TWI670089B - 用於調節活性物投送速率之包含帶電或磁性粒子的微胞遞送系統 - Google Patents

用於調節活性物投送速率之包含帶電或磁性粒子的微胞遞送系統 Download PDF

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Abstract

一種活性分子遞送系統，藉其可隨選釋放活性分子及/或可從同一系統遞送各種不同的活性分子及/或可從同一系統遞送濃度不同的活性分子。該活性分子遞送系統包括複數個微胞，其中該微胞被填充包括活性成分及帶電或磁性粒子之介質。該微胞包括開口，且該開口被多孔性擴散層橫跨。因為該多孔性擴散層可被帶電或磁性粒子阻擋，故分配活性成分之速率可分別以電場或磁場控制。

Description

用於調節活性物投送速率之包含帶電或磁性粒子的微胞遞送系統
本申請案主張在2017年3月24日提出的美國專利臨時申請案第62/475,929號、及在2017年11月14日提出的美國專利臨時申請案第62/585,681號之優先權，其全部納入此處作為參考。
經皮遞送藥劑已經證明對於可移動穿越皮膚屏障之藥物為有效的。例如可將少量尼古丁以皮膚藥貼(其將尼古丁懸浮在乙烯乙酸乙烯酯(EVA)共聚物中)長時間遞送。參見例如GlaxoSmithKline(英國Brentford)之Nicoderm-CQ®。然而，其無法主動控制投送速率。而是對使用者提供一系列濃度不同的尼古丁懸浮在EVA中，及指示依治療計劃或渴望程度在不同的天數使用不同的藥貼。
然而，現已認為由活性劑之被動矩陣遞送的固定劑量對於治療所有的情況未必均為最適。例如關於 戒菸，現已認為一般吸菸者有對應日常活動(如起床、餐飲等)的週期性渴望。因而對於某些病人，較佳為使用包括皮膚藥貼及快速作用遞送方法(如尼古丁口香糖)之「雙重治療」。參見Ebbert等人之Drugs 2010,70(6),643-650。此種調劑有助於使身體戒斷依賴，同時亦回應週期性渴望峰值。其他的經皮遞送活性物(如胰島素)亦需要「追加劑」，以克服每日新陳代謝動盪，例如用餐後。
目前正在評估新穎的「智慧型」皮膚藥貼，其即時提供一些控制配劑能力。例如Chrono Therapeutics(加州Hayward)正在測試遞送尼古丁之微泵致動智慧型皮膚藥貼。Chrono之裝置包括可讓使用者在渴望產生時接收「追加劑」之「渴望」鈕。但Chrono裝置仍比典型皮膚藥貼大，因此可透過衣服看到相當大的隆起。其亦需要更換卡匣及充電以維持功能。顯然現在仍然需要提供即時配劑修正之簡單(及不昂貴)遞送系統。
本發明藉由提供可藉其隨選釋放活性分子之低功率經皮遞送系統而解決此需求。另外如下所述，本發明提供一種從同一遞送系統在不同的時間遞送改變濃度的活性分子，及同時或在不同的時間從同一藥貼遞送多種藥物之系統。
因此，本發明之一態樣為一種活性分子遞送系統，其包括複數個微胞。該微胞可為方形、圓形、或 多角形(如蜂巢結構)。各微胞包括被多孔性擴散層橫跨之開口。該多孔性擴散層可由各種材料構成，如丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、聚碳酸酯、聚乙烯醇、纖維素、聚(N-異丙基丙烯醯胺)(PNIPAAm)、聚(乳酸-共-羥乙酸)(PLGA)、聚偏二氯乙烯、丙烯腈、非結晶性耐綸、定向聚酯、對苯二甲酸酯、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、或聚苯乙烯。一般而言，各微胞之體積大於100奈升，及多孔性擴散層之平均孔度在1奈米至100奈米之間。
該微胞可被填充各種材料。在一具體實施例中，該微胞可被填充活性分子與帶電粒子的混合物，及該系統包括電場源。在另一具體實施例中，該微胞可被填充活性分子與磁性粒子的混合物，及該系統包括磁場源。在其他具體實施例中，該系統可包括帶電粒子與磁性粒子，及該系統包括電場源與磁場源。該帶電粒子可包含帶電核粒子、及包圍該核粒子之聚合物層，而該磁性粒子可包含磁性核粒子、及包圍該核粒子之聚合物層。在一些具體實施例中，該混合物進一步包括複數種電荷控制劑。
在帶電粒子及磁性粒子具體實施例中，當該帶電(磁性)粒子鄰近該多孔性擴散層時，帶電(磁性)粒子限制活性分子擴散穿越多孔性擴散層。此條件由來源提供的合適電場或磁場致動，其造成帶電(磁性)粒子阻擋擴散層之孔。在一些具體實施例中，電場源為第一及第二電極，活性分子與帶電粒子的混合物被包夾在第一與第二電極之間。例如第一電極或第二電極可為電極主動 矩陣的一部分。此主動矩陣可使個別微胞之遞送速率受控制。在一些具體實施例中，第一電極或第二電極為多孔性，例如塗有導體(如氧化銦錫(ITO))之多孔膜。或者第一或第二電極可包括奈米管矩陣，其對欲遞送的活性分子為導電性及多孔性。
在其他具體實施例中，該微胞包括活性分子與磁性粒子的混合物，其中該磁性粒子可在微胞內藉磁場源而移動。在一具體實施例中，該磁性粒子包含磁性核粒子、及包圍該核粒子之聚合物層。類似以上討論的帶電粒子，當該磁性粒子鄰近該多孔性擴散層時，磁性粒子限制活性分子擴散穿越多孔性擴散層。該磁場源可為電磁鐵，及在一些具體實施例中，該系統包括電磁鐵矩陣，其中可將矩陣中的個別電磁鐵定址而致動微胞群或個別微胞。
