KR102366628B1 - 활성제들의 투여 속도를 조절하기 위해 하전 또는 자성 입자들을 포함하는 마이크로셀 전달 시스템 - Google Patents

활성제들의 투여 속도를 조절하기 위해 하전 또는 자성 입자들을 포함하는 마이크로셀 전달 시스템 Download PDF

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Abstract

활성 분자가 요구 시에 방출될 수 있고 및/또는 다양한 상이한 활성 분자가 동일한 시스템으로부터 전달될 수 있고 및/또는 상이한 농도의 활성 분자가 동일한 시스템으로부터 전달될 수 있는, 활성 분자 전달 시스템. 활성 전달 시스템은 복수의 마이크로셀을 포함하고, 여기서 마이크로셀은 활성 성분 및 하전 또는 자성 입자들을 포함하는 매질로 충진된다. 마이크로셀은 개구를 포함하고, 개구는 다공성 확산층이 걸쳐 있다. 다공성 확산층은 하전 또는 자성 입자로 차단될 수 있기 때문에, 활성 성분이 분배되는 속도가 각각 전기장 또는 자기장으로 제어될 수 있다.

Description

활성제들의 투여 속도를 조절하기 위해 하전 또는 자성 입자들을 포함하는 마이크로셀 전달 시스템
관련 출원들
본 출원은 2017 년 3 월 24 일자로 출원된 미국 가출원 제 62/475,929 호 및 2017 년 11 월 14 일자로 출원된 미국 가출원 제 62/585,681 호를 우선권 주장하며, 이들 양자는 그들 전체가 본원에 통합된다.
약제의 경피 전달은 피부 장벽을 가로질러 이동할 수 있는 약물들에 효과적인 것으로 입증되었다. 예를 들어, 소량의 니코틴은 에틸렌 비닐 아세테이트 (EVA) 공중합체에서 니코틴을 현탁시키는 경피 패치들에 의해 장기간에 걸쳐 전달될 수 있다. 예를 들어, GlaxoSmithKline (Brentford, UK) 의 Nicoderm-CQ® 를 참조하라. 그러나, 투여 속도를 능동적으로 제어하는 것은 불가능하다. 오히려, EVA 에 현탁된 일련의 상이한 농도의 니코틴이 치료 프로그램 또는 갈망 레벨에 따라 상이한 날짜에 상이한 패치를 사용하라는 지시와 함께 사용자에게 제공된다.
그러나, 활성제의 수동 매트릭스에 의해 전달되는 일정한 투여량은 모든 상태를 치료하기에 최적이 아닐 수도 있다는 것이 인식된다. 예를 들어, 금연과 관련하여, 평균 흡연자는 기상, 식사 등과 같은 일반적인 일상 활동에 해당하는 주기적 갈망을 가지고 있음을 인식하고 있다. 따라서, 일부 환자의 경우 경피 패치 및 니코틴 검과 같은 빠른 작용 전달 방법을 포함하는 "이중 요법"을 사용하는 것이 양호하다. Ebbert 등, Drugs 2010, 70 (6), 643-650 을 참조하라. 이러한 투약은 주기적 피크 갈망에 반응하면서 신체가 의존으로부터 멀어지게 하는데 도움이 된다. 인슐린과 같은 다른 경피 전달 활성제들은 또한 예를 들어, 식사 후 매일의 대사 변화들을 극복하기 위해 "부스터"를 필요로 한다.
실시간으로 투여량을 제어할 수 있는 어떤 능력을 제공하는 새로운 "스마트" 경피 패치가 현재 평가되고 있다. 예를 들어, Chrono Therapeutics (Hayward, CA) 는 현재 니코틴을 전달하기 위한 마이크로펌프 가능 스마트 경피 패치를 테스트하고 있다. Chrono 의 디바이스는 갈망이 발생할 때 사용자가 "부스터"를 수신하게 하는 "갈망" 버튼을 포함한다. 그럼에도 불구하고, Chrono 디바이스는 일반적인 경피 패치보다 크기 때문에 옷을 통해 꽤 큰 요철로서 보여질 수 있다. 또한 기능을 유지하기 위해 교체 카트리지와 충전이 필요하다. 투약의 실시간 수정을 제공하는 단순한 (그리고 저렴한) 전달 시스템이 여전히 요구된다는 것은 명백하다.
본 발명은 요구에 따라 활성 분자들이 방출될 수 있는 저전력 경피 전달 시스템을 제공함으로써 이러한 요구를 해결한다. 추가로, 아래에 기술된 바와 같이, 본 발명은 상이한 시간에 동일한 전달 시스템으로부터 다양한 농도의 활성 분자를 전달하고, 동일한 패치로부터 동일한 또는 상이한 시간에 다수의 약물을 전달하기 위한 시스템을 제공한다.
따라서, 일 양태에서 본 발명은 복수의 마이크로셀들을 포함하는 활성 분자 전달 시스템이다. 마이크로셀은 벌집 구조와 같은, 정사각형, 원형 또는 다각형일 수도 있다. 각각의 마이크로셀은 다공성 확산층이 걸쳐 있는 개구를 포함한다. 다공성 확산층은 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 폴리카보네이트, 폴리비닐 알코올, 셀룰로오스, PNIPAAm (poly(N-isopropylacrylamide)), PLGA (poly(lactic-co-glycolic acid), 폴리비닐리덴 클로라이드, 아크릴로니트릴, 비정질 나일론, 배향 폴리에스테르, 테레프탈레이트, 폴리 염화 비닐, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 또는 폴리스티렌와 같은 다양한 재료로 구성될 수도 있다. 전형적으로, 각각의 마이크로셀은 100 nL 보다 큰 부피를 갖고, 다공성 확산층은 1 nm 내지 100 nm 사이의 평균 기공 크기를 갖는다.
마이크로셀은 다양한 재료로 충진될 수 있다. 일 실시형태에서, 마이크로셀은 활성 분자와 하전 입자의 혼합물로 충진될 수도 있고, 시스템은 전기장의 소스를 포함한다. 다른 실시형태에서, 마이크로셀은 활성 분자와 하전 입자의 혼합물로 충진될 수도 있고, 시스템은 자기장의 소스를 포함한다. 다른 실시형태에서, 시스템은 하전 입자 및 자성 입자 양자를 포함할 수도 있고, 시스템은 전기장의 소스 및 자기장의 소스 양자를 포함한다. 하전 입자는 하전 코어 입자 및 코어 입자를 둘러싸는 중합체 층을 포함할 수도 있는 반면, 자성 입자는 자성 코어 입자 및 코어 입자를 둘러싸는 중합체 층을 포함할 수도 있다. 일부 실시형태들에서, 혼합물은 복수의 전하 조절제를 추가로 포함한다.
하전 입자 및 자성 입자 양자의 실시형태들에서, 하전 (자성) 입자는 하전 (자성) 입자가 다공성 확산층에 인접할 때 다공성 확산층을 가로지르는 활성 분자의 확산을 제한한다. 이러한 상태는 소스에 의해 제공된 적절한 전기장 또는 자기장에 의해 달성되며, 이는 하전 (자성) 입자가 확산층의 공극을 차단하게 한다. 일부 실시형태들에서, 전기장의 소스는 제 1 및 제 2 전극이고, 이에 의해 활성 분자와 하전 입자의 혼합물은 제 1 전극과 제 2 전극 사이에 샌드위치된다. 예를 들어, 제 1 전극 또는 제 2 전극은 전극들의 능동 매트릭스의 일부일 수 있다. 이 능동 매트릭스는 개별 마이크로셀의 전달 속도가 제어되게 할 수도 있다. 일부 실시형태들에서, 제 1 전극 또는 제 2 전극은 다공성, 예를 들어 인듐 주석 산화물 (ITO) 과 같은 전도체로 코팅된 다공성 필름이다. 대안적으로, 제 1 또는 제 2 전극은 전달될 활성 분자에 전도성이고 다공성 양자인 나노 튜브의 매트릭스를 포함할 수도 있다.
다른 실시형태들에서, 마이크로셀은 활성 분자와 자성 입자의 혼합물을 포함하고, 여기서 자성 입자는 자기장의 소스로 마이크로셀 내에서 이동가능하다. 일 실시형태에서, 자성 입자는 자성 코어 입자 및 코어 입자를 둘러싸는 중합체 층을 포함한다. 앞서 논의된 하전 입자와 유사하게, 자성 입자는 자성 입자가 다공성 확산층에 인접할 때 다공성 확산층을 가로지르는 활성 분자의 확산을 제한한다. 자기장의 소스는 전자석일 수도 있으며, 일부 실시형태에서 시스템은 전자석의 매트릭스를 포함할 것이며, 여기서 매트릭스 내의 개별 전자석은 마이크로셀 또는 개별 마이크로셀의 그룹의 활성화를 허용하도록 처리될 수 있다.
