KR102290262B1 - 활성 분자들을 전달하기 위한 마이크로셀 시스템들 - Google Patents

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Abstract

활성 분자가 요구 시에 방출될 수 있고 및/또는 다양한 상이한 활성 분자가 동일한 시스템으로부터 전달될 수 있고 및/또는 상이한 농도의 활성 분자가 동일한 시스템으로부터 전달될 수 있는, 활성 분자 전달 시스템. 활성 전달 시스템은 복수의 마이크로셀을 포함하고, 여기서 마이크로셀은 활성 분자를 포함하는 매질로 충진된다. 마이크로셀은 개구를 포함하고, 개구는 다공성 확산층에 의해 포괄된다. 마이크로셀 어레이에는 상이한 활성 성분이 로딩될 수도 있으며, 이에 따라 요구 시에 상이한 또는 무료의 활성 성분을 전달하는 메커니즘을 제공한다.

Description

활성 분자들을 전달하기 위한 마이크로셀 시스템들
관련 출원들
본 출원은 2017 년 3 월 24 일에 출원된 미국 가출원 제 62/475,924 호를 우선권 주장하며, 상기 가출원은 그 전체가 본원에 참조로서 통합된다.
약제의 경피 전달은 피부 장벽을 가로질러 이동할 수 있는 약물들에 효과적인 것으로 입증되었다. 예를 들어, 소량의 니코틴은 에틸렌 비닐 아세테이트 (EVA) 공중합체에서 니코틴을 현탁시키는 경피 패치들에 의해 장기간에 걸쳐 전달될 수 있다. 예를 들어, GlaxoSmithKline (Brentford, UK) 의 Nicoderm-CQ® 를 참조하라. 상업적으로 입수가능한 경피 패치들의 대부분은 하나의 약물, 또는 옥시코돈 및 토코페롤과 같이 저장에 적합한 약물들의 조합을 갖는 매트릭스를 함유한다. 예를 들어, Phosphagenics, Ltd. (Melbourne, AU) 의 TPM/Oxycodone 패치를 참조하라. 그럼에도 불구하고, 다중 성분 패치들의 효율은 성분들이 상호작용할 때 시간에 따라 저하될 수도 있다. 예를 들어, rotigotine 경피 패치들 (Nuepro®, UCB, Inc., Smyrna, GA) 의 결정화 보고서를 참조하라.
조합 시에 최적으로 투여되는 다수의 약들이 있기 때문에, 동일한 경피 시스템으로부터 다수의 활성 성분을 동시에 전달할 수 있는 단순한 (그리고 저렴한) 전달 시스템이 필요하다. 또한, 경피 패치가 피부에 부착된 후 언젠가 요구 시에 전달이 달성될 수 있다면 유리할 것이다.
본 발명은 활성 분자들의 조합이 동일한 디바이스에 의해 투여될 수 있는 경피 전달 시스템을 제공함으로써 이러한 요구들을 해결한다. 또한, 본 발명의 시스템은 동일한 전달 시스템으로부터 상이한 농도 및/또는 상이한 부피의 활성 분자의 전달을 허용한다.
따라서, 일 양태에서 본 발명은 복수의 마이크로셀들을 포함하는 활성 분자 전달 시스템이다. 마이크로셀은 벌집 구조와 같은, 정사각형, 원형 또는 다각형일 수도 있다. 각각의 마이크로셀은 다공성 확산층이 걸쳐 있는 개구를 포함한다. 다공성 확산층은 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 폴리카보네이트, 폴리비닐 알코올, 셀룰로오스, PNIPAAm (poly(N-isopropylacrylamide)), PLGA (poly(lactic-co-glycolic acid)), 폴리비닐리덴 클로라이드, 아크릴로니트릴, 비정질 나일론, 배향 폴리에스테르, 테레프탈레이트, 폴리 염화 비닐, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리부틸렌, 폴리이소부틸렌, 또는 폴리스티렌과 같은 다양한 재료로 구성될 수도 있다. 전형적으로, 각각의 마이크로셀은 100 nL 보다 큰 부피를 갖고, 다공성 확산층은 1 nm 내지 100 nm 사이의 평균 기공 크기를 갖는다.
일 실시형태에서, 시스템은 적어도 제 1 및 제 2 마이크로셀들을 포함하고, 여기서 제 1 마이크로셀은 제 1 활성 분자를 포함하고 제 2 마이크로셀은 제 1 활성 분자와 상이한 제 2 활성 분자를 포함한다. 다른 실시형태에서, 시스템은 적어도 제 1 및 제 2 마이크로셀들을 포함하고, 여기서 제 1 마이크로셀은 활성 분자의 제 1 농도를 포함하고 제 2 마이크로셀은 제 1 농도와 상이한, 활성 분자의 제 2 농도를 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 시스템은 적어도 제 1 및 제 2 마이크로셀들을 포함하고, 여기서 제 1 마이크로셀은 활성 분자를 포함하는 용액의 제 1 부피를 포함하고 제 2 마이크로셀은 활성 분자를 포함하는 용액의 제 2 부피를 포함하며, 여기서 2 개의 부피들은 상이하다. 또 다른 실시형태에서, 시스템은 적어도 제 1 및 제 2 마이크로셀을 포함하고, 여기서 제 1 마이크로셀은 제 1 마이크로셀의 개구 위의 다공성 확산층의 부분에 있어서 제 1 두께를 포함하고, 제 2 마이크로셀은 제 2 마이크로셀의 개구 위의 다공성 확산층의 부분에 있어서 제 2 두께를 포함하며, 여기서 2 개의 두께들은 상이하다. 또 다른 실시형태에서, 시스템은 적어도 제 1 및 제 2 마이크로셀을 포함하고, 여기서 제 1 마이크로셀의 개구 위의 다공성 확산층의 평균 기공 크기는 제 2 마이크로셀의 개구 위의 다공성 확산층의 평균 기공 크기와 상이하다. 활성 분자의 유형 및 농도를 변화시키는 것 외에, 활성의 및 다른 유용한 화합물, 예를 들어 비타민, 보조제 (adjuvant) 등을 포함하는 시스템을 제조하는 것이 또한 가능하다. 활성 분자들, 제제들 및 농도들의 다른 조합들이 당업자에게 명백할 것이다.
일부 실시형태들에서, 활성 분자는 오일, 예컨대 식물, 과일 또는 견과류 오일과 같은 생체 적합 무극성 액체에 분산된다. 다른 실시형태들에서, 활성 분자는 물 또는 수성 완충액과 같은 수성 액체에 분산된다. 혼합물은 또한 전하 조절제, 계면활성제, 영양소 및 보조제를 포함할 수도 있다. 통상적으로, 활성 분자는 제약 화합물이지만, 본 발명의 시스템은 호르몬, 기능식품, 단백질, 핵산, 항체 또는 백신을 전달하는데 사용될 수 있다.
