CN111315367A - 用于递送亲水性活性分子的微单元系统 - Google Patents

用于递送亲水性活性分子的微单元系统 Download PDF

Info

Publication number
CN111315367A
CN111315367A CN201880071685.5A CN201880071685A CN111315367A CN 111315367 A CN111315367 A CN 111315367A CN 201880071685 A CN201880071685 A CN 201880071685A CN 111315367 A CN111315367 A CN 111315367A
Authority
CN
China
Prior art keywords
active molecule
delivery system
molecule delivery
microcell
filled
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201880071685.5A
Other languages
English (en)
Inventor
刘雷
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
E Ink Corp
Original Assignee
E Ink California LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by E Ink California LLC filed Critical E Ink California LLC
Publication of CN111315367A publication Critical patent/CN111315367A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7084—Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7092—Transdermal patches having multiple drug layers or reservoirs, e.g. for obtaining a specific release pattern, or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers

Abstract

一种亲水性活性分子递送系统，由此可以根据需要释放活性分子和/或可以从同一系统递送各种不同的活性分子和/或可以从同一系统递送不同浓度的活性分子。通常，该系统可用于递送/释放亲水性活性成分。

Description

用于递送亲水性活性分子的微单元系统
相关申请
本申请要求于2017年11月14日提交的第62/585,674号美国临时专利申请的优先权，其与本文公开的所有其它专利和专利申请一起整体通过引用并入。
背景
亲水性活性分子，如维生素、抗生素(例如，青霉素)，以及某些化合物的盐经常被稳定在用于采用经皮系统的递送的基质或凝胶中。基质和凝胶需要大量的非活性材料(例如，纤维素、环糊精、聚环氧乙烷)，而且可被捕获进基质中和从基质释放的亲水性活性物质的量可能受到限制。另外，活性分子可能在储存期间在基质中结晶，限制递送系统的保存期。因为这些限制，可用“标准”量的基质或凝胶递送的亲水性活性物质的量可能不是对所有患者都是足够的。因此，如果需要“高”剂量时，医师将指导患者放置多片含基质的经皮贴片，或指导患者在当天期间施用凝胶数次。期望一种系统，其实现这些活性物质的浓度的更多变化以及释放曲线(profile)的更精确控制。
概述
本发明通过提供一种经皮递送系统来满足这些需求，由此亲水性活性分子可在简单的水溶液中制备，然后经皮肤递送。而且，本发明的系统实现了从同一递送系统递送不同类型、和/或不同浓度、和/或不同体积的亲水性活性分子。