在一些具體實施例中，該活性分子與帶電粒子的混合物、或該活性分子與磁性粒子的混合物被分布於生物相容性非極性液體，如油，如蔬菜、水果、或堅果油。在其他具體實施例中，該活性分子與帶電粒子的混合物、或該活性分子與磁性粒子的混合物被分布於水性液體，如水或緩衝液。該混合物亦可包括電荷控制劑、界面活性劑、營養品、及佐劑。一般而言，該活性分子為醫藥化合物，然而，本發明之系統可用以遞送荷爾蒙、營養品、蛋白質、核酸、抗體、或疫苗。因為本發明包括複數個微胞，故在含有不同混合物或濃度不同的類似混合物之同一裝置內可具有不同的微胞。例如一種系統 可包括含有第一活性分子混合物之第一微胞、及含有第二活性分子混合物之第二微胞，或者一種系統可包括含有第一濃度的活性分子之第一微胞、及含有第二濃度的相同活性分子之第二微胞。在其他具體實施例中，該系統可包括含有活性分子混合物之第一微胞、及含有佐劑之第二微胞。活性分子、試劑、與濃度的其他組合對所屬技術領域者為明白的。
11‧‧‧微胞
12‧‧‧介質
13‧‧‧聚合物基質
14‧‧‧襯墊屏障
15‧‧‧帶電(或磁性)粒子
16‧‧‧多孔性擴散層
17‧‧‧黏著層
20‧‧‧公模
21‧‧‧導體膜
22‧‧‧先質
23‧‧‧微胞陣列
24‧‧‧腹板
25‧‧‧帶電粒子
40‧‧‧微胞陣列
41a‧‧‧輻射可硬化材料
41b‧‧‧壁
42‧‧‧導體
43‧‧‧基材
44‧‧‧光罩之不透明區域
45‧‧‧光罩之透明區域
46‧‧‧光罩
47‧‧‧微胞
50‧‧‧微胞陣列
51a‧‧‧輻射可硬化材料
51b‧‧‧壁材料
52‧‧‧基座導體膜
53‧‧‧基材
54‧‧‧線
55‧‧‧空間
56‧‧‧第二光罩
57‧‧‧微胞
60‧‧‧微胞陣列
61‧‧‧微胞壁
62‧‧‧電極
63‧‧‧基材
64‧‧‧混合物
65‧‧‧帶電或磁性粒子
66‧‧‧聚合物
67‧‧‧生物相容性黏著劑
68‧‧‧第二導電膜
72‧‧‧襯墊層
73‧‧‧帶電粒子
74‧‧‧磁性粒子
75‧‧‧電極
77‧‧‧多孔性擴散層
78‧‧‧活性分子
79‧‧‧活性分子
82‧‧‧第二裝置
84‧‧‧電子/數位開關
91‧‧‧電極主動矩陣
94‧‧‧控制器
第1圖描述一種活性分子遞送系統之具體實施例，其包括複數個微胞、及調節活性分子移動穿越多孔性擴散層之帶電或磁性粒子。
第2圖描述一種活性分子遞送系統之具體實施例，其包括複數個微胞、及調節活性分子擴散穿越多孔性擴散層之帶電或磁性粒子。在第2圖中，該帶電或磁性粒子橫向移動而調節活性分子移動通過微胞壁。
第3A圖描述一種活性分子遞送系統，其在同一遞送系統中包括複數種不同型式的活性物及/或複數種濃度的活性物。因為微胞可個別以主動矩陣定址，故其可隨選提供不同的活性物，亦產生複雜的配劑廓形(dosing profiles)。
第3B圖描述一種活性分子遞送系統，其中當將其他活性分子以較慢速率釋放時快速釋放一些活性分子，因為帶電或磁性粒子限制活性分子移動穿越多孔性擴散層。
第4圖顯示一種使用捲對捲方法製造本發明 微胞之方法。
第5A及5B圖詳述使用通過塗有熱固性先質之導體膜光罩的微影術曝光，製造活性分子遞送系統用之微胞。
第5C及5D圖詳述其中使用微影術製造活性分子遞送系統用之微胞的替代性具體實施例。在第5C及5D圖中使用上下曝光組合，使一橫向方向之壁被上光罩曝光硬化，及另一橫向方向之壁通過不透明基底導體膜被下光罩曝光硬化。此方法可製備用於橫向動作具體實施例之孔隙度不同的微胞壁。
第6A-6D圖描述填充及密封用於活性分子遞送系統之微胞陣列的步驟。
第7A圖描述一種活性分子遞送系統之具體實施例，其包括複數個微胞及帶電粒子而調節活性成分穿越多孔性擴散層之動作。在第7A圖中，該帶電粒子藉在包括活性分子及帶電粒子之介質上下的電極間之電場而移動。
第7B圖描述一種活性分子遞送系統之具體實施例，其包括複數個微胞及帶電粒子而調節活性成分穿越多孔性擴散層之動作。在第7B圖中，該帶電粒子藉在介質上方的電極與皮膚導電性則提供的接地電極之間之電場而移動。
第7C圖描述一種活性分子遞送系統之具體實施例，其包括複數個微胞及磁性粒子而調節活性成分穿越多孔性擴散層之動作。在第7C圖中，該磁性粒子藉 外部磁場而移動。
第8圖描述一種活性分子遞送系統之具體實施例，其包括複數個微胞及帶電粒子而調節活性成分穿越多孔性擴散層之動作。在第8圖中，將開關連結無線接收器，而讓使用者以行動電話或其他無線裝置之應用程式來改變遞送速率。
第9圖描述一種活性分子遞送系統之具體實施例，其包括複數個微胞及帶電粒子而調節活性成分穿越多孔性擴散層之動作。在第9圖中，將電極主動矩陣連結矩陣驅動器，其連結無線接收器，因而以應用程式改變欲遞送的活性分子之型式。
第10A及10B圖描述將活性物裝載於活性分子遞送系統之額外層而遞送活性物。不同的活性物組合可被包括於遞送系統之不同區域。
第11圖描述利用佛蘭茲胞元(Franz cell)測量有及無阻擋粒子下擴散通過多孔層之速率。
第12圖顯示當使用粒子調節尼古丁移動通過多孔性擴散層之速率時，尼古丁通過多孔性擴散層之釋放廓形。