일부 실시형태들에서, 활성 분자와 하전 입자의 혼합물 또는 활성 분자와 자성 입자의 혼합물은 생체적합성 비극성 액체, 예를 들어 오일, 예컨대 식물, 과일 또는 견과 오일에 분산된다. 다른 실시형태들에서, 활성 분자와 하전 입자의 혼합물 또는 활성 분자와 자성 입자의 혼합물은 수성 액체, 예를 들어 물 또는 완충제에 분산된다. 혼합물은 또한 전하 조절제, 계면활성제, 영양소 및 보조제 (adjuvant) 를 포함할 수도 있다. 통상적으로, 활성 분자는 제약 화합물이지만, 본 발명의 시스템은 호르몬, 기능식품, 단백질, 핵산, 항체 또는 백신을 전달하는데 사용될 수 있다. 본 발명이 복수의 마이크로셀을 포함하기 때문에, 상이한 혼합물 또는 상이한 농도를 갖는 유사한 혼합물을 함유하는 상이한 마이크로셀을 동일한 디바이스 내에 가질 수 있다. 예를 들어, 시스템은 제 1 활성 분자의 혼합물을 함유하는 제 1 마이크로셀 및 제 2 활성 분자의 혼합물을 함유하는 제 2 마이크로셀을 포함 할 수 있거나, 또는 시스템은 제 1 농도에서 활성 분자를 함유하는 제 1 마이크로셀 및 제 2 농도에서 동일한 활성 분자를 함유하는 제 2 마이크로셀을 포함할 수도 있다. 다른 실시형태들에서, 시스템은 활성 분자의 혼합물을 함유하는 제 1 마이크로셀 및 보조제를 함유하는 제 2 마이크로셀을 포함할 수도 있다. 활성 분자, 작용제 및 농도의 다른 조합은 당업자에게 명백할 것이다.
도 1 은 다공성 확산층을 가로지르는 활성 분자의 이동을 조정하는 복수의 마이크로셀 및 하전 또는 자성 입자를 포함하는 활성 분자 전달 시스템의 실시 형태를 도시한다;
도 2 는 다공성 확산층을 가로지르는 활성 분자의 확산을 조정하는 복수의 마이크로셀 및 하전 또는 자성 입자를 포함하는 활성 분자 전달 시스템의 실시 형태를 도시한다. 도 2 에서 하전 또는 자성 입자는 측방향으로 이동하여 마이크로셀의 벽을 통한 활성 분자의 이동을 조정한다;
도 3a 는 동일한 전달 시스템에서 복수의 상이한 유형의 활성제 및/또는 복수의 농도의 활성제를 포함하는 활성 분자 전달 시스템을 도시한다. 마이크로셀은 능동 매트릭스로 개별적으로 처리될 수 있기 때문에, 요구에 따라 다양한 활성제를 제공하고 또한 복잡한 투여 프로파일을 생성할 수 있다;
도 3b 는 하전 또는 자성 입자가 다공성 확산층을 가로 지르는 활성 분자의 이동을 제한하기 때문에, 활성 분자의 일부가 빠르게 방출되는 반면 다른 활성 분자가 더 느린 속도로 방출되는 활성 분자 전달 시스템을 도시 한다.
도 4 는 롤 투 롤 프로세스를 사용하여 본 발명을 위한 마이크로셀을 제조하는 방법을 도시한다;
도 5a 및 도 5b 는 열경화성 전구체로 코팅된 전도체 필름의 포토마스크를 통한 포토리소그래피 노출을 사용하는 활성 분자 전달 시스템을 위한 마이크로셀의 제조를 상세한다;
도 5c 및 도 5d 는 활성 분자 전달 시스템을 위한 마이크로셀들이 포토리소그래피를 사용하여 제조되는 대안적인 실시형태를 상세한다. 도 5c 및 도 5d 에서 상부 및 하부 노출의 조합이 사용되며, 일 측면 방향의 벽이 상부 포토마스크 노출에 의해 경화되게 하고, 다른 측면 방향의 벽이 불투명한 베이스 전도체 필름을 통해 하부 노출에 의해 경화되게 한다. 이 프로세스는 마이크로셀 벽이 측면 운동 실시형태와 함께 사용하기 위해 다양한 다공성으로 제조되게 한다;
도 6a 내지 도 6d 는 활성 분자 전달 시스템에 사용될 마이크로셀의 어레이를 충진 및 실링하는 단계들을 도시 한다;
도 7a 는 다공성 확산층을 가로지르는 활성 성분의 모션을 조정하기 위해 복수의 마이크로셀 및 하전 입자를 포함하는 활성 분자 전달 시스템의 실시형태를 도시한다. 도 7a 에서, 하전 입자는 활성 분자 및 하전 입자를 포함하는 매질 위 및 아래의 전극들 사이의 전기장에 의해 이동된다;
도 7b 는 다공성 확산층을 가로지르는 활성 성분의 모션을 조정하기 위해 복수의 마이크로셀 및 하전 입자를 포함하는 활성 분자 전달 시스템의 실시형태를 도시한다. 도 7b 에서, 하전 입자는 피부의 전도성이 접지 전극을 제공하는 동안 매질 위의 전극 사이의 전기장에 의해 이동된다;
도 7c 는 다공성 확산층을 가로지르는 활성 성분의 모션을 조정하기 위해 복수의 마이크로셀 및 자성 입자를 포함하는 활성 분자 전달 시스템의 실시형태를 도시한다. 도 7c 에서, 자성 입자는 외부 자기장에 의해 이동된다;
도 8 은 다공성 확산층을 가로지르는 활성 성분의 모션을 조정하기 위해 복수의 마이크로셀 및 하전 입자를 포함하는 활성 분자 전달 시스템의 실시형태를 도시한다. 도 8 에서, 스위치는 무선 수신기에 결합되어 사용자가 휴대 전화 또는 다른 무선 디바이스에 대한 애플리케이션으로 전달 속도를 변경하게 한다.
도 9 는 다공성 확산층을 가로지르는 활성 성분의 모션을 조정하기 위해 복수의 마이크로셀 및 하전 입자를 포함하는 활성 분자 전달 시스템의 실시형태를 도시한다. 도 9 에서, 전극의 능동 매트릭스는 무선 수신기에 결합된 매트릭스 드라이버에 결합되어, 애플리케이션이 전달되고 있는 활성 분자의 유형을 변경하게 한다;
도 10a 및 도 10b 는 활성 분자 전달 시스템의 추가 층에 활성 물질을 로딩하는 것에 의한 활성제의 전달을 예시한다. 활성제의 상이한 조합들이 전달 시스템의 상이한 영역에 포함될 수 있다;
도 11 은 차단 입자로 및 차단 입자 없이 다공성 층을 통한 확산 속도를 측정하기 위한 프란츠 셀의 사용을 도시한다;
도 12 는 입자가 다공성 확산층을 통한 니코틴 이동 속도를 조절하기 위해 사용될 때 다공성 확산층을 통한 니코틴 방출 프로파일을 도시한다.
본 발명은, 활성 분자가 요구 시에 방출될 수 있고 및/또는 다양한 상이한 활성 분자가 동일한 시스템으로부터 전달될 수 있고 및/또는 상이한 농도의 활성 분자가 동일한 시스템으로부터 전달될 수 있는, 활성 분자 전달 시스템을 제공한다. 본 발명은 약제를 환자에게 경피로 전달하는데 적합하지만, 본 발명은 일반적으로 활성 성분을 동물에게 전달하는데 사용될 수도 있다. 예를 들어, 본 발명은 수송 동안 진정제를 말에게 전달할 수 있다. 활성 전달 시스템은 복수의 마이크로셀을 포함하고, 여기서 마이크로셀은 활성 성분 및 하전 또는 자성 입자를 포함하는 매질로 충진된다. 마이크로셀은 개구를 포함하고, 개구는 다공성 확산층이 걸쳐 있다. 다공성 확산층은 하전 또는 자성 입자로 차단될 수 있기 때문에, 활성 성분이 분배되는 속도가 제어될 수 있다. 추가로, 마이크로셀 어레이에는 상이한 활성 성분이 로딩될 수도 있으며, 이에 따라 요구 시에 상이한 또는 무료의 활성 성분을 전달하는 메커니즘을 제공한다.
제약 화합물의 경피 전달과 같은 더 통상적인 적용들에 부가하여, 활성 분자 전달 시스템은 농산물 영양소를 전달하기 위한 기반일 수도 있다. 마이크로셀 어레이는 수경 재배 시스템과 함께 사용될 수 있는 대형 시트로 제조될 수 있거나, 또는 Mebiol, Inc. (Kanagawa, Japan) 에 의해 입증된 바와 같은 하이드로겔 필름 농업에 통합될 수 있다. 활성 분자 전달 시스템은, 스마트 패킹의 구조적 벽 내로 통합될 수 있다. 전달 시스템은 예를 들어, 신선한 야채를 함유한 패키지 내로 항산화제의 장기간 방출을 가능하게 한다. 이러한 패키징이 특정 식품의 저장 수명을 획기적으로 향상시킬 것이며, 패키지가 개봉될 때까지 오직 신선도를 유지하는데 필수적인 항산화제의 양을 필요로 할 것이다.