因此，一方面，本发明是一种包括多个热塑性微单元、疏水性密封层和生物相容性粘合剂的活性分子递送系统，所述多个热塑性微单元填充有包含亲水性活性分子的水性制剂。微单元各自包括壁和开口。微单元可以是方形的、圆形的或多边形的，如蜂巢结构。对于每个微单元，疏水性密封层跨越开口。疏水性密封层可由各种材料，诸如聚异丁烯、聚乙烯、聚氨酯、聚己内酯或聚硅氧烷构成。在一些实施方案中，多孔扩散层跨越疏水性密封层。多孔扩散层可由各种材料，诸如丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、聚碳酸酯、聚乙烯醇、纤维素、聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAAm)、聚(乳酸-共-羟基乙酸)(PLGA)、聚偏二氯乙烯、丙烯腈、无定形尼龙、取向聚酯、对苯二甲酸酯、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚丁烯、聚异丁烯或聚苯乙烯构成。通常，每个微单元具有大于100nL的体积。在一些实施方案中，多孔扩散层的平均孔径为1nm至100nm。亲水性活性物质可以是可溶于水的或部分可溶于水的任何活性物质，包括药物化合物、芳香化合物(例如，香料)、核酸(例如，DNA、RNA)或氨基酸(例如，蛋白质，例如，疫苗、抗体或酶)。
在一个实施方案中，所述系统包括第一微单元和第二微单元，其中所述第一微单元包含第一亲水性活性分子的第一水性制剂，并且所述第二微单元包含第二亲水性活性分子的第二水性制剂，其中所述第一活性分子和第二活性分子不同。在另一个实施方案中，所述系统包括第一微单元和第二微单元，其中所述第一微单元包含第一浓度的包含亲水性活性分子的制剂，并且所述第二微单元包含第二浓度的相同制剂，其中所述第一浓度和第二浓度不同。在另一个实施方案中，所述系统包括至少第一微单元和第二微单元，其中所述第一微单元包含第一体积的包含活性分子的溶液，并且所述第二微单元包含第二体积的包含活性分子的溶液，其中所述两个体积不同。在另一个实施方案中，所述系统包括至少第一微单元和第二微单元，其中所述第一微单元包括具有第一孔隙度的第一多孔扩散层，并且所述第二微单元包括具有第二孔隙度的第二多孔扩散层，其中所述第一孔隙度和第二孔隙度不同。除了不同类型和不同浓度的活性分子外，还可制备包含活性物质和另一种有用的化合物，如维生素、佐剂等的系统。活性分子、试剂和浓度的其它组合对本领域技术人员将是显而易见的。
在一些实施方案中，水性制剂将包含另外的组分，如增稠剂、着色剂、佐剂、维生素、盐或缓冲剂。混合物也可包含电荷控制剂、表面活性剂和防腐剂。
附图简述
图1图解了包括多个微单元的亲水性活性分子递送系统的实施方案，所述微单元由热塑性材料形成并且含有包含亲水性活性分子的水性制剂。所述微单元用疏水性密封层密封，并且所述系统另外包括粘合层；
图2图解了包括多个微单元、疏水性密封层和多孔扩散层的活性分子递送系统的实施方案。在图2的实施方案中，不同微单元包含不同的活性分子；
图3图解了包括多个微单元、疏水性密封层和多孔扩散层的活性分子递送系统的实施方案。在图3的实施方案中，不同微单元在多孔扩散层中具有不同孔隙度，且因此具有不同的递送曲线；
图4显示了一种使用卷对卷工艺制造用于本发明的微单元的方法；
图5A和图5B详述了通过用热固性前体涂布的导体膜的光掩模，使用光刻曝光制造用于活性分子递送系统的微单元。
图5C和图5D详述了其中使用光刻法制造用于活性分子递送系统的微单元的供选择的实施方案。在图5C和图5D中，使用顶部和底部曝光的组合，使一个横向方向上的壁由顶部光掩模曝光固化，并且另一横向方向上的壁由通过不透明基质导体膜的底部曝光固化；
图6A-6D图解了填充和密封待用于活性分子递送系统的微单元阵列的步骤；
图7是填充有用蓝色食用色素染色的水性制剂的微单元层的显微图像。所述单元用包含聚异丁烯的疏水性密封层密封；
图8显示了聚异丁烯密封层和由丙烯酸/甲基丙烯酸共聚物(
Figure BDA0002478392270000031
Evonik，Essen，德国)形成的多孔扩散层的显微图像。
说明
本发明提供一种亲水性活性分子递送系统，由此可根据需要释放活性分子，和/或可以从同一系统递送各种不同的活性分子，和/或可以从同一系统递送不同浓度的活性分子。本发明特别适合经皮肤将亲水性药物递送给患者，但是本发明通常可用来递送亲水性活性成份。例如，本发明可用来递送需要保持在水性缓冲环境中的较大分子，如酶或抗体。活性物质递送系统包括多个微单元，其中微单元填充有包含亲水性活性分子的介质。微单元包括开口，并且开口被疏水性密封层跨越。密封层可外涂覆有多孔扩散层。