本發明提供一種活性分子遞送系統，藉其可隨選釋放活性分子及/或可從同一系統遞送各種不同的活性分子及/或可從同一系統遞送濃度不同的活性分子。本發明極為適合將醫藥品經皮遞送給病人，然而，本發明通常可用於將活性成分遞送給動物。例如本發明 可在轉運期間將鎮靜劑遞送給馬。該活性分子遞送系統包括複數個微胞，其中該微胞被填充包括活性成分及帶電或磁性粒子之介質。該微胞包括開口，且該開口被多孔性擴散層橫跨。因為該多孔性擴散層可被帶電或磁性粒子阻擋而可控制分配活性成分之速率。另外，該微胞陣列可載有不同的活性成分，因而提供隨選遞送不同或輔助的活性成分之機構。
除了較習知的應用，如經皮遞送醫藥化合物，活性分子遞送系統可為遞送農業營養品的基礎。微胞陣列可被製成可結合水耕系統使用之大片，或者可將其整合到水凝膠膜農耕中，如Mebiol,Inc.(日本金澤)所證明。活性分子遞送系統亦可被併入智慧型包裝之結構壁中。例如遞送系統可長期釋放抗氧化物至含有新鮮蔬菜之包裝中。此包裝戲劇性改良特定食品的儲藏壽命，卻僅需要維持新鮮直到包裝打開所需的抗氧化物量。
一種活性分子遞送系統之概觀示於第1圖。該系統包括複數個微胞11，各微胞包括介質12(亦已知為內相)，其包括活性分子及帶電(或磁性)粒子15。各微胞11為由在以下詳述的聚合物基質13形成的陣列之一部分。該活性分子遞送系統一般包括襯墊屏障14，以提供結構支撐及針對水分進入與物理性交互作用的保護。一部分微胞11具有被可由各種天然或非天然聚合物構成的多孔性擴散層16橫跨之開口，該天然或非天然聚合物如包含丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、聚碳酸酯、聚乙烯醇、纖維素、聚(N-異丙基丙烯醯胺)(PNIPAAm)、聚(乳 酸-共-羥乙酸)(PLGA)、聚偏二氯乙烯、丙烯腈、非結晶性耐綸、定向聚酯、對苯二甲酸酯、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、或聚苯乙烯。該系統經常另外包括黏著層17，其對活性分子亦為多孔性。黏著層17有助於將活性分子遞送系統保持鄰近表面。如第1圖所示，粒子15可在微胞11內被移動，使得粒子15限制活性分子通過多孔性擴散層16的動作。在粒子帶電之具體實施例中，粒子的動作可藉電場控制。在粒子為磁性之具體實施例中，粒子的動作可藉磁場控制。當然，在同一系統中，或甚至在同一微胞中，可具有帶電及磁性粒子兩者。
帶電粒子一般包含帶電核及包圍的聚合物層。建構此粒子之方法可在例如美國專利公開第2015/0301425號中發現，其全部納入此處作為參考。因此，核粒子可為無機或有機材料，如TiO2、BaSO4、ZnO、金屬氧化物、鐵酸錳黑色尖晶石、亞鉻酸銅黑色尖晶石、碳黑、或硫化鋅顏料粒子。在一些具體實施例中，帶電粒子可接受增加核粒子上電荷密度的表面處理。例如核粒子可經具有官能基(如丙烯酸酯基、乙烯基、-NH2、-NCO、-OH等，例如聚丙烯酸酯、聚胺基甲酸酯、聚脲、聚乙烯、聚酯、聚矽氧烷等)之有機矽烷進行表面處理。例如聚丙烯酸酯殼可由單體形成，如苯乙烯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸正丁酯、甲基丙烯酸正丁酯、丙烯酸第三丁酯、甲基丙烯酸第三丁酯、乙烯基吡啶、正乙烯基吡咯啶酮、丙烯酸2-羥基乙酯、甲基丙烯酸2-羥基乙酯、甲基丙烯酸二甲基胺基乙酯等。聚胺基 甲酸酯殼可由單體或寡聚物形成，如多官能基異氰酸酯或硫異氰酸酯、一級醇等。聚脲殼亦可由含有反應性基之單體形成，如胺/異氰酸酯基、胺/硫異氰酸酯基等。帶電粒子另外被立體安定聚合物覆蓋。立體安定聚合物可共價鍵結帶電核粒子表面，或者立體安定劑可僅結合核粒子。此安定分子通常由高分子量聚合物形成，如聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚矽氧烷、或其混合物。立體安定劑應與其中分散複合顏料粒子之溶劑相容，以利於將複合顏料粒子分散於溶劑。製備此帶電粒子之方法揭述於美國專利公開第2015/0301425號。
使用磁性粒子之具體實施例包括核磁性粒子，然而如上所述，該核磁性粒子可塗有立體安定分子。例如磁性粒子可為將FeCl3．6H2O以乙酸鈉與乙二醇溶解，然後在結晶期間添加聚乙二醇而製造的Fe3O4核粒子。本發明不限於鐵磁性材料，其他的磁性粒子(如鎳與鈷)對於鐵系粒子會與活性成分不利地相互作用之應用可能較佳。大小合適(一般為約50奈米)且具有不同組成物之市售磁性粒子得自Sigma-Aldrich(威斯康辛州Milwaukee)。
第2圖描述一種活性分子遞送系統之替代性構造。在第2圖之構造中，各微胞壁之一部分為充分多孔性而足以使微胞之間的活性分子通過。通過速率可藉周圍電極(未示)移動帶電粒子25而控制。在一些具體實施例中，用以進行粒子25之移動的電極被沉積在微胞內部且連接供應電壓的引線。在其他具體實施例中，該電 極不在微胞內部，而是在微胞下方，類似第7A圖所示的構造。其可使用額外的第二排序技術(如電滲透及介電泳)安置粒子，以減緩微胞之間的活性分子移動。雖然在第2圖中未顯示，但應了解，一部分微胞具有讓全部的活性分子通過微胞的開口。