활성 분자 전달 시스템의 개요가 도 1 에 도시된다. 시스템은 복수의 마이크로셀 (11) 을 포함하고, 각각의 마이크로셀은 활성 분자 및 하전 (또는 자성) 입자들 (15) 을 포함하는 매질 (12) (일명, 내부 상) 을 포함한다. 각각의 마이크로셀 (11) 은 중합체 매트릭스 (13) 로 형성된 어레이의 일부이며, 이는 아래에 보다 상세히 설명된다. 활성 분자 전달 시스템은 통상적으로 수분 유입 및 물리적 상호작용에 대한 구조적 지지 및 보호를 제공하기 위한 지지 장벽 (backing barrier)(14) 을 포함할 것이다. 마이크로셀 (11) 의 일부는 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 폴리카보네이트, 폴리비닐 알코올, 셀룰로오스, PNIPAAm (poly(N-isopropylacrylamide)), PLGA (poly(lactic-co-glycolic acid), 폴리비닐리덴 클로라이드, 아크릴로니트릴, 비정질 나일론, 배향 폴리에스테르, 테레프탈레이트, 폴리 염화 비닐, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 또는 폴리스티렌을 포함하는 것과 같은 다양한 자연 또는 비-자연 중합체로 구성될 수도 있는, 다공성 확산층 (16) 에 이 걸쳐 있는 개구를 가질 것이다. 종종 시스템은 또한 활성 분자에 다공성인 접착층 (17) 을 추가로 포함할 것이다. 접착층 (17) 은 활성 분자 전달 시스템을 표면에 인접하게 유지하는 것을 보조한다. 도 1 에 도시된 바와 같이, 입자 (15) 는 입자 (15) 가 다공성 확산층 (16) 을 통한 활성 분자의 모션을 제한하도록, 마이크로셀 (11) 내에서 이동하게 할 수 있다. 입자가 하전되는 실시형태들에서, 입자의 모션은 전기장으로 제어될 수 있다. 입자가 자성인 실시형태들에서, 입자의 모션은 자기장으로 제어될 수 있다. 물론, 동일한 시스템에서 또는 심지어 동일한 마이크로셀에서 하전 및 자성 입자 양자를 가질 수 있다.
하전 입자는 전형적으로 주변 중합체층을 갖는 하전 코어를 포함할 것이다. 이러한 입자를 구성하는 방법은 예를 들어 미국 특허 공개 번호 2015/0301425 에서 찾을 수 있으며, 이는 그 전체가 본원에 참조로 통합된다. 따라서, 코어 입자는 무기 또는 유기 재료, 예컨대 TiO2, BaSO4, ZnO, 금속 산화물, 망간 페라이트 블랙 스피넬, 구리 크로마이트 블랙 스피넬, 카본 블랙 또는 황화 아연 안료 입자일 수도 있다. 일부 실시형태에서, 하전 입자는 코어 입자 상의 전하 밀도를 증가시키는 표면 처리를 가질 수도 있다. 예를 들어, 코어 입자는 아크릴레이트, 비닐, ―NH2, ―NCO, ―OH 등과 같은 기능기, 예를 들어 폴리아크릴레이트, 폴리우레탄, 폴리우레아, 폴리에틸렌, 폴리에스테르, 폴리실록산 등을 갖는 유기 실란으로 표면 처리될 수도 있다. 예를 들어, 폴리아크릴레이트 쉘은 스티렌, 메틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, n-부틸 아크릴레이트, n-부틸 메타크릴레이트, t-부틸 아크릴레이트, t-부틸 메타크릴레이트, 비닐 피리딘, n-비닐 피롤리돈, 2-히드록시에틸 아크릴레이트, 2-히드록시에틸 메타크릴레이트, 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 등과 같은 단량체로 형성될 수도 있다. 폴리우레탄 쉘은 다기능성 이소시아네이트 또는 티오이소시아네이트, 1 차 알코올 등과 같은 단량체 또는 올리고머로부터 형성될 수도 있다. 폴리우레아 쉘은 또한 아민/이소시아네이트, 아민/티오이소시아네이트 등과 같은 반응성기를 함유하는 단량체로 형성될 수도 있다. 하전 입자는 추가로 입체-안정화 중합체로 커버된다. 입체 안정화 중합체는 하전 코어 입자의 표면에 공유 결합될 수도 있거나 또는 입체 안정화제는 단지 코어 입자와 연관될 수도 있다. 이러한 안정화 분자는 일반적으로 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리에스테르, 폴리실록산 또는 이들의 혼합물과 같은 고 분자량 중합체로 형성된다. 입체 안정화제는 용매 중에 복합 안료 입자의 분산을 용이하게 하기 위해 복합 안료 입자가 분산되는 용매와 호환가능해야 한다. 이러한 하전 입자의 제조 방법은 미국 특허 공개 번호 2015/0301425 에 기술된다.
자성 입자를 사용하는 실시형태들 코어 자성 입자를 포함할 것이나, 코어 자성 입자는 전술한 바와 같은 입체 안정화 분자로 코팅될 수도 있다. 예를 들어, 자성 입자는 FeCl3·6H2O 를 아세트산 나트륨 및 에틸렌 글리콜로 용해시킨 후 결정화 동안 폴리에틸렌 글리콜을 첨가함으로써 생성된 Fe3O4 코어 입자일 수도 있다. 본 발명은 니켈 및 코발트와 같은 다른 자성 입자가 철 기반 입자가 활성 성분과 부정적으로 상호작용할 애플리케이션들에 대해 바람직할 수도 있으므로, 강자성 재료로 제한되지 않는다. 적합한 크기 (전형적으로 약 50nm), 및 다양한 조성의 상업적으로 입수가능한 자성 입자는 Sigma-Aldrich (Milwaukee, WI) 로부터 입수가능하다.
도 2 는 활성 분자 전달 시스템의 대안적인 구성을 도시한다. 도 2 의 구성에서, 각각의 마이크로셀 벽의 일부는 마이크로셀들 사이에 활성 분자를 통과시키기에 충분히 다공성이다. 통과 속도는 주변 전극 (도시되지 않음) 을 갖는 하전 입자 (25) 의 이동에 의해 제어될 수 있다. 일부 실시형태들에서, 입자 (25) 의 이동을 수행하기 위한 전극은 마이크로셀 내부에 디포짓되고 전압을 공급하는 리드에 접속된다. 다른 실시형태에서, 전극은 마이크로셀 내부가 아니라 마이크로셀 아래에 있으며, 이는 도 7a 에 도시된 구조와 유사하다. 전기 삼투 및 유전 영동과 같은 추가의 2 차 기술을 채용하여 마이크로셀 사이에서 활성 분자의 이동을 늦추도록 입자를 위치시킬 수도 있다. 도 2 에는 도시되어 있지 않지만, 마이크로셀의 일부는 모든 활성 분자에 개방되어 마이크로셀 외부로 통과할 것으로 이해된다.
활성 분자의 흐름을 조절하는 것 외에도, 본 발명의 마이크로셀 구성은 도 3 에 도시된 바와 같이, 상이한 활성 분자의 어레이 또는 상이한 농도의 어레이를 형성하는데 적합하다. 잉크젯 또는 다른 유체 시스템과 함께 피코리터 주입을 사용하여, 개별 마이크로셀을 충진하여 다양한 상이한 활성제들이 활성 분자 전달 시스템에 포함될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 시스템은 4 가지 상이한 농도의 니코틴을 포함할 수도 있어서, 하루 동안 상이한 투여량이 상이한 시간에 전달되게 한다. 예를 들어, 기상 직후, 가장 집중된 투여량이 전달될 수 있고 (짙은 회색), 다음에 사용자가 다른 더 집중된 투여량을 필요로 할 때까지 낮 동안 훨씬 낮은 테이퍼 투여량이 이어질 수도 있다 (반점 형태). 또한 동일한 마이크로셀에 상이한 활성제들을 포함시킬 수 있다. 예를 들어, 도 3a 및 도 3b 의 시스템은 또한 전달 시스템과 접촉하는 피부 영역에서의 부기 및 가려움을 감소시키기 위한 진통제 (줄무늬) 를 포함할 수도 있다. 물론, 다양한 조합이 가능하며, 다양한 마이크로셀은 의약품, 기능 식품, 보조제, 비타민 또는 백신을 포함할 수도 있다. 또한, 마이크로셀의 배열은 분산되지 않을 수도 있다. 오히려, 마이크로셀은 클러스터로 충진될 수도 있어서, 이는 충진 및 구동이 보다 간단해지게 한다. 다른 실시형태들에서, 더 작은 마이크로셀 어레이가 동일한 매질로 충진될 수도 있으며, 즉 동일한 농도에서 동일한 활성 분자를 가지며, 그 후에 더 작은 어레이가 더 큰 어레이로 조립되어 본 발명의 전달 시스템을 형성한다.
