CN110446491A - 调节活性物质给予速率的包含带电粒子或磁性粒子的微单元递送系统 - Google Patents

调节活性物质给予速率的包含带电粒子或磁性粒子的微单元递送系统 Download PDF

Info

Publication number
CN110446491A
CN110446491A CN201880020258.4A CN201880020258A CN110446491A CN 110446491 A CN110446491 A CN 110446491A CN 201880020258 A CN201880020258 A CN 201880020258A CN 110446491 A CN110446491 A CN 110446491A
Authority
CN
China
Prior art keywords
bioactive molecule
delivery system
micro unit
particle
system described
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201880020258.4A
Other languages
English (en)
Inventor
刘雷
邵林
C·H·L·刘
杜惠
王铭
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Iyco California Co Ltd
E Ink California LLC
Original Assignee
Iyco California Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Iyco California Co Ltd filed Critical Iyco California Co Ltd
Publication of CN110446491A publication Critical patent/CN110446491A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7084—Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0009—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy involving or responsive to electricity, magnetism or acoustic waves; Galenical aspects of sonophoresis, iontophoresis, electroporation or electroosmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7092—Transdermal patches having multiple drug layers or reservoirs, e.g. for obtaining a specific release pattern, or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin

Abstract

一种活性分子递送系统，由此可按需释放活性分子和/或可从同一系统递送各种不同的活性分子和/或可从同一系统递送浓度不同的活性分子。所述活性分子递送系统包括多个微单元，其中所述微单元用包含活性成分和带电粒子或磁性粒子的介质填充。所述微单元包括开口，且所述开口被多孔扩散层跨越。因为所述多孔扩散层可用带电粒子或磁性粒子阻挡，所以可以分别用电场或磁场控制分配活性成分的速率。