다른 양태에서, 실링층으로 실링된 복수의 마이크로셀들 및 마이크로셀을 관통하도록 구성되는 마이크로니들을 포함하는 마이크로니들 어레이를 포함하는 시스템이 기술되어, 실링층을 뚫고 마이크로셀로부터 활성 분자를 방출한다. 이러한 시스템은 마이크로니들 어레이와 복수의 마이크로셀 사이에 배치된 압축가능 층을 추가로 포함한다. 일부 실시형태들에서, 전달 시스템은 실링층에 인접한 접착층을 추가로 포함한다. 실링층은 예를 들어, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 폴리카보네이트, 폴리비닐 알코올, 셀룰로오스, 폴리(N-이소프로필아크릴아미드) (PNIPAAm), 폴리(락틱-코-글리콜산)(PLGA), 폴리비닐리덴 클로라이드, 아크릴로니트릴, 비정질 나일론, 배향 폴리에스테르, 테레프탈레이트, 폴리 염화 비닐, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리부틸렌, 폴리이소부틸렌, 또는 폴리스티렌일 수도 있다. 일부 실시형태들에서, 마이크로니들은 적어도 10 μm 길이이며, 예를 들어, 적어도 20 μm 길이, 적어도 50 μm 길이, 적어도 70 μm 길이인 마이크로셀을 완전히 통과하는데 충분한 길이를 제공한다. 추가로, 마이크로니들은 중공형일 수도 있어서 마이크로 니들을 통한 활성 분자들의 전달 시스템에 인접한 표면으로의 통과를 제공할 수도 있다. 일부 실시형태들에서, 압축가능 층은 가스 블래더, 폼 또는 하이드로 겔을 포함한다. 일부 실시형태들에서, 활성 분자 전달 시스템은 또한 시스템을 물리적 붕괴로부터 보호하고 전달 시스템을 표면에 대해 안전하게 유지하기 위한 캡슐화 백킹을 포함한다.
도 1 은 다공성 확산층을 포함하는 복수의 마이크로셀을 포함하는 활성 분자 전달 시스템의 실시형태를 도시하고, 여기서 상이한 활성 분자들은 상이한 마이크로셀에 포함된다;
도 2 는 다공성 확산층을 포함하는 복수의 마이크로셀을 포함하는 활성 분자 전달 시스템의 실시형태를 도시하고, 여기서 상이한 마이크로셀들은 상이한 부피를 갖는다;
도 3 는 다공성 확산층을 포함하는 복수의 마이크로셀을 포함하는 활성 분자 전달 시스템의 실시형태를 도시하고, 여기서 상이한 마이크로셀들에 대한 개구는 상이한 평균 공극 크기를 갖는 다공성 확산층들에 의해 포괄된다;
도 4 는 롤 투 롤 프로세스를 사용하여 본 발명을 위한 마이크로셀을 제조하는 방법을 도시한다;
도 5a 및 도 5b 는 열경화성 전구체로 코팅된 전도체 필름의 포토마스크를 통한 포토리소그래피 노광을 사용하는 활성 분자 전달 시스템을 위한 마이크로셀의 제조를 상세한다;
도 5c 및 도 5d 는 활성 분자 전달 시스템을 위한 마이크로셀들이 포토리소그래피를 사용하여 제조되는 대안적인 실시형태를 상세한다. 도 5c 및 도 5d 에서 상부 및 하부 노출의 조합이 사용되며, 한 측면 방향의 벽이 상부 포토마스크 노출에 의해 경화되게 하고, 다른 측면 방향의 벽이 불투명한 베이스 전도체 필름을 통해 하부 노출에 의해 경화되게 한다;
도 6a 내지 도 6d 는 활성 분자 전달 시스템에 사용될 마이크로셀의 어레이를 충진 및 실링하는 단계들을 도시 한다;
도 7a 및 도 7b 는 마이크로셀, 압축가능 층 및 마이크로니들의 어레이를 포함하는 활성 분자를 전달하기 위한 시스템의 사용을 도시한다. 마이크로셀, 압축가능 층 및 마이크로 니들의 스케일은 명확성을 위해 과장되었다. 도 7a 는 마이크로니들이 마이크로셀을 뚫고 활성 분자를 방출하기 전의 시스템을 도시한다. 도 7b 는 마이크로 니들이 마이크로셀 내로 그리고 마이크로셀을 통해 구동되고, 그에 따라 활성 분자를 표면 아래로 방출한 후의 시스템을 도시한다;
도 8 은 폴리이소부틸렌 층 및 아크릴/메타크릴 산 공중합체 층 (EUDRAGIT®, Evonik, Essen, DE) 을 포함하는 다공성 확산층의 프로토타입 마이크로셀 전달 시스템 및 현미경 이미지를 도시한다;
도 9 는 투석막의 이중층 (대조군) 및 본 발명의 마이크로셀 어셈블리를 통한 확산 속도를 측정하기 위한 프란츠 셀의 사용을 도시한다;
도 10 은 투석막의 이중층 (대조군) 및 본 발명의 마이크로셀 어셈블리를 통한 니코틴 방출 프로파일을 나타낸다.
본 발명은, 활성 분자가 요구 시에 방출될 수 있고 및/또는 다양한 상이한 활성 분자가 동일한 시스템으로부터 전달될 수 있고 및/또는 상이한 농도의 활성 분자가 동일한 시스템으로부터 전달될 수 있는, 활성 분자 전달 시스템을 제공한다. 본 발명은 약제를 환자에게 경피로 전달하는데 적합하지만, 본 발명은 일반적으로 활성 성분을 전달하는데 사용될 수도 있다. 예를 들어, 본 발명은 수송 동안 진정제를 말에게 전달할 수 있다. 활성 전달 시스템은 복수의 마이크로셀을 포함하고, 여기서 마이크로셀은 활성 분자를 포함하는 매질로 충진된다. 마이크로셀은 개구를 포함하고, 개구는 다공성 확산층에 의해 포괄된다. 마이크로셀 어레이에는 상이한 활성 성분이 로딩될 수도 있으며, 이에 따라 요구 시에 상이한 또는 무료의 활성 성분을 전달하는 메커니즘을 제공한다.
제약 화합물의 경피 전달과 같은 더 통상적인 적용들에 부가하여, 활성 분자 전달 시스템은 농산물 영양소를 전달하기 위한 기반일 수도 있다. 예를 들어, 마이크로셀 어레이는 수경 재배 시스템과 함께 사용될 수 있는 큰 시트 내로 제조될 수 있거나, 마이크로셀 어레이는 하이드로겔 필름 파밍 (farming) 에 통합될 수 있다. 예를 들어, Mebiol, Inc. (Kanagawa, Japan) 를 참조하라. 활성 분자 전달 시스템은 또한, 스마트 패킹의 구조 벽 내로 통합될 수 있다. 이러한 전달 시스템은 신선한 야채를 함유한 패키지 내로 항산화제의 장기간 방출을 가능하게 한다. 이 "스마트" 패킹은 특정 식품의 저장 수명을 획기적으로 향상시키며, 오직 패키지가 개봉될 때까지 신선도를 유지하는데 필요한 항산화제의 양을 필요로 할 것이다. 따라서, 동일한 패키징이 지역적으로, 국가에서 또는 전세계에 배포되는 식품에 사용될 수 있다.
