JP6832456B2 - 活性分子の投与率を調整するための荷電または磁気粒子を含むマイクロセル送達システム - Google Patents

Description

本願は、米国仮出願第６２／４７５，９２９号（２０１７年３月２４日出願）および米国仮出願第６２／５８５，６８１号（２０１７年１１月１４日出願）に対する優先権を主張し、上記出願の両方は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。

医薬品の経皮送達は、皮膚障壁を横断して移動することが可能である薬物のために効果的であることが証明されている。例えば、少量のニコチンが、エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）共重合体中にニコチンを懸濁させる経皮パッチを用いて、長期間にわたって送達されることができる。例えば、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ（Ｂｒｅｎｔｆｏｒｄ，ＵＫ）によるＮｉｃｏｄｅｒｍ−ＣＱ（登録商標）を参照されたい。しかしながら、投与率を能動的に制御することは、不可能である。むしろ、ＥＶＡ中に懸濁される一連の異なる濃度のニコチンが、治療プログラムまたは渇望レベルに応じて、異なる日に異なるパッチを使用するために、取扱説明書とともにユーザに提供されている。

しかしながら、活性薬剤の受動的マトリクスによる一定の投与量送達が、全ての状態を治療するために最適ではないもともあることが認識されている。例えば、禁煙に対して、平均的な喫煙者は、起床、食事等の通常の日常活動に対応する周期的渇望を有することが認識されている。故に、一部の患者に対して、経皮パッチと、ニコチンガム等の即効性送達方法とを含む「二重療法」を使用することが、より良好である。２０１０年のＥｂｂｅｒｔ、他のＤｒｕｇｓ，７０（６），の６４３−６５０ページを参照されたい。そのような投薬は、周期的なピークの渇望にも対応しながら、身体を依存状態から引き離すことに役立つ。インスリン等の他の経皮的に送達される活性分子も、例えば、食事に続く日周的な代謝変動を克服するための「ブースター」を要求する。

リアルタイムで投薬を制御するためのある能力を提供する、新しい「スマート」経皮パッチが、現在、評価されている。例えば、Ｃｈｒｏｎｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｈａｙｗａｒｄ，ＣＡ）が、現在、ニコチンを送達するためのマイクロポンプ対応スマート経皮パッチを試験している。Ｃｈｒｏｎｏのデバイスは、渇望が到来したとき、ユーザが「ブースター」を受けることを可能にする「渇望」ボタンを含む。しかしながら、Ｃｈｒｏｎｏデバイスは、典型的な経皮パッチより大きく、したがって、衣服を通して非常に大きい膨隆として視認可能である。それは、機能を維持するための交換カートリッジおよび充電も要求する。リアルタイムの投与量修正を提供する単純（かつ安価）な送達システムの必要性が存在していることは、明白である。

本発明は、活性分子が要求に応じて放出されることができる低出力経皮送達システムを提供することによって、この必要性に対処する。加えて、下で説明されるように、本発明は、異なる時間に同一の送達システムから種々の濃度の活性分子を送達するためのシステム、および、同一のパッチから同一または異なる時間に複数の薬物を送達するためのシステムを提供する。

したがって、ある側面では、本発明は、複数のマイクロセルを含む活性分子送達システムである。マイクロセルは、正方形、円形、またはハニカム構造等の多角形であり得る。各マイクロセルは、多孔性拡散層によって覆われた開口部を含む。多孔性拡散層は、アクリレート、メタクリレート、ポリカーボネート、ポリビニルアルコール、セルロース、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）（ＰＮＩＰＡＡｍ）、乳酸グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）、ポリ塩化ビニリデン、アクリロニトリル、非結晶性ナイロン、配向ポリエステル、テレフタレート、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、ポリプロピレン、またはポリスチレン等の種々の材料から構成され得る。典型的には、各マイクロセルは、１００ｎＬを上回る容積を有し、多孔性拡散層は、１ｎｍ〜１００ｎｍの平均細孔サイズを有する。

マイクロセルは、種々の材料で充填されることができる。ある実施形態では、マイクロセルは、活性分子と荷電粒子との混合物で充填され得、システムは、電場源を含む。別の実施形態では、マイクロセルは、活性分子と磁性粒子との混合物で充填され得、システムは、磁場源を含む。他の実施形態では、システムは、荷電粒子と磁性粒子との両方を含み得、システムは、電場源と磁場源との両方を含み得る。荷電粒子は、荷電コア粒子と、コア粒子を包囲しているポリマー層とを備え得る一方、磁性粒子は、磁性コア粒子と、コア粒子を包囲しているポリマー層とを備え得る。いくつかの実施形態では、混合物はさらに、複数の電荷制御剤を含む。

荷電粒子の実施形態および磁性粒子の実施形態の両方では、荷電（磁性）粒子が、多孔性拡散層に隣接しているとき、荷電（磁性）粒子は、多孔性拡散層を横断した活性分子の拡散を限定する。この条件は、荷電（磁性）粒子に拡散層の細孔を遮断させる源によって提供される、好適な電場または磁場に伴って達成される。いくつかの実施形態では、電場源は、第１および第２の電極であり、それによって、活性分子と荷電粒子との混合物が、第１の電極と第２の電極との間に挟まれる。例えば、第１の電極または第２の電極は、電極のアクティブマトリクスの一部であり得る。アクティブマトリクスは、個々のマイクロセルの送達率が、制御されることを可能にし得る。いくつかの実施形態では、第１の電極または第２の電極は、多孔性、例えば、酸化インジウムスズ（ＩＴＯ）等の導体でコーティングされた多孔性膜である。代替として、第１または第２の電極は、送達されるべき活性分子に対して伝導性かつ多孔性の両方であるナノチューブのマトリクスを含み得る。

他の実施形態では、マイクロセルは、活性分子と磁性粒子との混合物を含み、磁性粒子は、磁場源を伴うマイクロセルの中で移動可能である。ある実施形態では、磁性粒子は、磁性コア粒子と、コア粒子を包囲しているポリマー層とを備えている。上で議論される荷電粒子と同様に、磁性粒子が、多孔性拡散層に隣接しているとき、磁性粒子は、多孔性拡散層を横断した活性分子の拡散を限定する。磁場源は、電磁石であってもよく、いくつかの実施形態では、システムは、電磁石のマトリクスを含み、マトリクス内の個々の電磁石は、マイクロセルの群または個々のマイクロセルの作動を可能にするためにアドレス可能である。

いくつかの実施形態では、活性分子と荷電粒子との混合物または活性分子と磁性粒子との混合物は、植物油、果実油、もしくは堅果油等の油等の生体適合性非極性液体中に分散させられる。他の実施形態では、活性分子と荷電粒子との混合物または活性分子と磁性粒子との混合物は、水もしくは緩衝液等の水性液体中に分散させられる。混合物は、電荷制御剤、界面活性剤、栄養剤、および補助薬ｍｐ含み得る。典型的には、活性分子は、医薬化合物であるが、しかしながら、本発明のシステムは、ホルモン、栄養補助食品、タンパク質、核酸、抗体、またはワクチンを送達するために使用されることができる。本発明は、複数のマイクロセルを含むので、同一のデバイス内に、異なる混合物または異なる濃度を有する類似する混合物を含む異なるマイクロセルを有することが可能である。例えば、システムは、第１の活性分子の混合物を含む第１のマイクロセルと、第２の活性分子の混合物を含む第２のマイクロセルとを含み得るか、またはシステムは、第１の濃度の活性分子を含む第１のマイクロセルと、第２の濃度の同一の活性分子を含む第２のマイクロセルとを含み得る。他の実施形態では、システムは、活性分子の混合物を含む第１のマイクロセルと、補助剤を含む第２のマイクロセルとを含み得る。活性分子、薬品、および濃度の他の組み合わせも、当業者に明白であろう。

図１は、複数のマイクロセルと、多孔性拡散層を横断した活性分子の移動を調整する荷電粒子または磁性粒子とを含む活性分子送達システムのある実施形態を図示する。

図２は、複数のマイクロセルと、多孔性拡散層を横断した活性分子の移動を調整する荷電粒子または磁性粒子とを含む活性分子送達システムのある実施形態を図示する。図２では、荷電粒子または磁性粒子は、側方に移動し、マイクロセルの壁を介した活性分子の移動を調整する。

