TWI795965B - 用於傳送親水性活性分子的微胞系統 - Google Patents

用於傳送親水性活性分子的微胞系統 Download PDF

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Abstract

本發明揭示一種親水性活性分子傳送系統，藉其可將活性分子隨選地釋放及/或可從同一系統傳送各種不同的活性分子及/或可從同一系統傳送濃度不同的活性分子。該系統可被用於傳送/釋放彼此不相容的親水性活性分子。

Description

用於傳送親水性活性分子的微胞系統
本申請案主張在2020年10月29日提出的美國臨時專利申請案第63/107,150號之優先權。在此參照的任何專利、公開申請案、或其他公開文件的全部內容均納入本文作為參考。
親水性活性分子，如維生素、抗生素(例如青黴素)、及特定化合物之鹽，經常為了以經皮系統傳送而在基質或凝膠中安定化。基質及凝膠需要大量非活性材料(例如纖維素、環糊精、聚環氧乙烷)，且可被捕獲到基質中並從其釋放的親水性活性分子之量會受限。另外，活性分子在儲存期間會在基質內結晶而限制傳送系統的儲藏壽命。因為這些限制，可以「標準」量基質或凝膠傳送的親水性活性分子之量對所有的病人未必足夠。結果，如果需要「高」劑量，則醫師會指導病人安置多個含基質透皮貼片，或者指導病人在日間將凝膠塗佈多次。現在需要一種對這些活性分子的濃度有更多可變性且更精確控制釋放廓形的系統。此外，在傳送活性分子組合的情形，不同的活性分子可能彼此不相容，且若其等在另一種存在超過特定時間時，則其一或兩者均可能降解。現在需要一種可傳送此不相容活性分子的系統。
本發明藉由提供一種活性分子傳送系統，藉其可製備親水性活性分子於簡單水性調配物中，然後傳送到所欲位置，而解決這些需求。此外，本發明的系統可從同一傳送系統傳送不同型式及/或濃度及/或體積的親水性活性分子。
本發明之一態樣為一種活性分子傳送系統，其包括一層微胞，該層微胞包含：複數個第一型微胞，其被填充包含第一親水性活性分子之第一水性調配物；複數個第二型微胞，其被填充包含第二親水性活性分子之第二水性調配物，其中第一及第二活性分子不同；複數個第三型微胞，其不含有任何包含親水性活性分子之調配物。該複數個第三型微胞可不含有水性調配物。在一具體實施例中，第一、第二及第三型微胞之各微胞包括壁及開口。該微胞可為方形、圓形、或多角形，如蜂巢結構。第一及第二型微胞之各微胞包括覆蓋該開口之疏水性密封層。第一型微胞之至少一個微胞在微胞層中不具有任何相鄰的第二型微胞之微胞。該疏水性密封層可由各種材料構成，如聚異丁烯、聚乙烯、聚胺基甲酸酯、聚己內酯、或聚矽氧烷。在一些具體實施例中，該疏水性密封層被多孔性擴散層覆蓋。該多孔性擴散層可由各種材料構成，如丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、聚碳酸酯、聚乙烯醇、纖維素、聚(N-異丙基丙烯醯胺) (PNIPAAm)、聚(乳酸-共聚-羥乙酸) (PLGA)、聚偏二氯乙烯、丙烯腈、非晶耐綸、定向聚酯、對苯二甲酸酯、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚丁烯、聚異丁烯、或聚苯乙烯。一般而言，各微胞的體積大於100奈升。在一些具體實施例中，該多孔性擴散層的平均孔徑在0.1奈米至100奈米之間。該親水性活性分子可為任何可溶或部分溶於水中的活性分子，包括醫藥化合物、風味化合物(例如香水)、核酸(例如DNA、RNA)、或胺基酸(例如蛋白質，例如疫苗、抗體、或酵素)。該活性分子傳送系統可包含被填充第一濃度之第一親水性活性分子之第一水性調配物的第一型微胞之微胞、及被填充第二濃度之第一親水性活性分子之第一水性調配物的其他第一型微胞之微胞，其中第一與第二濃度不同。在另一具體實施例中，該系統可包含包括第一體積之第一親水性活性分子之第一水性調配物的第一型微胞之微胞、及包括第二體積之第一親水性活性分子之第一水性調配物的其他第一型微胞之微胞，其中第一與第二體積不同。
在一具體實施例中，各第一型微胞在微胞層中不具有任何相鄰的第二型微胞。在另一具體實施例中，該複數個第三型微胞不包括覆蓋該開口之密封層。各第一及第二型微胞可進一步包含相鄰該親水性密封層之黏著層。該黏著層可為生物相容性。在另一具體實施例中，該複數個第一型微胞進一步在疏水性密封層與黏著層之間包含第一多孔性擴散層，及該複數個第二型微胞進一步在疏水性密封層與黏著層之間包含第二多孔性擴散層。第一多孔性擴散層的平均孔徑大於第二多孔性擴散層的平均孔徑。