Description

调节活性物质给予速率的包含带电粒子或磁性粒子的微单元 递送系统
相关申请
本申请要求在2017年3月24日提交的第62/475,929号美国临时申请以及在2017年11月14日提交的第62/585,681号美国临时申请的优先权，将这两个申请整体并入本文。
背景
已经证明透皮递送药剂对于能够移动穿过皮肤屏障的药物是有效的。例如，可以以透皮贴剂长时间递送少量尼古丁，所述透皮贴剂将尼古丁悬浮在乙烯乙酸乙烯酯(EVA)共聚物中。参见，例如GlaxoSmithKline(英国Brentford)的Nicoderm-然而，其不能主动控制给予速率。而是向使用者提供一系列不同浓度的悬浮在EVA中的尼古丁，以及根据治疗计划或渴望程度在不同的日期使用不同贴剂的指导。
然而，对于治疗所有病症，由活性剂的被动基质递送的恒定剂量被认为可能不是最佳的。例如，就戒烟而言，认为普通吸烟者具有对应于日常活动，如睡醒、进餐等的周期性渴望。因此，对于某些病人，使用包括透皮贴剂和快速作用的递送方法，如尼古丁口香糖的“双重治疗”更好。参见Ebbert等人，Drugs 2010，70(6)，643-650。这样的给药有助于使身体戒断依赖，同时也响应周期性峰值渴望。其他的透皮递送的活性物质，如胰岛素也需要“增强剂”，以克服每日新陈代谢波动，例如餐后。
目前正在评估新的“智能”透皮贴剂，其提供一定实时控制给药的能力。例如，Chrono Therapeutics(加利福尼亚州Hayward)目前正在测试用于递送尼古丁的微泵实现的智能透皮贴剂。Chrono的装置包括使得使用者可在渴望爆发时接收“增强剂”的“渴望”按钮。但是，Chrono装置比通常的透皮贴剂大，且因此透过衣服可看到相当大的隆起。其还需要更换药盒和充电以维持功能。显然对于提供给药的实时修正的简单的(且不昂贵的)递送系统仍然有需求。
概述
本发明通过提供低功率透皮递送系统，由此可以按需释放活性分子而解决此需求。另外，如下文所述，本发明提供一种用于从同一递送系统在不同时间递送不同浓度的活性分子，以及用于同时或在不同时间从同一贴剂递送多种药物的系统。
因此，一方面，本发明是一种活性分子递送系统，其包括多个微单元。所述微单元可以为方形、圆形或多边形，如蜂巢结构。每个微单元包括被多孔扩散层跨越的开口。所述多孔扩散层可由各种材料，如丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、聚碳酸酯、聚乙烯醇、纤维素、聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAAm)、聚(乳酸-共-羟乙酸)(PLGA)、聚偏二氯乙烯、丙烯腈、无定形尼龙、取向聚酯、对苯二甲酸酯、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯或聚苯乙烯构成。通常，每个微单元的体积大于100nL，且多孔扩散层的平均孔径为1nm至100nm。
所述微单元可被各种材料填充。在一个实施方案中，所述微单元可被活性分子与带电粒子的混合物填充，且所述系统包括电场源。在另一实施方案中，所述微单元可被活性分子和磁性粒子的混合物填充，且所述系统包括磁场源。在其他实施方案中，所述系统可包含带电粒子和磁性粒子两者，且所述系统包括电场源和磁场源两者。所述带电粒子可包含带电核粒子和包围所述核粒子的聚合物层，而所述磁性粒子可包含磁性核粒子和包围所述核粒子的聚合物层。在一些实施方案中，所述混合物进一步包含多种电荷控制剂。
在带电粒子和磁性粒子二者的实施方案中，当带电(磁性)粒子邻近多孔扩散层时，带电(磁性)粒子限制活性分子扩散穿过多孔扩散层。此条件由源提供的合适电场或磁场来实现，其使得带电(磁性)粒子阻挡扩散层的孔。在一些实施方案中，电场源为第一电极和第二电极，由此活性分子和带电粒子的混合物被夹在第一电机和第二电极之间。例如，第一电极或第二电极可为电极有源矩阵的一部分。此有源矩阵可使单个微单元的递送速率受到控制。在一些实施方案中，第一电极或第二电极为多孔的，例如被导体，如氧化铟锡(ITO)涂布的多孔膜。供选择地，第一电极或第二电极可包括纳米管矩阵，所述纳米管为导电的且对待递送的活性分子是多孔的。
在其他实施方案中，微单元包括活性分子与磁性粒子的混合物，其中采用磁场源，磁性粒子在微单元内是可移动的。在一个实施方案中，磁性粒子包含磁性核粒子和包围所述核粒子的聚合物层。类似上文讨论的带电粒子，当磁性粒子邻近多孔扩散层时，磁性粒子限制活性分子扩散穿过多孔扩散层。磁场源可为电磁体，以及在一些实施方案中，所述系统包括电磁体矩阵，其中矩阵中的单个电磁体是可寻址的以实现微单元组或单个微单元的激活。
在一些实施方案中，活性分子和带电粒子的混合物或活性分子和磁性粒子的混合物分布在生物相容的非极性液体，如油，如植物油、水果油或坚果油中。在其他实施方案中，活性分子和带电粒子的混合物或活性分子和磁性粒子的混合物分布在水性液体，如水或缓冲液中。所述混合物也可包含电荷控制剂、表面活性剂、营养物和佐剂。通常，活性分子为药物化合物，然而，本发明的系统可用于递送激素、营养药物、蛋白质、核酸、抗体或疫苗。因为本发明包括多个微单元，因此在同一装置内可以具有含有不同混合物或浓度不同的类似混合物的不同微单元。例如，一种系统可包括含有第一活性分子的混合物的第一微单元和含有第二活性分子的混合物的第二微单元，或者一种系统可包括含有第一浓度的活性分子的第一微单元和含有第二浓度的相同活性分子的第二微单元。在其他实施方案中，所述系统可包括含有活性分子的混合物的第一微单元和含有佐剂的第二微单元。活性分子、试剂与浓度的其他组合对本领域技术人员来说是显而易见的。
附图简述
图1说明了一种活性分子递送系统的实施方案，所述活性分子递送系统包括多个微单元和调节活性分子穿过多孔扩散层移动的带电粒子或磁性粒子。
图2说明了一种活性分子递送系统的实施方案，所述活性分子递送系统包括多个微单元和调节活性分子穿过多孔扩散层扩散的带电粒子或磁性粒子。在图2中，带电粒子或磁性粒子横向移动以调节活性分子经由微单元壁的移动。
图3A说明了一种活性分子递送系统，其在同一递送系统中包括多种不同类型的活性物质和/或多种浓度的活性物质。因为微单元可以用有源矩阵单独寻址，因此其可按需提供不同的活性物质，也产生复杂的给药曲线(dosing profile)。
图3B说明了一种活性分子递送系统，其中一些活性分子被快速释放，而其它活性分子以较慢的速率释放，因为带电粒子或磁性粒子限制活性分子穿过多孔扩散层的移动。
图4显示一种使用卷对卷方法制造用于本发明的微单元的方法。
图5A和5B详述使用通过用热固性前体涂布的导体膜的光掩模的光刻法曝光，制造用于活性分子递送系统的微单元。
图5C和5D详述其中使用光刻法制造用于活性分子递送系统的微单元的供选择的实施方案。在图5C和5D中使用顶部曝光和底部曝光的组合，使得一个横向方向上的壁被顶部光掩模曝光固化，以及另一横向方向上的壁被通过不透明基底导体膜的底部曝光固化。此方法能够制备具有用于横向运动实施方案的不同孔隙度的微单元壁。
图6A-6D说明了填充和密封待用于活性分子递送系统的微单元阵列的步骤。
图7A说明了一种活性分子递送系统的实施方案，所述活性分子递送系统包括多个微单元和带电粒子以调节活性成分穿过多孔扩散层的运动。在图7A中，带电粒子通过在包含活性分子和带电粒子的介质之上和之下的电极间的电场移动。
图7B说明了一种活性分子递送系统的实施方案，所述活性分子递送系统包括多个微单元和带电粒子以调节活性成分穿过多孔扩散层的运动。在图7B中，带电粒子通过在介质之上的电极之间的电场移动，而皮肤的导电性提供接地电极。
图7C说明了一种活性分子递送系统的实施方案，所述活性分子递送系统包括多个微单元和磁性粒子以调节活性成分穿过多孔扩散层的运动。在图7C中，磁性粒子通过外部磁场移动。
图8说明了一种活性分子递送系统的实施方案，所述活性分子递送系统包括多个微单元和带电粒子以调节活性成分穿过多孔扩散层的运动。在图8中，开关连接至无线接收器，使得使用者可使用移动电话或其他无线装置上的应用程序来改变递送速率。
图9说明了一种活性分子递送系统的实施方案，所述活性分子递送系统包括多个微单元和带电粒子以调节活性成分穿过多孔扩散层的运动。在图9中，电极的有源矩阵连接至矩阵驱动器，所述矩阵驱动器连接至无线接收器，从而使得应用程序可改变正在递送的活性分子的类型。
图10A和10B说明了通过将活性物质负载于活性分子递送系统的另外的层中而递送活性物质。不同的活性物质的组合可被包括在递送系统的不同区域中。
图11说明了用于测量在有阻挡粒子和无阻挡粒子的情况下通过多孔层的扩散速率的Franz池。
图12显示了当使用粒子调节尼古丁通过多孔扩散层移动的速率时，尼古丁通过多孔扩散层的释放曲线。
描述
本发明提供一种活性分子递送系统，由此可按需释放活性分子和/或可从同一系统递送各种不同的活性分子和/或可从同一系统递送浓度不同的活性分子。本发明非常适合将药物透皮递送给病人，然而，普遍来说，本发明可用于将活性成分递送给动物。例如，本发明可在运输期间将镇静剂递送给马。活性分子递送系统包括多个微单元，其中所述微单元被包含活性成分和带电粒子或磁性粒子的介质填充。微单元包括开口，且所述开口被多孔扩散层跨越。因为多孔扩散层可被带电粒子或磁性粒子阻挡，可控制分配活性成分的速率。另外，微单元阵列可负载不同的活性成分，从而提供按需递送不同的或辅助的活性成分的机制。