除了较常规的应用，如经皮递送药物化合物，活性分子递送系统还可以是用于递送农业营养物的基础。例如，微单元阵列可被制成可结合水耕种植系统使用的大片，或者可将微单元阵列整合到水凝胶膜耕作中，参见，例如Mebiol，Inc.(Kanagawa，日本)。活性分子递送系统也可被并入智能包装的结构壁中。这样的递送系统使得能够长期将抗氧化剂释放至容纳新鲜蔬菜的包装中。该“智能”包装将显著地改善某些食品的保存期，并且其只需要保持新鲜所必需量的抗氧化剂，直到包装被打开。因此，同一包装可用于本地、全国或全球配送的食品。
图1显示了亲水性活性分子递送系统的概况。所述系统包括多个微单元11，每个微单元含有包含亲水性活性分子12的水性介质(又称为内相)。每个微单元包括壁和用疏水性密封层15密封的开口，所述密封层可由例如聚异丁烯、聚乙烯、聚氨酯、聚己内酯或聚硅氧烷构成。所述递送系统另外包含生物相容性粘合剂，其可包括例如聚异丁烯、丙烯酸、聚乙二醇或硅氧烷。
如图2所示，第一微单元可包含第一亲水性活性物质12a，而第二微单元包含第二亲水性活性物质12b，而第三微单元包含第三亲水性活性物质12c。每个微单元11为由在下文更详细描述的聚合物基质形成的阵列的一部分。活性分子递送系统通常包括背衬屏障13，以提供结构支撑和针对水分进入与物理性相互作用的保护。微单元由至少1μm高的壁14限定，虽然其可根据期望的微单元深度高得多。微单元可被布置成正方形、蜂巢形、圆形等。所述系统经常将另外包括对活性分子也是多孔的粘合层16。粘合层16辅助将活性分子递送系统保持成与表面相邻。
所述递送系统还可包括可由各种天然或非天然聚合物构成的多孔扩散层，所述天然或非天然聚合物如丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、聚碳酸酯、聚乙烯醇、纤维素、聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAAm)、聚(乳酸-共-羟基乙酸)(PLGA)、聚偏二氯乙烯、丙烯腈、无定形尼龙、取向聚酯、对苯二甲酸酯、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚丁烯、聚异丁烯或聚苯乙烯。使用采用喷墨的皮升注射或其他射流系统可填充单个微单元，以使各种不同的活性物质包含在活性分子递送系统中。
图3显示亲水性活性分子递送系统的另一实施方案，其中对于不同的微单元，扩散层的孔隙度有变化。这可以通过使用不同的聚合物材料和微注射，例如在密封过程(下述)期间使用喷墨完成。这样的系统使单一递送系统能在一段时间内给予浓度不同的相同或不同的活性分子。例如，本发明的系统可包括具有三种不同浓度的叶酸的三个微单元37、38、39。然而，剂量时间(dosage time)受扩散层的孔隙度控制。例如，施用后不久可经由第一微单元37经由最多孔的扩散层34递送最浓剂量，继而从第二微单元38递送维持剂量，然后在夜间经由第三微单元39经由最少孔的扩散层36递送最低浓度剂量。
当然，各种组合是可能的，且不同的微单元可能包含亲水性药物、亲水性营养剂、亲水性佐剂、亲水性维生素或疫苗。此外，微单元的排列可以不为分布式的。而是微单元可以成簇被填充，这使得填充和密封更简单。在其他实施方案中，可用相同的介质，即具有相同浓度的相同活性分子的介质填充较小的微单元阵列，然后将较小的阵列组装成较大阵列以制造本发明的递送系统。在其它实施方案中，不同孔隙度可用于微单元的不同内容物。例如，一个微单元可包含酶溶液并且需要具有足够大到让酶通过的孔的多孔扩散层，同时相邻的微单元可包含用于活化酶的底物，但是需要具有小得多的孔的多孔扩散层以调节底物的递送。
用于构建微单元的技术。微单元可以以分批工艺或如第6,933,098号美国专利所公开的以连续的卷对卷工艺形成。后者提供用于制造隔室的连续、低成本、高产量制造技术，所述隔室用于包括活性分子递送和电泳显示器的各种应用。适合用于本发明的微单元阵列可以采用微压印形成，如图4所述。可将阳模20置于网24上方，如图4所示，或在网24下方(未显示)，然而，供替代的布置是可以的。参见第7,715,088号美国专利，该专利通过引用整体并入本文。导电基材可通过在变成装置背衬的聚合物基材上形成导体膜21而构建。然后将包含热塑性塑料、热固性塑料或其前体22的组合物涂布在导体膜上。在高于热塑性或热固性前体层的玻璃化转变温度的温度下，通过辊、板或带形式的阳模压印所述热塑性或热固性前体层。