본 발명은 또한, 요구 시에 활성 분자의 "칵테일"을 간단하고 저렴한 비용으로 전달하기 위한 시스템을 제공한다. 이러한 전달 시스템은 예를 들어, 알레르기 반응을 겪고 있는 사람을 위한 응급 전달 시스템으로서 사용될 수도 있다. 시스템은 에피네프린 및 항히스타민제를 포함할 수도 있다. 디바이스를 적용한 다음 트리거하여 활성제들이 피부를 빠르게 통과하도록 할 수 있다. 이 시스템은 현장학습 등의 과정에서 생명을 위협하는 알레르겐에 노출될 수도 있는 어린이를 위한 백업 시스템으로 특히 효과적일 수도 있다. 부모는 예를 들어, 벌침의 경우에 디바이스를 활성화하기 위한 명령들을 갖는 전달 시스템을 어린이에게 부착할 수 있다. 디바이스가 상대적으로 단순하기 때문에, 적절한 전달 프로토콜을 준수하는 것이 예를 들어 에피펜보다 좋을 것이다.
활성 분자 전달 시스템의 개요가 도 1 에 도시된다. 시스템은 복수의 마이크로셀 (11) 을 포함하고, 각각의 마이크로셀은 활성 분자 (12a/b/c) 를 포함하는 매질 (일명, 내부 상) 을 포함한다. 도 1 에 도시된 바와 같이, 제 1 마이크로셀은 제 1 활성제 (12a) 를 포함할 수도 있는 반면, 제 2 마이크로셀은 제 2 활성제 (12b) 를 포함하는 반면, 제 3 마이크로셀은 제 3 활성제 (12c) 를 포함한다. 각각의 마이크로셀 (11) 은 폴리머 매트릭스로 형성된 어레이의 일부이며, 이는 아래에 보다 상세히 설명된다. 활성 분자 전달 시스템은 통상적으로 수분 유입 및 물리적 상호작용에 대한 구조적 지지 및 보호를 제공하기 위한 백킹 장벽 (backing barrier)(13) 을 포함할 것이다. 마이크로셀은 적어도 1 ㎛ 높이인 벽 (14) 에 의해 정의되지만, 마이크로셀의 원하는 깊이에 따라 훨씬 높을 수 있다. 마이크로셀은 다공성 확산층은 정사각형, 벌집형, 원형 등으로 배열될 수도 있다. 마이크로셀 (11) 은 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 폴리카보네이트, 폴리비닐 알코올, 셀룰로오스, PNIPAAm (poly(N-isopropylacrylamide)), PLGA (poly(lactic-co-glycolic acid)), 폴리비닐리덴 클로라이드, 아크릴로니트릴, 비정질 나일론, 배향 폴리에스테르, 테레프탈레이트, 폴리 염화 비닐, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리부틸렌, 폴리이소부틸렌, 또는 폴리스티렌와 같은 다양한 자연 또는 비-자연 중합체로 구성될 수도 있는, 다공성 확산층 (15) 에 의해 포괄되는 개구를 가질 것이다. 종종 시스템은 또한 활성 분자에 다공성인 접착층 (16) 을 추가로 포함할 것이다. 접착층 (16) 은 활성 분자 전달 시스템을 표면에 인접하게 유지하는 것을 보조한다. 잉크젯 또는 다른 유체 시스템과 함께 피코리터 주입을 사용하여, 개별 마이크로셀을 충진하여 다양한 상이한 활성제들이 활성 분자 전달 시스템에 포함될 수 있다.
도 2 는 활성 분자 전달 시스템의 대안적인 구성을 도시한다. 도 2 의 구성에서, 상이한 마이크로셀 (27, 28, 29) 의 깊이는 마이크로셀의 베이스에서 중합체의 양을 증가시킴으로써 변화된다. 이것은 원하는 깊이의 몰드 및 아래에 설명된 엠보싱 기법을 사용하여 쉽게 달성된다. 다른 실시형태들에서, 마이크로셀의 폭은 주어진 마이크로셀 내에 포함되기를 원하는 활성제를 포함하는 용액의 부피에 따라 더 크거나 더 작을 수 있다.
도 3 은 확산층의 다공성이 상이한 마이크로셀에 따라 변화되는 활성 분자 전달 시스템의 또 다른 실시형태를 도시한다. 이것은 상이한 중합체 재료들 및 미세주입을 사용하여, 예를 들어 (하기에 기술된) 실링 프로세스 동안 잉크젯을 사용하여 달성될 수 있다. 이러한 시스템은 단일 전달 시스템이 시간 주기에 걸쳐 다양한 농도의 동일하거나 상이한 활성 분자들을 투여하게 한다. 예를 들어, 본 발명의 시스템은 3 개의 상이한 농도로 니코틴을 갖는 3 개의 마이크로셀들 (37, 38, 39) 을 포함할 수도 있다. 그러나, 투약 시간은 확산층의 다공성에 의해 제어될 것이다. 예를 들어, 최대 농축된 투여량이 가장 다공성인 확산층 (34) 을 경유하여 제 1 마이크로셀 (37) 을 통해 전달되고, 이어서 유지 투여량이 제 2 마이크로셀 (38) 로부터 전달되며, 야간에는 최소 농축된 투여량이 최소 다공성 확산층 (36) 을 경유하여 제 3 마이크로셀 (39) 을 통해 전달될 것이다.
물론, 다양한 조합이 가능하며, 다양한 마이크로셀은 의약품, 기능 식품, 보조제, 비타민 또는 백신을 포함할 수도 있다. 또한, 마이크로셀의 배열은 분산되지 않을 수도 있다. 오히려, 마이크로셀은 클러스터로 채워질 수도 있어, 충진 및 실링이 보다 간단해진다. 다른 실시형태들에서, 더 작은 마이크로셀 어레이가 동일한 매질로 충진될 수도 있으며, 즉 동일한 농도에서 동일한 활성 분자를 가지며, 그 후에 더 작은 어레이가 더 큰 어레이로 조립되어 본 발명의 전달 시스템을 형성한다.