除了調節活性分子流動，本發明之微胞構造適合製造不同活性分子之陣列、或不同濃度之陣列，如第3圖所描述。使用噴墨或其他流體系統之皮升注射方式可填充個別微胞，而使各種不同的活性物被包括於活性分子遞送系統。例如本發明之系統可包括4種不同濃度的尼古丁，因而在日間在不同的時間遞送不同的劑量。例如起床後不久可遞送最濃劑量(深灰色)，繼而在日間為遠為較低的漸減劑量(斑點)，直到使用者需要另一次較濃劑量的時間。同一微胞中亦可包括不同的活性物。例如第3A及3B圖之系統亦可包括止痛劑(條紋)，以降低接觸遞送系統之皮膚區域的腫脹及搔癢。當然，各種組合為可能的，且不同的微胞可包括醫藥品、營養品、佐劑、維生素、或疫苗。此外，微胞排列可不為分散式。而是微胞可以群集填充而可較易填充及驅動。在其他具體實施例中，可將較小的微胞陣列填充相同的介質，即具有濃度相同的相同活性分子，然後將較小的微胞陣列組成較大陣列而製造本發明之遞送系統。
如第3B圖所示，此排列亦可將兩種不同的活性物以不同的速率遞送。第一活性物可為在較快速率最有效配劑，其在極少數粒子阻擋活性物通過穿越擴散 層時達成，即第3B圖的左側。然而，第二活性物可為在以較慢速率投送較有效，其在較多粒子阻擋活性物通過穿越擴散層時達成，即第3B圖的右側。此差式速率限制可藉由在欲減緩通過之微胞部分啟動電極而達成。當適當偏壓時，電極與皮膚之間的電場驅動帶電粒子靠向擴散層。
建構微胞之技術。微胞可以批式方法或以連續捲對捲方法形成，如美國專利第6,933,098號所揭示。後者對於製造用於各種應用(包括活性分子遞送及電泳顯示器)之隔間提供連續、低成本、高輸出之製造技術。適合用於本發明之微胞陣列可以微壓紋製造，如第4圖所描述。其可將公模20置於腹板24上方，如第4圖所示，或在腹板24下方(未示)，然而，替代性排列為可行的。參見美國專利第7,715,088號，其全部納入此處作為參考。導電性基材可藉由在變成裝置襯墊之聚合物基材上形成導體膜21而構成。然後將包含熱塑物、熱固物、或其先質22之組成物塗覆在導體膜上。在高於該熱塑性或熱固性先質層之玻璃轉移溫度的溫度，藉輥、板、或帶形式的公模將該熱塑性或熱固性先質層壓紋。
用以製備微胞之熱塑性或熱固性先質可為多官能基丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯、乙烯醚、環氧化物、及其寡聚物或聚合物等。多官能基環氧化物與多官能基丙烯酸酯的組合對於得到所欲的物理-機械性質亦非常有用。其可添加賦與撓性之可交聯寡聚物，如胺基甲酸酯丙烯酸酯或聚酯丙烯酸酯，而改良壓紋微胞的抗彎曲 性。該組成物可含有聚合物、寡聚物、單體、及添加劑，或僅寡聚物、單體、及添加劑。此類材料之玻璃轉移溫度(或Tg)通常為約-70℃至約150℃，較佳為約-20℃至約50℃之範圍。微壓紋方法一般在高於Tg的溫度進行。其可使用加熱公模或模具對其施壓的加熱外罩基材，來控制微壓紋溫度及壓力。
如第4圖所示，在先質層硬化期間或之後釋放模具而顯露微胞陣列23。先質層硬化可藉冷卻、溶劑蒸發、輻射交聯、熱交聯或水分交聯完成。如果藉UV輻射完成熱固性先質硬化，則可將UV從腹板底部或頂部照射到透明導體膜上，如2個圖式所示。或者可將UV燈置於模具內部。在此情形，該模具必須為透明，使UV光照射通過預定圖案公模至熱固性先質層。公模可藉任何合適的方法製備，如鑽石切割法(diamond turn process)或光阻法，繼而蝕刻或電鍍。公模用之主模板可藉任何合適的方法製造，如電鍍。電鍍為將玻璃基座濺射籽金屬(如鉻鎳鐵合金)薄層(一般為3000埃)。然後將模具塗覆一層光阻及對UV曝光。將光罩置於UV與光阻層之間。光阻之曝光區域變硬。然後以合適的溶劑清洗之而移除未曝光區域。將剩餘的硬化光阻乾燥，及再度濺射籽金屬薄層。然後主模板已可用於電鑄。用於電鑄之典型材料為鎳鈷。或者主模板可由鎳藉電鑄或無電極鎳沉積製成。模具底板一般在約50至400微米之間。主模板亦可使用其他的微工學技術製造，其包括電子束寫入、乾燥蝕刻、化學蝕刻、雷射寫入、或雷射干涉，如 “Replication techniques for micro-optics”,SPIE Proc.，第3099卷，第76-82頁(1997)所揭述。或者模具可使用塑膠、陶瓷、或金屬藉光機械加工(photomachining)製造。
在施加UV可硬化樹脂組成物之前可將模具以脫模劑處理，以助於脫模程序。UV可硬化樹脂可在分配之前脫氣，且可視情況含有溶劑。該溶劑(若有)易蒸發。UV可硬化樹脂係藉任何合適的手段分配到公模，如塗覆、浸泡、傾倒等。分配器可為移動式或固定式。將導體膜重疊在UV可硬化樹脂上。如果必要則可加壓以確保樹脂與塑膠之間適當地黏結，其控制微胞底板的厚度。壓力可使用壓輥、真空成型、壓迫裝置、或任何其他類似手段施加。如果公模為金屬性且不透明，則塑膠基材一般對用以硬化樹脂之光化射線為透明。反之，公模可為透明及塑膠基材可對光化射線為不透明。為了將模製的特徵良好地轉移至轉印片上，導體膜必須對UV可硬化樹脂(其針對模具表面應具有良好的釋放性質)具有良好的黏附性。