除了较常规的应用外，如透皮递送药物化合物，活性分子递送系统可为递送农业营养物的基础。微单元阵列可被制成可与水培种植系统结合使用的大片，或者可将其整合到水凝胶膜耕作中，如Mebiol，Inc.(日本神奈川)所证明的。活性分子递送系统也可被并入智能包装的结构壁中。例如，递送系统使得能够长期释放抗氧化物至容纳新鲜蔬菜的包装中。这样的包装将显著地改善某些食品的保存期，但只需要保持新鲜所必需量的抗氧化剂，直到包装被打开。
一种活性分子递送系统的概览显示于图1中。所述系统包括多个微单元11，每个微单元包含介质12(亦称内相)，其包括活性分子和带电(或磁性)粒子15。每个微单元11为由在下文更详述的聚合物基质13形成的阵列的一部分。活性分子递送系统通常包括背衬屏障14，以提供结构支撑和防止水分进入和物理相互作用的保护。一部分微单元11具有被可由各种天然或非天然聚合物构成的多孔扩散层16跨越的开口，所述天然或非天然聚合物如包含丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、聚碳酸酯、聚乙烯醇、纤维素、聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAAm)、聚(乳酸-共-羟乙酸)(PLGA)、聚偏二氯乙烯、丙烯腈、无定形尼龙、取向聚酯、对苯二甲酸酯、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯或聚苯乙烯。所述系统经常另外包括粘合层17，其对活性分子也为多孔的。粘合层17有助于保持活性分子递送系统邻近表面。如图1所示，可以使粒子15在微单元11内移动，使得粒子15限制活性分子通过多孔扩散层16的运动。在粒子带电的实施方案中，粒子的运动可用电场控制。在粒子为磁性的实施方案中，粒子的运动可用磁场控制。当然，在同一系统中或甚至在同一微单元中，可具有带电粒子和磁性粒子两者。
带电粒子通常包含带电核和包围的聚合物层。用于建构这样的粒子的方法可见于例如第2015/0301425号美国专利公开文件，该美国专利公开文件通过引用整体并入本文。因此，核粒子可为无机或有机材料，如TiO2、BaSO4、ZnO、金属氧化物、铁锰黑尖晶石、铜铬黑尖晶石、碳黑或硫化锌颜料粒子。在一些实施方案中，带电粒子可经受增加核粒子上电荷密度的表面处理。例如，核粒子可用具有官能团，如丙烯酸酯基、乙烯基、-NH2、-NCO、-OH等，例如聚丙烯酸酯、聚氨酯、聚脲、聚乙烯、聚酯、聚硅氧烷等的有机硅烷进行表面处理。例如，聚丙烯酸酯壳可由单体，如苯乙烯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸正丁酯、甲基丙烯酸正丁酯、丙烯酸叔丁酯、甲基丙烯酸叔丁酯、乙烯基吡啶、正乙烯基吡咯烷酮、丙烯酸2-羟基乙酯、甲基丙烯酸2-羟基乙酯、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯等形成。聚氨酯壳可由单体或低聚物，如多官能异氰酸酯或硫异氰酸酯、伯醇等形成。聚脲壳也可由含有反应性基团的单体，如胺/异氰酸酯、胺/硫异氰酸酯等形成。带电粒子另外被空间稳定化聚合物覆盖。空间稳定化聚合物可共价键结合到带电核粒子表面，或者空间稳定剂可仅连接核粒子。这样的稳定化分子通常由高分子量聚合物，如聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚硅氧烷或其混合物形成。空间稳定剂应与其中分散复合颜料粒子的溶剂相容，以促进复合颜料粒子分散于溶剂中。用于制备这样的带电粒子的方法描述于第2015/0301425号的美国专利公开文件。
使用磁性粒子的实施方案包括核磁性粒子，然而如上所述，核磁性粒子可用空间稳定化分子涂布。例如，磁性粒子可为将FeCl3·6H2O溶解于乙酸钠和乙二醇，然后在结晶期间添加聚乙二醇而形成的Fe3O4核粒子。本发明不限于铁磁性材料，因为其他的磁性粒子如镍和钴对于其中基于铁的粒子与活性成分不利地相互作用的应用可能是优选的。大小合适(通常为约50nm)且具有不同组成的市售磁性粒子得自Sigma-Aldrich(威斯康星州Milwaukee)。
图2显示一种活性分子递送系统的供选择的构造。在图2的构造中，每个微单元壁的一部分为充分多孔的而足以在微单元之间传递活性分子。可采用周边电极(未示出)以带电粒子25的移动控制通过速率。在一些实施方案中，用于实现粒子25的移动的电极被沉积在微单元内部且连接至供应电压的引线。在其他实施方案中，电极不在微单元内部，而是在微单元下方，类似于图7A所示的构造。可应用另外的第二排序技术，如电渗透和介电泳安置粒子，以减缓微单元之间活性分子的移动。虽然在图2中未显示，但应了解，一部分微单元具有全部活性分子传递出微单元的开口。
除了调节活性分子的流动，本发明的微单元构造适合制造不同活性分子的阵列或不同浓度阵列，如图3所说明的。使用采用喷墨或其他射流系统的皮升注射可填充单个微单元，以使各种不同的活性物质被包括在活性分子递送系统中。例如，本发明的系统可包括4种不同浓度的尼古丁，从而实现在日间在不同的时间递送不同的剂量。例如，醒来后不久可递送最浓剂量(深灰色)，接着在日间递送低得多的渐减剂量(斑点样的)，直到使用者需要另一次更浓剂量的时间。同一微单元中也可包括不同的活性物质。例如，图3A和3B的系统也可包括止痛剂(条纹)，以降低接触递送系统的皮肤区域中的肿胀和搔痒。当然，各种组合是可能的，且不同的微单元可能包括药物、营养药物、佐剂、维生素或疫苗。此外，微单元的排列可以不是分布式的。而是微单元可以成簇填充，使得填充和驱动更简单。在其他实施方案中，可用相同的介质，即具有浓度相同的相同活性分子的介质填充较小的微单元阵列，然后将较小的微单元阵列组装成较大阵列以制造本发明的递送系统。
如图3B所示，此排列还使得两种不同的活性物质以两种不同的速率递送。第一活性物质可以以较快速率最有效地给药，其在有极少数粒子阻挡活性物质穿过扩散层通过时实现，即图3B的左侧。然而，第二活性物质可在以较慢速率给予时更有效，其在有较多粒子阻挡活性物质穿过扩散层通过时实现，即图3B的右侧。此差异速率限制可通过在待减缓通过的微单元部分之上激活电极而实现。当适当偏压时，电极与皮肤之间的电场驱动带电粒子靠向扩散层。
用于构建微单元的技术。微单元可以以分批方法或以连续的卷对卷方法形成，如第6933098号的美国专利所公开的。后者提供用于制造用于包括活性分子递送和电泳显示器的各种应用的隔室的连续、低成本、高产量制造技术。适合用于本发明的微单元阵列可以采用微压印形成，如图4所述。可将阳模20置于网24上方，如图4所示，或网24下方(未示出)，然而，替代的布置也是可以的。参见第7715088号的美国专利，该专利通过引用整体并入本文。导电性基材可通过在变成装置的背衬的聚合物基材上形成导体膜21而构建。然后将包含热塑性塑料、热固性塑料或其前体22的组合物涂布在导体膜上。在高于热塑性或热固性前体层的玻璃转化温度的温度下，通过辊、板或带形式的阳模压印所述热塑性或热固性前体层。
用以制备微单元的热塑性或热固性前体可为多官能丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯、乙烯醚、环氧化物及其低聚物或聚合物等。多官能环氧化物与多官能丙烯酸酯的组合对于实现期望的物理-机械性质也是非常有用的。可添加赋予柔性的可交联低聚物，如聚氨酯丙烯酸酯或聚酯丙烯酸酯，以改善压印的微单元的抗弯曲性。所述组合物可含有聚合物、低聚物、单体和添加剂，或仅含有低聚物、单体和添加剂。此类材料的玻璃化转变温度(或Tg)一般范围为约-70℃至约150℃，优选为约-20℃至约50℃。微压印方法通常在高于Tg的温度进行。可使用加热的阳模或模具对其施压的加热的外壳基材控制微压印温度和压力。
如图4所示，在前体层硬化期间或之后释放模具而显露微单元阵列23。前体层硬化可通过冷却、溶剂蒸发、辐射交联、热交联或湿交联完成。如果通过UV辐射完成热固性前体的固化，则UV可以从网的底部或顶部照射到透明导体膜上，如两幅图所示。供选择地，可将UV灯置于模具内部。在此情形，模具必须为透明的，以使UV光可通过预图案化的阳模照射至热固性前体层上。阳模可通过任何合适的方法，如钻石车削法(diamond turn process)或光刻法，接着蚀刻或电镀制备。用于阳模的主模板可通过任何合适的方法，如电镀制造。在使用电镀时，以籽金属，如铬铬镍铁合金薄层(通常为3000埃)溅射玻璃基座。然后将模具涂布一层光刻胶并暴露于UV。将掩模置于UV与光刻胶层之间。光刻胶的曝光区域变硬。然后通过用合适的溶剂清洗未曝光的区域而将其移除。将剩余的硬化光刻胶干燥并再度以籽金属薄层溅射。然后主模板准备用于电铸。用于电铸的典型材料为镍钴。供选择地，主模板可由镍通过电铸或化学镀镍沉积制成。模具的底板通常为约50至400微米。主模板也可使用其他微工学技术，包括电子束写入、干法蚀刻、化学蚀刻、激光写入或激光干涉制造，如“Replication techniques for micro-optics”，SPIE Proc.，第3099卷，第76-82页(1997)所述。供选择地，模具可使用塑料、陶瓷或金属通过光机械加工(photomachining)制造。
