CN111295182A - 包括多孔导电电极层的电泳活性物质递送系统 - Google Patents
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Abstract
一种活性分子递送系统，由此可以根据需要释放活性分子和/或可以从同一系统递送各种不同的活性分子和/或可以从同一系统递送不同浓度的活性分子。所述活性分子递送系统包括第一电极、多个微单元和多孔导电层。所述微单元填充有包含活性分子的介质。
Description
相关申请
本申请要求2017年11月14日提交的第62/585,663号美国临时专利申请的优先权，该专利申请连同本文公开的所有其他专利和专利申请通过引用整体并入。
背景
已经证明透皮递送药剂对于能够移动穿过皮肤屏障的药物是有效的。例如，可以采用将尼古丁悬浮在乙烯乙酸乙烯酯(EVA)共聚物中的透皮贴剂长时间递送少量尼古丁。参见例如GlaxoSmithKline(英国Brentford)的
大部分市售的透皮贴剂含有具有仅一种药物、或对于储存而言相容的药物的组合，如羟考酮与生育酚的基质。参见例如来自Phosphagenics,Ltd.(澳大利亚Melbourne)的TPM/羟考酮贴剂。尽管如此，因为组分相互作用，多组分贴剂的效力可能随时间降低。参见例如罗替戈汀(rotigotine)透皮贴剂中的结晶化的报告(
GA的Smyrna的UCB,Inc.)。
因为有许多最好以组合给予的药物，因此需要实现从同一透皮系统同时递送多种活性组分的简单(且不昂贵的)递送系统。另外，如果递送可根据需要在已将透皮贴剂固定于皮肤之后的某个时间完成，则将是有益的。
概述
本发明通过提供一种透皮递送系统来满足这些需求，由此可使用电位来给予活性分子。本发明的系统实现从同一递送系统递送不同类型、不同浓度和/或不同体积的活性分子。活性物质可以是药物化合物、维生素、佐剂、生物制品、渗透剂、疫苗或基因物质(即DNA或RNA)。活性物质可以是可溶于水的或不溶于水的。
因此，一方面，本发明是一种包括多个微单元的活性分子递送系统。微单元可以是方形、圆形或多边形的，诸如蜂巢结构。每个微单元都包括被多孔导电层跨越的开口。多孔导电层可包括例如导电格栅或筛网。多孔导电层可包括诸如由碳，例如碳纳米管，银，镍或金制得的导电丝的垫。多孔导电层可包括多孔导电膜，例如，涂布有石墨的膜。递送系统可另外包括可由各种材料构成的多孔扩散层，所述材料诸如丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、聚碳酸酯、聚乙烯醇、纤维素、聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAAm)、聚(乳酸-共-羟基乙酸)(PLGA)、聚偏二氯乙烯、丙烯腈、无定型尼龙、取向聚酯、对苯二甲酸酯、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚丁烯、聚异丁烯或聚苯乙烯。多孔导电层与多孔扩散层可以是分开的层，或它们可以整合成单层。通常，每个微单元的体积大于100nL，且多孔扩散层的平均孔径为1nm至100nm。
一方面，活性分子递送系统实现根据需要递送不同的活性物质或浓度。这样的系统可包括一个可独立寻址的电极的系统，所述电极布置成与微单元邻近，但是与多孔导电层相对。在微单元之上和之下的电极可用来造成活性物质的电泳递送或造成电泳粒子远离多孔层的运动，由此实现期望的活性物质的释放。在一个实施方案中，所述系统包括至少第一微单元和第二微单元，其中第一微单元包含第一活性分子，并且第二微单元包含与第一活性分子不同的第二活性分子。在另一个实施方案中，所述系统包括至少第一微单元和第二微单元，其中第一微单元包含第一浓度的活性分子，并且第二微单元包含与第一浓度不同的第二浓度的活性分子。在另一个实施方案中，所述系统包括至少第一微单元和第二微单元，其中第一微单元的开口上的多孔导电层的平均孔径与第二微单元的开口上的多孔扩散层的平均孔径不同。除了变化活性分子的类型和浓度之外，还可以制备包含活性物质和另一种有用化合物，如维生素、佐剂等的系统。活性分子、试剂和浓度的其他组合对本领域技术人员而言将是明显的。