図３Ａは、同一の送達システム中に複数の異なるタイプの活性分子および／または複数の濃度の活性分子を含む活性分子送達システムを図示する。マイクロセルは、アクティブマトリクスを用いて個々にアドレスされ得るので、要求に応じた種々の活性分子の変動を提供し、複雑な投薬プロファイルを産出することも、可能である。

図３Ｂは、荷電粒子または磁性粒子が多孔性拡散層を横断した活性分子の移動を制限しているので、活性分子の一部が迅速に放出される一方、他の活性分子がより遅い率で放出される活性分子送達システムを図示する。

図４は、ロールツーロールプロセスを使用して本発明のマイクロセルを作製するための方法を示す。

図５Ａおよび５Ｂは、熱硬化性前駆体でコーティングされた導体膜のフォトマスクを通したフォトリソグラフィ露光を使用した活性分子送達システムのためのマイクロセルの生産を詳述する。

図５Ｃおよび５Ｄは、活性分子送達システムのためのマイクロセルがフォトリソグラフィを使用して製作される代替実施形態を詳述する。図５Ｃおよび５Ｄでは、上部露光ならびに底部露光の組み合わせが、使用され、不透過性のベース導体膜を通して、１つの横方向の壁が上部フォトマスク露光によって硬化させられ、別の横方向壁が底部露光によって硬化させられることを可能にする。

図６Ａ−６Ｄは、活性分子送達システム内で使用されるべきマイクロセルのアレイを充填かつシールするステップを図示する。

図７Ａは、複数のマイクロセルと、多孔性拡散層を横断した活性成分の運動を調整するための荷電粒子とを含む活性分子送達システムのある実施形態を図示する。図７Ａでは、荷電粒子は、活性分子と荷電粒子とを含む媒体の上方と下方との間の電場によって移動させられる。

図７Ｂは、複数のマイクロセルと、多孔性拡散層を横断した活性成分の運動を調整するための荷電粒子とを含む活性分子送達システムのある実施形態を図示する。図７Ｂでは、荷電粒子は、媒体の上方の電極の間の電場によって移動させられる一方、皮膚の伝導性は、接地電極を提供する。

図７Ｃは、複数のマイクロセルと、多孔性拡散層を横断した活性成分の運動を調整するための磁性粒子とを含む活性分子送達システムのある実施形態を図示する。図７Ｃでは、磁性粒子は、外部の磁場によって移動させられる。

図８は、複数のマイクロセルと、多孔性拡散層を横断した活性成分の運動を調整するための荷電粒子とを含む活性分子送達システムのある実施形態を図示する。図８では、ユーザがモバイルフォンまたは他の無線デバイス上のアプリケーションを用いて送達率を改変することを可能にするスイッチが、無線受信器に結合される。

図９は、複数のマイクロセルと、多孔性拡散層を横断した活性成分の運動を調整するための荷電粒子とを含む活性分子送達システムのある実施形態を図示する。図９では、電極のアクティブマトリクスが、無線受信器に結合され、それによって、アプリケーションが送達されている活性分子のタイプを改変することを可能にするマトリクスドライバに結合される。

図１０Ａおよび１０Ｂは、活性分子を活性分子送達システムの追加の層に装填することによる活性分子の送達を図示する。活性分子の異なる組み合わせも、送達システムの異なる面積の中に含まれることができる。

図１１は、遮断粒子の有無別の両方で、多孔性層を通した拡散率を測定するためのフランツセルの使用を図示する。

図１２は、粒子が多孔性拡散層を通したニコチンの移動率を調整するために使用される多孔性拡散層を通したニコチン放出プロファイルを示す。

本発明は、活性分子送達システムを提供し、それによって、活性分子が要求に応じて放出され、および／または、種々の異なる活性分子が同一のシステムから送達され、および／または、異なる濃度の活性分子が同一のシステムから送達され得る。本発明は、患者に医薬品を経皮的に送達することに非常に好適であるが、しかしながら、本発明は、概して、活性成分を動物に送達するために使用され得る。例えば、本発明は、輸送中、ウマに鎮静薬を送達することができる。活性分子送達システムは、複数のマイクロセルを含み、マイクロセルは、活性成分と荷電粒子または磁性粒子とを含む媒体で充填される。マイクロセルは、開口部を含み、開口部は、多孔性拡散層によって覆われる。多孔性拡散層は、荷電粒子または磁性粒子で遮断され得るので、活性成分が分注される率は、制御されることができる。加えて、マイクロセルアレイは、異なる活性成分が装填され、それによって、要求に応じて、異なるまたは相補的な活性成分を送達するための機構を提供し得る。

医薬化合物の経皮送達等のさらなる従来の用途に加えて、活性分子送達システムは、農産用栄養剤を送達するための基礎であり得る。マイクロセルアレイは、水耕栽培システムと併せて使用され得る大きいシートに製作されることができるか、または、それらは、Ｍｅｂｉｏｌ，Ｉｎｃ．（Ｋａｎａｇａｗａ，Ｊａｐａｎ）によって実証されたもの等のヒドロゲルフィルム農法の中に統合されることができる。活性分子送達システムは、同様に、スマートパッケージの構造壁の中に組み込まれることができる。送達システムは、例えば、新鮮な野菜を含むパッケージの中への抗酸化剤の長時間放出を行うことを可能にする。そのようなパッケージングは、ある食品の貯蔵寿命を劇的に改善し、さらに、パッケージが開放されるまで、鮮度を維持するために必要な量の抗酸化剤のみを要求するであろう。

活性分子送達システムの概要が、図１に示される。システムは、複数のマイクロセル１１を含み、各マイクロセルは、活性分子と、荷電（磁性）粒子１５とを含む媒体１２（すなわち、内相）を含む。各マイクロセル１１は、下でより詳細に説明されるポリマーマトリクス１３から形成されるアレイの一部である。活性分子送達システムは、典型的には、基材障壁１４を含み、湿気の進入および物理的な相互作用に対する構造的支持ならびに保護を提供するであろう。マイクロセル１１の一部は、アクリレート、メタクリレート、ポリカーボネート、ポリビニルアルコール、セルロース、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）（ＰＮＩＰＡＡｍ）、乳酸グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）、ポリ塩化ビニリデン、アクリロニトリル、非結晶性ナイロン、配向ポリエステル、テレフタレート、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、ポリプロピレン、またはポリスチレン等の種々の天然もしくは非天然ポリマーから構成され得る多孔性拡散層１６によって覆われる、開口部を有するであろう。多くの場合、システムは、加えて活性分子に対して多孔性である接着層１７も含むであろう。接着層１７は、活性分子送達システムを表面に隣接して保つことを補助する。図１に示されるように、粒子１５は、粒子１５が多孔性拡散層１６を通した活性分子の運動を制限するように、マイクロセル１１の中で移動させられることができる。粒子が帯電している実施形態では、粒子の運動は、電場を用いて制御されることができる。粒子が磁性である実施形態では、粒子の運動は、磁場を用いて制御されることができる。当然ながら、荷電粒子および磁性粒子の両方を同一のシステムまたはさらに同一のマイクロセルの中に有することが、可能である。