用于制备微单元的热塑性或热固性前体可为多官能丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯、乙烯醚、环氧化物和其低聚物或聚合物等。多官能环氧化物与多官能丙烯酸酯的组合对于得到期望的物理-机械性质也是非常有用的。可添加赋予柔性的可交联低聚物，如聚氨酯丙烯酸酯或聚酯丙烯酸酯，以改善压印的微单元的抗弯曲性。所述组合物可含有聚合物、低聚物、单体和添加剂，或仅含有低聚物、单体和添加剂。此类材料的玻璃化转变温度(或Tg)的一般范围为约-70℃至约150℃，优选约-20℃至约50℃。微压印方法通常在高于Tg的温度下进行。可使用加热的阳模或模具对其施压的加热外壳基材以控制微压印温度和压力。
如图4所示，在前体层硬化期间或之后释放模具以显露微单元阵列23。前体层硬化可通过冷却、溶剂蒸发、辐射交联、热交联或湿交联完成。如果通过UV辐射完成热固性前体的固化，则UV可以从网的底部或顶部辐射到透明导体膜上，如两幅图中所示。供选择地，可将UV灯置于模具内部。在此情形下，模具必须为透明的，以使UV光通过预图案化的阳模辐射到热固性前体层上。阳模可通过任何合适的方法，如钻石车削法(diamond turn process)或光刻法，继而蚀刻或电镀制备。用于阳模的主模板可通过任何合适的方法，如电镀制造。在使用电镀时，以籽金属如铬铬镍铁合金薄层(通常为
Figure BDA0002478392270000061
)溅射玻璃基底。然后将模具涂布一层光刻胶并暴露于UV。将掩模置于UV与光刻胶层之间。光刻胶的曝光区域变硬。然后通过用合适的溶剂清洗未曝光区域将其移除。将剩余的硬化光刻胶干燥和再度以籽金属薄层溅射。然后主模板准备用于电铸。用于电铸的典型材料为镍钴。供选择地，主模板可由镍通过电铸或化学镀镍沉积制成。模具的底板通常为约50至400μm。主模板也可使用其他微工程学技术制造，其他微工程学技术包括电子束写入、干法蚀刻、化学蚀刻、激光写入或激光干涉，如“Replication techniques for micro-optics”，SPIE Proc.，第3099卷，第76-82页(1997)所述。供选择地，模具可使用塑料、陶瓷或金属通过光机械加工(photomachining)制造。
在施加可UV固化树脂组合物之前，可以用脱模剂处理模具，以有助于脱模过程。可UV固化树脂可在分配之前脱气，且可任选地含有溶剂。所述溶剂若存在的话是易蒸发的。可UV固化树脂通过任何合适的手段，如涂布、浸渍、倾倒等分配到阳模上。分配器可为移动式或固定式。导体膜被可UV固化树脂覆盖。如果必要，则可施加压力以确保树脂与塑料之间适当的结合，并控制微单元底板的厚度。压力可使用层压辊、真空模塑、挤压装置或任何其他类似手段施加。如果阳模为金属的且不透明，则塑料基材通常对于用以固化树脂的光化辐射为透明的。相反，对光化辐射而言，阳模可为透明的且塑料基材可为不透明的。为了将模塑的特征良好地转移至转印片上，导体膜需要具有对可UV固化树脂良好的粘附性，所述可UV固化树脂对模具表面应具有良好的剥离性质。
光刻法。微单元也可使用光刻法制造。用以制造微单元阵列的光刻方法在图5A和5B中说明。如图5A和5B所示，微单元阵列40可通过以下制备：将通过已知方法涂布在导体电极膜42上的可辐射固化材料41a曝露于通过掩模46的UV光(或供选择的其他形式的辐射、电子束等)，以形成对应于通过掩模46投射的图像的壁41b。基座导体膜42优选被安装在可包含塑料材料的支撑基材基座网43上。
在图5A的光掩模46中，深色正方形44代表掩模46的不透明区域，且深色正方形之间的空间代表掩模46的透明区域45。UV通过透明区域45辐射至可辐射固化材料41a上。曝光优选直接实施到可辐射固化材料41a上，即UV不通过基材43或基座导体42(顶部曝光)。为此，基材43和导体42都不需要对于所采用的UV或其他辐射波长是透明的。
如图5B所示，曝光区域41b变硬，然后通过合适的溶剂或显影剂移除(被掩模46的不透明区域44保护的)未曝光区域以形成微单元47。溶剂或显影剂选自通常用于溶解可辐射固化材料或降低可辐射固化材料的粘度的那些，如甲乙酮(MEK)、甲苯、丙酮、异丙醇等。微单元的制备可类似地通过将光掩模置于导体膜/基材支撑网下方完成，并且在此情形下，UV光从底部通过光掩模辐射且基材需要对辐射为透明的。