在一些实施方案中，活性分子分布于生物相容的非极性液体，如油，如蔬菜油、水果油或坚果油中。在其他实施方案中，活性分子分布于水性液体，如水或水性缓冲液中。混合物也可包含电荷控制剂、表面活性剂、营养物和佐剂。通常，活性分子为药物化合物，然而，本发明的系统可用于递送激素、营养药、蛋白质、核酸、抗体或疫苗。
在某些实施方案中，活性分子递送系统将包括一个单独的密封层。密封层通常用来密封微单元的开口，并且位于微单元的开口和多孔导电层之间。例如，密封层可以是甲基纤维素、羟基甲基纤维素、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、聚碳酸酯、聚乙烯醇、纤维素、聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAAm)、聚(乳酸-共-羟基乙酸)(PLGA)、聚偏二氯乙烯、丙烯腈、无定形尼龙、取向聚酯、对苯二甲酸酯、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚丁烯、聚异丁烯或聚苯乙烯。
附图简述
图1图解了一种活性分子递送系统的实施方案，所述活性分子递送系统包括多个微单元，所述微单元包括多孔导电层，其中不同的活性分子包括在不同的微单元中。在图1的实施方案中，带电的电泳粒子可在微单元内移动以调节活性物质的流动；
图2A和2B图解了一种活性分子递送系统的实施方案，所述活性分子递送系统包括多个微单元，所述微单元包括导电栅极和多孔扩散层。在图2A和2B的实施方案中，不同微单元具有不同制剂，因此当驱动极性切换时，递送活性物质的混合物；
图3A和3B图解了一种活性分子递送系统的实施方案，所述活性分子递送系统包括多个微单元，所述微单元包括导电栅极、多孔扩散层和包含带电药物分子的密封层。在图3A和3B的实施方案中，带电药物分子被从密封层递送至皮肤；
图3C和3D图解了一种活性分子递送系统的实施方案，所述活性分子递送系统包括多个微单元，所述微单元包括导电栅极、多孔扩散层和密封层。多孔扩散层包含带电药物分子。在图3C和3D的实施方案中，带电药物分子被从多孔扩散层递送至皮肤；
图3E和3F图解了一种活性分子递送系统的实施方案，所述活性分子递送系统包括多个微单元，所述微单元包括导电栅极、多孔扩散层、密封层和单独的药物负载层。多孔扩散层包含带电药物分子。在图3E和3F的实施方案中，带电药物分子被从药物负载层递送至皮肤；
图4显示了一种用于使用卷对卷工艺制造用于本发明的微单元的方法。
图5A和图5B详述了用于活性分子递送系统的微单元的制造，其使用通过用热固性前体涂布的导体膜的光掩模的光刻曝光。
图5C和图5D详述了供选择的实施方案，其中使用光刻法制造用于活性分子递送系统的微单元。在图5C和图5D中，使用顶部和底部曝光的组合，使一个横向方向上的壁由顶部光掩模曝光固化，并且另一横向方向上的壁由通过不透明基底导体膜的底部曝光固化；
图6A-6D图解了填充和密封待用于活性分子递送系统的微单元阵列的步骤；
图7A、7B和7C图解了多孔导电层的供选择的实施方案。图7A显示了与微单元的开口邻近的导电格栅。图7B显示了与微单元的开口邻近的导电丝的垫。图7C显示了与微单元的开口邻近的导电多孔膜；
图8A图解了以活性物质制剂填充微单元；
图8B图解了以另外包含佐剂的密封层来密封微单元。
详述
本发明提供一种活性分子递送系统，由此可以根据需要释放活性分子和/或可以从同一系统递送各种不同的活性分子和/或可以从同一系统递送不同浓度的活性分子。本发明非常适合用于将药物透皮递送给患者，然而，本发明一般可用于递送活性成分。例如，本发明可在运输期间将镇静剂递送给马。活性物质递送系统包括第一电极、多个微单元和多孔导电层。微单元用包含活性分子的介质填充。微单元包括开口，且所述开口被多孔导电层跨越。微单元阵列可负载不同的活性成分，从而提供根据需要递送不同的或补充的(complimentary)活性成分的机制。