荷電粒子は、典型的には、包囲するポリマー層を伴う荷電コアを備えているであろう。そのような粒子を構成するための方法が、例えば、米国特許公開第２０１５／０３０１４２５号（参照することによって全体として本明細書に組み込まれる）において見出されることができる。したがって、コア粒子は、ＴｉＯ_２、ＢａＳＯ_４、ＺｎＯ、金属酸化物、マンガンフェライトブラックスピネル、銅クロマイトブラックスピネル、カーボンブラック、または硫化亜鉛顔料粒子等の無機もしくは有機材料であり得る。いくつかの実施形態では、荷電粒子は、コア粒子上の電荷密度を増加させる表面処理を有し得る。例えば、コア粒子は、アクリレート、ビニル、−ＮＨ_２、−ＮＣＯ、−ＯＨ等の官能基を有する有機シランまたは同等物、例えば、ポリアクリレート、ポリウレタン、ポリユリア、ポリエチレン、ポリエステル、ポリシロキサン等で表面処理され得る。例えば、ポリアクリレートシェルは、スチレン、メチルアクリレート、メチルメタクリレート、ｎ−ブチルアクリレート、ｎ−ブチルメタクリレート、ｔ−ブチルアクリレート、ｔ−ブチルメタクリレート、ビニルピリジン、ｎ−ビニルピロリドン、アクリル酸２−ヒドロキシエチル、メタクリル酸２−ヒドロキシエチル、メタクリル酸ジメチルアミノエチル等のモノマーまたはその同等物から形成され得る。ポリウレタンシェルは、多官能性イソシアネートまたはチオイソシアネート等のモノマーもしくはオリゴマー、第一級アルコール、または同等物から形成され得る。ポリユリアシェルも、アミン／イソシアネート、アミン／チオイソシアネート等の反応性基含有モノマーまたは同等物から形成され得る。荷電粒子は、加えて、立体安定化ポリマーで被覆される。立体安定化ポリマーは、荷電コア粒子の表面に共有結合され得るか、または立体安定剤が、単にコア粒子に関連付けられ得る。そのような安定化分子は、通常、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル、ポリシロキサン、またはそれらの混合物等の高分子重合体から形成される。立体安定剤は、複合顔料粒子が溶媒中の複合顔料粒子の分散を促進するように散乱される溶媒と適合性があるべきである。そのような荷電粒子を調製するための方法が、米国特許公開第２０１５／０３０１４２５号に説明されている。

磁性粒子を使用する実施形態は、コア磁性粒子を含むであろうが、しかしながら、コア磁性粒子は、上で説明されるように、立体安定分子でコーティングされ得る。例えば、磁性粒子は、ＦｅＣｌ_３・６Ｈ_２Ｏを酢酸ナトリウムおよびエチレングリコールを用いて分解し、次いで、結晶化の間、ポリエチレングリコールを添加することによって作成されるＦｅ_３Ｏ_４コア粒子であり得る。本発明は、強磁性材料に限定されない。なぜなら、ニッケルおよびコバルト等の他の磁性粒子が、鉄ベースの粒子が活性成分と負に相互作用するであろう用途のために好ましくあり得るからである。好適なサイズ（典型的には、約５０ｎｍ）および種々の組成の商業的に利用可能な磁性粒子が、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）から入手可能である。

図２は、活性分子送達システムの代替構成を示す。図２の構成では、各マイクロセル壁の一部は、マイクロセル間で活性分子を渡すために実質的に多孔性である。通過率は、周囲電極（図示せず）を用いた荷電粒子２５の移動によって制御されることができる。いくつかの実施形態では、粒子２５の移動をもたらすための電極が、マイクロセルの内側に堆積され、電圧を供給する導線に接続される。他の実施形態では、電極は、マイクロセルの内側にあるのではなく、むしろ、図７Ａに示される構成と同様に、マイクロセルの下方にある。電気浸透および誘電泳動等の追加の二次技法が、マイクロセル間の活性分子の移動を減速させるように粒子を位置付けるために採用され得る。図２に示されていないが、マイクロセルの一部が、活性分子全てがマイクロセルから出て行くための開口部を有するであろう。

活性分子の流動を調整することに加えて、本発明のマイクロセル構成は、図３に図示されるように、異なる活性分子のアレイまたは異なる濃度のアレイを作製することに適している。インクジェットまたは他の流体システムを用いたピコリットル注入法を使用して個々のマイクロセルが充填され、種々の異なる活性分子が活性分子送達システム中に含まれることを可能にすることができる。例えば、本発明のシステムは、４つの異なる濃度のニコチンを含み、それによって、１日の異なる時間に、異なる投与量が送達されることを可能にし得る。例えば、起床直後は、最も濃縮された投与量が、送達され（濃灰色部）得、その後、日中の間、ユーザが別のさらに凝縮された投与量を必要とするまで、はるかにより低い漸減投与量が続き得る（斑点部）。同一のマイクロセル内に異なる活性分子を含むことも、可能である。例えば、図３Ａおよび３Ｂのシステムは、送達システムと接触している皮膚のエリア内の腫れおよび掻痒を低減させるための鎮痛剤（縞部）を含み得る。当然ながら、種々の組み合わせも、可能であり、種々のマイクロセルが、医薬品、栄養補助食品、補助薬、ビタミン、またはワクチンを含み得る。さらに、マイクロセルの配列は、分散させられないもともある。むしろ、マイクロセルは、まとめて充填され得、それは、充填およびシールをより容易にする。他の実施形態では、より小さいマイクロセルアレイが、同一の媒体、すなわち、同一の濃度の同一の活性分子を有するもので充填され得、次いで、より小さいアレイは、より大きいアレイにまとめられ、本発明の送達システムを作製し得る。

図３Ｂに示されるように、この配列は、２つの異なる活性分子が、２つの異なる率で送達されることも可能にする。第１の活性分子は、より急速な率で最も効果的に投与され得るが、それは、拡散層を横断する活性分子の通過を遮断する分子が殆どないときに達成される（すなわち、図３Ｂの左側）。しかしながら、第２の活性分子は、より遅い率で投与されたとき、より効果的であり得、それは、拡散層を横断する活性分子の通過を遮断するより多くの粒子があるとき、達成される（すなわち、図３Ｂの右側）。この異なって率を限定することは、通過が減速されるべきマイクロセルの部分の上で電極を作動させることによって達成されることができる。適切にバイアスされると、電極と皮膚との間の電場が、拡散層に荷電粒子を駆動するであろう。

（マイクロセルを構成するための技法）：マイクロセルは、米国特許第６，９３３，０９８号に開示されているようなバッチ式プロセスまたは連続的ロールツーロールプロセスのいずれか一方で形成され得る。後者は、活性分子送達および電気泳動ディスプレイを含む種々の用途における使用のためのコンパートメントの生産のための連続的、低コスト、高処理能力の製造技術を提供する。本発明との使用に好適であるマイクロセルアレイは、図４に図示されるように、マイクロエンボスを用いて作成されることができる。雄金型２０が、図４に示されるように、ウェブ２４の上方か、またはウェブ２４の下方（図示せず）のいずれか一方に設置され得るが、しかしながら、代替の配列も、可能である。米国特許第７，７１５，０８８号（参照することによって全体として本明細書に組み込まれる）を参照されたい。伝導性基質が、デバイスのための基材となるポリマー基質上に導体膜２１を形成することによって、構成され得る。熱可塑性物質、熱硬化性物質、またはその前駆体から成る組成物２２が、次いで、導体膜上にコーティングされる。熱可塑性または熱硬化性前駆体層が、ローラ、プレート、もしくはベルトの形態の雄金型によって、熱可塑性または熱硬化性前駆体層のガラス遷移温度より高温でエンボス処理される。

マイクロセルの調製のための熱可塑性または熱硬化性前駆体は、多官能アクリレートもしくはメタクリレート、ビニルエーテル、エポキシドおよびオリゴマーまたはそのポリマー等であり得る。多官能性エポキシドおよび多官能アクリレートの組み合わせは、望ましい物理的機械的性質を達成するためにも非常に有用である。ウレタンアクリレートまたはポリエステルアクリレート等の可撓性を付与する架橋性オリゴマーが、エンボス処理されたマイクロセルの曲げ抵抗を改善するために追加され得る。組成物は、ポリマーと、オリゴマーと、モノマーと、添加剤とを含み得るか、または、オリゴマーと、モノマーと、添加剤とのみを含み得る。このクラスの材料のためのガラス遷移温度（すなわち、Ｔ_ｇ）は、通常、約−７０℃〜約１５０℃、好ましくは、約−２０℃〜約５０℃の範囲に及ぶ。マイクロエンボスプロセスは、典型的には、Ｔ_ｇより高温で実行される。加熱された雄金型または金型が押し付けられる加熱された筐体基質が、マイクロエンボスの温度および圧力を制御するために使用され得る。