마이크로셀을 구성하는 기술. 마이크로셀은 미국 특허 제 6,933,098 호에 개시된 바와 같이 배치식 (batchwise) 프로세스 또는 연속 롤-투-롤 프로세서로 형성될 수도 있다. 후자는 활성 분자 전달 및 전기영동 디스플레이를 포함한 다양한 애플리케이션들에서 사용하기 위한 구획 (compartment) 의 생산을 위한 연속적이고, 저렴하고, 고 스루풋의 제조 기술을 제공한다. 본 발명에 사용하기에 적합한 마이크로셀 어레이는 도 4 에 도시된 바와 같이 마이크로 엠보싱으로 생성될 수 있다. 수 금형 (20) 은 도 4 에 도시된 바와 같이 웹 (24) 위에, 또는 웹 (24) (도시되지 않음) 아래에 배치될 수도 있지만, 대안적인 배열들이 가능하다. 그 전체가 본원에 참조에 의해 통합되는 미국 특허 제 7,715,088 호를 참조한다. 전도성 기판은 디바이스용의 백킹이 되는 중합체 기판 상에 전도체 필름 (21) 을 형성함으로써 구성될 수도 있다. 다음으로, 열가소성, 열경화성, 또는 그 전구체를 포함하는 조성물 (22) 이 전도체 필름 상에 코팅된다. 열가소성 또는 열경화성 전구체 층은 롤러, 판 또는 벨트 형태의 수 금형에 의해 열가소성 또는 열경화성 전구체 층의 유리 천이 온도보다 높은 온도에서 엠보싱된다.
마이크로셀의 제조를 위한 열가소성 또는 열경화성 전구체는 다기능 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트, 비닐 에테르, 에폭사이드 및 이들의 올리고머 또는 중합체 등일 수도 있다. 다기능 에폭사이드 및 다기능 아크릴레이트의 조합은 또한, 바람직한 물리-기계적 특성을 달성하는데 매우 유용하다. 또한, 엠보싱된 마이크로셀의 굴곡 저항성을 향상시키기 위해 우레탄 아크릴레이트 또는 폴리에스테르 아크릴레이트와 같은, 가요성을 부여하는 가교성 올리고머가 추가될 수도 있다. 조성물은 중합체, 올리고머, 단량체 및 첨가제를 함유하거나 또는 올리고머, 단량체 및 첨가제만을 함유할 수도 있다. 이러한 종류의 물질에 대한 유리 천이 온도 (또는 Tg) 는 일반적으로, 약 -70 ℃ 내지 약 150 ℃, 바람직하게는 약 -20 ℃ 내지 약 50 ℃ 범위이다. 마이크로엠보싱 프로세스는 통상적으로 Tg 보다 높은 온도에서 수행된다. 마이크로엠보싱 온도 및 압력을 제어하기 위해 몰드 프레스가 사용될 수도 있는, 가열된 수 금형 또는 가열된 하우징 기판.
도 4 에 도시된 것과 같이, 전구체 층이 경화 (harden) 되는 동안 또는 그 후에 금형이 방출되어 마이크로셀 (23) 의 어레이를 드러낸다. 전구체 층의 경화는 냉각, 용매 증발, 방사에 의한 가교, 열 또는 수분에 의해 달성될 수도 있다. 열경화성 전구체의 경화가 UV 방사에 의해 달성되는 경우, UV 는 2 개의 도면에서 보여지는 것과 같이, 웹의 하단 또는 상단으로부터 투명 전도체 필름 상으로 방사할 수도 있다. 대안적으로, UV 램프는 금형 내부에 배치될 수도 있다. 이 경우, 금형은 UV 광이 사전 패터닝된 수 금형을 통해 열경화성 전구체 층 상으로 방사하도록 하기 위하여 투명해야 한다. 수 금형은 다이아몬드 턴 프로세스 또는 포토레지스트 프로세스와 같은 임의의 적절한 방법에 의해 제조될 수도 있으며, 이어서 에칭 또는 전기 도금이 뒤따른다. 수 금형용 마스터 템플릿은 전기 도금과 같은 임의의 적절한 방법에 의해 제조될 수도 있다. 전기 도금으로, 유리 베이스가 크롬 인코넬과 같은 시드 재료의 얇은 층 (일반적으로 3000Å) 으로 스퍼터링된다. 그 후에, 금형은 포토레지스트 층으로 코팅되고 UV 에 노출된다. UV 와 포토레지스트 층 사이에 마스크가 배치된다. 포토레지스트의 노출된 영역이 경화된다. 그 후에 노출되지 않은 영역은 적절한 용매로 세척함으로써 제거된다. 나머지 경화된 포토레지스트는 건조되고, 얇은 시드 금속 층으로 다시 스퍼터링된다. 그 후에 마스터는 전기 주조를 위해 준비된다. 전기 주조에 사용되는 전형적인 재료는 니켈 코발트이다. 대안적으로, 마스터는 전기 주조 또는 무전해 니켈 증착에 의해 니켈로 제조될 수 있다. 금형의 플로어는 전형적으로 약 50 내지 400 마이크론 사이이다. 마스터는 또한 "Replication techniques for micro-optics", SPIE Proc. Vol. 3099, pp. 76-82 (1997) 에 설명된 것과 같은, 전자빔 기록, 건식 에칭, 화학 에칭, 레이저 기록 또는 레이저 간섭을 포함한 다른 마이크로엔지니어링 기술을 사용하여 형성될 수 있다. 대안적으로, 금형은 플라스틱, 세라믹 또는 금속을 이용한 포토머시닝에 의해 제조될 수 있다.
UV 경화 레진 조성물을 적용하기 전에, 금형은 탈형 (demolding) 프로세스를 보조하기 위해 이형제로 처리될 수도 있다. UV 경화 레진은 분배 전에 탈기 (degas) 될 수도 있고, 옵션으로 용매를 함유할 수도 있다. 존재하는 경우, 용매는 쉽게 증발한다. UV 경화 레진은 수 금형 위에 코팅, 침지, 붓기 등과 같은 임의의 적절한 수단에 의해 분배된다. 디스펜서가 움직이거나 고정될 수도 있다. 전도체 필름은 UV 경화 레진 위에 오버레이된다. 필요한 경우, 레진과 플라스틱 사이의 적절한 결합을 보장하고 마이크로셀의 플로어 두께를 제어하기 위해 압력이 인가될 수도 있다. 압력은 라미네이팅 롤러, 진공 성형, 프레스 디바이스 또는 다른 유사한 수단을 사용하여 적용될 수도 있다. 수 금형이 금속이고 불투명한 경우, 플라스틱 기판은 전형적으로 레진을 경화하는데 사용되는 화학 방사선에 대해 투명하다. 반대로, 수 금형은 투명할 수 있고, 플라스틱 기판은 화학 방사선에 대해 불투명할 수 있다. 성형된 특징부들의 전사 시트 상으로의 양호한 전사를 획득하기 위해, 전도체 필름은 UV 경화 레진에 대해 양호한 접착성을 가져야 하며, 이는 금형 표면에 대해 양호한 방출 특성을 가져야 한다.