本發明之微胞陣列一般包括預形成導體膜，如氧化銦錫(ITO)導體線，然而，亦可使用其他的導電性材料，如銀或鋁。導電性材料可被基材支撐或整合至基材中，該基材如聚對苯二甲酸乙二酯、聚萘二甲酸乙二酯、聚芳醯胺、聚醯亞胺、聚環烯烴、聚碸、環氧物、及其複合物。導體膜可塗有輻射可硬化聚合物先質層。然後將該膜及先質層按圖像對輻射曝光而形成微胞壁結構。在曝光後從未曝光區域移除先質材料，留下黏結導 體膜/支撐腹板之硬化微胞壁。按圖像曝光可藉UV或其他形式的輻射，通過光罩製造塗覆在導體膜上的輻射可硬化材料之曝光圖像或預定圖案而完成。雖然通常不必要，但可安置光罩且對齊導體膜，即ITO線，使得透明光罩部分對齊ITO線之間的空間，及不透明光罩部分對齊ITO材料(意圖用於微胞底板區域)。
微影術。微胞亦可使用微影術製造。用以製造微胞陣列之微影術方法描述於第5A及5B圖。如第5A及5B圖所示，微胞陣列40可藉由將藉已知方法塗覆在導體電極膜42上的輻射可硬化材料41a，通過光罩46對UV光(或其他形式的輻射、電子束等)曝光，而形成對應投射通過光罩46的圖像之壁41b而製備。基座導體膜42較佳為被安裝在支撐基材基座腹板43上，其可包含塑膠材料。
在第5A圖之光罩46中，深色方形44代表光罩46之不透明區域，及深色方形之間的空間代表透明區域45。UV照射通過透明區域45至輻射可硬化材料41a。該曝光較佳為直接對輻射可硬化材料41a實行，即UV不通過基材43或基座導體42(上曝光)。因此，基材43或導體42均不必對為UV或使用的其他輻射波長為透明。
如第5B圖所示，曝光區域41b變硬，然後藉合適的溶劑或顯影劑移除未曝光區域(被光罩46之不透明區域44保護)而形成微胞47。溶劑或顯影劑係選自常用以溶解或降低輻射可硬化材料的黏度者，如甲乙酮 (MEK)、甲苯、丙酮、異丙醇等。微胞製備可類似地將光罩置於導體膜/基材支撐腹板下方而完成，及在此情形，UV光從底部照射通過光罩且基材須對該輻射為透明。
按圖像曝光。按圖像曝光而製備本發明之微胞陣列的又另一替代性方法描述於第5C及5D圖。當使用不透明導體線時，該導體線可作為底部曝光用之光罩。來自頂部通過具有垂直於導體線之不透明線的第二光罩之額外曝光形成耐久性微胞壁。第5C圖描述使用上下曝光原理製造本發明之微胞陣列50。基座導體膜52為不透明且經線圖案化。塗覆在基座導體52及基材53上的輻射可硬化材料51a從底部通過作為第一光罩的導體線圖案52而被曝光。第二曝光係從「上」側通過具有垂直於導體線52之線圖案的第二光罩56而實行。線54之間的空間55對UV光為實質上透明。在此方法中，壁材料51b在一橫向定向由下向上硬化，及在垂直方向由上向下硬化，而聯合形成完整微胞57。如第5D圖所示，然後如上所述藉溶劑或顯影劑移除未曝光區域而顯露微胞57。第5C及5D圖所述的技術因此可建構第2圖所描述的具體實施例所需之孔隙度不同的不同壁。
微胞可由熱塑性彈性體構成，其與微胞的相容性良好且不與電泳介質進行交互作用。可用的熱塑性彈性體之實例包括ABA，及(AB)n型的二嵌段、三嵌段、與多嵌段共聚物，其中A為苯乙烯、α-甲基苯乙烯、乙烯、丙烯、或降莰烯(norbonene)；B為丁二烯、異戊二 烯、乙烯、丙烯、丁烯、二甲基矽氧烷、或硫化丙烯；及在該式中A與B不可相同。數字n≧1，較佳為1-10。特別有用為苯乙烯或ox-甲基苯乙烯的二嵌段或三嵌段共聚物，如SB(聚(苯乙烯-b-丁二烯))、SBS(聚(苯乙烯-b-丁二烯-b-苯乙烯))、SIS(聚(苯乙烯-b-異戊二烯-b-苯乙烯))、SEBS(聚(苯乙烯-b-乙烯/丁烯-b-苯乙烯))、聚(苯乙烯-b-二甲基矽氧烷-b-苯乙烯)、聚(α-甲基苯乙烯-b-異戊二烯)、聚(α-甲基苯乙烯-b-異戊二烯-b-α-甲基苯乙烯)、聚(α-甲基苯乙烯-b-硫化丙烯-b-α-甲基苯乙烯)、聚(α-甲基苯乙烯-b-二甲基矽氧烷-b-α-甲基苯乙烯)。市售的苯乙烯嵌段共聚物特別有用，如Kraton D及G系列(得自Kraton Polymer，德州Houston)。現已發現，結晶橡膠，如聚(乙烯-共-丙烯-共-5-亞甲基-2-降莰烯)，或EPDM(乙烯-丙烯-二烯三聚物)橡膠，如Vistalon 6505(得自Exxon Mobil，德州Houston)，及其接枝共聚物非常有用。
該熱塑性彈性體可被溶於不與微胞中的顯示器流體溶混，且比重小於顯示器流體之溶劑或溶劑混合物。低表面張力溶劑對面漆組成物較佳，因為其潤濕性質優於微胞壁及電泳流體。表面張力小於35達因/公分之溶劑或溶劑混合物較佳。更佳為表面張力小於30達因/公分。合適的溶劑包括烷屬烴(較佳為C6-12烷屬烴，如庚烷、辛烷或得自Exxon Chemical Company之Isopar溶劑、壬烷、癸烷、及其異構物)、環烷屬烴(較佳為C6-12環烷屬烴，如環己烷與十氫萘等)、烷基苯(較佳為單或 二-C1-6烷基苯，如甲苯、二甲苯等)、烷酯(較佳為C2-5烷酯，如乙酸乙酯、乙酸異丁酯等)、及C3-5烷醇(如異丙醇等及其異構物)。烷基苯與烷屬烴的混合物特別有用。
