構，可對其覆蓋一封裝覆蓋物以提供對抗物理震動的保護。該封裝覆蓋物亦可包括黏著劑以保証該活性分子遞送系統停留貼附例如至患者的背部。該封裝覆蓋物亦可包括美觀的著色或為了小孩的有趣設計。

實施例-填充水溶液的微胞組合

建構包括微胞、疏水性密封層及多孔擴散層的親水性分子遞送系統。藉由微壓印如上所述的聚對酞酸乙二酯(PET)來製備微胞層。其次，製備5%在D.I.水中的乙烯乙烯基醇共聚物(來自Kuraray的RS1717)水溶液。為了改良顯像，將藍色食用色素加入至該5%聚合物溶液。使用移液管對該等微胞填充該呈色的5%溶液，及以橡膠抹刀移除殘餘溶液。以在二甲苯中的聚異丁烯(PIB)溶液來外塗覆該經填充的微胞。在該密封層中之PIB具有平均分子量850 KD。允許二甲苯蒸發，因此產生一疏水性密封層。該經填充及密封的微胞層之顯微圖係顯示在圖7中。

在該密封層經硬化後，於該密封層的頂端上加入一多孔擴散層。該多孔擴散層係從Eudragit E100(在MEK中)製得，一種可從Evonic GmbH(Essen，德國)獲得包含甲基丙烯酸二甲基胺基乙酯、甲基丙烯酸丁酯及甲基丙烯酸甲酯之商業共聚物。如顯示在圖8中，該Eudragit與PIB一起在該微胞內產生均勻隔層與明確設定的水溶液體積。雖然於此未顯示出，可將一黏著層直 接施加至該多孔擴散層，以易於長時間放置該活性分子遞送系統。

因此，本發明提供一種包括複數個微胞的親水性活性分子遞送系統。該等微胞可包括不同親水性活性分子或不同濃度的親水性活性分子。本揭示非為限制，且由熟悉技藝之人士不證自明之未描述的本發明之其它修改，亦被包含在本發明之範圍中。

11‧‧‧微胞

12‧‧‧親水性活性分子

15‧‧‧疏水性密封層

Claims (17)

1. 一種活性分子遞送系統，其包含：複數個熱塑性微胞，其包含第一微胞及第二微胞，該第一微胞被填充包含親水性活性分子的第一水性調配物，該第二微胞被填充第二水性調配物，其中每個微胞皆包括壁及開口；橫跨該開口的疏水性密封層；生物相容性黏著劑；及多孔擴散層，其位在該疏水性密封層與該生物相容性黏著劑之間；其中該第一及該第二水性調配物係相同或不同，該第一微胞包含具有第一孔隙度的第一多孔擴散層，該第二微胞包含具有第二孔隙度的第二多孔擴散層，且該第一與該第二孔隙度係不同。
2. 如請求項1之活性分子遞送系統，其中該疏水性密封層包含聚異丁烯、聚乙烯、聚胺基甲酸酯、聚己內酯或聚矽氧烷。
3. 如請求項1之活性分子遞送系統，其中該多孔擴散層包含丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、聚碳酸酯、聚乙烯醇、纖維素、聚(N-異丙基丙烯醯胺)(PNIPAAm)、聚(乳酸-共-羥乙酸)(PLGA)、聚偏二氯乙烯、丙烯腈、非晶相耐綸、定向的聚酯、對酞酸酯、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚丁烯、聚異丁烯或聚苯乙烯。
4. 如請求項1之活性分子遞送系統，其中該第一及該第二微胞的多孔擴散層具有平均孔洞尺寸在10奈米至100微米間。
5. 如請求項1之活性分子遞送系統，其中該第一水性調配物的親水性活性分子係醫藥化合物。
6. 如請求項1之活性分子遞送系統，其中該第一水性調配物的親水性活性分子係芳香化合物。
7. 如請求項1之活性分子遞送系統，其中該第一水性調配物的親水性活性分子包含核酸或胺基酸。
8. 如請求項1之活性分子遞送系統，其中該複數個熱塑性微胞各者具有體積大於100奈升。
9. 如請求項1之活性分子遞送系統，其中該第一水性調配物包含多於一種型式的親水性活性物。
10. 如請求項1之活性分子遞送系統，其中該第一水性調配物具有第一濃度的活性分子，該第二水性調配物具有第二濃度的相同活性分子，其中該第一及該第二濃度係不同。
11. 如請求項1之活性分子遞送系統，更包含封裝該活性分子遞送系統的封裝覆蓋物。
12. 如請求項1之活性分子遞送系統，更包含與該生物相容性黏著劑接觸的背襯層。
13. 如請求項1之活性分子遞送系統，其中該第一水性調配物額外包括增稠劑。
14. 如請求項13之活性分子遞送系統，其中該增稠劑係聚合物。
15. 如請求項14之活性分子遞送系統，其中該聚合物係乙烯聚(乙烯醇)共聚物。
16. 如請求項1之活性分子遞送系統，其中該第一微胞的該第一多孔擴散層的平均孔洞尺寸大於該第二微胞的該第二多孔擴散層的平均孔洞尺寸。
17. 如請求項16之活性分子遞送系統，其中在該第一水性調配物中的該親水性活性分子為酵素，該第二水性調配物包含受質，該受質能活化該酵素，且該第一微胞與該第二微胞毗連。

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