図４に示されるように、マイクロセルのアレイ２３をあらわにするために、前駆体層が硬化させられている間またはその後、金型が、取り外される。前駆体層の硬化は、冷却、溶媒蒸発、放射による架橋結合、加熱、または加湿によって遂行され得る。熱硬化性前駆体の硬化がＵＶ照射によって遂行される場合、ＵＶは、２つの図に示されるように、ウェブの底部または上部から透過性の導体膜上に放射され得る。代替として、ＵＶランプが、金型の内側に設置され得る。この場合、金型は、ＵＶ光が、事前にパターン化された雄金型を通して熱硬化性前駆体層上に放射することを可能にするように透過性でなければならない。雄金型は、後にエッチングまたは電気鍍着のいずれか一方が続く、ダイヤモンド旋削プロセスもしくはフォトレジストプロセス等の任意の適切な方法によって調製され得る。雄金型のためのマスタテンプレートが、電気鍍着等の任意の適切な方法によって製造され得る。電気鍍着を用いて、ガラス基部が、クロムインコネル等のシード金属の薄層（典型的には、３，０００Å）でスパッタリング処理される。金型は、次いで、フォトレジスト層でコーティングされ、ＵＶに露光される。マスクが、ＵＶとフォトレジスト層との間に設置される。フォトレジストの露光エリアが、硬化させられる。非露光エリアが、次いで、適切な溶媒を用いてそれらを洗浄することによって除去される。残っている硬化フォトレジストが、乾燥させられ、再び、シード金属の薄層でスパッタリング処理される。マスタテンプレートは、次いで、電鋳できる状態になる。電鋳のために使用される典型的材料は、ニッケルコバルトである。代替として、マスタテンプレートは、電鋳または無電解ニッケル析出によって、ニッケルから作製されることができる。金型の床は、典型的には、約５０〜４００ミクロンである。マスタテンプレートは、１９９７年のＳＰＩＥ Ｐｒｏｃ．のＶｏｌ．３０９９の７６−８２ページの「Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ｆｏｒ ｍｉｃｒｏ−ｏｐｔｉｃｓ」に説明されるような、電子ビーム描画、乾式エッチング、化学エッチング、レーザ描画、またはレーザ干渉を含む他のマイクロエンジニアリング技法を使用して作製されることもできる。代替として、金型は、プラスチック、セラミック、または金属を使用して、光機械加工によって作製されることができる。

ＵＶ硬化性樹脂組成物を適用することに先立って、金型は、離型プロセスを補助するための離型剤を用いて処置され得る。ＵＶ硬化性樹脂は、分注されることに先立って、脱気され得、随意に、溶媒を含み得る。溶媒は、存在する場合、容易に蒸発する。ＵＶ硬化性樹脂は、コーティング、浸漬、注入等の任意の適切な手段によって分注される。ディスペンサは、移動式または固定式であり得る。導体膜が、ＵＶ硬化性樹脂上に重ねられる。必要である場合、圧力が、樹脂とプラスチックとの間の適切な接合を確実にするために、かつマイクロセルの床の厚さを制御するために加えられ得る。圧力は、ラミネートローラ、真空成型、プレス加工デバイス、または任意の他の同様の手段を使用して加えられ得る。雄金型が、金属であり、不透過性である場合、プラスチック基質は、典型的には、樹脂を硬化させるために使用される化学線に対して透過性である。逆に、雄金型が、透過性であり得る場合、プラスチック基質は、化学線に対して不透過性であり得る。成型された特徴の移送シート上への良好な転写を得るために、導体膜は、金型表面に対する良好な離型性質を有するべきＵＶ硬化性樹脂への良好な粘着力を有する必要がある。

本発明のためのマイクロセルアレイは、典型的には、酸化インジウムスズ（ＩＴＯ）導体ライン等の事前に形成された導体膜を含むが、しかしながら、銀またはアルミニウム等の他の伝導性材料が、使用され得る。伝導性材料は、ポリエチレンテレフタラート、ポリエチレンナフタレート、ポリアラミド、ポリイミド、ポリシクロオレフィン、ポリスルホン、エポキシ、およびそれらの複合物等の基質によって裏打ちされる、またはそれに統合され得る。導体膜は、放射線硬化性のポリマー前駆体層でコーティングされ得る。膜および前駆体層は、次いで、放射線に画像様露光され、マイクロセル壁構造を形成する。露光に続いて、前駆体材料が、非露光エリアから除去され、硬化マイクロセル壁を導体膜／支持ウェブに接合された状態で残す。画像様露光は、導体膜上にコーティングされた放射線硬化性材料の露光の画像または所定のパターンを産出するために、フォトマスクを通したＵＶもしくは他の形態の放射線によって遂行され得る。概して、要求されないが、マスクが、透過性マスク部分がＩＴＯライン間の空間と整列し、不透過性マスク部分がＩＴＯ材料（マイクロセルのセル床エリアを対象としている）と整列するように、導体膜、すなわちＩＴＯラインに対して位置付けられ、かつ整列させられ得る。

（フォトリソグラフィ）：マイクロセルは、フォトリソグラフィを使用して生産されることもできる。マイクロセルアレイを製作するためのフォトリソグラフィプロセスが、図５Ａおよび５Ｂに図示される。図５Ａおよび５Ｂに示されるように、マイクロセルアレイ４０は、公知の方法によって導体電極フィルム４２上にコーティングされた放射線硬化性材料４１ａのマスク４６を通したＵＶ光（または代替として、他の形態の放射線、電子ビーム等）への露光によって調製され、マスク４６を通して投影された画像に対応する壁４１ｂを形成し得る。ベース導体膜４２は、好ましくは、塑性材料を備え得る支持基質ベースウェブ４３上に搭載される。

図５Ａのフォトマスク４６において、暗色の正方形部４４が、不透過性エリアを表し、暗色の正方形部の間の空間が、マスク４６の透過性エリア４５を表す。ＵＶは、透過性エリア４５を通して放射線硬化性材料４１ａ上に放射する。露光が、好ましくは、直接、放射線硬化性材料４１ａ上に実施され、すなわち、ＵＶは、基質４３またはベース導体４２を通過しない（上部露光）。この理由のために、基質４３または導体４２のいずれも、ＵＶまたは他の採用される放射線波長に対して透過性である必要はない。

図５Ｂに示されるように、露光エリア４１ｂが、硬化し、非露光エリア（マスク４６の不透過性エリア４４によって保護される）が、次いで、適切な溶媒または現像液によって除去され、マイクロセル４７を形成する。溶媒または現像液は、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、トルエン、アセトン、イソプロパノール等の放射線硬化性材料を分解またはその粘性を低減させるために一般的に使用されるものから選択される。マイクロセルの調製は、導体膜／基質支持ウェブの真下にフォトマスクを設置することによって同様に遂行され得、この場合、ＵＶ光は、フォトマスクを通して底部から放射し、基質は、放射に対して透過性である必要がある。

（画像様露光）：画像様露光による、本発明のマイクロセルアレイの調製のためのさらに別の代替方法が、図５Ｃおよび５Ｄに図示される。不透過性の導体ラインが使用されるとき、導体ラインは、底部からの露光のためのフォトマスクとして使用されることができる。耐久性マイクロセル壁が、導体ラインに対して垂直である不透過性ラインを有する第２のフォトマスクを通した、上部からの追加の露光によって形成される。図５Ｃは、本発明のマイクロセルアレイ５０を生産するための上部および底部露光原理の両方の使用を図示する。ベース導体膜５２は、不透過性であり、線状パターン化されている。ベース導体５２および基質５３上にコーティングされた放射線硬化性材料５１ａが、第１のフォトマスクとしての役割を果たす導体の線状パターン５２を通して、底部から露光される。第２の露光が、導体ライン５２に対して垂直である線状パターンを有する第２のフォトマスク５６を通して、「上」面から実施される。ライン５４の間の空間５５は、ＵＶ光に対して実質的に透過性である。このプロセスにおいて、壁材料５１ｂが、底部から上に、１つの横向きに硬化させられ、かつ上部から下に、垂直方向に硬化させられ、接合して一体型のマイクロセル５７を形成する。図５Ｄに示されるように、非露光エリアが、次いで、上で説明されるように、溶媒または現像液によって除去され、マイクロセル５７をあらわにする。図５Ｃおよび５Ｄに説明される技法は、したがって、異なる壁が、図２に図示される実施形態のために必要に応じて、異なる多孔性で構成されることを可能にする。