除了聚合物添加劑，該聚合物混合物亦可包括潤濕劑(界面活性劑)。潤濕劑(如得自3M Company之FC界面活性劑、得自DuPont之Zonyl氟界面活性劑、氟丙烯酸酯、氟甲基丙烯酸酯、經氟取代長鏈醇、經全氟取代長鏈羧酸及其衍生物、及得自康乃狄克州Greenwich之OSi的Silwet聚矽氧界面活性劑)亦可包括於組成物中而改良密封劑對微胞的黏附性，且提供更具彈性的塗覆方法。其他成分，包括交聯劑(例如雙疊氮化物，如4,4’-雙疊氮基二苯基甲烷與2,6-二-(4’-疊氮基苯亞甲基)-4-甲基環己酮)、硫化劑(例如二硫化2-苯并噻唑基與二硫化四甲基秋蘭姆(tetramethylthiuram disulfide))、多官能基單體或寡聚物(例如己二醇、二丙烯酸酯、三羥甲基丙烷、三丙烯酸酯、二乙烯基苯、苯二甲酸二烯丙酯)、熱引發劑(例如過氧化二月桂醯基、過氧化苯甲醯基)、及光引發劑(例如異丙基9-氧硫(isopropyl thioxanthone)(ITX)、得自Ciba-Geigy之Irgacure 651與Irgacure 369)，亦對於在面塗方法期間或之後藉交聯或聚合反應強化密封層的物理-機械性質非常有用。
在製造微胞之後，將其填充合適的活性分子與帶電或磁性粒子的混合物。微胞陣列60可藉任何上述 方法製備。如第6A-6D圖之橫切面所示，微胞壁61從基材63向上延伸形成開放胞。在使用帶電粒子之具體實施例中，其在基材63上形成電極62。雖然第6A-6D圖顯示電極62被微胞壁61中斷，但電極62亦可為連續的且在基材63上方、下方、或其內行進。在填充之前可將微胞陣列60清潔及消毒，以確保活性分子在使用前不受損。在其他具體實施例中，該構造中不包括電極62，及將電極主動矩陣(例如連結顯示器驅動器)連結微胞陣列60，而將個別微胞定址。
其次將微胞填充包括帶電或磁性粒子65的混合物64。如第6B圖所示，不同的微胞可包括不同的活性分子。在其他具體實施例(如第7A-7C圖所示)中，不同的微胞可包括不同型式的帶電粒子，或者不同的微胞可包括磁性粒子。較佳為將微胞60部分填充，以防止溢流及非蓄意混合活性成分。在遞送疏水性活性分子之系統中，該混合物可基於生物相容性油或某些其他的生物相容性疏水性載劑。例如該混合物可包含蔬菜、水果、或堅果油。在其他具體實施例中可使用聚矽氧油。在遞送親水性活性分子之系統中，該混合物可基於水或另一水性介質，如磷酸鹽緩衝液。然而，該混合物未必為液體，因為水凝膠及其他基質亦可適合遞送活性成分，其條件為基質結構不限制帶電或磁性粒子的動作達到其無法移動到多孔性擴散層而限制活性分子之遞送。
微胞可使用各種技術填充。在一些具體實施例中，若欲以相同的混合物填充大量相鄰微胞，則可使 用刀塗法填充微胞到微胞壁61的深度。在其他具體實施例中，若欲將各種不同的混合物填充到各附近的微胞，則可使用噴墨型微注射來填充微胞。在又其他具體實施例中，可使用微針陣列以正確的混合物填充微胞的陣列。該填充可以單步驟或多步驟方法完成。例如可將全部的胞部分填充定量的溶劑及帶電或磁性粒子。然後將部分填充微胞填充第二混合物，其包括溶劑及一種或以上的欲遞送的活性分子。
如第6C圖所示，在填充之後，微胞藉由塗佈變成多孔性擴散層之聚合物66而密封。在一些具體實施例中，該密封方法會涉及暴露於熱、乾燥熱空氣、或UV輻射。在大部分具體實施例中，聚合物66與混合物64相容但不被混合物64之溶劑溶解。聚合物66亦為生物相容性，且經選擇而黏附於微胞壁61的側面或上面。適合多孔性擴散層之生物相容性黏著劑為苯乙胺混合物，如2016年10月30日提出的美國專利申請案第15/336,841號所揭述，發明名稱為“Method for Sealing Microcell Containers with Phenethylamine Mixtures”，其全部納入此處作為參考。因而最終微胞結構為幾乎不滲漏，且可承受彎曲而多孔性擴散層不脫層。
在替代性具體實施例中，其可使用反覆式微影術將各種個別微胞填充所欲的混合物。該方法一般包括以一層正型作業光阻塗覆空微胞的陣列，按圖像將該正型光阻曝光而選擇性打開特定數量的微胞，繼而將光阻顯影，將打開的微胞以所欲混合物填充，及藉密封方 法密封已填充微胞。這些步驟可重覆而製造填充其他混合物之密封微胞。此步驟可形成具有所欲比例的混合物或濃度之大片的微胞。
在填充微胞60之後，可將密封陣列以亦對活性分子為多孔性之第二導電膜68層合，較佳為藉由將導電膜68預先塗覆黏著層，其可為壓敏性黏著劑、熱熔黏著劑、或熱、水分、或輻射可硬化黏著劑。已層合黏著劑可藉輻射(如UV)通過上導體膜(如果後者對輻射為透明)而進行後硬化。在其他具體實施例中，可將電極主動矩陣直接黏結電泳微胞之密封陣列。在一些具體實施例中，之後對組合件層合生物相容性黏著劑67。生物相容性黏著劑67可將裝置保持對使用者為行動式而使活性分子通過。合適的生物相容性黏著劑得自3M(明尼蘇達州Minneapolis)。
一但已建構遞送系統，則將其以襯墊層72覆蓋而針對物理性撞擊提供保護。此襯墊層72示於第7A-7C圖，然而，為了明確起見而將襯墊層厚度放大。襯墊層亦可包括黏著劑以確保活性分子遞送系統保持固定於例如病人背部。襯墊層72亦可包括美學色彩或對兒童為有趣的設計。