포토리소그래피. 마이크로셀은 또한 포토리소그래피를 사용하여 생성될 수 있다. 마이크로셀 어레이를 제조하기 위한 포토리소그래피 프로세스들이 도 5a 및 도 5b 에 도시된다. 도 5a 및 도 5b 에 도시된 바와 같이, 마이크로셀 어레이 (40) 는 공지된 방법에 의해 전도체 전극 필름 (42) 상에 코팅된 방사선 경화성 재료 (41a) 를 마스크 (46) 를 통해 UV 광 (또는 대안적으로 다른 형태의 방사선, 전자 빔 등) 에 노출시킴으로써 제조되며, 마스크 (46) 를 통해 투영된 이미지에 대응하는 벽 (41b) 을 형성할 수도 있다. 베이스 전도체 필름 (42) 은 바람직하게는 플라스틱 재료를 포함할 수도 있는 지지 기판 베이스 웹 (43) 상에 장착된다.
도 5a 의 포토 마스크 (46) 에서, 어두운 사각형 (44) 은 불투명한 영역을 나타내고, 어두운 사각형들 사이의 공간은 마스크 (46) 의 투명 영역 (45) 을 나타낸다. UV 는 투명 영역 (45) 을 통해 방사선 경화성 재료 (41a) 상으로 방사한다. 노출은 바람직하게, 방사선 경화성 재료 (41a) 상에 직접 수행되며, 즉 UV 는 기판 (43) 또는 베이스 전도체 (42) 를 통과하지 않는다 (상부 노출). 이러한 이유로, 기판 (43) 또는 전도체 (42) 중 어느 것도 채용된 UV 또는 다른 방사선 파장에 대해 투명할 필요는 없다.
도 5b 에 도시된 바와 같이, 노출 영역 (41b) 은 경화되고, (마스크 (46) 의 불투명 영역 (44) 에 의해 보호된) 노출되지 않은 영역은 그 후에, 적절한 용매 또는 현상액에 의해 제거되어 마이크로셀 (47) 을 형성한다. 용매 또는 현상액은 메틸에틸케톤 (MEK), 톨루엔, 아세톤, 이소프로판올 등과 같은 방사선 경화성 재료의 점도를 용해 또는 감소시키기 위해 일반적으로 사용되는 것들로부터 선택된다. 마이크로셀의 제조는 전도체 필름/기판 지지 웹 아래에 포토마스크를 배치함으로써 유사하게 달성될 수도 있고, 이 경우 UV 광은 하부로부터 포토마스크를 통해 방사되며 기판은 방사선에 투명해야 한다.
이미지 방식 노출. 이미지 방식 노출에 의한 본 발명의 마이크로셀 어레이의 제조를 위한 또 다른 대안적인 방법이 도 5c 및 도 5d 에 도시된다. 불투명한 전도체 라인이 사용될 때, 전도체 라인은 하부로부터의 노출을 위한 포토마스크로서 사용될 수 있다. 내구성이 있는 마이크로셀 벽들은 전도체 라인에 수직인 불투명 라인을 갖는 제 2 포토마스크를 통해 상부로부터 추가 노출에 의해 형성된다. 도 5c 는 본 발명의 마이크로셀 어레이 (50) 를 생성하기 위해 상부 및 하부 노출 원리 양자의 사용을 도시한다. 베이스 전도체 필름 (52) 은 불투명하고 라인 패터닝된다. 베이스 전도체 (52) 및 기판 (53) 상에 코팅된 방사선 경화성 재료 (51a) 는 제 1 포토마스크로서 기능하는 전도체 라인 패턴 (52) 을 통해 하부로부터 노출된다. 전도체 라인 (52) 에 수직인 라인 패턴을 갖는 제 2 포토마스크 (56) 를 통해 "상부" 측으로부터 제 2 노출이 수행된다. 라인 (54) 사이의 공간 (55) 은 UV 광에 실질적으로 투명하다. 이 프로세스에서, 벽 재료 (51b) 는 일 측면 배향에서 하부에서 위로 경화되고, 수직 방향에서 상부에서 아래로 경화되어, 일체형 마이크로셀 (57) 을 형성하도록 결합된다. 도 5d 에 도시된 바와 같이. 노출되지 않은 영역은 마이크로셀 (57) 을 나타내기 위해 전술한 바와 같이 용매 또는 현상액에 의해 제거된다. 도 5c 및 도 5d 에 설명된 기술은 따라서, 도 3 에 도시된 실시형태에 필요한 것과 같은, 상이한 벽이 상이한 다공성으로 구성되게 한다.
마이크로셀은 열가소성 엘라스토머로 구성될 수도 있으며, 이는 마이크로셀과 우수한 호환가능성을 가지고 전기영동 매질과 상호작용하지 않는다. 유용한 열가소성 엘라스토머의 예는 ABA, 및 (AB)n 유형의 이중 블록, 삼중 블록 및 다중 블록 공중합체를 포함하고, 여기서 A 는 스티렌, α-메틸스티렌, 에틸렌, 프로필렌 또는 노르본이고; B 는 부타디엔, 이소프렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 디메틸실록산 또는 프로필렌 설파이드이고; A 와 B 는 화학식이 동일하지 않을 수 있다. 숫자 n 은 ≥1, 바람직하게는 1-10 이다. SB (poly(styrene-b-butadiene)), SBS (poly(styrene-b-butadiene-b-styrene)), SIS (poly(styrene-b-isoprene-b-styrene)), SEBS (poly(styrene-b-ethylene/butylenes-b-stylene)) poly(styrene-b-dimethylsiloxane-b-styrene), poly((α-methylstyrene-b-isoprene), poly(α-methylstyrene-b-isoprene-b-α-methylstyrene), poly(α-methylstyrene-b-propylene sulfide-b-α-methylstyrene), poly(α-methylstyrene-b-dimethylsiloxane-b-α-methylstyrene) 와 같은 스티렌 또는 옥시 메틸스티렌의 이중 블록 또는 삼중 블록 공중합체가 특히 유용하다. (Kraton Polymer, Houston, Tex. 로부터의) 크라톤 D 및 G 시리즈와 같은 상업적으로 입수가능한 스티렌 블록 공중합체가 특히 유용하다. poly(ethylene-co-propylene-co-5-methylene-2-norbomene) 와 같은 결정질 고무 및 Vistalon 6505 (from Exxon Mobil, Houston, Tex.) 과 같은 EPDM (ethylene-propylene-diene terpolymer) 고무 및 그들의 접합된 (grafted) 공중합체도 또한, 매우 유용한 것으로 밝혀졌다.