除了较常规的应用，如透皮递送药物化合物，活性分子递送系统还可以是用于递送农业营养物的基础。活性分子递送系统也可被并入智能包装的结构壁中。这样的递送系统使得将抗氧化剂长期释放至容纳新鲜蔬菜的包装中成为可能。该“智能”包装将显著改善某些食品的保存期，并且其将只需要保持新鲜所必需量的抗氧化剂，直到包装被打开。因此，同一包装可用于本地、全国或全球配送的食品。
本发明还提供一种用于根据需要简单且低成本递送活性分子的“混合物”的系统。这样的递送系统可用作例如用于经历过敏反应的人的紧急递送系统。所述系统可包括肾上腺素以及抗组胺剂。可应用并且然后引发所述装置，以使活性物质快速通过皮肤。所述系统作为用于在野外旅行等时候可能暴露于危及生命的过敏原的幼童的备用系统特别有效。父母可将递送系统固定于儿童，并指示在例如蜂叮咬的情况下激活所述装置。因为所述装置是相对简单的，因此对恰当的递送方案的遵从性较例如肾上腺素笔更高。
一种活性分子递送系统的概览显示于图1中。所述系统包括多个微单元，每个微单元包含活性物质制剂，所述活性物质制剂包含例如活性分子，例如药品(pharmaceutical)，例如药物(drug)。每个微单元为由聚合物基质形成的阵列的一部分，其构造在下文更详细描述。通常，微单元涂布有底漆，其减少微单元表面与活性物质制剂之间的相互作用。活性分子递送系统通常还包括保护层，以提供结构支撑和针对水分进入和物理性相互作用的保护。微单元由至少1μm高的壁限定，虽然其可根据期望的微单元深度高得多。微单元可被设置成正方形、蜂巢形、圆形等。微单元将具有被多孔导电层跨越的开口，多孔导电层可以包含任何生物相容性多孔导体，诸如导电丝的格栅、筛网、垫，或导电多孔膜。所述系统也可以包括由各种天然或非天然聚合物构成的多孔扩散层，所述天然或非天然聚合物如丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、聚碳酸酯、聚乙烯醇、纤维素、聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAAm)、聚(乳酸-共-羟基乙酸)(PLGA)、聚偏二氯乙烯、丙烯腈、无定形尼龙、取向聚酯、对苯二甲酸酯、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚丁烯、聚异丁烯或聚苯乙烯。在某些实施方案中，多孔导电层和多孔扩散层整合成相同的层。所述系统将经常另外包括粘合层，所述粘合层对于活性分子也是多孔的。粘合层有助于保持活性分子递送系统邻近表面。与开口邻近的任何层(例如，多孔扩散层或粘合层)都可包含另外的活性物质，诸如佐剂，诸如实现物质组合同时递送通过皮肤的渗透促进剂。
如图1所示，不同微单元可在不同时间以不同的独立电极寻址，在同一递送系统中产生不同的释放曲线(profile)。因为电势由独立电极控制，因此可以使用跨越整个微单元阵列的单一多孔导电层。此外，可使用电场来驱动电泳粒子，其可通过朝向多孔层移动或邻近多孔层移动来调节药物递送。在其它实施方案中，微单元可包含多种不同类型的电泳粒子。
图2A和2B说明如何使用本发明来递送多于一种的活性物质，以及活性物质可以是带电的或中性的。活性物质可负载在微单元层和/或密封层和/或粘合层中，和/或在密封层与粘合层之间的单独的药物负载层(或多个药物负载层)中。微单元内的带电粒子可仅具有一种电荷极性(“+”或“-”)或包括正电荷粒子和负电荷粒子二者。微单元也可包含电荷极性相同，但是电荷量不同的不同带电粒子。多孔导电电极可放置在粘合层内和/或在密封层内和/或在密封层与粘合层之间的层(或多个层)中。多孔电极也可在密封层与粘合层之间的界面处，和/或在粘合层与皮肤层之间的界面处，和/或当在粘合层与密封层之间引入另外的层(多个层)时的任何界面处。
如图2A所示，带电活性物质可在微单元的第一部分中，并且中性活性物质可在微单元的第二部分中。同时，微单元的两个部分都可以包含带电粒子，所述带电粒子通过在顶端电极与多孔导电层之间的电势的正确偏压，靠向半多孔密封层移动。当极性逆转时，如图2B所示，带电粒子朝向带相反电荷的顶端电极移动，由此减少对带正电的和中性药物通过半多孔密封层、多孔导电层和多孔扩散层的限制。如图2B所示，因为带正电的药物受多孔导电层的极性吸引，其比中性粒子更快地移动通过密封/导电/扩散层。(中性粒子的运动主要为浓度梯度的函数。)