第7A-7C圖描述不同操縱模式的帶電粒子73或磁性粒子74。如第7A圖所示，使用帶電粒子73之遞送系統可包括多個電極75，以提供驅動帶電粒子73鄰近多孔性擴散層77，因而限制活性分子78與79通過之電場。如第7A圖所示，不同的微胞包括不同的活性分 子78與79。施加適當極性及量的電壓而將粒子75推向遞送系統的「底部」。如果需要則可翻轉極性，因而驅動粒子73離開多孔性擴散層77。在一些具體實施例中，其未必在含有活性分子78與79及帶電粒子73的混合物兩側提供電極75。例如如第7B圖所示，其可將電壓源接地到附接遞送系統的表面。如此對於經皮遞送藥品特別有用，其中皮膚之天然電導性足以提供接地電位能。因此在第7B圖中，對混合物上方的電極75施加電位能而將帶電粒子73移動到鄰近多孔性擴散層77。應了解，上電極75可不為連續電極而是電極主動矩陣，其中可例如以如光電顯示器之行列驅動器將個別「像素」電極定址。第7B圖另外描述可將不同的微胞填充包括濃度不同的活性分子78的混合物。
第7C圖描述其中以磁場驅動磁性粒子74鄰近多孔性擴散層77之替代性具體實施例。如第7C圖所示，最強磁場中的磁性粒子74移動，而其他的磁性粒子74的位置保持離開多孔性擴散層77。雖然第7C圖敘述單一外部磁鐵，但應了解，其可使用位於微胞陣列上的電磁鐵陣列隨選將特定微胞定址。如第7C圖所示，一些微胞含有第一活性分子78，其他的微胞則含有第二活性分子79。其他具體實施例(未示)可包括磁性粒子74與帶電粒子73的組合。
活性分子遞送系統之先進具體實施例包括電路，而可藉第二裝置82(如智慧型手機或智慧型手錶)無線控制活性分子遞送系統。如第8圖所示，簡單系統可 讓使用者開啟電子/數位開關84，其將電場遞送到電極，因而驅動帶電粒子離開多孔性擴散層及給予使用者一定劑量的活性分子。在先進具體實施例中，即如第9圖所示，該活性分子遞送系統包括以控制器94控制的電極主動矩陣91，其亦可接收來自第二裝置82之無線信號。第9圖之具體實施例可讓使用者控制例如所遞送的活性分子之型式、及量。使用第二裝置82之應用程式可將活性分子遞送系統程式化，而基於日間的時間修改所遞送的活性分子之量。在其他具體實施例中可操作該應用程式而連接生物特徵量測感應器，例如體適能追蹤器，若使用者之脈博率超過預設臨界值，則該應用程式會使其關掉配劑。
當驅動第8及9圖之藥貼時，其開啟NFC、藍牙、WIFI、或其他的無線通訊功能，讓使用者可操縱微胞中的帶電或磁性粒子而藉電泳或藉磁性將其移動到不同的位置。藥貼驅動可在將藥貼施加於皮膚表面之前或之後完成，及由於無電池特點，藥品釋放調整可在任何需要的時間時重新驅動藥貼而完成。當帶電或磁性粒子被驅動到不同的位置時，釋放廓形由於與多孔性擴散層進行交互作用而改變。因為該驅動受智慧型手錶或智慧型手機控制，故驅動狀態不同的全部微胞之百分比及區域為已知的，其表示提供者或治療師可得到全部的使用資料，包括當藥貼被致動時及活性物投送量。對於「隨選」功能，不論何時病人或醫師覺得調整藥品釋放有其必要即可將藥貼重新驅動。對於「可程式」特點，因為 每個微胞均可獨立地被開啟，故整體藥貼釋放可藉由將帶電粒子在各區段驅動到不同程度而程式化。因為驅動後的藥貼被分區段，故亦可控制皮膚刺激。另外，病人守規亦良好，因為用以致動藥貼之智慧型裝置亦可與醫師遠端通訊而分享資料。
應了解，本發明不限於活性物於微胞的組合，不同的活性物可藉由將這些活性物加入藥品遞送系統之額外層而遞送。如第10A及10B圖所示，活性物可存在於例如密封層、黏著層、或額外的藥品釋放層。
第10A及10B圖之A區例示將兩種不同活性物(例如藥品)分別裝載至微胞層及密封層中。在一些具體實施例中，該兩種藥品可被同時遞送，然而其亦可具有不同的遞送廓形。該系統亦提供一種遞送疏水性不同的不同活性物之方式。例如如果微胞內的調配物為水系，則可將親水性活性物以高負載裝載至微胞中。在此具體實施例中，該密封層包括適合裝載疏水性活性物之疏水性材料。因而亦可幾乎獨立地調整兩種藥品之釋放廓形。此系統克服以例如界面活性劑、膠囊等安定溶解度不佳的活性物的問題。
第10A及10B圖之B區描述其中將相同藥品裝載於內相及密封層之具體實施例。依藥品特徵而定，此方法可助於將更大量的藥品裝載至藥品釋放裝置中，其可助於提高藥品釋放量及調整釋放廓形。
第10A及10B圖之C區描述其中將活性物組合裝載於微胞中、或密封層中、或兩層中之具體實施例。 微胞調配物及密封層中的活性物再度可為相同或不同。微胞調配物中的活性物數量及密封層中的活性物數量亦可為相同或不同。
如第10B圖所示，亦可將黏著層裝載活性物。黏著層中活性物之量及型式可與裝載於密封層及/或微胞調配物者無關。該活性物可僅被引入黏著層之一些部分，或者其可存在於黏著層及密封層兩者(參見例如第10B圖之A區)。
〔 實施例-以阻擋粒子控制尼古丁釋放〕
第11圖顯示用以證明以足以阻礙擴散膜孔之粒子可改變配劑外形之佛蘭茲(Franz)胞元裝置。簡言之，取得Pyrex佛蘭茲胞元(PermeGear,Inc.，賓州Hellertown)且如第11圖所示而組合。切割2層透析管線(Thermo-Fisher，麻州Waltham)以套接佛蘭茲胞元接頭之開口。對於對照測量，將500微升之尼古丁於去離子水之1.3毫克/毫升溶液吸量至胞元頂部。在不同的時間點將樣品從受體胞元移除，如第12圖的圖表所示。之後分析樣品而測定通過雙層屏障之尼古丁總量，因而得到由方形表示的資料點。