在施加可UV固化树脂组合物之前，可以用脱模剂处理模具，以有助于脱模过程。可UV固化树脂可在分配之前脱气，且可任选地含有溶剂。所述溶剂若存在的话易蒸发。可UV固化树脂是通过任何合适的手段，如涂布、浸渍、倾倒等分配到阳模上。分配器可为移动式或固定式。导体膜被可UV固化树脂覆盖。如果必要可加压以确保树脂与塑料之间适当的结合，并控制微单元的底板的厚度。压力可使用层压辊、真空模塑、挤压装置或任何其他类似手段施加。如果阳模为金属的且不透明，则塑料基材通常对于用以固化树脂的光化辐射为透明的。相反，对光化辐射而言，阳模可为透明的且塑料基材可为不透明的。为了将模塑的特征良好地转移至转印片上，导体膜需要有对可UV固化树脂具有良好的粘附性，所述可UV固化树脂对模具表面应具有良好的剥离性质。
本发明的微单元阵列通常包括预先形成的导体膜，如氧化铟锡(ITO)导线，然而，可使用其他的导电材料，如银或铝。导电材料可被基材支撑或整合至基材中，所述基材如聚对苯二甲酸乙二酯、聚萘二甲酸乙二酯、聚芳酰胺、聚酰亚胺、聚环烯烃、聚砜、环氧树脂及其复合物。导体膜可涂布可辐射固化的聚合物前体层。然后将膜和前体层以成像方式暴露于辐射以形成微单元壁结构。在曝光后，从未曝光区域移除前体材料，留下结合到导体膜/支撑网的固化的微单元壁。成像方式曝光可通过穿过光掩模的UV或其他形式的辐射完成，以产生涂布在导体膜上的可辐射固化材料的曝光图像或预定图案。虽然一般不需要，但可定位掩模且相对于导体膜，即ITO线对齐，使得透明掩模部分与ITO线之间的空间对齐，且不透明掩模部分与ITO材料(意在用于微单元底板区域)对齐。
光刻法。微单元也可使用光刻法制造。用以制造微单元阵列的光刻方法在图5A和5B中说明。如图5A和5B所示，微单元阵列40可通过将通过已知方法涂布在导体电极膜42上的可辐射固化材料41a暴露于通过掩模46的UV光(或供选择的其他形式的辐射、电子束等)以形成壁41b而制备，壁41b对应于通过掩模46投射的图像。基座导体膜42优选被安装在可包含塑料材料的支撑基材基座网43上。
在图5A的光掩模46中，深色方形44代表掩模46的不透明区域，深色方形之间的空间代表掩模46的透明区域45。UV通过透明区域45照射至可辐射固化硬化材料41a上。曝光优选直接实施到可辐射固化材料41a上，即UV不经过基材43或基座导体42(顶部曝光)。为此，基材43和导体42都不需要对所采用的UV或其他辐射波长透明。
如图5B所示，曝光的区域41b变硬，然后通过合适的溶剂或显影剂移除(被掩模46的不透明区域44保护的)未曝光区域而形成微单元47。溶剂或显影剂选自常用于溶解或降低可辐射固化材料的粘度的那些，如甲乙酮(MEK)、甲苯、丙酮、异丙醇等。微单元制备可类似地通过将光掩模置于导体膜/基材支撑网下方而完成，在此情形下，UV光从底部照射通过光掩模且基材需要对辐射为透明的。
成像方式曝光。通过成像方式曝光制备本发明的微单元阵列的又一供选择的方法在图5C和5D中说明。当使用不透明导线时，导线可用作用于从底部曝光的光掩模。通过来自顶部穿过具有垂直于导线的不透明线的第二光掩模的额外曝光形成耐久性微单元壁。图5C说明使用顶部曝光和底部曝光两种原理制造本发明的微单元阵列50。基座导体膜52为不透明的且经线图案化。涂布在基座导体52和基材53上的可辐射固化材料51a从底部通过用作第一光掩模的导线图案52而被曝光。第二曝光是从“顶”侧通过具有垂直于导线52的线图案的第二光掩模56进行的。线54之间的空间55对UV光基本上是透明的。在此方法中，壁材料51b在一横向定向由底部向上固化，以及在垂直方向由顶部向下固化，联合以形成完整微单元57。如图5D所示，然后如上所述通过溶剂或显影剂移除未曝光区域而显露微单元57。图5C和5D所述的技术因此可以构建图2所描述的实施方案所需的孔隙度不同的不同壁。
微单元可由热塑性弹性体构成，其具有良好的与微单元的相容性且不与电泳介质相互作用。有用的热塑性弹性体的实例包括ABA及(AB)n型的二嵌段、三嵌段和多嵌段共聚物，其中A为苯乙烯、α-甲基苯乙烯、乙烯、丙烯或降冰片烯(norbonene)；B为丁二烯、异戊二烯、乙烯、丙烯、丁烯、二甲基硅氧烷或硫化丙烯；并且在所述式中A与B不可以相同。数字n≧1，优选为1-10。特别有用的是苯乙烯或ox-甲基苯乙烯的二嵌段或三嵌段共聚物，如SB(聚(苯乙烯-b-丁二烯))、SBS(聚(苯乙烯-b-丁二烯-b-苯乙烯))、SIS(聚(苯乙烯-b-异戊二烯-b-苯乙烯))、SEBS(聚(苯乙烯-b-乙烯/丁烯-b-苯乙烯))、聚(苯乙烯-b-二甲基硅氧烷-b-苯乙烯)、聚(α-甲基苯乙烯-b-异戊二烯)、聚(α-甲基苯乙烯-b-异戊二烯-b-α-甲基苯乙烯)、聚(α-甲基苯乙烯-b-硫化丙烯-b-α-甲基苯乙烯)、聚(α-甲基苯乙烯-b-二甲基硅氧烷-b-α-甲基苯乙烯)。市售的苯乙烯嵌段共聚物，如Kraton D和G系列(来自KratonPolymer，德克萨斯州Houston)特别有用。还已经发现，结晶橡胶，如聚(乙烯-共-丙烯-共-5-亚甲基-2-降冰片烯)或EPDM(乙烯-丙烯-二烯三聚物)橡胶，如Vistalon 6505(来自Exxon Mobil，德克萨斯州Houston)及其接枝共聚物非常有用。
热塑性弹性体可溶于与微单元中的显示器流体不混溶，且显示比重小于显示器流体的比重的溶剂或溶剂混合物。对于外涂覆组合物，优选低表面张力溶剂，因为其润湿性质优于微单元壁和电泳流体。表面张力小于35达因/厘米的溶剂或溶剂混合物是优选的。更优选小于30达因/厘米的表面张力。合适的溶剂包括烷烃(优选C6-12烷烃，如庚烷、辛烷或来自Exxon Chemical Company的Isopar溶剂、壬烷、癸烷及其异构体)、环烷烃(优选C6-12环烷烃，如环己烷与十氢萘等)、烷基苯(优选单或二-C1-6烷基苯，如甲苯、二甲苯等)、烷基酯(优选C2-5烷基酯，如乙酸乙酯、乙酸异丁酯等)和C3-5烷基醇(如异丙醇等及其异构体)。烷基苯与烷烃的混合物特别有用。
除了聚合物添加剂，聚合物混合物还包括润湿剂(表面活性剂)。润湿剂(如来自3MCompany的FC表面活性剂、来自DuPont的Zonyl氟表面活性剂、氟丙烯酸酯、氟甲基丙烯酸酯、氟取代的长链醇、全氟取代的长链羧酸及其衍生物、以及得自康涅狄格州Greenwich的OSi的Silwet有机硅表面活性剂)也可包含于组合物中以改善密封剂对微单元的粘附，且提供更灵活的涂布方法。其他成分，包括交联剂(例如双叠氮化物，如4,4’-双叠氮基二苯基甲烷和2,6-二-(4’-叠氮基苯亚甲基)-4-甲基环己酮)、硫化剂(例如二硫化2-苯并噻唑与二硫化四甲基秋兰姆(tetramethylthiuram disulfide))、多官能单体或低聚物(例如己二醇、二丙烯酸酯、三羟甲基丙烷、三丙烯酸酯、二乙烯基苯、邻苯二甲酸二烯丙酯(diallylphthalene))、热引发剂(例如过氧化二月桂酰、过氧化苯甲酰)和光引发剂(例如异丙基噻吨酮(isopropyl thioxanthone)(ITX)、来自Ciba-Geigy的Irgacure 651与Irgacure 369)对于在外涂过程期间或之后通过交联或聚合反应增强密封层的物理-机械性质非常有用。
在产生微单元之后，将其用合适的活性分子与带电粒子或磁性粒子的混合物填充。微单元阵列60可通过任何上述方法制备。如图6A-6D的横截面所示，微单元壁61从基材63向上延伸以形成开放单元。在使用带电粒子的实施方案中，在基材63上或在基材63处形成电极62。虽然图6A-6D显示电极62被微单元壁61中断，但电极62也可为连续的且在基材63之上方、之下或之内运行。在填充之前可对微单元阵列60清洁和消毒，以确保活性分子在使用前不受损。在其他实施方案中，构造中不包括电极62，并且将例如连接至显示器驱动器的电极的有源矩阵连接至微单元阵列60，以使单个微单元被寻址。
接着用包含带电粒子或磁性粒子65的混合物64填充微单元。如图6B所示，不同的微单元可包含不同的活性分子。在其他实施方案(如图7A-7C所示)中，不同的微单元可包含不同类型的带电粒子，或者不同的微单元可包含磁性粒子。优选部分填充微单元60，以防止溢流和活性成分的无意混合。在用于递送疏水性活性分子的系统中，混合物可基于生物相容的油或某些其他生物相容的疏水性载体。例如，混合物可包含植物油、水果油或坚果油。在其他实施方案中，可使用硅油。在用于递送亲水性活性分子的系统中，混合物可基于水或另一种水性介质，如磷酸盐缓冲液。然而，混合物未必为液体，因为水凝胶及其他基质也可适合递送活性成分，条件为基体的结构不将带电或磁性粒子的运动限制到其无法移动到多孔扩散层而限制活性分子的递送的点。
微单元可使用各种技术填充。在一些实施方案中，在欲以相同的混合物填充大量相邻微单元的情况下，可使用刮刀涂布填充微单元到微单元壁61的深度。在其他实施方案中，在欲将各种不同的混合物填充到各个附近的微单元的情况下，可使用喷墨型微注射来填充微单元。在另外的其他实施方案中，可使用微针阵列以用正确的混合物填充微单元阵列。填充可以以单步骤或多步骤过程完成。例如，可将全部的单元用一定量的溶剂以及带电粒子或磁性粒子部分填充。然后用第二混合物填充部分填充的微单元，所述第二混合物包含溶剂和一种或多种待递送的活性分子。