マイクロセルは、マイクロセルとの良好な親和性を有し、かつ電気泳動媒体と相互作用しない、熱可塑性エラストマから構成され得る。有用である熱可塑性エラストマの実施例は、ＡＢＡおよび（ＡＢ）ｎ型のジブロック、トリブロック、ならびにマルチブロック共重合体である（式中、Ａは、スチレン、α‐メチルスチレン、エチレン、プロピレン、またはノルボルネンであり、Ｂは、ブタジエン、イソプレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ジメチルシロキサン、もしくはプロピレンスルフィドであり、ＡおよびＢは、化学式において同一であることはできない。数ｎは、≧１であり、好ましくは１〜１０である）。特に有用であるものは、ＳＢ（ポリ（スチレン−ｂ−ブタジエン））、ＳＢＳ（ポリ（スチレン−ｂ−ブタジエン−ｂ−スチレン））、ＳＩＳ（ポリ（スチレン−ｂ−イソプレン−ｂ−スチレン））、ＳＥＢＳ（ポリ（スチレン−ｂ−エチレン／ブチレン−ｂ−スチレン））ポリ（スチレン−ｂ−ジメチルシロキサン−ｂ−スチレン）、ポリ（α−メチルスチレン−ｂ−イソプレン）、ポリ（α−メチルスチレン−ｂ−イソプレン−ｂ−α−メチルスチレン）、ポリ（α−メチルスチレン−ｂ−プロピレンスルフィド−ｂ−α−メチルスチレン）、ポリ（α−メチルスチレン−ｂ−ジメチルシロキサン−ｂ−α−メチルスチレン）等の、スチレンまたはｏｘ−メチルスチレンのジブロックもしくはトリブロック共重合体である。（Ｋｒａｔｏｎ Ｐｏｌｙｍｅｒ，Ｈｏｕｓｔｏｎ，Ｔｅｘ．からの）Ｋｒａｔｏｎ Ｄ ａｎｄ Ｇ ｓｅｒｉｅｓ等の商業的に利用可能なスチレンブロック共重合体は、特に、有用である。ポリ（エチレン−コ−プロピレン−コ−５−メチレン−２−ノルボルネン）等の結晶性ゴムまたは（Ｅｘｘｏｎ Ｍｏｂｉｌ，Ｈｏｕｓｔｏｎ，Ｔｅｘ．からの）Ｖｉｓｔａｌｏｎ ６５０５等のＥＰＤＭ（エチレン−プロピレン−ジエンターポリマー）ゴム、およびそれらのグラフト共重合体も、非常に有用であることが見出されている。

熱可塑性エラストマは、マイクロセル中のディスプレイ流体と非混和性であり、かつディスプレイ流体のそれを下回る比重を示す溶媒または溶媒混合物の中に溶解され得る。低表面張力溶媒は、マイクロセル壁および電気泳動流体に優るそれらのより良好な濡れ性により、オーバーコーティング組成物として好ましい。３５ダイン／ｃｍより低い表面張力を有する溶媒または溶媒混合物が、好ましい。３０ダイン／ｃｍより低い表面張力が、より好ましい。好適な溶媒は、アルカン（好ましくは、ヘプタン、オクタン、またはＥｘｘｏｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＣｏｍｐａｎｙからのＩｓｏｐａｒ溶媒、ノナン、デカン等のＣ_６−１２シクロアルカンおよびそれらの異性体）、シクロアルカン（好ましくは、シクロヘキサンならびにデカリン等のＣ_６−１２シクロアルカンおよび同等物）、アルキルベンゼン（好ましくは、トルエン、キシレン等のモノ−もしくはジ−Ｃ_１−６アルキルベンゼンならびに同等物）、アルキルエステル（好ましくは、酢酸エチル、酢酸イソブチル等のＣ_２−５アルキルエステルおよび同等物）ならびにＣ_３−５アルキルアルコール（イソプロパノールおよび同等物ならびにそれらの異性体等）を含む。アルキルベンゼンと、アルカンとの混合物は、特に、有用である。

ポリマー添加剤に加えて、ポリマー混合物は、湿潤剤（界面活性剤）を含み得る。湿潤剤（３Ｍ ＣｏｍｐａｎｙからのＦＣ界面活性剤、ＤｕＰｏｎｔからのＺｏｎｙｌフッ素系界面活性剤、フルオロアクリレート、フルオロメタクリレート、フルオロ置換長鎖アルコール、ペルフルオロ置換長鎖カルボン酸、およびそれらの誘導体、ならびにＯｓｉ（Ｇｒｅｅｎｗｉｃｈ，Ｃｏｎｎ．）からのＳｉｌｗｅｔシリコーン界面活性剤等）も、マイクロセルへのシーラントの粘着力を改善し、より柔軟なコーティングプロセスを提供するために、組成物中に含まれ得る。架橋剤（例えば、４，４’−ジアジドジフェニルメタンおよび２，６−ジ（４−アジドベンザール）−４−メチルシクロヘキサノン等のビスアジド）、加硫剤（例えば、２−ベンゾチアゾリルジスルフィドならびにテトラメチルチウラムジスルフィド）、多官能性モノマーまたはオリゴマー（例えば、ヘキサンジオール、ジアクリレート、トリメチロールプロパン、トリアクリレート、ジビニルベンゼン、ジアリルフタレート）、熱開始剤（例えば、過酸化ジラウロイル、過酸化ベンゾイル）、および光開始剤（例えば、Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙからのイソプロピルチオキサントン（ＩＴＸ）、Ｉｒｇａｃｕｒｅ ６５１、ならびにＩｒｇａｃｕｒｅ ３６９）を含む他の材料も、オーバーコーティングプロセスの間もしくはその後の架橋結合または重合反応によって、シール層の物理的機械的性質を改善するために非常に有用である。

マイクロセルは、生産された後、適切な活性分子および荷電粒子または磁性粒子の混合物で充填される。マイクロセルアレイ６０は、上で説明されるような方法のうちの任意のものによって調製され得る。図６Ａ−６Ｄの断面図に示されるように、マイクロセル壁６１が、基質６３から上向きに延び、開放したセルを形成する。荷電粒子を使用するある実施形態では、電極６２が、基質６３の上またはそこに形成される。図６Ａ−６Ｄは、マイクロセル壁６１によって中断される電極６２を示すが、電極６２が、基質６３の上方、下方、またはその中で連続的かつ延びることも、可能である。充填することに先立って、マイクロセルアレイ６０は、使用に先立って活性分子が損なわれないことを確実にするために、清掃かつ殺菌され得る。他の実施形態では、構成中に含まれる電極６２はなく、例えば、ディスプレイドライバに結合される電極のアクティブマトリクスが、マイクロセルアレイ６０に結合され、個々のマイクロセルがアドレスされることを可能にする。

マイクロセルは、次いで、荷電粒子または磁性粒子６５を含む混合物６４で充填される。図６Ｂに示されるように、異なるマイクロセルが、異なる活性分子を含み得る。（図７Ａ−７Ｃに示される）他の実施形態では、異なるマイクロセルは、異なるタイプの荷電粒子を含み得るか、または異なるマイクロセルは、磁性粒子を含み得る。マイクロセル６０は、好ましくは、越流および活性成分との意図しない混合を防止するために、部分的に充填される。疎水性活性分子を送達するためのシステムでは、混合物は、生体適合性油またはある他の生体適合性疎水性キャリアをベースとしたものであり得る。例えば、混合物は、植物油、果実湯、または堅果油を備え得る。他の実施形態では、シリコーン油が、使用され得る。親水性活性分子を送達するためのシステムでは、混合物は、水またはリン酸緩衝液等の別の水性媒体をベースとしたものであり得る。混合物は、液体である必要はないが、しかしながら、ヒドロゲルおよび他のマトリクスが、マトリクスの構造が、荷電粒子または磁性粒子の運動を、それらが多孔性拡散層に移動し、活性分子の送達を限定することができなくなる点まで制限しないならば、活性成分を送達するために好適であり得る。