열가소성 엘라스토머는 마이크로셀에서 디스플레이 유체와 혼합되지 않고 디스플레이 유체의 비중보다 작은 비중을 나타내는 용매 또는 용매 혼합물에 용해될 수도 있다. 마이크로셀 벽 및 전기영동 유체보다 우수한 습윤 특성으로 인해, 오버코팅 조성물에 대해 낮은 표면 장력 용매가 바람직하다. 표면 장력이 35 dyne/cm 미만인 용매 또는 용매 혼합물이 바람직하다. 30 dyne/cm 미만의 표면 장력이 더 바람직하다. 적합한 용매는 알칸 (바람직하게는 C6-12 알칸, 예컨대 Exxon 케미칼 컴퍼니로부터의 헵탄, 옥탄 또는 이소파르 용매, 노난, 데칸 및 이들의 이성질체), 시클로알칸 (바람직하게는 C6-12 시클로 알칸, 예컨대 시클로헥산 및 데칼린 등), 알킬벤젠 (바람직하게는 모노- 또는 디-C1-6 알킬벤젠, 예컨대 톨루엔, 크실렌 등), 알킬 에스테르 (바람직하게는 C2-5 알킬 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트 등) 및 C3-5 알킬 알코올 (예컨대 이소프로판올 등 및 이의 이성질체) 를 포함한다. 알킬벤젠과 알칸의 혼합물이 특히 유용하다.
중합체 첨가제 이외에, 중합체 혼합물은 또한 습윤제 (계면활성제) 를 포함할 수도 있다. 습윤제 (예컨대 3M Company 의 FC 계면활성제, DuPont 의 Zonyl 플루오로계면활성제, 플루오로아크릴레이트, 플루오로메타아크릴레이트, 플루오로-치환된 긴사슬 알코올, 퍼플루오로-치환된 긴사슬 카르복실산 및 이들의 유도체, 및 OSi, Greenwich, Conn. 의 Silwet 실리콘 계면활성제) 는 또한 밀봉재의 마이크로셀에 대한 접착을 개선시키고 보다 유연한 코팅 프로세스를 제공하기 위해 조성물에 포함될 수도 있다. 가교제들 (예를 들어, 4,4'-diazidodiphenylmethane 및 2,6-di-(4'-azidobenzal)-4-methylcyclohexanone) 와 같은 bisazides), 가황제들 (예를 들어, 2-benzothiazolyl disulfide 및 tetramethylthiuram disulfide), 다기능 모노머 또는 올리고머 (예를 들어, 헥산디올, 디아크릴레이트, 트리메틸올프로판, 트리아크릴레이트, 디비닐벤젠, 디알프탈렌), 열 개시제 (예를 들어, 딜라 우로릴 퍼옥사이드, 벤조일 퍼옥사이드) 및 광개시제 (예를 들어, Ciba-Geigy 의 ITX (isopropyl thioxanthone), Irgacure 651 및 Irgacure 369) 는 또한 오버코팅 프로세스 동안 또는 그 후에 가교 또는 중합 반응에 의해 실링층의 물리-기계적 특성을 향상시키는데 매우 유용하다.
마이크로셀이 생성된 후, 이들은 활성 분자의 적절한 혼합물로 충진된다. 마이크로셀 어레이 (60) 는 전술한 임의의 방법에 의해 제조될 수도 있다. 도 6a 내지 도 6d 의 단면도에 도시된 바와 같이, 마이크로셀 벽 (61) 은 기판 (63) 으로부터 위쪽으로 연장하여 개방 셀을 형성한다. 마이크로셀은 혼합물을 부동태화 (passivate) 하고 마이크로셀 재료가 활성제들 (65) 을 함유하는 혼합물과 상호작용하는 것을 방지하기 위한 프라이머 층 (62) 을 포함할 수도 있다. 충진 전에, 마이크로셀 어레이 (60) 는 사용 전에 활성 분자가 손상되지 않도록 보장하기 위해 세정 및 멸균될 수도 있다.
마이크로셀은 다음에, 활성 분자 (65) 를 포함하는 혼합물 (64) 로 충진된다. 도 6b 에 도시된 바와 같이, 상이한 마이크로셀은 상이한 활성제들을 포함할 수도 있다. 마이크로셀 (60) 은 바람직하게, 활성 성분의 오버플로우 및 의도하지 않은 혼합을 방지하기 위해 부분적으로 충진된다. 소수성 활성 분자를 전달하기 위한 시스템에서, 혼합물은 생체 적합성 오일 또는 일부 다른 생체 적합성 소수성 매개체를 기초로 할 수도 있다. 예를 들어, 혼합물은 식물, 과일 또는 견과 오일을 포함할 수도 있다. 다른 실시형태들에서, 실리콘 오일이 사용될 수도 있다. 친수성 활성 분자를 전달하기 위한 시스템에서, 혼합물은 인산 완충제와 같은 물 또는 다른 수성 매질에 기초할 수도 있다. 그러나, 하이드로겔 및 다른 매트릭스가 활성 분자 (65) 를 전달하기에 적합할 수도 있기 때문에, 혼합물은 액체일 필요는 없다.
마이크로셀은 다양한 기법들을 이용하여 충진될 수도 있다. 다수의 이웃하는 마이크로셀이 동일한 혼합물로 충진될 일부 실시형태들에서, 블레이드 코팅은 마이크로셀을 마이크로셀 벽 (61) 의 깊이까지 충진하기 위해 사용될 수도 있다. 다른 실시형태들에서, 다양한 상이한 혼합물이 다양한 인근 마이크로셀에 충진되는 경우, 잉크젯 타입 마이크로인젝션을 사용하여 마이크로셀을 충진할 수 있다. 또 다른 실시형태들에서, 마이크로니들 어레이는 정확한 혼합물로 마이크로셀 어레이를 충진하는데 사용될 수도 있다. 충진은 1 단계 또는 다단계 프로세스로 수행될 수도 있다. 예를 들어, 모든 셀은 일정량의 용매로 부분적으로 충진될 수도 있다. 그 후에, 부분적으로 충진된 마이크로셀은 전달될 하나 이상의 활성 분자를 포함하는 제 2 혼합물로 충진된다.
도 6c 에 도시된 바와 같이, 충진 후에, 다공성 확산층이 되는 중합체 (66) 를 적용함으로써 마이크로셀이 실링된다. 일부 실시형태들에서, 실링 프로세스는 열, 건조한 열풍, 또는 UV 방사선으로의 노출을 수반할 수도 있다. 대부분의 실시형태들에서, 중합체 (66) 는 혼합물 (64) 과 호환가능하지만 혼합물 (64) 의 용매에 의해 용해되지 않을 것이다. 중합체 (66) 는 또한 생체적합성이며, 마이크로셀 벽 (61) 의 측면 또는 상부에 접착되도록 선택될 것이다. 다공성 확산층에 적합한 생체적합성 접착제는 2016 년 10 월 30 일자로 출원되고 제목이 "Method for Sealing Microcell Containers with Phenethylamine Mixtures" 인 미국 특허 출원 번호 15/336,841 에 기재된 바와 같은 펜에틸아민 혼합물이며, 이 출원은 그 전체가 본원에 참조에 의해 통합된다. 따라서, 최종 마이크로셀 구조는 대부분 누출에 대해 불투과성이며 다공성 확산층의 박리없이 굴곡을 견딜 수 있다.