可通过以另外的带电活性物质预负载微单元层之外的一个层或多个层将另外的功能性引入活性分子递送系统中。另外的带电活性物质可以是相同的活性物质或不同的活性物质，由此实现基线药物递送或药物组合的递送。例如，所述系统可在密封层中包含带电活性物质，如图3A和3B所示，或在多孔扩散层中包含带电活性物质，如图3C和3D所示，或在单独的药物负载层中包含带电活性物质，如图3E和3F所示。此外，当一起包括两种带相反电荷的粒子与透光的顶端电极时，递送系统可以另外用作电泳显示器，所述电泳显示器将明显地显示装置的状态。
当然，各种组合都是可能的，且不同微单元可能包含药物、营养药、佐剂、维生素、渗透剂或疫苗。此外，微单元排列可以不为分布式的。而是微单元可以成簇填充，这使得填充和密封更简单。在其他实施方案中，可用相同的介质，即具有相同浓度的相同活性分子的介质填充较小的微单元阵列，然后将较小的阵列组装成较大阵列以制造本发明的递送系统。所有这些组合可进一步通过加入包含另外的药物、营养药、佐剂、维生素、渗透剂或疫苗的一个层或多个层而扩大。
用于构建微单元的技术。微单元可以以分批工艺或以连续的卷对卷工艺，如第6,933,098号美国专利所公开的形成。后者提供用于制造隔室的连续、低成本、高产量制造技术，所述隔室用于包括活性分子递送和电泳显示器的各种应用。适合用于本发明的微单元阵列可以采用微压印形成，如图4所述。可将阳模20置于网24之上，如图4所示，或网24之下(未示出)，然而，供替代的设置也是可以的。参见第7,715,088号美国专利，该专利通过引用整体并入本文。可通过在变成所述装置的背衬的聚合物基材上形成导体膜21来构建导电基材。然后将包含热塑性材料、热固性材料或其前体22的组合物涂布在导体膜上。在高于热塑性或热固性前体层的玻璃化转变温度的温度下，通过辊、板或带形式的阳模压印热塑性或热固性前体层。
用于制备微单元的热塑性或热固性前体可为多官能丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯、乙烯醚、环氧化物和其低聚物或聚合物等。多官能环氧化物与多官能丙烯酸酯的组合对于得到期望的物理-机械性质也是非常有用的。可添加赋予柔性的可交联低聚物，如聚氨酯丙烯酸酯或聚酯丙烯酸酯，以改善压印的微单元的抗弯曲性。所述组合物可含有聚合物、低聚物、单体和添加剂，或仅含有低聚物、单体和添加剂。此类材料的玻璃化转变温度(或Tg)一般范围为约-70℃至约150℃，优选约-20℃至约50℃。微压印方法通常在高于Tg的温度下进行。可使用加热的阳模或模具对其施压的加热的外壳基材以控制微压印温度和压力。
如图4所示，在前体层硬化期间或之后释放模具以显露微单元阵列23。前体层硬化可通过冷却、溶剂蒸发、辐射交联、热交联或湿交联完成。如果通过UV辐射完成热固性前体的固化，则UV可以从网的底部或顶部辐射到透明导体膜上，如两幅图所示。供选择地，可将UV灯置于模具内部。在此情形下，模具必须为透明的，以使UV光通过预图案化的阳模辐射到热固性前体层上。阳模可通过任何合适的方法，如钻石车削法(diamond turn process)或光刻法，继而蚀刻或电镀制备。用于阳模的主模板可通过任何合适的方法，如电镀制造。在使用电镀时，以籽金属如铬铬镍铁合金薄层(通常为
)溅射玻璃基座。然后将模具涂布一层光刻胶并暴露于UV。将掩模置于UV与光刻胶层之间。光刻胶的曝光区域变硬。然后通过用合适的溶剂清洗未曝光区域将其移除。将剩余的硬化光刻胶干燥和再度以籽金属薄层溅射。然后主模板准备用于电铸。用于电铸的典型材料为镍钴。供选择地，主模板可由镍通过电铸或化学镀镍沉积制成。模具的底板通常为约50至400μm。主模板也可使用其他微工程学技术制造，其他微工程学技术包括电子束写入、干法蚀刻、化学蚀刻、激光写入或激光干涉，如“Replication techniques for micro-optics”，SPIE Proc.，第3099卷，第76-82页(1997)所述。供选择地，模具可使用塑料、陶瓷或金属通过光机械加工(photomachining)制造。