도 3b 에 도시된 바와 같이, 이 배열은 또한 2 개의 상이한 활성제가 2 개의 상이한 속도로 전달되게 한다. 제 1 활성제는 더 빠른 속도로 가장 효과적으로 투여될 수도 있으며, 이는 확산층, 즉 도 3b 의 좌측을 가로지르는 활성제의 통과를 차단하는 입자가 적은 경우에 달성된다. 그러나, 제 2 활성제는 더 느린 속도로 투여될 때 더 효과적일 수도 있으며, 이는 확산층, 즉 도 3b 의 우측을 가로지르는 활성제의 통과를 차단하는 입자가 많은 경우에 달성된다. 이러한 차동 속도 제한은 통과가 느려지는 마이크로셀의 일부에 걸쳐 전극을 활성화시킴으로써 달성될 수 있다. 적절하게 바이어싱될 경우, 전극과 피부 사이의 전기장은 하전 입자를 확산층에 대해 구동시킬 것이다.
마이크로셀을 구성하는 기술. 마이크로셀은 미국 특허 제 6,933,098 호에 개시된 바와 같이 배치식 (batchwise) 프로세스 또는 연속 롤-투-롤 프로세서로 형성될 수도 있다. 후자는 활성 분자 전달 및 전기영동 디스플레이를 포함한 다양한 애플리케이션들에서 사용하기 위한 구획 (compartment) 의 생산을 위한 연속적이고, 저렴하고, 고 스루풋의 제조 기술을 제공한다. 본 발명에 사용하기에 적합한 마이크로셀 어레이는 도 4 에 도시된 바와 같이 마이크로 엠보싱으로 생성될 수 있다. 수 금형 (20) 은 도 4 에 도시된 바와 같이 웹 (24) 위에, 또는 웹 (24) (도시되지 않음) 아래에 배치될 수도 있지만, 대안적인 배열들이 가능하다. 그 전체가 본원에 참조에 의해 통합되는 미국 특허 제 7,715,088 호를 참조한다. 전도성 기판은 디바이스용의 백킹이 되는 중합체 기판 상에 전도체 필름 (21) 을 형성함으로써 구성될 수도 있다. 다음으로, 열가소성, 열경화성, 또는 그 전구체를 포함하는 조성물 (22) 이 전도체 필름 상에 코팅된다. 열가소성 또는 열경화성 전구체 층은 롤러, 판 또는 벨트 형태의 수 금형에 의해 열가소성 또는 열경화성 전구체 층의 유리 천이 온도보다 높은 온도에서 엠보싱된다.
마이크로셀의 제조를 위한 열가소성 또는 열경화성 전구체는 다기능 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트, 비닐 에테르, 에폭사이드 및 이들의 올리고머 또는 중합체 등일 수도 있다. 다기능 에폭사이드 및 다기능 아크릴레이트의 조합은 또한, 바람직한 물리-기계적 특성을 달성하는데 매우 유용하다. 또한, 엠보싱된 마이크로셀의 굴곡 저항성을 향상시키기 위해 우레탄 아크릴레이트 또는 폴리에스테르 아크릴레이트와 같은, 가요성을 부여하는 가교성 올리고머가 추가될 수도 있다. 조성물은 중합체, 올리고머, 단량체 및 첨가제를 함유하거나 또는 올리고머, 단량체 및 첨가제만을 함유할 수도 있다. 이러한 종류의 물질에 대한 유리 천이 온도 (또는 Tg) 는 일반적으로, 약 -70 ℃ 내지 약 150 ℃, 바람직하게는 약 -20 ℃ 내지 약 50 ℃ 범위이다. 마이크로엠보싱 프로세스는 통상적으로 Tg 보다 높은 온도에서 수행된다. 마이크로엠보싱 온도 및 압력을 제어하기 위해 몰드 프레스가 사용될 수도 있는, 가열된 수 금형 또는 가열된 하우징 기판.
도 4 에 도시된 것과 같이, 전구체 층이 경화 (harden) 되는 동안 또는 그 후에 금형이 방출되어 마이크로셀 (23) 의 어레이를 드러낸다. 전구체 층의 경화는 냉각, 용매 증발, 방사에 의한 가교, 열 또는 수분에 의해 달성될 수도 있다. 열경화성 전구체의 경화가 UV 방사에 의해 달성되는 경우, UV 는 2 개의 도면에서 보여지는 것과 같이, 웹의 하단 또는 상단으로부터 투명 전도체 필름 상으로 방사할 수도 있다. 대안적으로, UV 램프는 금형 내부에 배치될 수도 있다. 이 경우, 금형은 UV 광이 사전 패터닝된 수 금형을 통해 열경화성 전구체 층 상으로 방사하도록 하기 위하여 투명해야 한다. 수 금형은 다이아몬드 턴 프로세스 또는 포토레지스트 프로세스와 같은 임의의 적절한 방법에 의해 제조될 수도 있으며, 이어서 에칭 또는 전기 도금이 뒤따른다. 수 금형용 마스터 템플릿은 전기 도금과 같은 임의의 적절한 방법에 의해 제조될 수도 있다. 전기 도금으로, 유리 베이스가 크롬 인코넬과 같은 시드 재료의 얇은 층 (일반적으로 3000 Å) 으로 스퍼터링된다. 그 후에, 금형은 포토레지스트 층으로 코팅되고 UV 에 노출된다. UV 와 포토레지스트 층 사이에 마스크가 배치된다. 포토레지스트의 노출된 영역이 경화된다. 그 후에 노출되지 않은 영역은 적절한 용매로 세척함으로써 제거된다. 나머지 경화된 포토레지스트는 건조되고, 얇은 시드 금속 층으로 다시 스퍼터링된다. 그 후에 마스터는 전기 주조를 위해 준비된다. 전기 주조에 사용되는 전형적인 재료는 니켈 코발트이다. 대안적으로, 마스터는 전기 주조 또는 무전해 니켈 증착에 의해 니켈로 제조될 수 있다. 금형의 플로어는 전형적으로 약 50 내지 400 마이크론 사이이다. 마스터는 또한 "Replication techniques for micro-optics", SPIE Proc. Vol. 3099, pp. 76-82 (1997) 에 설명된 것과 같은, 전자빔 기록, 건식 에칭, 화학 에칭, 레이저 기록 또는 레이저 간섭을 포함한 다른 마이크로엔지니어링 기술을 사용하여 형성될 수 있다. 대안적으로, 금형은 플라스틱, 세라믹 또는 금속을 이용한 포토머시닝에 의해 제조될 수 있다.
UV 경화 레진 조성물을 적용하기 전에, 금형은 탈형 (demolding) 프로세스를 보조하기 위해 이형제로 처리될 수도 있다. UV 경화 레진은 분배 전에 탈기 (degas) 될 수도 있고, 옵션으로 용매를 함유할 수도 있다. 존재하는 경우, 용매는 쉽게 증발한다. UV 경화 레진은 수 금형 위에 코팅, 침지, 붓기 등과 같은 임의의 적절한 수단에 의해 분배된다. 디스펜서가 움직이거나 고정될 수도 있다. 전도체 필름은 UV 경화 레진 위에 오버레이된다. 필요한 경우, 레진과 플라스틱 사이의 적절한 결합을 보장하고 마이크로셀의 플로어 두께를 제어하기 위해 압력이 인가될 수도 있다. 압력은 라미네이팅 롤러, 진공 성형, 프레스 디바이스 또는 다른 유사한 수단을 사용하여 적용될 수도 있다. 수 금형이 금속이고 불투명한 경우, 플라스틱 기판은 전형적으로 레진을 경화하는데 사용되는 화학 방사선에 대해 투명하다. 반대로, 수 금형은 투명할 수 있고, 플라스틱 기판은 화학 방사선에 대해 불투명할 수 있다. 성형된 특징부들의 전사 시트 상으로의 양호한 전사를 획득하기 위해, 전도체 필름은 UV 경화 레진에 대해 양호한 접착성을 가져야 하며, 이는 금형 표면에 대해 양호한 방출 특성을 가져야 한다.