대안적인 실시형태들에서, 반복적인 포토리소그래피를 사용하여 다양한 개별 마이크로셀이 원하는 혼합물로 충진될 수도 있다. 상기 프로세스는 전형적으로 포지티브하게 작동하는 포토레지스트의 층으로 빈 마이크로셀 어레이를 코팅하고, 포지티브 포토레지스트를 이미지 방식으로 노출시킴으로써 특정 수의 마이크로셀을 선택적으로 개방한 다음, 포토레지스트를 현상하고, 개방된 마이크로셀을 원하는 혼합물로 충진하고, 충진된 마이크로셀을 실링 프로세스에 의해 실링하는 것을 포함한다. 이들 단계들은 다른 혼합물로 충진된 실링된 마이크로셀을 생성하기 위해 반복될 수도 있다. 이 절차는 원하는 비율의 혼합물 또는 농도를 갖는 마이크로셀의 큰 시트를 형성하게 한다.
마이크로셀 (60) 이 충진된 후, 실링된 어레이는 바람직하게는 마감층 (68) 을 감압 접착제, 핫멜트 접착제 또는 열, 습기 또는 방사선 경화성 접착제일 수도 있는 접착층으로 사전-코팅함으로써, 활성 분자에 또한 다공성인 마감층 (68) 으로 적층될 수도 있다. 라미네이트 접착제는 UV 와 같은 방사선에 의해 상부 전도체 필름을 통해 후자가 방사선에 투명하다면 사후-경화될 수도 있다. 일부 실시형태들에서, 생체적합성 접착제 (67) 는 그 후에 어셈블리에 적층된다. 생체적합성 접착제 (67) 는 디바이스가 사용자에게 이동가능한 것을 유지하면서 활성 분자가 통과하게 할 것이다. 적합한 생체적합성 접착제는 3M (Minneapolis, MN) 으로부터 입수가능하다.
전달 시스템이 구성되면, 물리적 충격으로부터 보호하기 위해 캡슐화 백킹 (79) 으로 커버될 수도 있다. 이러한 캡슐화 백킹 (79) 이 도 7a 및 도 7b 에 도시되지만, 캡슐화 백킹 (79) 의 두께는 명확성을 위해 과장되었다. 캡슐화 백킹은 또한, 활성 분자 전달 시스템이 예를 들어 환자의 등에 고정된 상태로 유지되도록 하기 위한 접착제를 포함할 수도 있다. 캡슐화 백킹 (79) 은 또한 어린이를 위한 미적 색상 또는 재미있는 디자인을 포함할 수도 있다.
마이크로니들 어레이/마이크로셀 어레이 시스템들. 다른 양태들에서, 상온에서 보관가능하고 (shelf-stable) 활성 분자의 주문형 전달을 제공하는 저렴한 활성 분자 전달 시스템을 제공하는 것이 유리하다. 마이크로니들 어레이 (71) 를 포함하는 활성 분자 전달 시스템 (70) 이 도 7a 및 도 7b 에 도시된다. 마이크로니들 어레이 (71) 는 어셈블리에서 마이크로셀의 기판 (75) 을 천공하고, 마이크로셀 (77) 을 통해 이동하고, 마지막으로 마이크로셀 내에 활성 분자를 함유하는 혼합물을 보유하는 실링층 (78) 을 뚫도록 설계된 복수의 마이크로 니들 (72) 을 포함한다. 마이크로니들은 중합체, 금속 또는 반도체로 형성될 수 있고, 마이크로니들은 접촉 인쇄로 형성되거나, 에피택시로 성장되거나, 포토리소그래피로 구축되거나, 또는 이온 빔 증착으로 증착될 수 있다. 마이크로니들은 고체 또는 중공일 수 있다. 마이크로니들은 활성 분자가 마이크로니들의 측면으로부터 니들의 루멘 내로 그리고 팁 외부에서 전달 디바이스가 부착된 표면 내로 통과하게 하는 개구들로 형성될 수 있다.
마이크로니들 어레이 (71) 와 마이크로셀 (75) 의 기판 사이에는, 마이크로니들 어셈블리 (71) 를 변형하여 마이크로셀로 그리고 마이크로셀 내로 이동하게 하도록 설계된 압축가능한 재료 (74) 가 배치된다 (도 7a 및 도 7b 비교). 압축가능한 재료 (74) 는 겔 또는 폼일 수도 있다. 겔 또는 폼은 폴리에틸렌과 같은 중합체 재료를 포함할 수도 있다. 대안적으로, 압축가능한 재료 (74) 는 사용자에 의해 마이크로셀 어셈블리의 후면에 압력이 가해짐에 따라 단순히 변형되거나 접히는 가스 충진형 블래더일 수도 있다. 마이크로니들 어레이 (71), 압축가능한 재료 (74) 및 마이크로셀은 캡슐화 백킹 (79) 에 의해 커버되며, 이는 활성 분자 전달 시스템이 압축되고 마이크로니들 (72) 이 마이크로셀을 통해 구동될 때 가요성이 있도록 엘라스토머 재료로 형성될 수도 있다.
실링층 (78) 은 일부 애플리케이션들에서 다공성일 수도 있지만, 실링층 (78) 은 실링층 (78) 이 마이크로니들 (72) 에 의해 관통될 때까지 마이크로셀 (77) 내에 함유된 임의의 유체가 빠져나가는 것을 방지하는 장벽을 형성하는 것이 더 일반적일 것이다. 실링층 (78) 은 다공성 확산층과 관련하여 상기 열거된 임의의 재료로 구성될 수도 있다. 추가로, 실링층 (78) 은 또한 폴리(비닐피롤리돈) 및 하이드록시메틸셀룰로오스로 구성될 수 있다. 도 7a 및 도 7b 에 도시 된 바와 같이, 마이크로셀 (77) 은 상이한 활성 분자와의 혼합물을 함유하지만, 상이한 마이크로셀은 상이한 농도의 동일한 활성 분자, 또는 앞서 논의된 바와 같은 다른 조합들을 함유할 수도 있다. 실제로, 전술한 임의의 활성 전달 시스템은 활성 전달 시스템의 주문형 활성화를 허용하기 위해 마이크로니들 어레이와 커플링될 수도 있다.