在施加可UV固化树脂组合物之前，可以用脱模剂处理模具，有助于脱模过程。可UV固化树脂可在分配之前脱气，且可任选地含有溶剂。溶剂若存在的话是易蒸发的。可UV固化树脂通过任何合适的手段，如涂布、浸渍、倾倒等分配到阳模上。分配器可为移动的或固定的。导体膜被可UV固化树脂覆盖。如果必要，则可施加压力以确保树脂与塑料之间适当的结合，并控制微单元底板的厚度。可使用层压辊、真空模塑、按压装置或任何其他类似手段施加压力。如果阳模为金属的且不透明，则塑料基材通常对于用以固化树脂的光化辐射为透明的。相反，对光化辐射而言，阳模可为透明的且塑料基材可为不透明的。为了实现将模塑的特征良好地转移至转印片上，导体膜需要具有对可UV固化树脂良好的粘附性，所述可UV固化树脂对模具表面应具有良好的剥离性质。
光刻法。微单元也可使用光刻法制造。用以制造微单元阵列的光刻方法在图5A和5B中说明。如图5A和5B所示，微单元阵列40可通过以下制备：将通过已知方法涂布在导体电极膜42上的可辐射固化材料41a曝露于通过掩模46的UV光(或供选择的其他形式的辐射、电子束等)，以形成对应于通过掩模46投射的图像的壁41b。基座导体膜42优选被安装在可包含塑料材料的支撑基材基座网43上。
在图5A的光掩模46中，深色正方形44代表掩模46的不透明区域，深色正方形之间的空间代表掩模46的透明区域45。UV通过透明区域45辐射至可辐射固化材料41a上。曝光优选直接实施到可辐射固化材料41a上，即UV不通过基材43或基座导体42(顶部曝光)。为此，基材43和导体42都不需要对于所采用的UV或其他辐射波长是透明的。
如图5B所示，曝光的区域41b变硬，然后通过合适的溶剂或显影剂移除未曝光的区域(被掩模46的不透明区域44保护的)以形成微单元47。溶剂或显影剂选自通常用于溶解可辐射固化材料或降低可辐射固化材料的粘度的那些，如甲乙酮(MEK)、甲苯、丙酮、异丙醇等。微单元的制备可类似地通过将光掩模置于导体膜/基材支撑网下方完成，并且在此情形下，UV光从底部通过光掩模辐射且基材需要对辐射为透明的。
成像式曝光。图5C和5D说明用于通过成像式曝光制备本发明的微单元阵列的又一供选择的方法。当使用不透明导线时，导线可用作用于从底部曝光的光掩模。由从顶部通过具有垂直于导线的不透明线的第二光掩模的另外曝光形成耐久性微单元壁。图5C说明了使用顶部曝光和底部曝光两种原理制造本发明的微单元阵列50。基座导体膜52为不透明的且被线图案化。涂布在基座导体52和基材53上的可辐射固化材料51a从底部通过用作第一光掩模的导线图案52被曝光。从“顶”侧通过具有垂直于导线52的线图案的第二光掩模56进行第二曝光。线54之间的空间55对UV光为基本上透明的。在此方法中，壁材料51b在一个横向定向上由底部向上固化，并且在垂直方向上由顶部向下固化，联合形成完整的微单元57。如图5D所示，然后如上所述通过溶剂或显影剂移除未曝光区域以显露微单元57。图5C和5D中所述的技术因此实现具有不同孔隙度的不同壁的构建，如图3所说明的实施方案所需的。
微单元可由热塑性弹性体构建，所述热塑性弹性体具有与微单元良好的相容性且不与电泳介质相互作用。有用的热塑性弹性体的实例包括ABA和(AB)n型的二嵌段、三嵌段和多嵌段共聚物，其中A为苯乙烯、α-甲基苯乙烯、乙烯、丙烯或降冰片烯(norbonene)；B为丁二烯、异戊二烯、乙烯、丙烯、丁烯、二甲基硅氧烷或硫化丙烯；且在所述式中A与B不能相同。数字n≧1，优选为1-10。特别有用的是苯乙烯或ox-甲基苯乙烯的二嵌段或三嵌段共聚物，如SB(聚(苯乙烯-b-丁二烯))、SBS(聚(苯乙烯-b-丁二烯-b-苯乙烯))、SIS(聚(苯乙烯-b-异戊二烯-b-苯乙烯))、SEBS(聚(苯乙烯-b-乙烯/丁烯-b-苯乙烯))、聚(苯乙烯-b-二甲基硅氧烷-b-苯乙烯)、聚(α-甲基苯乙烯-b-异戊二烯)、聚(α-甲基苯乙烯-b-异戊二烯-b-α-甲基苯乙烯)、聚(α-甲基苯乙烯-b-硫化丙烯-b-α-甲基苯乙烯)、聚(α-甲基苯乙烯-b-二甲基硅氧烷-b-α-甲基苯乙烯)。市售的苯乙烯嵌段共聚物，如Kraton D和G系列(来自Kraton Polymer，德克萨斯州Houston)特别有用。还已经发现，结晶橡胶，如聚(乙烯-共-丙烯-共-5-亚甲基-2-降冰片烯)或EPDM(乙烯-丙烯-二烯三聚物)橡胶，如Vistalon 6505(来自Exxon Mobil，德克萨斯州Houston)及其接枝共聚物非常有用。