본 발명의 마이크로셀 어레이는 전형적으로 ITO (indium tin oxide) 전도체 라인과 같은 미리 형성된 전도체 필름을 포함하지만, 은 또는 알루미늄과 같은 다른 전도성 재료가 사용될 수도 있다. 전도성 재료는 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리에틸렌 나프탈레이트, 폴리아라미드, 폴리이미드, 폴리사이클로올레핀, 폴리설폰, 에폭시 및 이들의 복합물과 같은 기판에 의해 백킹되거나 통합될 수도 있다. 전도체 필름은 방사선 경화성 중합체 전구체 층으로 코팅될 수도 있다. 이어서, 필름 및 전구체 층은 이미지 방식으로 방사선에 노출되어 마이크로셀 벽 구조를 형성한다. 노출 후에, 전구체 재료는 노출되지 않은 영역으로부터 제거되어 경화된 마이크로셀 벽이 전도체 필름/지지 웹에 결합되게 한다. 이미지 방식 노출은 전도체 필름 상에 코팅된 방사선 경화성 재료의 노출의 미리 결정된 패턴 또는 이미지를 생성하기 위해 포토마스크를 통한 UV 또는 다른 형태의 방사선에 의해 달성될 수도 있다. 일반적으로 필요하지는 않지만, 마스크는 전도체 필름, 즉 ITO 라인에 대해 위치되고 정렬될 수도 있어서, 투명 마스크 부분은 ITO 라인 사이의 공간과 정렬되고, 불투명 마스크 부분은 ITO 재료와 정렬된다 (마이크로셀 셀 플로어 영역을 위해 의도됨).
포토리소그래피. 마이크로셀은 또한 포토리소그래피를 사용하여 생성될 수 있다. 마이크로셀 어레이를 제조하기 위한 포토리소그래피 프로세스들이 도 5a 및 도 5b 에 도시된다. 도 5a 및 도 5b 에 도시된 바와 같이, 마이크로셀 어레이 (40) 는 공지된 방법에 의해 전도체 전극 필름 (42) 상에 코팅된 방사선 경화성 재료 (41a) 를 마스크 (46) 를 통해 UV 광 (또는 대안적으로 다른 형태의 방사선, 전자 빔 등) 에 노출시킴으로써 제조되며, 마스크 (46) 를 통해 투영된 이미지에 대응하는 벽 (41b) 을 형성할 수도 있다. 베이스 전도체 필름 (42) 은 바람직하게는 플라스틱 재료를 포함할 수도 있는 지지 기판 베이스 웹 (43) 상에 장착된다.
도 5a 의 포토마스크 (46) 에서, 어두운 사각형 (44) 은 불투명한 영역을 나타내고, 어두운 사각형들 사이의 공간은 마스크 (46) 의 투명 영역 (45) 을 나타낸다. UV 는 투명 영역 (45) 을 통해 방사선 경화성 재료 (41a) 상으로 방사한다. 노출은 바람직하게, 방사선 경화성 재료 (41a) 상에 직접 수행되며, 즉 UV 는 기판 (43) 또는 베이스 전도체 (42) 를 통과하지 않는다 (상부 노출). 이러한 이유로, 기판 (43) 또는 전도체 (42) 중 어느 것도 채용된 UV 또는 다른 방사선 파장에 대해 투명할 필요는 없다.
도 5b 에 도시된 바와 같이, 노출 영역 (41b) 은 경화되고, (마스크 (46) 의 불투명 영역 (44) 에 의해 보호된) 노출되지 않은 영역은 그 후에, 적절한 용매 또는 현상액에 의해 제거되어 마이크로셀 (47) 을 형성한다. 용매 또는 현상액은 메틸에틸케톤 (MEK), 톨루엔, 아세톤, 이소프로판올 등과 같은 방사선 경화성 재료의 점도를 용해 또는 감소시키기 위해 일반적으로 사용되는 것들로부터 선택된다. 마이크로셀의 제조는 전도체 필름/기판 지지 웹 아래에 포토마스크를 배치함으로써 유사하게 달성될 수도 있고, 이 경우 UV 광은 하부로부터 포토마스크를 통해 방사되며 기판은 방사선에 투명해야 한다.
이미지 방식 노출. 이미지 방식 노출에 의한 본 발명의 마이크로셀 어레이의 제조를 위한 또 다른 대안적인 방법이 도 5c 및 도 5d 에 도시된다. 불투명한 전도체 라인이 사용될 때, 전도체 라인은 하부로부터의 노출을 위한 포토마스크로서 사용될 수 있다. 내구성이 있는 마이크로셀 벽들은 전도체 라인에 수직인 불투명 라인을 갖는 제 2 포토마스크를 통해 상부로부터 추가 노출에 의해 형성된다. 도 5c 는 본 발명의 마이크로셀 어레이 (50) 를 생성하기 위해 상부 및 하부 노출 원리 양자의 사용을 도시한다. 베이스 전도체 필름 (52) 은 불투명하고 라인 패터닝된다. 베이스 전도체 (52) 및 기판 (53) 상에 코팅된 방사선 경화성 재료 (51a) 는 제 1 포토마스크로서 기능하는 전도체 라인 패턴 (52) 을 통해 하부로부터 노출된다. 전도체 라인 (52) 에 수직인 라인 패턴을 갖는 제 2 포토마스크 (56) 를 통해 "상부" 측으로부터 제 2 노출이 수행된다. 라인 (54) 사이의 공간 (55) 은 UV 광에 실질적으로 투명하다. 이 프로세스에서, 벽 재료 (51b) 는 일 측면 배향에서 하부에서 위로 경화되고, 수직 방향에서 상부에서 아래로 경화되어, 일체형 마이크로셀 (57) 을 형성하도록 결합된다. 도 5d 에 도시된 바와 같이, 노출되지 않은 영역은 마이크로셀 (57) 을 나타내기 위해 전술한 바와 같이 용매 또는 현상액에 의해 제거된다. 도 5c 및 도 5d 에 설명된 기술은 따라서, 도 2 에 도시된 실시형태에 필요한 것과 같은, 상이한 벽이 상이한 다공성으로 구성되게 한다.
마이크로셀은 열가소성 엘라스토머로 구성될 수도 있으며, 이는 마이크로셀과 우수한 호환가능성을 가지고 전기영동 매질과 상호작용하지 않는다. 유용한 열가소성 엘라스토머의 예는 ABA, 및 (AB)n 유형의 이중 블록, 삼중 블록 및 다중 블록 공중합체를 포함하고, 여기서 A 는 스티렌, α-메틸스티렌, 에틸렌, 프로필렌 또는 노르본이고; B 는 부타디엔, 이소프렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 디메틸실록산 또는 프로필렌 설파이드이고; A 와 B 는 화학식이 동일하지 않을 수 있다. 숫자 n 은 ≥1, 바람직하게는 1-10 이다. SB (poly(styrene-b-butadiene)), SBS (poly(styrene-b-butadiene-b-styrene)), SIS (poly(styrene-b-isoprene-b-styrene)), SEBS (poly(styrene-b-ethylene/butylenes-b-stylene)) poly(styrene-b-dimethylsiloxane-b-styrene), poly((α-methylstyrene-b-isoprene), poly(α-methylstyrene-b-isoprene-b-α-methylstyrene), poly(α-methylstyrene-b-propylene sulfide-b-α-methylstyrene), poly(α-methylstyrene-b-dimethylsiloxane-b-α-methylstyrene) 와 같은 스티렌 또는 옥시 메틸스티렌의 이중 블록 또는 삼중 블록 공중합체가 특히 유용하다. (Kraton Polymer, Houston, Tex. 로부터의) 크라톤 D 및 G 시리즈와 같은 상업적으로 입수가능한 스티렌 블록 공중합체가 특히 유용하다. poly(ethylene-co-propylene-co-5-methylene-2-norbomene) 와 같은 결정질 고무 및 Vistalon 6505 (from Exxon Mobil, Houston, Tex.) 과 같은 EPDM (ethylene-propylene-diene terpolymer) 고무 및 그들의 접합된 (grafted) 공중합체도 또한, 매우 유용한 것으로 밝혀졌다.
열가소성 엘라스토머는 마이크로셀에서 디스플레이 유체와 혼합되지 않고 디스플레이 유체의 비중보다 작은 비중을 나타내는 용매 또는 용매 혼합물에 용해될 수도 있다. 마이크로셀 벽 및 전기영동 유체보다 우수한 습윤 특성으로 인해, 오버코팅 조성물에 대해 낮은 표면 장력 용매가 바람직하다. 표면 장력이 35 dyne/cm 미만인 용매 또는 용매 혼합물이 바람직하다. 30 dyne/cm 미만의 표면 장력이 더 바람직하다. 적합한 용매는 알칸 (바람직하게는 C6-12 알칸, 예컨대 Exxon 케미칼 컴퍼니로부터의 헵탄, 옥탄 또는 이소파르 용매, 노난, 데칸 및 이들의 이성질체), 시클로알칸 (바람직하게는 C6-12 시클로 알칸, 예컨대 시클로헥산 및 데칼린 등), 알킬벤젠 (바람직하게는 모노- 또는 디-C1-6 알킬벤젠, 예컨대 톨루엔, 크실렌 등), 알킬 에스테르 (바람직하게는 C2-5 알킬 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트 등) 및 C3-5 알킬 알코올 (예컨대 이소프로판올 등 및 이의 이성질체) 를 포함한다. 알킬벤젠 및 알칸의 혼합물이 특히 유용하다.