如图6C所示，在填充之后，通过施用变成多孔扩散层的聚合物66密封微单元。在一些实施方案中，密封方法可能涉及暴露于热、干燥热空气或UV辐射。在大部分实施方案中，聚合物66与混合物64相容，但不被混合物64的溶剂溶解。聚合物66也为生物相容的，且经选择而粘附于微单元壁61的侧面或顶部。适合的用于多孔扩散层的生物相容的粘合剂为苯乙胺混合物，如2016年10月30日提交的名称为“用苯乙胺混合物密封微孔容器的方法(Methodfor Sealing Microcell Containers with Phenethylamine Mixtures)”的第15/336,841号美国专利申请所述，其全部内容通过引用并入本文。因此，最终微单元结构几乎不受渗漏影响且能够承受弯曲，而多孔扩散层不分层。
在供选择的实施方案中，可通过使用反复光刻法以期望的混合物填充各个单个微单元。所述方法通常包括以一层正性工作的光刻胶涂布空微单元阵列，通过成像方式将正性光刻胶曝光而选择性打开特定数量的微单元，接着将光刻胶显影，用期望的混合物填充打开的微单元，和通过密封方法密封填充的微单元。可重复这些步骤以制造用其他混合物填充的密封微单元。此过程能够形成具有期望比例的混合物或浓度的大片微单元。
在填充微单元60之后，可将密封的阵列与也对活性分子为多孔的第二导电膜68层压在一起，优选通过用粘合层预先涂布导电膜68，所述粘合层可为压敏性粘合剂、热熔粘合剂、或可热固化粘合剂、可湿固化粘合剂或可辐射固化粘合剂。如果顶部导体膜对辐射为透明的话，层合粘合剂可通过穿过导体膜的辐射，如UV后固化。在其他实施方案中，可将电极的有源矩阵直接结合至密封的电泳微单元的密封的阵列。在一些实施方案中，之后将生物相容的粘合剂67层合至组件。生物相容的粘合剂67在保持装置在使用者上移动的同时使活性分子能通过。合适的生物相容的粘合剂得自3M(明尼苏达州Minneapolis)。
一旦已构建递送系统，则将其用背衬层72覆盖以提供针对物理性撞击的保护。这样的背衬层72显示于图7A-7C中，然而，为了清楚起见，背衬层的厚度已经被放大。背衬层也可包含粘合剂以确保活性分子递送系统保持固定于例如病人的背部。背衬层72也可包括美观的色彩或对儿童而言有趣的设计。
图7A-7C说明了操纵带电粒子73或磁性粒子74的不同模式。如图7A所示，使用带电粒子73的递送系统可包括多个电极75，以提供用于驱动带电粒子73邻近多孔扩散层77，由此限制活性分子78与79的通过的电场。如图7A所示，不同的微单元包括不同的活性分子78和79。在施加适合极性和幅值的电压情况下，粒子75被推向递送系统的“底部”。如果需要，可翻转极性，由此驱动带电粒子73远离多孔扩散层77。在一些实施方案中，其未必在含有活性分子78与79和带电粒子73的混合物的两侧提供电极75。例如，如图7B所示，可将电压源接地，进入递送系统附着的表面。这对于透皮递送药物特别有用，其中皮肤的天然电导足以提供接地电势。因此在图7B中，对混合物之上的电极75施加电势将带电粒子73移动到邻近多孔扩散层77。应了解，顶部电极75可能不为连续电极，而是电极有源矩阵，由此可例如采用如光电显示器中的行列驱动器寻址单个“像素”电极。图7B另外说明可以用包括浓度不同的活性分子78的混合物填充不同的微单元。
图7C说明供选择的实施方案，由此以磁场驱动磁性粒子74邻近多孔扩散层77。如图7C所示，最强磁场中的磁性粒子74移动，而其他的磁性粒子74的位置保持其远离多孔扩散层77的位置。虽然图7C描绘了单一外部磁体，但应了解，可使用位于微单元阵列之上的电磁体阵列按需寻址特定微单元。如图7C所示，一些微单元含有第一活性分子78，而其他微单元含有第二活性分子79。其他实施方案(未示出)可包括磁性粒子74与带电粒子73两者的组合。
活性分子递送系统的高级实施方案包括电路，以使活性分子递送系统能采用第二装置82，如智能手机或智能手表无线控制。如图8所示，简单系统可使使用者能开启电子/数字开关84，其使得电场被递送到电极，从而驱动带电粒子远离多孔扩散层和给予使用者一定剂量的活性分子。在高级实施方案中，即如图9所示，活性分子递送系统包括通过控制器94控制的电极有源矩阵91，其也能够接收来自第二装置82的无线信号。图9的实施方案可使使用者能控制例如所递送的活性分子的类型和量。使用第二装置82上的应用程序能够将活性分子递送系统程序化，以基于日间的时间修改所递送的活性分子的量。在其他实施方案中，应用程序可操作地连接至生物计量传感器，例如健康追踪器，由此若例如使用者的脉博率超过预设阈值，则应用程序使给药关闭。
当驱动图8和9的贴剂时，开启NFC、蓝牙、WIFI或其他无线通信功能，使使用者可操纵微单元中的带电粒子或磁性粒子以电泳方式或磁性方式将其移动到不同的位置。贴剂驱动可在将贴剂施加到皮肤表面上之前或之后完成，并且由于无电池的特点，药物释放调整可在任何必需的时间通过重新驱动贴剂而实现。当带电粒子或磁性粒子被驱动到不同的位置时，释放曲线由于与多孔扩散层的相互作用而改变。因为驱动受智能手表或智能手机控制，故不同驱动状态下全部微单元的百分比和区域为已知的，其意味着提供者或治疗师可得到全部使用数据，包括何时激活贴剂和给予多少量的活性物质。对于“按需”功能，不论何时病人或医生觉得有必要调整药物释放，即可重新驱动贴剂。对于“可程序化的”特征，因为每个微单元均可独立地被开启，因此贴剂的整体释放可通过将带电粒子在各个区段驱动到不同程度而被程序化。因为驱动后的贴剂被分段，故也可控制皮肤刺激。另外，病人依从性也良好，因为用于激活贴剂的智能装置也可与医生远程通信用于分享数据。
应了解，本发明不限于微单元中活性物质的组合，因为不同的活性物可通过将这些活性物质加至药物递送系统的另外的层而被递送。如图10A和10B所示，活性物质可存在于例如密封层、粘合层或另外的药物释放层。
图10A和10B的A区举例说明了将两种不同活性物质(例如药物)分别装载至微单元层和密封层中。在一些实施方案中，两种药品可被同时递送，然而其也可具有不同的递送曲线。所述系统也提供一种递送疏水性不同的不同活性物质的方式。例如，如果微单元内的制剂为水基的，则可将亲水性活性物质以高负载装载至微单元中。在此实施方案中，密封层包括适合装载疏水性活性物质的疏水性材料。因此，也可几乎独立地调整两种药物的释放曲线。此系统克服采用例如表面活性剂、胶囊等使溶解度不佳的活性物质稳定化的问题。
图10A和10B的B区说明其中将相同药物装载于内相和密封层两者中的实施方案。依据药物特征，此方法可有助于将更大量的药物装载至药物释放装置中，其可有助于提高药物释放量和调整释放曲线。
图10A和10B的C区说明其中将活性物质的组合装载到微单元中、或密封层中、或两层中的实施方案。再者，微单元制剂和密封层中的活性物质(多种活性物质)可为相同或不同的。微单元制剂中的活性物质的数量和密封层中的活性物质的数量也可为相同或不同的。
如图10B所示，也可用活性物质(多种活性物质)装载粘合层。粘合层中的活性物质的量和类型可与密封层和/或微单元制剂中的负载无关。活性物质可仅被引入粘合层的一些部分，或者其可存在于粘合剂层和密封层两者中(参见例如图10B的A区)。
实施例—用阻挡粒子控制尼古丁释放
图11显示了Franz池装置，其用于证明给药曲线可以用足以阻碍扩散膜的孔的粒子改变。简言之，获得Pyrex Franz池(PermeGear,Inc.，宾夕法尼亚州Hellertown)且如图11所示组装。切割两层透析管(Thermo-Fisher，马萨诸塞州Waltham)以配合(fit across)Franz池接头处的开口。为了对照测量，将500微升1.3毫克/毫升的尼古丁去离子水溶液用移液管移至池的顶部。在不同的时间点将样品从接收单元移除，如图12中的图所示。之后分析样品以确定已经通过双层屏障的尼古丁总量，由此得到由方形表示的数据点。
后续实验将少量涂布聚合物的碳纳米粒子加至两层透析管之间。从顶部拍摄组合的双层纳米粒子夹层的照片并评定层的暗度，估计总覆盖率。较暗的夹心层对应较大的覆盖率。对于大约35％的覆盖率[圆形]和完全(100％)覆盖率[三角形]，将500微升1.3毫克/毫升尼古丁去离子水溶液样品用移液管移至池的顶部，并且在不同的时间点将样品移除。
由图12可知，35％覆盖率释放曲线非常类似于对照组，表明通过未覆盖区域的扩散速率可能已经比覆盖区域大得多，以至于35％覆盖率的影响可以忽略不计。然而，透析管与碳纳米粒子的完全覆盖夹层显示释放曲线的差异相当大，以及24小时内递送的总尼古丁减少50％。此测试表明与合适的多孔层搭配的带电粒子或磁性粒子实现按需减少给药。
因此，本发明提供一种包括多个微单元的活性分子递送系统。所述微单元包括活性分子，例如药物和带电粒子或磁性粒子。所述微单元包括被多孔扩散层跨越的开口。因为所述微单元包含大小适合于阻挡多孔扩散层的带电粒子或磁性粒子，因此可采用施加电场或磁场调节活性分子的递送。本公开内容不是限制性的，并且对未描述的但对本领域技术人员来说是不言自明的对本发明的其他修改将包括在本发明的范围内。