成像式曝光。图5C和5D说明了用于通过成像式曝光制备本发明的微单元阵列的又一供选择的方法。当使用不透明导线时，所述导线可用作用于从底部曝光的光掩模。由从顶部通过具有垂直于导线的不透明线的第二光掩模的另外曝光形成耐久性微单元壁。图5C说明了使用顶部曝光和底部曝光两种原理制造本发明的微单元阵列50。基座导体膜52为不透明的且经线图案化。涂布在基座导体52和基材53上的可辐射固化材料51a从底部通过用作第一光掩模的导线图案52被曝光。从“顶”侧通过具有垂直于导线52的线图案的第二光掩模56进行第二曝光。线54之间的空间55对UV光为基本上透明的。在此方法中，壁材料51b在一个横向定向上由底部向上固化，和在垂直方向上由顶部向下固化，联合形成完整的微单元57。如图5D所示，然后如上所述通过溶剂或显影剂移除未曝光区域以显露微单元57。图5C和5D中所述的技术因此实现具有不同孔隙度的不同壁的构建，如图3所说明的实施方案所需的。
微单元可由热塑性弹性体构建，热塑性弹性体具有与微单元良好的相容性且不与电泳介质相互作用。有用的热塑性弹性体的实例包括ABA和(AB)n型的二嵌段、三嵌段和多嵌段共聚物，其中A为苯乙烯、α-甲基苯乙烯、乙烯、丙烯或降冰片烯(norbonene)；B为丁二烯、异戊二烯、乙烯、丙烯、丁烯、二甲基硅氧烷或硫化丙烯；且在所述式中A与B不能相同。数字n≧1，优选为1-10。特别有用的是苯乙烯或ox-甲基苯乙烯的二嵌段或三嵌段共聚物，如SB(聚(苯乙烯-b-丁二烯))、SBS(聚(苯乙烯-b-丁二烯-b-苯乙烯))、SIS(聚(苯乙烯-b-异戊二烯-b-苯乙烯))、SEBS(聚(苯乙烯-b-乙烯/丁烯-b-苯乙烯))、聚(苯乙烯-b-二甲基硅氧烷-b-苯乙烯)、聚(α-甲基苯乙烯-b-异戊二烯)、聚(α-甲基苯乙烯-b-异戊二烯-b-α-甲基苯乙烯)、聚(α-甲基苯乙烯-b-硫化丙烯-b-α-甲基苯乙烯)、聚(α-甲基苯乙烯-b-二甲基硅氧烷-b-α-甲基苯乙烯)。市售的苯乙烯嵌段共聚物，如Kraton D和G系列(来自KratonPolymer，Houston，Tex.)特别有用。还已经发现，结晶橡胶，如聚(乙烯-共-丙烯-共-5-亚甲基-2-降冰片烯)或EPDM(乙烯-丙烯-二烯三聚物)橡胶，如Vistalon 6505(来自ExxonMobil，Houston，Tex.)及其接枝共聚物非常有用。
热塑性弹性体可溶于与微单元中的显示器流体不混溶且显示比重小于显示器流体的比重的溶剂或溶剂混合物。低表面张力溶剂优选用于外涂覆组合物，因为其润湿性质优于微单元壁和电泳流体。表面张力小于35达因/厘米的溶剂或溶剂混合物是优选的。更优选表面张力小于30达因/厘米。合适的溶剂包括烷烃(优选C6-12烷烃，如庚烷、辛烷或来自Exxon Chemical Company的Isopar溶剂、壬烷、癸烷和其异构体)、环烷烃(优选C6-12环烷烃，如环己烷和十氢萘等)、烷基苯(优选单或二-C1-6烷基苯，如甲苯、二甲苯等)、烷基酯(优选C2-5烷基酯，如乙酸乙酯、乙酸异丁酯等)和C3-5烷基醇(如异丙醇等及其异构体)。烷基苯与烷烃的混合物特别有用。
除了聚合物添加剂，聚合物混合物也可包含润湿剂(表面活性剂)。润湿剂(如来自3M Company的FC表面活性剂、来自DuPont的Zonyl氟表面活性剂、氟丙烯酸酯、氟甲基丙烯酸酯、氟取代的长链醇、全氟取代的长链羧酸及其衍生物和来自OSi，Greenwich，Conn.的Silwet有机硅表面活性剂)也可包含于组合物中以改善密封剂对微单元的粘附性，且提供更灵活的涂布方法。其他成分，包括交联剂(例如双叠氮化物，如4,4’-双叠氮基二苯基甲烷和2,6-二-(4’-叠氮基苯亚甲基)-4-甲基环己酮)、硫化剂(例如二硫化2-苯并噻唑与二硫化四甲基秋兰姆(tetramethylthiuram disulfide))、多官能单体或低聚物(例如己二醇、二丙烯酸酯、三羟甲基丙烷、三丙烯酸酯、二乙烯基苯、邻苯二甲酸二烯丙酯(diallylphthalene))、热引发剂(例如过氧化二月桂酰、过氧化苯甲酰)和光引发剂(例如异丙基噻吨酮(isopropyl thioxanthone)(ITX)、来自Ciba-Geigy的Irgacure 651与Irgacure 369)对于在外涂过程期间或之后通过交联或聚合反应增强密封层的物理-机械性质也非常有用。
在制造微单元之后，将其用合适的活性分子的混合物填充。微单元阵列60可通过任何上述方法制备。如图6A-6D中的横截面所示，微单元壁61从基材63向上延伸以形成开放的单元。微单元可包括底漆层62以将混合物钝化，且保持微单元材料不与含活性物质65的混合物相互作用。在填充之前，可将微单元阵列60清洁和消毒，以确保活性分子在使用前不受损。