중합체 첨가제 이외에, 중합체 혼합물은 또한 습윤제 (계면활성제) 를 포함할 수도 있다. 습윤제 (예컨대 3M Company 의 FC 계면활성제, DuPont 의 Zonyl 플루오로계면활성제, 플루오로아크릴레이트, 플루오로메타아크릴레이트, 플루오로-치환된 긴사슬 알코올, 퍼플루오로-치환된 긴사슬 카르복실산 및 이들의 유도체, 및 OSi, Greenwich, Conn. 의 Silwet 실리콘 계면활성제) 는 또한 밀봉재의 마이크로셀에 대한 접착을 개선시키고 보다 유연한 코팅 프로세스를 제공하기 위해 조성물에 포함될 수도 있다. 가교제들 (예를 들어, 4,4'-diazidodiphenylmethane 및 2,6-di-(4'-azidobenzal)-4-methylcyclohexanone) 와 같은 bisazides), 가황제들 (예를 들어, 2-benzothiazolyl disulfide 및 tetramethylthiuram disulfide), 다기능 모노머 또는 올리고머 (예를 들어, 헥산디올, 디아크릴레이트, 트리메틸올프로판, 트리아크릴레이트, 디비닐벤젠, 디알프탈렌), 열 개시제 (예를 들어, 딜라 우로릴 퍼옥사이드, 벤조일 퍼옥사이드) 및 광개시제 (예를 들어, Ciba-Geigy 의 ITX (isopropyl thioxanthone), Irgacure 651 및 Irgacure 369) 는 또한 오버코팅 프로세스 동안 또는 그 후에 가교 또는 중합 반응에 의해 실링층의 물리-기계적 특성을 향상시키는데 매우 유용하다.
마이크로셀이 생성된 후, 이들은 활성 분자 및 하전 또는 자성 입자의 적절한 혼합물로 충진된다. 마이크로셀 어레이 (60) 는 전술한 임의의 방법에 의해 제조될 수도 있다. 도 6a 내지 도 6d 의 단면도에 도시된 바와 같이, 마이크로셀 벽 (61) 은 기판 (63) 으로부터 위쪽으로 연장하여 개방 셀을 형성한다. 하전 입자를 사용하는 실시형태에서, 전극 (62) 은 기판 (63) 상에 또는 기판 (63) 에 형성된다. 도 6a 내지 도 6d 는 마이크로셀 벽 (61) 에 의해 차단된 전극 (62) 을 도시하지만, 전극 (62) 이 기판 (63) 의 위, 아래 또는 내부에서 연속적이고 작동될 수 있다. 충진 전에, 마이크로셀 어레이 (60) 는 사용 전에 활성 분자가 손상되지 않도록 보장하기 위해 세정 및 멸균될 수도 있다. 다른 실시형태들에서, 전극 (62) 은 구성에 포함되지 않으며, 예를 들어 디스플레이 드라이버에 커플링된 전극의 능동 매트릭스는 마이크로셀 어레이 (60) 에 결합되어 개별 마이크로셀이 처리되도록 한다.
마이크로셀은 다음에, 하전 또는 자성 입자들 (65) 을 포함하는 혼합물 (64) 로 충진된다. 도 6b 에 도시된 바와 같이, 상이한 마이크로셀은 상이한 활성 분자들을 포함할 수도 있다. (도 7a 내지 도 7c 에 도시된) 다른 실시형태들에서, 상이한 마이크로셀은 상이한 유형의 하전 입자를 포함할 수도 있거나 또는 상이한 마이크로셀은 자성 입자를 포함할 수도 있다. 마이크로셀 (60) 은 바람직하게, 활성 성분의 오버플로우 및 의도하지 않은 혼합을 방지하기 위해 부분적으로 충진된다. 소수성 활성 분자를 전달하기 위한 시스템에서, 혼합물은 생체 적합성 오일 또는 일부 다른 생체 적합성 소수성 매개체를 기초로 할 수도 있다. 예를 들어, 혼합물은 식물, 과일 또는 견과 오일을 포함할 수도 있다. 다른 실시형태들에서, 실리콘 오일이 사용될 수도 있다. 친수성 활성 분자를 전달하기 위한 시스템에서, 혼합물은 인산 완충제와 같은 물 또는 다른 수성 매질에 기초할 수도 있다. 그러나, 하이드로겔 및 다른 매트릭스는 매트릭스의 구조가 하전 또는 자성 입자의 모션을, 활성 분자의 전달을 제한하기 위해 다공성 확산층으로 이동할 수 없는 지점으로 제한하지 않는 한, 활성 성분을 전달하기에 적합할 수도 있기 때문에 혼합물이 액체일 필요는 없다.
마이크로셀은 다양한 기법들을 이용하여 충진될 수도 있다. 다수의 이웃하는 마이크로셀이 동일한 혼합물로 충진될 일부 실시형태들에서, 블레이드 코팅은 마이크로셀을 마이크로셀 벽 (61) 의 깊이까지 충진하기 위해 사용될 수도 있다. 다른 실시형태들에서, 다양한 상이한 혼합물이 다양한 인근 마이크로셀에 충진되는 경우, 잉크젯 타입 마이크로인젝션을 사용하여 마이크로셀을 충진할 수 있다. 또 다른 실시형태들에서, 마이크로니들 어레이는 정확한 혼합물로 마이크로셀 어레이를 충진하는데 사용될 수도 있다. 충진은 1 단계 또는 다단계 프로세스로 수행될 수도 있다. 예를 들어, 모든 셀은 일정량의 용매 뿐만 아니라 하전 또는 자성 입자로 부분적으로 충진될 수도 있다. 그 후에, 부분적으로 충진된 마이크로셀은 전달될 하나 이상의 활성 분자 및 용매를 포함하는 제 2 혼합물로 충진된다.
도 6c 에 도시된 바와 같이, 충진 후에, 다공성 확산층이 되는 중합체 (66) 를 적용함으로써 마이크로셀이 실링된다. 일부 실시형태들에서, 실링 프로세스는 열, 건조한 열풍, 또는 UV 방사선으로의 노출을 수반할 수도 있다. 대부분의 실시형태들에서, 중합체 (66) 는 혼합물 (64) 과 호환가능하지만 혼합물 (64) 의 용매에 의해 용해되지 않을 것이다. 중합체 (66) 는 또한 생체적합성이며, 마이크로셀 벽 (61) 의 측면 또는 상부에 접착되도록 선택될 것이다. 다공성 확산층에 적합한 생체적합성 접착제는 2016 년 10 월 30 일자로 출원되고 제목이 "Method for Sealing Microcell Containers with Phenethylamine Mixtures" 인 미국 특허 출원 번호 15/336,841 에 기재된 바와 같은 펜에틸아민 혼합물이며, 이 출원은 그 전체가 본원에 참조에 의해 통합된다. 따라서, 최종 마이크로셀 구조는 대부분 누출에 대해 불투과성이며 다공성 확산층의 박리없이 굴곡을 견딜 수 있다.
대안적인 실시형태들에서, 반복적인 포토리소그래피를 사용하여 다양한 개별 마이크로셀이 원하는 혼합물로 충진될 수도 있다. 상기 프로세스는 전형적으로 포지티브하게 작동하는 포토레지스트의 층으로 빈 마이크로셀 어레이를 코팅하고, 포지티브 포토레지스트를 이미지 방식으로 노출시킴으로써 특정 수의 마이크로셀을 선택적으로 개방한 다음, 포토레지스트를 현상하고, 개방된 마이크로셀을 원하는 혼합물로 충진하고, 충진된 마이크로셀을 실링 프로세스에 의해 실링하는 것을 포함한다. 이들 단계들은 다른 혼합물로 충진된 실링된 마이크로셀을 생성하기 위해 반복될 수도 있다. 이 절차는 원하는 비율의 혼합물 또는 농도를 갖는 마이크로셀의 큰 시트를 형성하게 한다.
마이크로셀 (60) 이 충진된 후, 실링된 어레이는 바람직하게는 전도성 필름 (68) 을 감압 접착제, 핫멜트 접착제 또는 열, 습기 또는 방사선 경화성 접착제일 수도 있는 접착층으로 사전-코팅함으로써, 활성 분자에 또한 다공성인 제 2 전도성 필름 (68) 으로 적층될 수도 있다. 라미네이트 접착제는 UV 와 같은 방사선에 의해 상부 전도체 필름을 통해 후자가 방사선에 투명하다면 사후-경화될 수도 있다. 다른 실시형태들에서, 전극의 능동 매트릭스는 전기영동 마이크로셀 셀들의 실링된 어레이에 직접 결합될 수도 있다. 일부 실시형태들에서, 생체적합성 접착제 (67) 는 그 후에 어셈블리에 적층된다. 생체적합성 접착제 (67) 는 디바이스가 사용자에게 이동가능한 것을 유지하면서 활성 분자가 통과하게 할 것이다. 적합한 생체적합성 접착제는 3M (Minneapolis, MN) 으로부터 입수가능하다.