Claims (25)

1.一种活性分子递送系统，其包括：
多个微单元，其中每个微单元包括开口，且含有活性分子与带电粒子的混合物或活性分子与磁性粒子的混合物；
跨越每个微单元的开口的多孔扩散层；和
电场源或磁场源。
2.权利要求1所述的活性分子递送系统，其进一步包含邻近所述多孔扩散层的粘合层。
3.权利要求1所述的活性分子递送系统，其中所述微单元包含活性分子与带电粒子的混合物，并且其中采用电场源所述带电粒子可在所述微单元内移动。
4.权利要求3所述的活性分子递送系统，其中所述带电粒子包含带电核粒子和包围所述核粒子的聚合物层。
5.权利要求3所述的活性分子递送系统，其中所述混合物进一步包含多种电荷控制剂。
6.权利要求3所述的活性分子递送系统，其中当所述带电粒子邻近所述多孔扩散层时，所述带电粒子限制所述活性分子扩散穿过所述多孔性扩散层。
7.权利要求3所述的活性分子递送系统，其中所述电场源包括第一电极和第二电极，且所述活性分子与带电粒子的混合物被夹在所述第一电极与第二电极之间。
8.权利要求7所述的活性分子递送系统，其中所述第一电极或第二电极为电极的有源矩阵的一部分。
9.权利要求7所述的活性分子递送系统，其中所述第一电极或第二电极为多孔的。
10.权利要求1所述的活性分子递送系统，其中所述微单元包含活性分子与磁性粒子的混合物，并且其中采用磁场源所述磁性粒子可在所述微单元内移动。
11.权利要求10所述的活性分子递送系统，其中所述磁性粒子包含磁性核粒子和包围所述核粒子的聚合物层。
12.权利要求10所述的活性分子递送系统，其中当所述磁性粒子邻近所述多孔扩散层时，所述磁性粒子限制所述活性分子扩散穿过所述多孔扩散层。
13.权利要求10所述的活性分子递送系统，其中所述磁场源为电磁体。
14.权利要求13所述的活性分子递送系统，其中所述电磁体为电磁体矩阵的一部分，其中所述矩阵中的单个电磁体为可寻址的。
15.权利要求1所述的活性分子递送系统，其中所述多孔扩散层包含丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、聚碳酸酯、聚乙烯醇、纤维素、聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAAm)、聚(乳酸-共-羟乙酸)(PLGA)、聚偏二氯乙烯、丙烯腈、无定形尼龙、取向聚酯、对苯二甲酸酯、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯或聚苯乙烯。
16.权利要求1所述的活性分子递送系统，其中所述活性分子与带电粒子的混合物或所述活性分子与磁性粒子的混合物分布于生物相容的非极性液体中。
17.权利要求16所述的活性分子递送系统，其中所述生物相容的非极性液体为蔬菜油、水果油或坚果油。
18.权利要求1所述的活性分子递送系统，其中所述活性分子与带电粒子的混合物或所述活性分子与磁性粒子的混合物分布于水性液体中。
19.权利要求1所述的活性分子递送系统，其中所述活性分子为药物化合物。
20.权利要求1所述的活性分子递送系统，其中所述多个微单元包括含有第一活性分子的混合物的第一微单元和含有第二活性分子的混合物的第二微单元。
21.权利要求1所述的活性分子递送系统，其中所述多个微单元包括含有第一浓度的活性分子的第一微单元和含有第二浓度的活性分子的第二微单元。
22.权利要求1所述的活性分子递送系统，其中所述多个微单元包括含有活性分子的混合物的第一微单元和含有佐剂的第二微单元。
23.权利要求1所述的活性分子递送系统，其中所述多个微单元中的每个的体积大于100nL。
24.权利要求1所述的活性分子递送系统，其中所述多孔扩散层的平均孔径为10nm至100μm。
25.权利要求1所述的活性分子递送系统，其中所述多孔扩散层另外包括不同类型的活性分子。
CN201880020258.4A 2017-03-24 2018-03-23 调节活性物质给予速率的包含带电粒子或磁性粒子的微单元递送系统 Pending CN110446491A (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762475929P 2017-03-24 2017-03-24
US62/475929 2017-03-24
US201762585681P 2017-11-14 2017-11-14
US62/585681 2017-11-14
PCT/US2018/023921 WO2018175829A1 (en) 2017-03-24 2018-03-23 Microcell delivery systems including charged or magnetic particles for regulating rate of administration of actives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN110446491A true CN110446491A (zh) 2019-11-12