後續實驗將少量塗聚合物之碳奈米粒子加入2層透析管線之間。從上方拍攝組合雙層奈米粒子夾層之相片及評定層暗度，而估計總覆蓋率。較暗的夾層對應較大的覆蓋率。對於大約35%之覆蓋率[圓形]及完全(100%)覆蓋率[三角形]，500微升之尼古丁於去離子水之1.3毫克/毫升溶液吸量至胞元頂部，及在不同的時間點 將樣品移除。
由第12圖可知，35%覆蓋率釋放廓形非常類似對照組，意為通過未覆蓋區域之擴散速率遠大於覆蓋區域者而可忽略35%覆蓋率的影響。然而，透析管線與碳奈米粒子之完全覆蓋夾層顯示釋放廓形之差異相當大，且24小時遞送的總尼古丁減少50%。此測試教示，與合適的多孔層搭配之帶電或磁性粒子可隨選減少配劑。
因此，本發明提供一種包括複數個微胞之活性分子遞送系統。該微胞包括活性分子，例如藥品，及帶電或磁性粒子。該微胞包括被多孔性擴散層橫跨之開口。因為該微胞包括大小適合阻擋多孔性擴散層之帶電或磁性粒子，其可因施加電場或磁場而調節活性分子遞送。本揭示不為限制性，且未揭述但對所屬技術領域者為不證自明的之本發明其他修改包括於本發明之範圍內。

Claims (25)

  1. 一種活性分子遞送系統，其包含：複數個微胞，其中各微胞包括開口，且含有活性分子與帶電粒子的混合物、或活性分子與磁性粒子的混合物；多孔性擴散層，其橫跨(spanning)各微胞的開口；及電場源或磁場源。
  2. 如請求項1之活性分子遞送系統，其進一步包含鄰近該多孔性擴散層之黏著層。
  3. 如請求項1之活性分子遞送系統，其中該微胞包括活性分子與帶電粒子的混合物，及其中該帶電粒子可在該微胞內藉電場源而移動。
  4. 如請求項3之活性分子遞送系統，其中該帶電粒子包含帶電核粒子、及包圍該核粒子之聚合物層。
  5. 如請求項3之活性分子遞送系統，其中該混合物進一步包括複數個電荷控制劑。
  6. 如請求項3之活性分子遞送系統，其中當該帶電粒子鄰近該多孔性擴散層時，該帶電粒子限制該活性分子擴散穿越該多孔性擴散層。
  7. 如請求項3之活性分子遞送系統，其中該電場源包含第一及第二電極，且該活性分子與帶電粒子的混合物被包夾在該第一電極與該第二電極之間。
  8. 如請求項7之活性分子遞送系統，其中該第一電極或該第二電極為電極主動矩陣的一部分。
  9. 如請求項7之活性分子遞送系統，其中該第一電極或該第二電極為多孔性。
  10. 如請求項1之活性分子遞送系統，其中該微胞包括活性分子與磁性粒子的混合物，及其中該磁性粒子可在該微胞內藉磁場源而移動。
  11. 如請求項10之活性分子遞送系統，其中該磁性粒子包含磁性核粒子、及包圍該核粒子之聚合物層。
  12. 如請求項10之活性分子遞送系統，其中當該磁性粒子鄰近該多孔性擴散層時，該磁性粒子限制該活性分子擴散穿越該多孔性擴散層。
  13. 如請求項10之活性分子遞送系統，其中該磁場源為電磁鐵。
  14. 如請求項13之活性分子遞送系統，其中該電磁鐵為電磁鐵矩陣的一部分，其中該矩陣中的個別電磁鐵為可定址(addressable)。
  15. 如請求項1之活性分子遞送系統，其中該多孔性擴散層包含丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、聚碳酸酯、聚乙烯醇、纖維素、聚(N-異丙基丙烯醯胺)(PNIPAAm)、聚(乳酸-共-羥乙酸)(PLGA)、聚偏二氯乙烯、丙烯腈、非結晶性耐綸、定向聚酯、對苯二甲酸酯、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、或聚苯乙烯。
  16. 如請求項1之活性分子遞送系統，其中該活性分子與帶電粒子的混合物、或該活性分子與磁性粒子的混合物被分布於生物相容性非極性液體中。
  17. 如請求項16之活性分子遞送系統，其中該生物相容性非極性液體為蔬菜、水果、或堅果油。
  18. 如請求項1之活性分子遞送系統，其中該活性分子與帶電粒子的混合物、或該活性分子與磁性粒子的混合物被分布於水性液體中。
  19. 如請求項1之活性分子遞送系統，其中該活性分子為醫藥化合物。
  20. 如請求項1之活性分子遞送系統，其中該複數個微胞包含含有第一活性分子混合物之第一微胞、及含有第二活性分子混合物之第二微胞。
  21. 如請求項1之活性分子遞送系統，其中該複數個微胞包含含有第一濃度的活性分子之第一微胞、及含有第二濃度的活性分子之第二微胞。
  22. 如請求項1之活性分子遞送系統，其中該複數個微胞包含含有活性分子混合物之第一微胞、及含有佐劑之第二微胞。
  23. 如請求項1之活性分子遞送系統，其中該複數個微胞每個之體積大於100奈升。
  24. 如請求項1之活性分子遞送系統，其中該多孔性擴散層之平均孔度在10奈米至100微米之間。
  25. 如請求項1之活性分子遞送系統，其中該多孔性擴散層另外包括不同型式的活性分子。
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