接着用包含活性分子65的混合物64填充微单元。如图6B所示，不同的微单元可包含不同的活性物质。微单元60优选被部分填充，以防止溢流和活性成分的无意混合。在用于递送疏水性活性分子的系统中，混合物可基于生物相容的油或某些其他的生物相容的疏水性载体。例如，混合物可包含植物油、水果油或坚果油。在其他实施方案中，可使用硅油。在用于递送亲水性活性分子的系统中，混合物可基于水或另一水性介质，如磷酸盐缓冲液。然而，混合物未必为液体，因为水凝胶和其他基质可能适合递送活性分子65。
微单元可使用各种技术填充。在一些实施方案中，在待以相同的混合物填充大量相邻微单元的情况下，可使用刮刀涂布填充微单元到微单元壁61的深度。在其他实施方案中，在待将各种不同的混合物填充到各个邻近的微单元中的情况下，可使用喷墨型微注射来填充微单元。在另外的其他实施方案中，可使用微针阵列用正确的混合物填充微单元阵列。填充可以以单步骤或多步骤方法完成。例如，可用一定量的溶剂部分填充全部的单元。然后用第二混合物填充部分填充的微单元，所述第二混合物包含一种或多种待递送的活性分子。
如图6C所示，在填充之后，微单元通过施用变成多孔扩散层的聚合物66来密封。在一些实施方案中，密封方法可涉及暴露于热、干燥热空气或UV辐射。在大部分实施方案中，聚合物66是与混合物64相容的,但不被混合物64的溶剂溶解。聚合物66也为生物相容的，且被选择为粘附于微单元壁61的侧面或顶部。用于多孔扩散层的适合的生物相容的粘合剂为苯乙胺混合物，如2016年10月30日提交的、名称为“用苯乙胺混合物密封微单元容器的方法(Method for Sealing Microcell Containers with Phenethylamine Mixtures)”的第15/336,841号美国专利申请所述，该美国专利申请的全部内容通过引用并入本文。因此，最终的微单元结构几乎不受渗漏影响且能够承受弯曲，而多孔扩散层不分层。
在供选择的实施方案中，可通过使用反复光刻法以期望的混合物填充各个单个微单元。所述方法通常包括用一层正性工作光刻胶涂布空微单元的阵列，通过成像式曝光正性光刻胶而选择性打开一定数量的微单元，继而将光刻胶显影，以期望的混合物填充打开的微单元，和通过密封方法密封填充的微单元。可重复这些步骤以形成用其他混合物填充的密封的微单元。此过程能够形成具有期望比例的混合物或浓度的大的微单元板。
在填充微单元60之后，可将密封的阵列与也对活性分子为多孔的修整层68层合，优选通过用粘合层预先涂布修整层68，所述粘合层可为压敏性粘合剂、热熔粘合剂、或可热固化粘合剂、可湿固化粘合剂或可辐射固化粘合剂。如果顶部导体膜对辐射为透明的，则可通过穿过顶部导体膜的辐射如UV后固化层合粘合剂。在一些实施方案中，之后将生物相容的粘合剂67层合至组件。生物相容的粘合剂67在保持装置在使用者上可移动的同时使得活性分子通过。合适的生物相容的粘合剂得自3M(Minneapolis，MN)。
一旦已构建递送系统，则可将其以封装覆盖物覆盖以针对物理性撞击提供保护。封装覆盖物也可包括粘合剂以确保活性分子递送系统保持固定于例如患者的背部。封装覆盖物也可包括美观的着色或用于儿童的有趣设计。实施例-填充水溶液的微单元组件
构建包括微单元、疏水性密封层和多孔扩散层的亲水性分子递送系统。如上所述，通过微压印聚对苯二甲酸乙二酯(PET)来制备微单元层。接着，制备5％的乙烯乙烯基醇共聚物(来自Kuraray的RS1717)在D.I.水中的水溶液。为了改善可视性，将蓝色食用色素加入至该5％的聚合物溶液。使用移液器以着色的5％溶液填充微单元，用橡胶刮板移除残余溶液。以聚异丁烯(PIB)的二甲苯溶液外涂覆填充的微单元。密封层中的PIB的平均分子量为850KD。使二甲苯蒸发，由此产生疏水性密封层。填充且密封的微单元层的显微图显示在图7中。
在密封层固化后，在密封层的顶部上添加多孔扩散层。多孔扩散层由EudragitE100(在MEK中)制得，Eudragit E100(在MEK中)是一种可从Evonic GmbH(Essen，德国)获得的包含甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的商购共聚物。如图8中所示，Eudragit与PIB一起在微单元内产生具有明确限定的水性体积的均匀屏障。虽然这里未显示，但可将粘合层直接施加至多孔扩散层，以促进活性分子递送系统的长时间放置。
因此，本发明提供一种包括多个微单元的亲水性活性分子递送系统。所述微单元可包含不同的亲水性活性分子、或不同浓度的亲水性活性分子。该公开内容不是限制性的，且未描述的但对本领域技术人员显而易见的对本发明的其他修改将包含在本发明的范围内。