Family

ID=63581982

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201880020258.4A Pending CN110446491A (zh) 2017-03-24 2018-03-23 调节活性物质给予速率的包含带电粒子或磁性粒子的微单元递送系统

Country Status (7)

Country Link
US (1) US10646454B2 (zh)
EP (1) EP3600262A4 (zh)
JP (2) JP6832456B2 (zh)
KR (1) KR102366628B1 (zh)
CN (1) CN110446491A (zh)
TW (1) TWI670089B (zh)
WO (1) WO2018175829A1 (zh)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI744848B (zh) 2017-10-18 2021-11-01 英商核酸有限公司 包含具薄膜電晶體及電容感測之雙基板的數位微流體裝置
MX2020004518A (es) * 2017-10-31 2020-11-11 Otomagnetics Inc Suministro asistido de manera magnética al interior y a través de la piel.
JP6972334B2 (ja) 2017-11-14 2021-11-24 イー インク カリフォルニア， エルエルシー 多孔性伝導電極層を含む電気泳動活性分子送達システム
US11353759B2 (en) 2018-09-17 2022-06-07 Nuclera Nucleics Ltd. Backplanes with hexagonal and triangular electrodes
WO2020081478A1 (en) * 2018-10-15 2020-04-23 E Ink Corporation Digital microfluidic delivery device
CN110860029B (zh) * 2019-10-09 2022-04-22 杭州未名信科科技有限公司 一种经皮给药贴及经皮给药方法
US11927740B2 (en) 2019-11-20 2024-03-12 Nuclera Ltd Spatially variable hydrophobic layers for digital microfluidics
US11938214B2 (en) 2019-11-27 2024-03-26 E Ink Corporation Benefit agent delivery system comprising microcells having an electrically eroding sealing layer
US11554374B2 (en) 2020-01-17 2023-01-17 Nuclera Nucleics Ltd. Spatially variable dielectric layers for digital microfluidics
US11946901B2 (en) 2020-01-27 2024-04-02 Nuclera Ltd Method for degassing liquid droplets by electrical actuation at higher temperatures
EP4106921A4 (en) 2020-02-18 2024-01-10 Nuclera Nucleics Ltd ADAPTIVE GATE CONTROL FOR HIGH FREQUENCY AC CONTROL OF EWOD NETWORKS
EP4106920A4 (en) 2020-02-19 2024-03-20 Nuclera Ltd LATCHED TRANSISTOR DRIVE FOR HIGH FREQUENCY AC CONTROL OF EWOD DEVICES
EP4142942A1 (en) 2020-04-27 2023-03-08 Nuclera Nucleics Ltd Segmented top plate for variable driving and short protection for digital microfluidics
US20220372649A1 (en) * 2021-05-20 2022-11-24 E Ink California, Llc Benefit agent delivery system using electroplating

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009073686A1 (en) * 2007-12-03 2009-06-11 Trans Dermal Patents Company, Llc Agent delivery system and uses of the same
US20110264028A1 (en) * 2010-03-26 2011-10-27 Radhakrishnan Ramdas Active transdermal drug delivery system and the method thereof
US20130289516A1 (en) * 2012-03-23 2013-10-31 King Abdullah University Of Science And Technology Magnetically controlled permeability membranes
US9320720B2 (en) * 2008-10-30 2016-04-26 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Controllable therapeutic system