전달 시스템이 구성되면, 물리적 충격으로부터 보호하기 위해 캡슐화 백킹 (72) 으로 커버될 수도 있다. 이러한 백킹층 (72) 이 도 7a 내지 도 7c 에 도시되지만, 백킹층의 두께는 명확성을 위해 과장되었다. 백킹층은 또한, 활성 분자 전달 시스템이 예를 들어 환자의 등에 고정된 상태로 유지되도록 하기 위한 접착제를 포함할 수도 있다. 백킹층 (72) 은 또한 어린이를 위한 미적 색상 또는 재미있는 디자인을 포함할 수도 있다.
도 7a 내지 도 7c 는 하전 (73) 또는 자성 (74) 입자를 조작하는 상이한 모드를 도시한다. 도 7a 에 도시된 바와 같이, 하전 입자 (73) 를 사용하는 전달 시스템은 다공성 확산층 (77) 에 인접한 하전 입자 (73) 를 구동하기 위한 전기장을 제공하여, 활성 분자 (78 및 79) 의 통과를 제한하기 위해 다수의 전극 (75) 을 포함할 수도 있다. 도 7a 에 도시된 바와 같이, 상이한 마이크로셀은 상이한 활성 분자들 (78 및 79) 을 포함한다. 적절한 극성 및 크기의 전압을 인가함으로써, 입자 (75) 는 전달 시스템의 "하부" 로 푸시된다. 원하는 경우, 극성이 플립될 수 있으며, 이에 의해 하전 입자 (73) 가 다공성 확산층 (77) 으로부터 멀어지게 한다. 일부 실시형태들에서, 활성 분자 (78 및 79) 및 하전 입자 (73) 를 함유하는 혼합물의 양면에 전극 (75) 을 제공할 필요는 없을 것이다. 예를 들어, 도 7b 에 도시된 바와 같이, 전압원은 전달 시스템이 부착되는 표면에 접지될 수도 있다. 이것은 피부의 자연 컨덕턴스가 접지 전위를 제공하기에 충분한, 약물의 경피 전달에 특히 유용할 수도 있다. 따라서 도 7b 에서, 하전 입자 (73) 는 혼합물 위의 전극 (75) 에 전위를 적용하여 다공성 확산층 (77) 에 인접하여 이동된다. 상부 전극 (75) 은 연속적인 전극이 아니라, 전극의 능동 매트릭스일 수도 있으며, 따라서 개별적인 "픽셀" 전극이 예를 들어, 전기 광학 디스플레이에서와 같이 로우-컬럼 드라이버로 처리될 수 있다는 것이 인식된다. 도 7b 는 상이한 마이크로셀들이 상이한 농도의 활성 분자 (78) 를 포함하는 혼합물로 충진될 수 있음을 추가로 도시한다.
도 7c 는 자성 입자 (74) 가 자기장에 의해 다공성 확산층 (77) 에 인접하여 구동되는 대안적인 실시형태를 도시한다. 도 7c 에 도시된 바와 같이, 가장 강한 자기장에 있는 자성 입자 (74) 는 이동하는 반면, 다른 자성 입자 (74) 는 다공성 확산층 (77) 으로부터 이격된 위치를 유지한다. 도 7c 는 단일 외부 자석을 도시하지만, 마이크로셀 어레이 위에 위치한 전자석의 어레이는 요구에 따라 특정 마이크로셀을 처리하는데 사용될 수 있는 것으로 이해된다. 도 7c 에 도시된 바와 같이, 일부 마이크로셀은 제 1 활성 분자 (78) 를 함유하는 반면, 다른 마이크로셀은 제 2 활성 분자 (79) 를 함유한다. 다른 실시형태 (미도시) 는 자성 (74) 및 하전 (73) 입자의 조합을 포함할 수도 있다.
활성 분자 전달 시스템의 고급 실시형태는 활성 분자 전달 시스템이 스마트 폰 또는 스마트 워치와 같은 2 차 디바이스 (82) 로 무선으로 제어되도록 하기 위한 회로를 포함할 것이다. 도 8 에 도시된 바와 같이, 간단한 시스템은 사용자가 전자/디지털 스위치 (84) 를 개방하게 하여 전기장이 전극으로 전달되게 하며, 따라서 하전 입자를 다공성 확산층으로부터 멀어지게 하고 사용자에게 활성 분자의 투여량을 제공할 것이다. 개선된 실시형태에서, 즉 도 9 에 도시된 바와 같이, 활성 분자 전달 시스템은 2 차 디바이스 (82) 로부터 무선 신호를 수신할 수 있는 제어기 (94) 에 의해 제어되는 전극 (91) 의 활성 매트릭스를 포함할 것이다. 도 9 의 실시형태는 사용자가 예를 들어 전달되는 활성 분자의 유형 및 양을 제어하게 할 것이다. 이차 디바이스 (82) 상의 애플리케이션을 사용하여 하루 중 시간에 기초하여 전달되는 활성 분자의 양을 변경하도록 활성 분자 전달 시스템을 프로그래밍하는 것이 가능할 수도 있다. 다른 실시형태에서, 애플리케이션은 생체인식 센서, 예를 들어, 피트니스 추적기에 동작가능하게 접속될 수도 있고, 이에 따라 애플리케이션은 예를 들면, 사용자의 맥박이 미리 설정된 임계치를 초과하는 경우에 투여가 턴 오프되게 한다.
도 8 및 도 9 의 패치들을 구동할 때, NFC, 블루투스, WIFI 또는 다른 무선 통신 기능이 턴 온되어, 사용자가 마이크로셀 내의 하전 또는 자성 입자를 조작하여 전기 영동으로 또는 자기적으로 상이한 위치로 이동시키게 한다. 패치 구동은 패치가 피부 표면에 적용되기 전에 또는 후에 수행될 수 있고, 배터리-프리 특징으로 인해 패치를 재구동함으로써 필요할 때 언제든지 약물 방출 조정이 달성될 수 있다. 하전 또는 자성 입자가 상이한 위치로 구동될 때, 방출 프로파일은 다공성 확산층과의 상호 작용으로 인해 변경될 것이다. 구동은 스마트 워치 또는 스마트 폰으로 제어되기 때문에, 상이한 구동 상태에서 모든 마이크로셀에 대한 퍼센티지와 면적이 알려져 있으며, 이는 패치가 언제 활성화되는지와 어떤 양의 활성제가 투여되는지를 포함하여 모든 사용 데이터가 제공자 또는 치료사에게 사용가능할 것임을 의미한다. "주문형 (on demand)" 특징의 경우, 환자 또는 의사가 약물 방출을 조정해야할 필요성을 느낄 때마다 패치를 재구동할 수 있다. "프로그래머블" 특징의 경우, 모든 마이크로셀이 독립적으로 회전될 수 있기 때문에, 하전 입자를 다양한 세그먼트에서 상이한 레벨로 구동함으로써 패치의 전체 방출이 프로그래밍될 수 있다. 구동 후에 패치가 세그먼트화되므로, 피부 자극이 또한 제어될 수 있다. 또한, 패치를 활성화하는데 사용되는 스마트 디바이스가 데이터 공유를 위해 원격으로 의사와 통신할 수 있기 때문에 환자 순응 상태가 또한 양호하다.
약물 전달 시스템의 추가 층에 이들 활성제들을 첨가함으로써 상이한 활성제들이 전달될 수 있기 때문에, 본 발명은 마이크로셀 내의 활성제의 조합에 제한되지 않는다는 것을 이해해야 한다. 도 10a 및 도 10b 에 도시된 바와 같이, 활성제는 예를 들어 실링층, 접착층 또는 추가 약물 방출층에 존재할 수도 있다.
도 10a 및 도 10b 의 영역 A 는 마이크로셀 층 및 실링층에 각각 로딩되는 2 개의 상이한 활성제 (예를 들어, 약물) 를 예시한다. 일부 실시형태들에서, 2 개의 약물은 동시에 전달될 수도 있지만, 이들은 또한 상이한 전달 프로파일을 가질 수도 있다. 이 시스템은 또한 상이한 소수성을 가진 다른 활성제들을 전달하는 방식을 제공한다. 예를 들어, 마이크로셀 내의 제형이 물-기반인 경우, 친수성 활성제는 높은 로딩에서 마이크로셀에 로딩될 수 있다. 이 실시형태에서, 실링층은 소수성 활성제를 로딩하기에 적합한 소수성 재료를 포함할 것이다. 따라서, 2 개의 약물의 방출 프로파일은 또한 거의 독립적으로 조정될 수 있다. 이 시스템은 예컨대 계면 활성제, 캡슐 등과 같은 불리한 용해도로 활성제를 안정화시키는 문제를 극복한다.