热塑性弹性体可溶于与微单元中的显示器流体不混溶且显示比重小于显示器流体的比重的溶剂或溶剂混合物。低表面张力溶剂优选用于外涂覆组合物，因为其润湿性质优于微单元壁和电泳流体。表面张力小于35达因/厘米的溶剂或溶剂混合物是优选的。更优选表面张力小于30达因/厘米。合适的溶剂包括烷烃(优选C6-12烷烃，如庚烷、辛烷或来自Exxon Chemical Company的Isopar溶剂、壬烷、癸烷和其异构体)、环烷烃(优选C6-12环烷烃，如环己烷与十氢萘等)、烷基苯(优选单或二-C1-6烷基苯，如甲苯、二甲苯等)、烷基酯(优选C2-5烷基酯，如乙酸乙酯、乙酸异丁酯等)和C3-5烷基醇(如异丙醇等及其异构体)。烷基苯与烷烃的混合物特别有用。
除了聚合物添加剂，聚合物混合物也可包含润湿剂(表面活性剂)。润湿剂(如来自3M Company的FC表面活性剂、来自DuPont的Zonyl氟表面活性剂、氟丙烯酸酯、氟甲基丙烯酸酯、氟取代的长链醇、全氟取代的长链羧酸及其衍生物和来自康涅狄格州Greenwich的OSi的Silwet有机硅表面活性剂)也可包含在组合物中以改善密封剂对微单元的粘附性，且提供更灵活的涂布方法。其他成分，包括交联剂(例如双叠氮化物，如4,4’-双叠氮基二苯基甲烷和2,6-二-(4’-叠氮基苯亚甲基)-4-甲基环己酮)、硫化剂(例如二硫化2-苯并噻唑和二硫化四甲基秋兰姆(tetramethylthiuram disulfide))、多官能单体或低聚物(例如己二醇、二丙烯酸酯、三羟甲基丙烷、三丙烯酸酯、二乙烯基苯、邻苯二甲酸二烯丙酯(diallylphthalene))、热引发剂(例如过氧化二月桂酰、过氧化苯甲酰)和光引发剂(例如异丙基噻吨酮(isopropyl thioxanthone)(ITX)、来自Ciba-Geigy的Irgacure 651与Irgacure 369)对于在外涂过程期间或之后通过交联或聚合反应增强密封层的物理-机械性质也非常有用。
在制造微单元之后，将其用合适的活性分子的混合物填充。微单元阵列60可通过任何上述方法制备。如图6A-6D中的横截面所示，微单元壁61从基材63向上延伸以形成开放的单元。微单元可包括底漆层62以将混合物钝化，和保持微单元材料不与含活性物质65的混合物相互作用。在填充之前，可将微单元阵列60清洁和消毒，以确保活性分子在使用前不受损。
接着用包含活性分子65的混合物64填充微单元。如图6B所示，不同的微单元可包含不同的活性物质。微单元60优选被部分填充，以防止溢流和活性成分的无意混合。在用于递送疏水性活性分子的系统中，混合物可基于生物相容的油或某些其他的生物相容的疏水性载体。例如，混合物可包含植物油、水果油或坚果油。在其他实施方案中，可使用硅油。在用于递送亲水性活性分子的系统中，混合物可基于水或另一水性介质，如磷酸盐缓冲液。然而，混合物未必为液体，因为水凝胶和其他基质可能适合递送活性分子65。
微单元可使用各种技术填充。在一些实施方案中，在待以相同的混合物填充大量相邻微单元的情况下，可使用刮刀涂布填充微单元到微单元壁61的深度。在其他实施方案中，在待将各种不同的混合物填充到各个邻近的微单元中的情况下，可使用喷墨型微注射来填充微单元。在另外的其他实施方案中，可使用微针阵列用正确的混合物填充微单元阵列。填充可以以单步骤或多步骤工艺完成。例如，可用一定量的溶剂部分填充全部的单元。然后用第二混合物填充部分填充的微单元，所述第二混合物包含一种或多种待递送的活性分子。