Claims (18)

1.一种活性分子递送系统，其包括：
多个热塑性微单元，其填充有包含亲水性活性分子的水性制剂，其中每个微单元包括壁和开口；
跨越所述开口的疏水性密封层；和
生物相容性粘合剂。
2.权利要求1所述的活性分子递送系统，其中所述疏水性密封层包含聚异丁烯、聚乙烯、聚氨酯、聚己内酯或聚硅氧烷。
3.权利要求1所述的活性分子递送系统，其还包括在所述疏水性密封层和生物相容性粘合剂之间的多孔扩散层。
4.权利要求3所述的活性分子递送系统，其中所述多孔扩散层包含丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、聚碳酸酯、聚乙烯醇、纤维素、聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAAm)、聚(乳酸-共-羟基乙酸)(PLGA)、聚偏二氯乙烯、丙烯腈、无定形尼龙、取向聚酯、对苯二甲酸酯、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚丁烯、聚异丁烯或聚苯乙烯。
5.权利要求3所述的活性分子递送系统，其中所述多孔扩散层的平均孔径为10nm至100μm。
6.权利要求1所述的活性分子递送系统，其中所述亲水性活性分子是药物化合物。
7.权利要求1所述的活性分子递送系统，其中所述亲水性活性分子是芳香化合物。
8.权利要求1所述的活性分子递送系统，其中所述亲水性活性分子包含核酸或氨基酸。
9.权利要求1所述的活性分子递送系统，其中所述多个微单元中的每个具有大于100nL的体积。
10.权利要求1所述的活性分子递送系统，其中所述水性制剂包含多于一种类型的亲水性活性物质。
11.权利要求1所述的活性分子递送系统，其中所述多个热塑性微单元包含填充有第一水性制剂的第一微单元和填充有第二水性制剂的第二微单元，其中所述第一制剂和第二制剂不是相同的制剂。
12.权利要求1所述的活性分子递送系统，其中所述多个热塑性微单元包含填充有第一浓度的水性制剂的第一微单元和填充有第二浓度的水性制剂的第二微单元，其中所述第一浓度和第二浓度不同。
13.权利要求1所述的活性分子递送系统，其还包括封装所述活性分子递送系统的封装覆盖物。
14.权利要求1所述的活性分子递送系统，其还包括与所述粘合层接触的背衬层。
15.权利要求1所述的活性分子递送系统，其中所述水性制剂另外包含增稠剂。
16.权利要求1所述的活性分子递送系统，其中所述增稠剂是聚合物。
17.权利要求16所述的活性分子递送系统，其中所述增稠剂是聚合物。
18.权利要求16所述的活性分子递送系统，其中，所述聚合物是乙烯聚(乙烯醇)共聚物。
CN201880071685.5A 2017-11-14 2018-11-12 用于递送亲水性活性分子的微单元系统 Pending CN111315367A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762585674P 2017-11-14 2017-11-14
US62/585674 2017-11-14
PCT/US2018/060266 WO2019099323A1 (en) 2017-11-14 2018-11-12 Microcell systems for delivering hydrophilic active molecules