マイクロセルは、種々の技法を使用して充填され得る。多数の隣接したマイクロセルが同じ混合物で充填されることになるいくつかの実施形態では、マイクロセルをマイクロセル壁６１の深度まで充填するために、ブレードコーティングが、使用され得る。種々の異なる混合物が種々の近傍のマイクロセルの中に充填されることになる他の実施形態では、マイクロセルを充填するために、インクジェットタイプの微量注入法が、使用されることができる。さらに他の実施形態では、マイクロセルのアレイを正しい混合物で充填するために、マイクロニードルアレイが、使用され得る。充填は、一段階プロセスまたは多段階プロセスで行われ得る。例えば、セル全てが、ある量の溶媒と荷電粒子または磁性粒子とで部分的に充填され得る。部分的に充填されたマイクロセルは、次いで、溶媒と、送達されるべき１つ以上の活性分子とを含む第２の混合物で充填される。

図６Ｃに示されるように、充填の後、マイクロセルは、多孔性拡散層になるポリマー６６を適用することによって、シールされる。いくつかの実施形態では、シールプロセスは、熱、乾燥した高温の空気、または紫外線への暴露を伴い得る。大部分の実施形態では、ポリマー６６は、混合物６４と適合性があるが、混合物６４の溶媒によって溶解されない。ポリマー６６は、生体適合性でもあり、マイクロセル壁６１の側面または上部に接着されるように選択されるであろう。多孔性拡散層のための好適な生体適合性接着剤は、「Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｓｅａｌｉｎｇ Ｍｉｃｒｏｃｅｌｌ Ｃｏｎｔａｉｎｅｒｓ ｗｉｔｈ Ｐｈｅｎｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ Ｍｉｘｔｕｒｅｓ」と題された２０１６年１０月３０日に出願された米国特許出願第１５／３３６，８４１号（参照することによって全体として本明細書に組み込まれる）に説明されるもの等のフェネチルアミン混合物である。故に、最終マイクロセル構造は、大部分は、漏出に対して不浸透性であり、かつ多孔性拡散層の層間剥離なく曲がりに耐えることができる。

代替実施形態では、種々の個々のマイクロセルが、反復的フォトリソグラフィを使用することによって、所望される混合物で充填され得る。このプロセスは、典型的には、空のマイクロセルのアレイをポジ型フォトレジストの層でコーティングすることと、ポジ型フォトレジストを画像様露光することによって、ある数のマイクロセルを選択的に開放させることとを含み、後に、フォトレジストを現像することと、開放されたマイクロセルを所望される混合物で充填することと、充填されたマイクロセルをシールプロセスによってシールすることとが、続く。これらのステップが、繰り返され、他の混合物で充填された、シールされたマイクロセルを作成し得る。この手技は、所望の比率または濃度の混合物を有するマイクロセルの大きいシートの形成を可能にする。

マイクロセル６０が充填された後、シールされたアレイは、活性分子に対して多孔性である第２の伝導性膜６８で、好ましくは、感圧接着剤、ホットメルト接着剤、または熱、湿気、もしくは放射線硬化性接着剤であり得る接着層で伝導性膜６８を事前コーティングすることによって、積層され得る。ラミネート接着剤は、後者のものが放射線に対して透過性である場合、上部導体膜を通したＵＶ等の放射線によって後硬化させられ得る。他の実施形態では、電極のアクティブマトリクスが、電気泳動マイクロセルのセルのシールされたアレイに直接接合され得る。いくつかの実施形態では、生体適合性接着剤６７が、次いで、アセンブリに積層される。生体適合性接着剤６７は、デバイスをユーザ上に移動可能な状態に保ちながら、活性分子が通過することを可能にするであろう。好適な生体適合性接着剤は、３Ｍ（Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）から入手可能である。

送達システムは、構成されると、物理的衝撃に対する保護を提供するために、基材層７２で被覆されるであろう。そのような基材層７２が、図７Ａ−７Ｃに示されているが、しかしながら、基材層の厚さは、明確化のために誇張されている。基材層は、活性分子送達システムが、例えば、患者の背中にはり付けられた状態であることを確実にするために、接着剤も含み得る。基材層７２は、子供向けの審美的着色または楽しい設計も含み得る。

図７Ａ−７Ｃは、荷電粒子７３または磁性粒子７４を操作することの異なるモードを図示する。図７Ａに示されるように、荷電粒子７３を使用する送達システムは、複数の電極７５を含み得、複数の電極７５は、多孔性拡散層７７に隣接する荷電粒子７３を駆動し、それによって、活性分子７８および７９の通過を限定するための電場を提供する。図７Ａに示されるように、異なるマイクロセルは、異なる活性分子７８および７９を含む。好適な極性および大きさの電圧の印加に伴って、粒子７５が、送達システムの「底部」に押し付けられる。所望される場合、極性が、反転され、それによって、荷電粒子７３を多孔性拡散層７７から離れるように駆動し得る。いくつかの実施形態では、活性分子７８および７９と、荷電粒子７３とを含む混合物の両側上に、電極７５を提供する必要はないであろう。例えば、図７Ｂに示されるように、電圧源は、送達システムが取り付けられる表面に接地され得る。これは、特に、皮膚の自然コンダクタンスが接地電位を提供するために十分である薬物の経皮送達のために有用であり得る。したがって、図７Ｂでは、荷電粒子７３は、混合物の上方の電極７５への電位の印加に伴って、多孔性拡散層７７に隣接して移動させられる。上部電極７５は、連続的電極ではないこともあり、むしろ、電極のアクティブマトリクスであり、それによって、個々の「ピクセル」電極が、例えば、電気光学ディスプレイにおけるように、行／列ドライバを用いてアドレスされることができることを理解されたい。図７Ｂは、加えて、異なるマイクロセルが、異なる濃度の活性分子７８を含む混合物で充填され得ることを図示する。

図７Ｃは、磁性粒子７４が磁場を用いて多孔性拡散層７７に隣接して駆動される代替実施形態を図示する。図７Ｃに示されるように、最も強い磁場内に存在する磁性粒子７４は、移動する一方、他の磁性粒子７４は、多孔性拡散層７７から離れたそれらの位置を維持するであろう。図７Ｃは、単一の外部磁石を描写するが、マイクロセルアレイにわたって据え付けられた電磁石のアレイが、要求に応じて、特定のマイクロセルをアドレスするために使用され得ることを理解されたい。図７Ｃに示されるように、いくつかのマイクロセルは、第１の活性分子７８を含む一方、他のマイクロセルは、第２の活性分子７９を含む。他の実施形態（図示せず）も、磁性粒子７４と荷電粒子７３との両方の組み合わせを含み得る。

活性分子送達システムの進化した実施形態は、活性分子送達システムが、スマートフォンまたはスマートウォッチ等の第２のデバイス８２を用いて無線で制御されることを可能にするための回路を含むであろう。図８に示されるように、ある単純なシステムが、ユーザが、電子／デジタルスイッチ８４を開放することを可能にし、それは、電場が電極に送達され、それによって、荷電粒子を多孔性拡散層から離れるように駆動し、ユーザに活性分子のある投与量を与えるようにするであろう。進化した、すなわち、図９に示されるような実施形態では、活性分子送達システムは、電極９１のアクティブマトリクスを含み、電極９１のアクティブマトリクスは、コントローラ９４によって制御され、コントローラ９４は、第２のデバイス８２から無線信号を受信することが可能である。図９の実施形態は、ユーザが、例えば、送達される活性分子のタイプおよび量を制御することを可能にするであろう。第２のデバイス８２上のアプリケーションを使用して、時刻に基づいて送達される活性分子の量を修正するように活性分子送達システムをプログラムすることが、可能であり得る。他の実施形態では、アプリケーションは、生体認証センサ、例えば、フィットネストラッカに動作可能に接続され、それによって、アプリケーションは、例えば、ユーザの脈拍数が事前設定された閾値を超過する場合、投与量がオフにされるようにし得る。