실시예 - 마이크로셀 전달 시스템에서 니코틴 방출
마이크로셀 및 다공성 확산층을 포함하는 활성 분자 전달 시스템을 개발하여 니코틴 수용액의 전달을 평가하였다. 도 8 은 테스트를 위해 사용된 전달 시스템의 설계를 도시한다. 시스템 (80) 은 도 4 와 관련하여 전술한 바와 같은 엠보싱으로 형성된 복수의 마이크로셀들을 포함한다. 마이크로셀은 5% 의 폴리비닐 알코올을 포함하는 50 mg/ml 니코틴 수용액으로 충진되었다. 그 후에, 충진된 마이크로셀은 2 개의 개별 코팅들에 디포짓된 2 부분 다공성 확산층으로 실링되었다. 제 1 층 (일명, 실링층) 은 크실렌의 폴리이소부틸렌으로 형성되며, 여기서 폴리이소부틸렌은 850kD 의 평균 분자량이다. 폴리이소부틸렌이 경화되면, 아크릴 및 메타크릴산의 에스테르 (유드라짓 E100; EVONIC) 로부터 유도된 공중합체의 메틸 에틸 케톤 용액을 확산시킴으로써 최종 톱 코팅이 도포된다. 생성된 2 부분 확산층을 현미경으로 검사하여 약 10 μm 두께의 폴리이소부틸렌 및 아크릴/메타크릴 산 층이 약 15 μm 인 것을 결정하였다. (도 8 에 도시된 현미경 이미지 참조)
도 8 의 마이크로셀 전달 시스템의 전달 속도는 Franz 셀을 사용하여 평가되었다. 실험 설정이 도 9 에 도시된다. 요약하면, Pyrex Franz 셀 (PermeGear, Inc., Hellertown, PA) 이 도시된 바와 같이 조립되었다. 대조군으로서, 2 개 층의 투석 튜빙 (Thermo-Fisher, Waltham, MA) 을 Franz 셀의 조인트의 개구에 맞도록 절단하였다. 탈이온수 중 1.3 mg/mL 의 니코틴 용액 500 μL 이 셀의 상부로 피펫팅되었다. 이는 Franz 셀의 도너 측에 약 0.7 mg 의 니코틴의 총 부하를 제공하였다. 수용체 셀은 5 mL 의 탈이온수로 충진되었다. 니코틴 용액이 도너 셀에 도입된 후에, 도 10 의 그래프에 나타낸 바와 같이 다양한 시점에서 수용체 셀로부터 샘플을 제거하였다. 이중층 장벽을 통과한 니코틴의 총량을 결정하기 위해 이후에 샘플을 분석하여, 도 10 에 사각형으로 표현되는 데이터 포인트를 생성하였다.
투석 튜빙의 이중층을 제거하고, Franz 셀을 세정하고, 네크 조인트에 마이크로셀 어셈블리를 위치시킴으로써 전술된 마이크로셀 전달 시스템 (50 mg/ml 의 니코틴으로 충진됨) 을 평가하였다. 마이크로셀 어셈블리의 총 면적은 약 0.8 cm2 이며, 50 mg/ml 니코틴 용액의 약 1.4 μL 의 총 부피, 또는 니코틴의 약 0.07 mg 의 총 하중을 초래하였다. 이전과 같이, 수용체 셀은 5 mL 의 탈이온수로 충진되었고, 도 10 의 그래프에 나타낸 바와 같이 다양한 시점에서 수용체 셀로부터 샘플을 제거하였다. 결과적인 데이터는 도 10 에서 원으로 표현된다.
도 10 에서 알 수 있는 바와 같이, 마이크로셀 어셈블리는 투석 튜빙 (대조군) 보다 니코틴을 훨씬 더 빨리 및 효율적으로 방출하였다. 도 10 과 관련하여, 마이크로셀 전달 시스템의 경우, 수용체 셀은 몇 시간 이내에 정상 상태의 니코틴 농도를 달성한 반면, 대조군은 24 시간 초과 후에 레벨이 유지되지 않았다는 것이 명백하다. 더욱이, 약물 적재량의 약 10 분의 1 을 가짐에도 불구하고, 마이크로셀 어셈블리는 대조군에 의해 전달된 총 니코틴의 거의 1/3 을 전달하였다. 즉, 마이크로셀 어셈블리는 니코틴을 수용체 셀 내로 전달하는데 대략 90% 의 효율을 달성한 반면, 대조군은 오직 24 시간 후에 약 30% 의 효율을 달성하였다. 마이크로셀 전달 시스템의 속도 및 효능은 모르핀 및 옥시코돈과 같은 니코틴과 유사한 수용성으로 알칼로이드 진통제를 투여하는데 매우 효과적일 수도 있음을 시사한다.
따라서, 본 발명은 복수의 마이크로셀들을 포함하는 활성 분자 전달 시스템을 제공한다. 마이크로셀은 상이한 활성 분자, 또는 상이한 농도의 활성 분자를 포함할 수도 있다. 마이크로셀은 다공성 확산층이 걸쳐 있는 개구를 포함한다. 마이크로셀 전달 시스템은 활성 분자의 주문형 전달을 위한 저비용 방법을 제공하는 마이크로니들 어레이가 보충될 수도 있다. 본 개시는 제한적이지 않으며, 기술되지 않았지만 당업자에게 자명한 본 발명에 대한 다른 변형들은 본 발명의 범위에 포함되어야 한다.

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  33. 활성 분자 전달 시스템으로서,
    복수의 마이크로셀들로서, 각각의 마이크로셀은 활성 분자를 포함하는 혼합물을 함유하고, 각각의 마이크로셀은 실링층으로 실링되고, 상기 실링층은 PNIPAAm (poly(N-isopropylacrylamide)), PLGA (poly(lactic-co-glycolic acid), 폴리비닐리덴 클로라이드, 아크릴로니트릴, 비정질 나일론, 배향 폴리에스테르, 테레프탈레이트, 폴리 염화 비닐 또는 폴리이소부틸렌을 포함하는, 상기 복수의 마이크로셀들;
    복수의 마이크로니들들을 포함하는 마이크로니들 어레이; 및
    상기 마이크로니들 어레이와 상기 복수의 마이크로셀들 사이에 배치된 압축가능 층으로서, 상기 압축가능 층은 가스 블래더 또는 하이드로겔을 포함하고, 상기 마이크로니들들은 마이크로셀을 관통하여, 상기 실링층을 뚫고 상기 마이크로셀로부터 상기 활성 분자를 방출하도록 구성되는, 상기 압축가능 층을 포함하는, 활성 분자 전달 시스템.
  34. 제 33 항에 있어서,
    상기 실링층에 인접한 접착층을 더 포함하는, 활성 분자 전달 시스템.
  35. 삭제
  36. 제 33 항에 있어서,
    상기 활성 분자는 생체적합성 비극성 액체에 분산되는, 활성 분자 전달 시스템.
  37. 제 33 항에 있어서,
    상기 활성 분자는 수성 액체에 분산되는, 활성 분자 전달 시스템.
  38. 제 33 항에 있어서,
    상기 활성 분자는 제약 화합물인, 활성 분자 전달 시스템.
  39. 제 33 항에 있어서,
    상기 복수의 마이크로셀들의 각각은 100 nL 초과의 부피를 갖는, 활성 분자 전달 시스템.
  40. 제 33 항에 있어서,
    상기 마이크로니들들은 적어도 10 μm 길이인, 활성 분자 전달 시스템.
  41. 제 33 항에 있어서,
    상기 마이크로니들들이 중공이고 상기 활성 분자의 피부 내로의 통과를 제공하는, 활성 분자 전달 시스템.
  42. 삭제
  43. 제 33 항에 있어서,
    캡슐화 백킹을 더 포함하는, 활성 분자 전달 시스템.
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