如图6C所示，在填充之后，微单元通过施用变成多孔扩散层的聚合物66来密封。在一些实施方案中，密封方法可涉及暴露于热、干燥热空气或UV辐射。在大部分实施方案中，聚合物66是与混合物64相容的,但不被混合物64的溶剂溶解。聚合物66也为生物相容的，且被选择为粘附于微单元壁61的侧面或顶部。用于多孔扩散层的适合的生物相容的粘合剂为苯乙胺混合物，如2016年10月30日提交的、名称为“用苯乙胺混合物密封微单元容器的方法(Method for Sealing Microcell Containers with Phenethylamine Mixtures)”的第15/336,841号美国专利申请中所述，该美国专利申请的全部内容通过引用并入本文。因此，最终的微单元结构几乎不受渗漏影响且能够承受弯曲，而多孔扩散层不分层。
在供选择的实施方案中，可通过使用反复光刻法以期望的混合物填充各个单个微单元。所述方法通常包括用一层正性工作光刻胶涂布空微单元的阵列，通过成像式曝光正性光刻胶而选择性打开一定数量的微单元，继而将光刻胶显影，以期望的混合物填充打开的微单元，和通过密封方法密封填充的微单元。可重复这些步骤以形成用其他混合物填充的密封的微单元。此过程能够形成具有期望比例的混合物或浓度的大的微单元板。
在填充微单元60之后，可将密封的阵列与也对活性分子为多孔的修整层68层合，优选通过用粘合层预先涂布修整层68，所述粘合层可为压敏性粘合剂、热熔粘合剂、或可热固化粘合剂、可湿固化粘合剂或可辐射固化粘合剂。如果顶部导体膜对辐射为透明的，则可通过穿过顶部导体膜的辐射如UV后固化层合粘合剂。在一些实施方案中，之后将生物相容的粘合剂67层合至组件。生物相容的粘合剂67在保持装置在使用者上可移动的同时使得活性分子通过。合适的生物相容的粘合剂得自3M(Minneapolis，MN)。
为了多孔导电层驱动微单元内的全部带电粒子，密封层将优选具有比EPD需求低的电阻率，优选为少于109ohm·cm。若密封层的电阻率较高，微单元内的局部场强度可能不足以使带电粒子远离多孔扩散层等移动。当密封电阻低时，边缘场是足够宽以覆盖没有电极的区域，并且因此将驱动微单元内的全部带电粒子。
一旦递送系统已经构成，则可用封装背衬将其覆盖以提供针对物理震动的保护。封装背衬也可包含粘合剂以确保活性分子递送系统保持贴附例如至患者的背部。封装背衬也可包括美观的着色或用于儿童的有趣设计。密封层在大部分应用中是半多孔的，也就是说，密封层形成阻止包含在微单元内的任何流体漏出，同时允许活性物质通过的屏障。密封层78可由上文针对多孔扩散层列出的任何材料构成。此外，密封层也可由聚(乙烯吡咯啶酮)、羟甲基纤维素或聚乙烯醇构成。
多孔导电层。各种构造适合作为多孔导电层。例如，多孔电极可以是导电金属筛网或格栅，如图7A所示。供选择地，可用生物相容性导电材料，诸如铜、银或导电聚合物涂布/浸润织物或尼龙绷带，由此使得装置弯曲。多孔电极也可由导电丝、纤维和/或小片的垫制得，如图7B所示。与金属筛网或聚合物织物网络相比，导电网络显示不规则的形状，但是，若垫具有足够的导电组分密度时，其应该维持整体偏压。垫可由例如银纳米线、碳纳米管、镍纳米线、金纳米线、金丝、石墨烯小片或其组合构成。在某些实施方案中，将导电丝掺入聚合物溶液、分散体或浆料中以制得涂层，然后将其干燥以产生多孔导电层。在干燥后形成导电网络，但是金属网或聚合物织物通常具有预定的图案。不规则导电网络的一个实例是使用具有大长径比的银纳米线或碳纳米管。在其它实施方案中，多孔导电层可包含由导电材料，诸如导电聚合物制造的连续的多孔材料膜，或用导电材料，诸如金属、或导电聚合物、或石墨涂布膜。在一个实施方案中，多孔导电膜可以是涂布石墨的聚(对苯二甲酸乙二醇酯)或涂布碳黑的纤维素。
使用多孔导电材料的连续膜的另外的益处是可以以辊到辊工艺制造活性物质递送装置，如图8A和8B所示。在如上所述构成微单元组件之后，通过在微单元之上分配制剂和例如用刮刀移除过量物质来用活性物质制剂填充微单元，如图8A所示。该方法可连续地进行，如微单元层相对于制剂分配器移动。在图8B所显示的第二阶段，以密封层来密封制剂，所述密封层可任选地包含另一种活性物质(即在图8B中显示的佐剂)。密封层可经UV固化，或其可以以温度固化。在加入密封层的同时，在填充的微单元之上辊压导电多孔膜，产生活性物质递送系统的卷。在一个实施方案中，顶端电极也可以是柔韧的并且在较早阶段时施加至微单元层。更通常地，将在随后步骤中通过将填充的且密封的层粘附至顶端电极而加入顶端电极，所述顶端电极可以例如是可独立寻址的电极，诸如分段电极的阵列或以薄膜晶体管控制的有源矩阵。