도 10a 및 도 10b 의 영역 B 는 동일한 약물이 내부 상 및 실링층 양자에 로딩되는 실시형태를 예시한다. 약물 특성에 따라, 이 방법은 약물 방출 디바이스에 다량의 약물을 로딩하는데 도움을 줄 수 있으며, 이는 약물 방출량을 증가시키고 방출 프로파일을 조절하는데 도움을 줄 수 있다.
도 10a 및 도 10b 의 영역 C 는 활성제의 조합이 마이크로셀, 또는 실링층, 또는 양자의 층에 로딩되는 실시형태를 도시한다. 다시, 마이크로셀 제형 및 실링층에서의 활성제(들)은 동일하거나 상이할 수 있다. 마이크로셀 제형에서의 활성제의 수 및 실링층에서의 활성제의 수는 또한 동일하거나 상이할 수 있다.
도 10b 에 도시된 바와 같이, 접착층에는 또한 활성제(들)이 로딩될 수 있다. 접착층에서의 활성제의 양 및 유형은 실링층 및/또는 마이크로셀 제형에서의 로딩과 무관할 수 있다. 활성제는 접착층의 오직 일부에만 도입될 수 있거나, 또한 접착제 및 실링층 양자에 존재할 수 있다 (예를 들어, 도 10b 의 영역 A 참조).
실시예 - 차단된 입자로 니코틴 방출 제어
도 11 은 확산 멤브레인의 공극을 막기에 충분한 입자로 투여 프로파일이 변경될 수 있음을 입증하기 위해 사용 된 프란츠 셀 장치를 도시한다. 요약하면, Pyrex Franz 셀 (PermeGear, Inc., Hellertown, PA) 이 도 11 도시된 바와 같이 획득되고 조립되었다. 2 개 층의 투석 튜빙 (Thermo-Fisher, Waltham, MA) 을 Franz 셀의 조인트의 개구에 맞도록 절단하였다. 제어 측정의 경우에, 탈이온수 중 1.3 mg/mL 의 니코틴 용액의 500 μL 이 셀의 상부로 피펫팅되었다. 도 12 의 그래프에 나타낸 바와 같이, 다양한 시점에서 수용체 셀로부터 샘플을 제거하였다. 이중층 장벽을 통과한 니코틴의 총량을 결정하기 위해 이후에 샘플을 분석하여, 사각형으로 표현되는 데이터 포인트를 생성하였다.
후속 실험은 투석 튜브의 2 개 층 사이에 소량의 중합체 코팅된 탄소 나노입자를 첨가하였다. 결합된 이중층 나노입자 샌드위치의 포토그래프를 상부로부터 취하고 그 층의 어두움 (darkness) 을 평가함으로써 전체 커버리지를 근사화하였다. 더 어두운 샌드위치 층은 더 큰 커버리지에 해당했다. 대략 35% 커버리지 [원] 및 전체 (100%) 커버리지 [삼각형] 의 경우, 탈이온수에서 1.3 mg/mL 니코틴 용액의 500 μL 의 샘플을 세포의 상부로 피펫팅하고 다양한 시점에 샘플을 제거하였다.
도 12 에서 알 수 있는 바와 같이, 35% 커버리지 방출 프로파일은 대조군과 매우 유사하여, 커버되지 않은 영역을 통한 확산 속도가 커버된 영역보다 훨씬 더 커서 35% 커버리지의 효과가 무시해도 될 정도임을 시사한다. 그러나, 투석 튜브 및 탄소 나노입자의 완전히 커버된 샌드위치는 24 시간에 걸쳐 전달된 총 니코틴의 50% 감소뿐만 아니라 방출 프로파일에서 상당한 차이를 보여 주었다. 이 테스트는 적합한 다공성층과 페어링된 하전 또는 자성 입자가 투여에 있어서 주문형 감소를 허용할 것임을 시사한다.
따라서, 본 발명은 복수의 마이크로셀들을 포함하는 활성 분자 전달 시스템을 제공한다. 마이크로셀은 활성 분자, 예를 들어 약물, 및 하전 또는 자성 입자를 포함한다. 마이크로셀은 다공성 확산층이 걸쳐 있는 개구를 포함한다. 마이크로셀이 다공성 확산층을 차단하기에 적합한 크기의 하전 또는 자성 입자를 포함하기 때문에, 전기장 또는 자기장의 적용으로 활성 분자의 전달을 조절하는 것이 가능하다. 본 개시는 제한적이지 않으며, 기술되지 않았지만 당업자에게 자명한 본 발명에 대한 다른 변형들은 본 발명의 범위에 포함되어야 한다.

Claims (26)

  1. 활성 분자 전달 시스템으로서,
    복수의 마이크로셀들로서, 각각의 마이크로셀은 개구를 포함하고 활성 분자와 자성 입자들의 혼합물을 함유하는, 상기 복수의 마이크로셀들;
    각각의 마이크로셀의 상기 개구에 걸친 다공성 확산층; 및
    자기장의 소스를 포함하고,
    상기 자성 입자들은 상기 자기장의 소스로 상기 마이크로셀 내에서 이동가능하고,
    상기 자성 입자들은 상기 자성 입자들이 상기 다공성 확산층에 인접할 때 상기 다공성 확산층을 가로지르는 상기 활성 분자의 확산을 제한하는, 활성 분자 전달 시스템.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 다공성 확산층에 인접한 접착층을 더 포함하는, 활성 분자 전달 시스템.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 제 1 항에 있어서,
    상기 자성 입자들은 자성 코어 입자 및 상기 코어 입자를 둘러싸는 중합체 층을 포함하는, 활성 분자 전달 시스템.
  12. 삭제
  13. 제 1 항에 있어서,
    상기 자기장의 소스는 전자석인, 활성 분자 전달 시스템.
  14. 제 13 항에 있어서,
    상기 전자석이 전자석들의 매트릭스의 일부이고, 상기 매트릭스 내의 전자석들은 개별적으로 처리가능한, 활성 분자 전달 시스템.
  15. 제 1 항에 있어서,
    상기 다공성 확산층은 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 폴리카보네이트, 폴리비닐 알코올, 셀룰로오스, PNIPAAm (poly(N-isopropylacrylamide)), PLGA (poly(lactic-co-glycolic acid), 폴리비닐리덴 클로라이드, 아크릴로니트릴, 비정질 나일론, 배향 폴리에스테르, 테레프탈레이트, 폴리 염화 비닐, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 또는 폴리스티렌을 포함하는, 활성 분자 전달 시스템.
  16. 제 1 항에 있어서,
    상기 활성 분자와 자성 입자들의 혼합물은 생체적합성 비극성 액체에 분산되는, 활성 분자 전달 시스템.
  17. 제 16 항에 있어서,
    상기 생체적합성 비극성 액체는 식물, 과일, 또는 견과 오일인, 활성 분자 전달 시스템.
  18. 제 1 항에 있어서,
    상기 활성 분자와 자성 입자들의 혼합물은 수성 액체에 분산되는, 활성 분자 전달 시스템.
  19. 제 1 항에 있어서,
    상기 활성 분자는 제약 화합물인, 활성 분자 전달 시스템.
  20. 제 1 항에 있어서,
    상기 복수의 마이크로셀들은 제 1 활성 분자들의 혼합물을 함유하는 제 1 마이크로셀들 및 제 2 활성 분자들의 혼합물을 함유하는 제 2 마이크로셀들을 포함하는, 활성 분자 전달 시스템.
  21. 제 1 항에 있어서,
    상기 복수의 마이크로셀들은 제 1 농도에서 활성 분자들을 함유하는 제 1 마이크로셀들 및 제 2 농도에서 활성 분자들을 함유하는 제 2 마이크로셀들을 포함하는, 활성 분자 전달 시스템.
  22. 제 1 항에 있어서,
    상기 복수의 마이크로셀들은 활성 분자들의 혼합물을 함유하는 제 1 마이크로셀들 및 보조제를 함유하는 제 2 마이크로셀들을 포함하는, 활성 분자 전달 시스템.
  23. 제 1 항에 있어서,
    상기 복수의 마이크로셀들의 각각이 100 nL 초과의 부피를 갖는, 활성 분자 전달 시스템.
  24. 제 1 항에 있어서,
    상기 다공성 확산층은 10 nm 와 100 μm 사이의 평균 기공 크기를 갖는, 활성 분자 전달 시스템.
  25. 제 1 항에 있어서,
    상기 다공성 확산층은 상이한 유형의 활성 분자를 추가로 포함하는, 활성 분자 전달 시스템.
  26. 제 1 항에 있어서,
    상기 자성 입자들은 입체-안정화 분자들과 연관된, 활성 분자 전달 시스템.
KR1020197026401A 2017-03-24 2018-03-23 활성제들의 투여 속도를 조절하기 위해 하전 또는 자성 입자들을 포함하는 마이크로셀 전달 시스템 KR102366628B1 (ko)

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