Family Cites Families (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4559222A (en) 1983-05-04 1985-12-17 Alza Corporation Matrix composition for transdermal therapeutic system
US4640689A (en) 1983-08-18 1987-02-03 Drug Delivery Systems Inc. Transdermal drug applicator and electrodes therefor
US5605536A (en) 1983-08-18 1997-02-25 Drug Delivery Systems Inc. Transdermal drug applicator and electrodes therefor
US5135479A (en) 1983-08-18 1992-08-04 Drug Delivery Systems, Inc. Programmable control and mounting system for transdermal drug applicator
US4734090A (en) 1986-07-18 1988-03-29 Drug Delivery Systems Inc. Electrical transdermal drug applicator
US5125894A (en) 1990-03-30 1992-06-30 Alza Corporation Method and apparatus for controlled environment electrotransport
US5486362A (en) * 1991-05-07 1996-01-23 Dynagen, Inc. Controlled, sustained release delivery system for treating drug dependency
JP3456994B2 (ja) 1991-11-13 2003-10-14 エラン コーポレーション ピーエルシー 薬物投与装置
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
US6287598B1 (en) 1993-05-28 2001-09-11 Alza Corporation Method for providing sustained antiepileptic therapy
FR2709670B1 (fr) 1993-09-10 1995-10-20 Asulab Sa Dispositif en trois modules pour l'administration transdermique de médicaments par électrophorèse ou iontophorèse.
IL113459A (en) 1995-04-23 2000-07-16 Electromagnetic Bracing System Electrophoretic cuff apparatus
US7070590B1 (en) 1996-07-02 2006-07-04 Massachusetts Institute Of Technology Microchip drug delivery devices
US5797898A (en) 1996-07-02 1998-08-25 Massachusetts Institute Of Technology Microchip drug delivery devices
US6757560B1 (en) 1999-04-09 2004-06-29 Novosis Pharma Ag Transdermal delivery system (TDS) with electrode network
KR19980025307A (ko) 1998-04-11 1998-07-06 조태임 진통효과를 갖는 약물의 경피흡수제제
US20050191337A1 (en) * 1999-03-31 2005-09-01 L'oreal S.A. Patch with a magnetic field effect
US6611707B1 (en) 1999-06-04 2003-08-26 Georgia Tech Research Corporation Microneedle drug delivery device
US20040039342A1 (en) 2000-06-08 2004-02-26 Jonathan Eppstein Transdermal integrated actuator device, methods of making and using same
US6521191B1 (en) 1999-07-07 2003-02-18 Novosis Ag Permeation cell for in vitro determination of skin permeation of pharmaceutical drugs
US6933098B2 (en) 2000-01-11 2005-08-23 Sipix Imaging Inc. Process for roll-to-roll manufacture of a display by synchronized photolithographic exposure on a substrate web
US7715088B2 (en) 2000-03-03 2010-05-11 Sipix Imaging, Inc. Electrophoretic display
US6767341B2 (en) 2001-06-13 2004-07-27 Abbott Laboratories Microneedles for minimally invasive drug delivery
DE50307646D1 (de) 2003-03-12 2007-08-23 Novosis Ag Transdermales Wirkstoffverabreichungssystem mit Elektrodenraster
WO2005094526A2 (en) 2004-03-24 2005-10-13 Corium International, Inc. Transdermal delivery device
US7611628B1 (en) 2004-05-13 2009-11-03 University Of Kentucky Research Foundation Aligned nanotubule membranes
US7315758B2 (en) 2004-06-03 2008-01-01 Lynntech, Inc. Transdermal delivery of therapeutic agent
TWI259091B (en) * 2004-07-09 2006-08-01 Nat Univ Chung Cheng Electrical energy assisting device for transdermal patch
WO2006015299A2 (en) 2004-07-30 2006-02-09 Microchips, Inc. Multi-reservoir device for transdermal drug delivery and sensing
US7604628B2 (en) 2004-09-01 2009-10-20 Microchips, Inc. Multi-cap reservoir devices for controlled release or exposure of reservoir contents
US20070196456A1 (en) 2005-09-15 2007-08-23 Visible Assets, Inc. Smart patch
US20070292463A1 (en) * 2005-12-22 2007-12-20 Donald Spector Compositions and methods comprising energizable particles for health use
US20070248657A1 (en) 2006-04-25 2007-10-25 Smith David J Multi-compartment transdermal pain control device
US8830561B2 (en) * 2006-07-18 2014-09-09 E Ink California, Llc Electrophoretic display
US8095213B1 (en) 2007-05-31 2012-01-10 Purdue Pharma L.P. Transdermal patch
WO2009000262A1 (de) 2007-06-25 2008-12-31 Acino Ag Elektrophoretisches transdermales applikationssystem
CA2692364C (en) 2007-07-04 2015-05-19 Acino Ag Reservoir system comprising a closed membrane
WO2009064964A2 (en) 2007-11-15 2009-05-22 The University Of California Switchable nano-vehicle delivery systems, and methods for making and using them
US9186317B2 (en) * 2007-11-26 2015-11-17 Stc.Unm Active nanoparticles and method of using
US8862223B2 (en) 2008-01-18 2014-10-14 Activatek, Inc. Active transdermal medicament patch and circuit board for same
EP2111857A1 (de) 2008-04-25 2009-10-28 Acino AG Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung von Fentanyl oder einem Analogstoff hiervon
KR101039078B1 (ko) 2009-08-04 2011-06-07 (주)마이티시스템 이동되는 약물 저장 캡슐이 있는 미세바늘 약물 전달 시스템
US8190252B2 (en) 2009-02-12 2012-05-29 Incube Labs, Llc Iontophoretic system for transdermal delivery of active agents for therapeutic and medicinal purposes
CN102711744B (zh) 2009-12-22 2014-06-25 阿西诺股份公司 用于施用利凡斯的明和其衍生物的透皮治疗系统
US20110196474A1 (en) * 2010-02-11 2011-08-11 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Magnetically sensitive drug carriers for treatment or targeted delivery
DE102010002598A1 (de) 2010-03-04 2011-09-08 Acino Ag Aktivierbares Arzneimittelabgabesystem
US20150301425A1 (en) 2011-02-03 2015-10-22 E Ink California, Llc Electrophoretic fluid
US8696637B2 (en) 2011-02-28 2014-04-15 Kimberly-Clark Worldwide Transdermal patch containing microneedles
EP2599478A1 (de) 2011-11-30 2013-06-05 Acino AG Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung von Fentanyl oder einem Analogstoff davon
US9388307B2 (en) 2012-11-27 2016-07-12 E Ink California, Llc Microcup compositions
CN105339023A (zh) 2013-03-15 2016-02-17 普迈针药物公司 用于经皮递送化合物的设备、系统和方法
US9610440B2 (en) 2013-06-10 2017-04-04 Iontera, Inc Systems, devices, and methods for transdermal delivery
US9188829B2 (en) 2013-09-09 2015-11-17 E Ink California, Llc Electrophoretic display film for anti-counterfeit application
EP3368946B1 (en) 2015-10-30 2021-08-25 E Ink Corporation Methods for sealing microcell containers with phenethylamine mixtures
WO2017123595A1 (en) 2016-01-17 2017-07-20 E Ink California, Llc Polyhydroxy compositions for sealing electrophoretic displays
CN110461314A (zh) 2017-03-24 2019-11-15 伊英克加利福尼亚有限责任公司 用于递送活性分子的微单元系统

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009073686A1 (en) * 2007-12-03 2009-06-11 Trans Dermal Patents Company, Llc Agent delivery system and uses of the same
US9320720B2 (en) * 2008-10-30 2016-04-26 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Controllable therapeutic system
US20110264028A1 (en) * 2010-03-26 2011-10-27 Radhakrishnan Ramdas Active transdermal drug delivery system and the method thereof
US20130289516A1 (en) * 2012-03-23 2013-10-31 King Abdullah University Of Science And Technology Magnetically controlled permeability membranes

Also Published As

Publication number Publication date
EP3600262A4 (en) 2020-09-16
US10646454B2 (en) 2020-05-12
WO2018175829A1 (en) 2018-09-27
TWI670089B (zh) 2019-09-01
JP2020510087A (ja) 2020-04-02
JP6832456B2 (ja) 2021-02-24
KR102366628B1 (ko) 2022-02-22
EP3600262A1 (en) 2020-02-05
TW201902466A (zh) 2019-01-16
KR20190107191A (ko) 2019-09-18
JP2021042210A (ja) 2021-03-18
US20180271799A1 (en) 2018-09-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN110446491A (zh) 调节活性物质给予速率的包含带电粒子或磁性粒子的微单元递送系统
EP3709972B1 (en) Electrophoretic active delivery system including porous conductive electrode layer
US11938215B2 (en) Method for operating a benefit agent delivery system comprising microcells having an electrically eroding sealing layer
KR102290260B1 (ko) 하전 위상들을 포함하는 마이크로셀 전달 시스템들 및 마이크로셀 전달 시스템들을 위한 제어기들
CN111315367A (zh) 用于递送亲水性活性分子的微单元系统
CN114728155B (zh) 包括具有电蚀密封层的微单元的有益剂输送系统
US20220372649A1 (en) Benefit agent delivery system using electroplating

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 40010567

Country of ref document: HK

RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20191112