因此，本发明提供一种包括多个微单元的活性分子递送系统。所述微单元可包括不同活性分子或不同浓度的活性分子。所述微单元包括开口，所述开口被除了多孔扩散层外的多孔导电层跨越。该公开内容不是限制性的，且未描述的但对本领域技术人员而言显而易见的对本发明的其他修改将包含在本发明的范围内。
Claims (23)
1.一种活性分子递送系统，其包括：
第一电极；
多个微单元，其包含活性物质制剂并且具有开口；
多孔导电层，其中所述多个微单元设置在所述第一电极和多孔导电层之间并且被定向，使得所述多孔导电层与所述微单元开口邻近；和
电压源，其与所述第一电极和多孔导电层耦合。
2.权利要求1所述的活性分子递送系统，其还包括在所述微单元的开口与多孔导电层之间的密封层。
3.权利要求1所述的活性分子递送系统，其还包括多孔扩散层。
4.权利要求3所述的活性分子递送系统，其中所述多孔导电层和多孔扩散层整合成同一层。
5.权利要求3所述的活性分子递送系统，其还包括与所述多孔扩散层邻近的粘合层。
6.权利要求5所述的活性分子递送系统，其还包括与所述粘合层邻近的背衬层。
7.权利要求3所述的活性分子递送系统，其中所述多孔扩散层包含丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、聚碳酸酯、聚乙烯醇、纤维素、聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAAm)、聚(乳酸-共-羟基乙酸)(PLGA)、聚偏二氯乙烯、丙烯腈、无定形尼龙、取向聚酯、对苯二甲酸酯、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚丁烯、聚异丁烯或聚苯乙烯。
8.权利要求3所述的活性分子递送系统，其中所述多孔扩散层的平均孔径为10nm至100μm。
9.权利要求1所述的活性分子递送系统，其中所述活性物质制剂包含药物化合物。
10.权利要求1所述的活性分子递送系统，其中所述活性物质制剂包含活性物质和生物相容性非极性液体。
11.权利要求1所述的活性分子递送系统，其中所述活性物质制剂包含活性物质和水性液体。
12.权利要求1所述的活性分子递送系统，其中所述多个微单元中的每一个具有大于100nL的体积。
13.权利要求1所述的活性分子递送系统，其中所述多个微单元包括包含第一活性物质制剂的第一微单元，和包含第二活性物质制剂的第二微单元。
14.权利要求1所述的活性分子递送系统，其中所述多个微单元包括包含第一浓度的活性物质制剂的第一微单元，和包含第二浓度的活性物质制剂的第二微单元。
15.权利要求1所述的活性分子递送系统，其中所述活性物质制剂另外包含在电场存在下移动的带电粒子。
16.权利要求1所述的活性分子递送系统，其还包含第二电极，所述第二电极与第一电极邻近，且位于所述多个微单元的与所述第一电极相同侧上。
17.权利要求16所述的活性分子递送系统，其中所述第一电极与第二电极是独立可寻址的。
18.权利要求1所述的活性分子递送系统，其中所述多孔导电层包括导电筛网。
19.权利要求1所述的活性分子递送系统，其中所述多孔导电层包括导电丝的垫。
20.权利要求19所述的活性分子递送系统，其中所述导电纳米线包含碳、银、镍或金。
21.权利要求1所述的活性分子递送系统，其中所述多孔导电层包括导电多孔膜。
22.权利要求21所述的活性分子递送系统，其中所述导电多孔膜涂布有石墨。
23.权利要求1所述的活性分子递送系统，其还包括在所述多孔导电层的与所述多个微单元相对侧上的药物负载层。
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