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN111315367A true CN111315367A (zh) 2020-06-19

Family

ID=66432977

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201880071685.5A Pending CN111315367A (zh) 2017-11-14 2018-11-12 用于递送亲水性活性分子的微单元系统

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20190142763A1 (zh)
EP (1) EP3709980B1 (zh)
JP (1) JP6914441B2 (zh)
CN (1) CN111315367A (zh)
TW (1) TWI714908B (zh)
WO (1) WO2019099323A1 (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6972334B2 (ja) 2017-11-14 2021-11-24 イー インク カリフォルニア， エルエルシー 多孔性伝導電極層を含む電気泳動活性分子送達システム
US11938214B2 (en) 2019-11-27 2024-03-26 E Ink Corporation Benefit agent delivery system comprising microcells having an electrically eroding sealing layer
EP4236927A1 (en) * 2020-10-29 2023-09-06 E Ink California, LLC Microcell systems for delivering hydrophilic active molecules
CN116322881A (zh) * 2020-10-29 2023-06-23 伊英克加利福尼亚有限责任公司 用于递送有益剂的微单元系统
US20230212484A1 (en) * 2022-01-03 2023-07-06 E Ink California, Llc Microcell systems for controlled release of fragrances

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060024358A1 (en) * 2004-07-30 2006-02-02 Santini John T Jr Multi-reservoir device for transdermal drug delivery and sensing
WO2008011313A2 (en) * 2006-07-18 2008-01-24 Sipix Imaging, Inc. Liquid-containing film structure
US20120176663A1 (en) * 2006-07-18 2012-07-12 Zang Hongmei Electrophoretic display
US20150005720A1 (en) * 2006-07-18 2015-01-01 E Ink California, Llc Electrophoretic display

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0712635B1 (en) * 1994-05-13 2003-05-02 Kuraray Co., Ltd. Medical polymer gel
US6933098B2 (en) 2000-01-11 2005-08-23 Sipix Imaging Inc. Process for roll-to-roll manufacture of a display by synchronized photolithographic exposure on a substrate web
US7715088B2 (en) 2000-03-03 2010-05-11 Sipix Imaging, Inc. Electrophoretic display
ES2701884T3 (es) * 2002-03-11 2019-02-26 Nitto Denko Corp Sistema de parche de administración transdérmica de fármacos
US7279064B2 (en) * 2003-12-18 2007-10-09 Palo Alto Research Center, Incorporated Method of sealing an array of cell microstructures using microencapsulated adhesive
CA2560840C (en) * 2004-03-24 2014-05-06 Corium International, Inc. Transdermal delivery device
US20060257450A1 (en) * 2005-03-21 2006-11-16 Sreenivasu Mudumba Drug delivery systems for treatment of diseases or conditions
BRPI0807290A2 (pt) * 2007-03-02 2016-10-11 Teika Pharmaceutical Co Ltd "composição medicinal para absorção transdérmica, unidade de armazenamento de composição medicinal e prepraração de absorção transdérmica usando a mesma"
US9388307B2 (en) * 2012-11-27 2016-07-12 E Ink California, Llc Microcup compositions
WO2017075308A1 (en) 2015-10-30 2017-05-04 E Ink Corporation Methods for sealing microcell containers with phenethylamine mixtures
JP2020510086A (ja) * 2017-03-24 2020-04-02 イー インク カリフォルニア， エルエルシー 活性分子を送達するためのマイクロセルシステム

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060024358A1 (en) * 2004-07-30 2006-02-02 Santini John T Jr Multi-reservoir device for transdermal drug delivery and sensing
WO2008011313A2 (en) * 2006-07-18 2008-01-24 Sipix Imaging, Inc. Liquid-containing film structure
CN101490602A (zh) * 2006-07-18 2009-07-22 希毕克斯影像有限公司 包含液体的膜结构
US20120176663A1 (en) * 2006-07-18 2012-07-12 Zang Hongmei Electrophoretic display
US20150005720A1 (en) * 2006-07-18 2015-01-01 E Ink California, Llc Electrophoretic display

Also Published As

Publication number Publication date
EP3709980C0 (en) 2024-01-10
US20190142763A1 (en) 2019-05-16
EP3709980A4 (en) 2021-08-25
JP6914441B2 (ja) 2021-08-04
EP3709980B1 (en) 2024-01-10
TWI714908B (zh) 2021-01-01
EP3709980A1 (en) 2020-09-23
TW201927961A (zh) 2019-07-16
JP2021501170A (ja) 2021-01-14
WO2019099323A1 (en) 2019-05-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10933029B2 (en) Microcell systems for delivering active molecules
EP3709980B1 (en) Microcell systems for delivering hydrophilic active molecules
EP3709972B1 (en) Electrophoretic active delivery system including porous conductive electrode layer
CN110446491A (zh) 调节活性物质给予速率的包含带电粒子或磁性粒子的微单元递送系统
CN110461312A (zh) 包含带电相的微单元递送系统和用于微单元递送系统的控制器
US11648215B2 (en) Microcell systems for delivering hydrophilic active molecules
US11896723B2 (en) Microcell systems for delivering benefit agents
US20230212484A1 (en) Microcell systems for controlled release of fragrances

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 40020670

Country of ref document: HK

TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20231013

Address after: Massachusetts

Applicant after: E INK Corp.

Address before: California, USA

Applicant before: E INK CALIFORNIA, LLC

TA01 Transfer of patent application right