図８および９のパッチを駆動するとき、ＮＦＣ，Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）、ＷＩＦＩ、または他の無線通信機能が、オンにされ、ユーザがマイクロセル中の荷電粒子もしくは磁性粒子を操作し、それらを電気泳動的または磁気的に異なる位置に移動させることを可能にする。パッチ駆動は、パッチが皮膚表面上に適用される前またはその後に行われることができ、薬剤放出調節は、必要なときに随時、電池不要特徴に起因してパッチを再駆動させることによって達成されることができる。荷電粒子または磁性粒子が異なる位置に駆動されると、放出プロファイルが、多孔性拡散層との相互作用に起因して改変されるであろう。駆動がスマートウォッチまたはスマートフォンによって制御されるので、異なる駆動ステータスのマイクロセル全てに対する割合および面積が、把握され、それは、パッチが作動されたときならびに投与された活性分子の量を含む使用データ全てが、医療提供者もしくは療法士に利用可能となるであろうことを意味する。「要求に応じた」機能に対して、患者または医師が薬物の放出を調節するための必要性を感じたときはいつでも、パッチは、再駆動されることができる。「プログラム可能な」特徴に対して、各マイクロセルは、独立して調整されることができ、パッチの全体的放出は、荷電粒子を種々の区画において異なるレベルに駆動することによってプログラムされることができる。駆動後のパッチは、区分化されるので、皮膚炎症も、制御されることができる。加えて、パッチを作動させるために使用されるスマートデバイスも、データ共有のために医師と遠隔に通信し得るので、患者の投薬順守度も、良好である。

本発明は、異なる活性分子が薬物送達システムの追加の層にそれらの活性分子を追加することによって送達され得るので、マイクロセル中の活性分子の組み合わせに限定されないことを理解されたい。図１０Ａおよび１０Ｂに示されるように、活性分子は、例えば、シール層、接着層、または追加の薬物放出層内に存在し得る。

図１０Ａおよび１０ＢのエリアＡは、それぞれ、マイクロセル層およびシール層の中に装填されている２つの異なる活性分子（例えば、薬物）を例示する。いくつかの実施形態では、２つの薬物は、同時に送達され得るが、しかしながら、それらは、異なる送達プロファイルを有し得る。システムは、異なる疎水性を伴う活性分子を送達するための方法を提供する。例えば、マイクロセル中の調合物が、水ベースである場合、親水性活性分子が、高装填量でマイクロセルの中に装填されることができる。本実施形態では、シール層は、疎水性活性分子を装填するために好適である疎水性材料を含むであろう。故に、２つの薬物の放出プロファイルは、ほぼ独立して調節されることもできる。システムは、例えば、界面活性剤、カプセル等の好ましくない可溶性を伴う活性分子を安定化させる問題を克服する。

図１０Ａおよび１０ＢのエリアＢは、同一の薬物が、内相およびシール層の両方の中に装填されるある実施形態を図示する。薬物特性に応じて、方法は、より多い量の薬物を薬物放出デバイスの中に装填することに役立ち得、それは、薬物放出量を増加させ、放出プロファイルを調節することに役立ち得る。

図１０Ａおよび１０ＢのエリアＣは、活性分子のある組み合わせがマイクロセルまたはシール層のうちのいずれか一方もしくは両方の層の中に装填されるある実施形態を図示する。再び、マイクロセル調合物およびシール層中の活性分子は、同一または異なり得る。マイクロセル調合物中の活性分子の数およびシール層中の活性分子の数も、同一もしくは異なり得る。

図１０Ｂに示されるように、接着層も、活性分子が装填されることができる。接着層中の活性分子の量およびタイプは、シール層中の装填量および／または、マイクロセル調合物から独立し得る。活性分子は、接着層のいくつかの部分の中にのみ導入されることができるか、または、それは、接着層およびシール層両方の中にも存在することができる（例えば、図１０ＢのエリアＡを参照）。

（実施例）遮断粒子を用いたニコチン放出の制御
図１１は、投与プロファイルが、拡散膜の細孔を閉塞させるために十分な粒子を用いて改変され得ることを実証するために使用されたフランツセルを示す。概略すると、パイレックス（登録商標）ガラスのフランツセル（ＰｅｒｍｅＧｅａｒ，Ｉｎｃ．，Ｈｅｌｌｅｒｔｏｗｎ，ＰＡ）が、得られ、図１１に示されるように組み立てられた。透析管類（Ｔｈｅｒｍｏ−Ｆｉｓｈｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）の２つの層が、フランツセルの継手において開口部を横断して適合するように切断された。対照測定のために、脱イオン水中の５００μＬの１．３ｍｇ／ｍＬニコチン溶液が、セルの上部の中にピペットで移された。サンプルが、図１２のグラフに示されるような種々の時点において、レセプターセルから除去された。サンプルは、後に、二重の層障壁を通過したニコチンの合計量を決定するために分析され、それによって、正方形によって表されるデータ点をもたらした。

後続の実験では、透析管類の２つの層の間に、少量のポリマーコーティングされたカーボンナノ粒子が、追加された。上部から、結合された二重層ナノ粒子狭入部を写真撮影し、層の暗さを査定することによって、全体的な範囲が、近似された。より暗い狭入層が、より大きい範囲に対応した。約３５％の範囲（円形）に対して、かつ完全な（１００％）範囲（三角形）に対して、脱イオン水中の５００μＬの１．３ｍｇ／ｍＬニコチン溶液のサンプルが、セルの上部の中にピペットで移され、サンプルは、種々の時点で除去された。

図１２に見られ得るように、３５％範囲の放出プロファイルは、対照に非常に類似し、非被覆領域を通した拡散率は、被覆面積よりもはるかに大きいので、３５％範囲の効果は、無視し得るほど小さかったことを示唆した。しかしながら、透析管類およびカーボンナノ粒子の完全に被覆された狭入部は、放出プロファイルにおける非常に大きい差異ならびに２４時間にわたって送達される合計ニコチン量における５０％の低減を示した。この試験は、好適な多孔性層と対にされた荷電粒子および磁性粒子が、要望に応じた投与量の低減を可能にするであろうことを示唆する。

したがって、本発明は、複数のマイクロセルを含む活性分子送達システムを提供する。マイクロセルは、活性分子、例えば、薬物、および、荷電粒子または磁性粒子を含む。マイクロセルは、多孔性拡散層によって覆われた開口部を含む。マイクロセルは、多孔性拡散層を遮断するために適切にサイズを決定される荷電粒子または磁性粒子を含むので、電場もしくは磁場の印加を用いて活性分子の送達を調整することが、可能である。本開示は、限定するものではなく、説明されてはいないが、当業者に自明である本発明への他の修正も、本発明の範囲内に含まれるものとする。
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
（項１）
活性分子送達システムであって、前記活性分子送達システムは、
複数のマイクロセルであって、各マイクロセルは、開口部を含み、各マイクロセルは、活性分子と荷電粒子との混合物、または活性分子と磁性粒子との混合物を含む、複数のマイクロセルと、
各マイクロセルの前記開口部を覆っている多孔性拡散層と、
電場源または磁場源と
を備えている、活性分子送達システム。
（項２）
前記多孔性拡散層に隣接した接着層をさらに備えている、上記項１に記載の活性分子送達システム。
（項３）
前記マイクロセルは、活性分子と荷電粒子との混合物を含み、前記荷電粒子は、前記電場源を伴う前記マイクロセルの中で移動可能である、上記項１に記載の活性分子送達システム。
（項４）
前記荷電粒子は、荷電コア粒子と、前記コア粒子を包囲しているポリマー層とを備えている、上記項３に記載の活性分子送達システム。
（項５）
前記混合物は、複数の電荷制御剤をさらに含む、上記項３に記載の活性分子送達システム。
（項６）
前記荷電粒子が前記多孔性拡散層に隣接しているとき、前記荷電粒子は、前記多孔性拡散層を横断した前記活性分子の拡散を限定する、上記項３に記載の活性分子送達システム。
（項７）
前記電場源は、第１の電極と、第２の電極とを備え、前記活性分子と荷電粒子との混合物は、前記第１の電極と第２の電極との間に挟まれている、上記項３に記載の活性分子送達システム。
（項８）
前記第１の電極または前記第２の電極は、電極のアクティブマトリクスの一部である、上記項７に記載の活性分子送達システム。
（項９）
前記第１の電極または前記第２の電極は、多孔性である、上記項７に記載の活性分子送達システム。
（項１０）
前記マイクロセルは、活性分子と磁性粒子との混合物を含み、前記磁性粒子は、前記磁場源を伴う前記マイクロセルの中で移動可能である、上記項１に記載の活性分子送達システム。
（項１１）
前記磁性粒子は、磁性コア粒子と、前記コア粒子を包囲しているポリマー層とを備えている、上記項１０に記載の活性分子送達システム。
（項１２）
前記磁性粒子が前記多孔性拡散層に隣接しているとき、前記磁性粒子は、前記多孔性拡散層を横断した前記活性分子の拡散を限定する、上記項１０に記載の活性分子送達システム。
（項１３）
前記磁場源は、電磁石である、上記項１０に記載の活性分子送達システム。
（項１４）
前記電磁石は、電磁石のマトリクスの一部であり、前記マトリクス内の個々の電磁石は、アドレス可能である、上記項１３に記載の活性分子送達システム。
（項１５）
前記多孔性拡散層は、アクリレート、メタクリレート、ポリカーボネート、ポリビニルアルコール、セルロース、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）（ＰＮＩＰＡＡｍ）、乳酸グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）、ポリ塩化ビニリデン、アクリロニトリル、非結晶性ナイロン、配向ポリエステル、テレフタレート、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、ポリプロピレン、またはポリスチレンを備えている、上記項１に記載の活性分子送達システム。
（項１６）
前記活性分子と荷電粒子との混合物または前記活性分子と磁性粒子との混合物は、生体適合性非極性液体中に分散させられている、上記項１に記載の活性分子送達システム。
（項１７）
前記生体適合性非極性液体は、植物油、果実油、または堅果油である、上記項１６に記載の活性分子送達システム。
（項１８）
前記活性分子と荷電粒子との混合物または前記活性分子と磁性粒子との混合物は、水性液体中に分散させられている、上記項１に記載の活性分子送達システム。
（項１９）
前記活性分子は、医薬化合物である、上記項１に記載の活性分子送達システム。
（項２０）
前記複数のマイクロセルは、第１の活性分子の混合物を含む第１のマイクロセルと、第２の活性分子の混合物を含む第２のマイクロセルとを備えている、上記項１に記載の活性分子送達システム。
（項２１）
前記複数のマイクロセルは、第１の濃度の活性分子を含む第１のマイクロセルと、第２の濃度の活性分子を含む第２のマイクロセルとを備えている、上記項１に記載の活性分子送達システム。
（項２２）
前記複数のマイクロセルは、活性分子の混合物を含む第１のマイクロセルと、補助剤を含む第２のマイクロセルとを備えている、上記項１に記載の活性分子送達システム。
（項２３）
前記複数のマイクロセルの各々は、１００ｎＬを上回る容積を有する、上記項１に記載の活性分子送達システム。
（項２４）
前記多孔性拡散層は、１０ｎｍ〜１００μｍの平均細孔サイズを有する、上記項１に記載の活性分子送達システム。
（項２５）
前記多孔性拡散層は、異なるタイプの活性分子をさらに含む、上記項１に記載の活性分子送達システム。

Claims (23)

1. 活性分子送達システムであって、前記活性分子送達システムは、
   複数のマイクロセルであって、各マイクロセルは、開口部を含み、各マイクロセルは、活性分子と荷電粒子との混合物、または活性分子と磁性粒子との混合物を含む、複数のマイクロセルと、
   各マイクロセルの前記開口部を覆っている多孔性拡散層と、
   電場源または磁場源と
   を備えており、
   ここで、前記荷電粒子または前記磁性粒子は、それぞれ前記電場源または前記磁場源を伴う前記マイクロセルの中で移動可能であり、そして
   ここで、前記荷電粒子または前記磁性粒子が前記多孔性拡散層に隣接しているとき、前記荷電粒子または前記磁性粒子は、前記多孔性拡散層を横断した前記活性分子の拡散を限定する、
   活性分子送達システム。
2. 前記多孔性拡散層に隣接した接着層をさらに備えている、請求項１に記載の活性分子送達システム。
3. 前記マイクロセルは、活性分子と荷電粒子との混合物を含む、請求項１に記載の活性分子送達システム。
4. 前記荷電粒子は、荷電コア粒子と、前記コア粒子を包囲しているポリマー層とを備えている、請求項３に記載の活性分子送達システム。
5. 前記混合物は、複数の電荷制御剤をさらに含む、請求項３に記載の活性分子送達システム。
6. 前記電場源は、第１の電極と、第２の電極とを備え、前記活性分子と荷電粒子との混合物は、前記第１の電極と第２の電極との間に挟まれている、請求項３に記載の活性分子送達システム。
7. 前記第１の電極または前記第２の電極は、電極のアクティブマトリクスの一部である、請求項６に記載の活性分子送達システム。
8. 前記第１の電極または前記第２の電極は、多孔性である、請求項６に記載の活性分子送達システム。
9. 前記マイクロセルは、活性分子と磁性粒子との混合物を含む、請求項１に記載の活性分子送達システム。
10. 前記磁性粒子は、磁性コア粒子と、前記コア粒子を包囲しているポリマー層とを備えている、請求項９に記載の活性分子送達システム。
11. 前記磁場源は、電磁石である、請求項９に記載の活性分子送達システム。
12. 前記磁場源は、電磁石のマトリクスの一部であり、前記マトリクス内の個々の電磁石は、アドレス可能である、請求項１１に記載の活性分子送達システム。
13. 前記多孔性拡散層は、アクリレート、メタクリレート、ポリカーボネート、ポリビニルアルコール、セルロース、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）（ＰＮＩＰＡＡｍ）、乳酸グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）、ポリ塩化ビニリデン、アクリロニトリル、非結晶性ナイロン、配向ポリエステル、テレフタレート、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、ポリプロピレン、またはポリスチレンを備えている、請求項１に記載の活性分子送達システム。
14. 前記活性分子と荷電粒子との混合物または前記活性分子と磁性粒子との混合物は、生体適合性非極性液体中に分散させられている、請求項１に記載の活性分子送達システム。
15. 前記生体適合性非極性液体は、植物油、果実油、または堅果油である、請求項１４に記載の活性分子送達システム。
16. 前記活性分子と荷電粒子との混合物または前記活性分子と磁性粒子との混合物は、水性液体中に分散させられている、請求項１に記載の活性分子送達システム。
17. 前記活性分子は、医薬化合物である、請求項１に記載の活性分子送達システム。
18. 前記複数のマイクロセルは、第１の活性分子と荷電粒子との混合物または第１の活性分子と磁性粒子との混合物を含む第１のマイクロセルと、第２の活性分子と荷電粒子との混合物または第２の活性分子と磁性粒子との混合物を含む第２のマイクロセルとを備えている、請求項１に記載の活性分子送達システム。
19. 前記複数のマイクロセルは、第１の濃度の活性分子を含む第１のマイクロセルと、第２の濃度の活性分子を含む第２のマイクロセルとを備えている、請求項１に記載の活性分子送達システム。
20. 前記複数のマイクロセルは、活性分子の混合物を含む第１のマイクロセルと、補助剤を含む第２のマイクロセルとを備えている、請求項１に記載の活性分子送達システム。
21. 前記複数のマイクロセルの各々は、１００ｎＬを上回る容積を有する、請求項１に記載の活性分子送達システム。
22. 前記多孔性拡散層における細孔の平均サイズは、１０ｎｍ〜１００μｍである、請求項１に記載の活性分子送達システム。
23. 前記多孔性拡散層は、異なるタイプの活性分子をさらに含む、請求項１に記載の活性分子送達システム。