本發明之另一態樣為一種活性分子傳送系統，其包括一層微胞，該層微胞包含：複數個第一型微胞，其被填充包含第一親水性活性分子之第一水性調配物；複數個第三型微胞，其被填充不含有任何活性分子之第三水性調配物。各第一及第三型微胞包括壁及開口，且各第一及第三型微胞包括覆蓋該開口之疏水性密封層。該活性分子傳送系統包含一段或以上的第一型微胞，其中各段第一型微胞完全僅包含第一型微胞之微胞，及其中所有相鄰該段第一型微胞之任何其他微胞的第一型微胞之微胞均為同一段的成員，及其中至少一段第一型微胞的週邊被第三型微胞之微胞包圍。該活性分子傳送系統可進一步包含複數個第二型微胞，其被填充包含第二親水性活性分子之第二水性調配物，其中第一及第二親水性活性分子不同。第二型微胞之各微胞包括壁及開口。各第二型微胞包括覆蓋該開口之疏水性密封層。該活性分子傳送系統可包含一段或以上的第二型微胞，其中各段第二型微胞完全僅包含第二型微胞之微胞，及所有相鄰該段第二型微胞之任何其他微胞的第二型微胞之微胞均為同一段的成員，及其中至少一段第二型微胞的週邊被第三型微胞之微胞包圍。各第一型微胞在微胞層中不具有任何相鄰的第二型微胞。複數個第一、第二及第三型微胞可進一步包含相鄰該疏水性密封層之多孔性擴散層。在一些具體實施例中，第一及第二水性調配物包括額外成分，如增稠劑、著色劑、佐劑、維生素、鹽、或緩衝劑。該水性調配物亦可包括電荷控制劑、界面活性劑、及防腐劑。
該活性分子傳送系統可被用於經皮傳送活性分子或用於將活性分子傳送到任何位置。
本發明提供一種親水性活性分子傳送系統，藉其可將活性分子隨選地釋放及/或可從同一系統傳送各種不同的活性分子及/或可從同一系統傳送濃度不同的活性分子。本發明極適合用於將親水性醫藥品經皮傳送到病人。然而，本發明通常可用於在表面上或在空間中傳送親水性活性分子。例如本發明可用於傳送必須被保持在水性緩衝環境中的較大分子，如酵素或抗體。該活性分子傳送系統包括複數個微胞，其中該微胞被填充包括親水性活性分子之介質。該微胞包括被疏水性密封層覆蓋之開口。該密封層可被多孔性擴散層包覆。
除了較習知的應用，如經皮傳送醫藥化合物，該活性分子傳送系統可被作為傳送農業養分的基礎。例如可將微胞陣列製造成可結合水耕生長系統使用的之大型片狀物，或者可將微胞陣列整合到水凝膠膜耕作中。參見例如Mebiol, Inc.(日本神奈川縣)。該活性分子傳送系統亦可被併入智慧包裝之結構壁中。此傳送系統可長期釋放抗氧化劑至含有新鮮蔬菜之包裝中。此「智慧」包裝戲劇性改良特定食品之儲藏壽命，且其在包裝被開啟前僅需要維持鮮度所需的抗氧化劑量。因此，同樣的包裝可被用在地、跨國、或全球配送之食品。該活性分子傳送系統亦可在許多其他的用途中將活性分子經膜傳送，如芳香族材料(空氣清淨)、表面上的抗微生物化合物等。
術語「活性分子」包括醫藥品、化妝品、芳香族、抗微生物劑、抗氧化劑、及其他的效益試劑。其亦包括強化或活化效益試劑的效益之分子。
術語「第一型微胞段」表示完全包含第一型微胞之微胞之一組微胞；及所有相鄰該段第一型微胞之任何其他微胞的第一型微胞之微胞均為同一段的成員。類似地定義術語「第二型微胞段」、「第三型微胞段」等。即一段為一組佔據一區域之A型微胞之微胞，其中該區域中的所有微胞均為同(A)型微胞，且無相鄰任何該段微胞(A型)之微胞並非該段之部分。
術語「相鄰微胞」指共用壁的活性分子傳送系統之微胞。即相鄰微胞為彼此緊鄰之微胞。
術語「多孔性擴散層」包括任何平均孔徑為0.1奈米至100微米之膜。
有關微胞(或多微胞)之術語「填充的」表示微胞(或多微胞)中有調配物。其未必表示全部體積的微胞均被該調配物佔據。換言之，有關微胞(或多微胞)之術語「填充的」包括部分填充的微胞(或多微胞)以及完全「填充」的微胞(或多微胞)之概念。類似地，填充微胞(或多微胞)表示將調配物加入微胞(或多微胞)中。其未必表示足以佔據其全部體積之量的調配物被加入微胞中。
本發明亦提供一種在一段時間內簡單且低成本地傳送活性分子組合的系統。此傳送系統可被使用作為例如正產生過敏反應之個人的緊急傳送系統。該系統可包括腎上腺素及抗組織胺。該裝置可被施加然後觸發而造成活性分子快速通過皮膚。將該系統作為在校外教學等之時可能暴露於威脅生命過敏原的幼童之備用系統可特別有效。家長可讓孩童攜帶該傳送系統以及在例如蜂螫的事態中活化該裝置之指示。因為該裝置相當簡單，故較例如攜帶型腎上腺素自動注射器(epipen)易於順應適當的傳送協定。
在一具體實施例中，該活性分子傳送系統包含第一、第二及第三型微胞，其中複數個第一型微胞被填充包含第一親水性活性分子之第一水性調配物，複數個第二型微胞被填充包含第二親水性活性分子之第二水性調配物，複數個第三型微胞不含有任何包含活性分子之調配物，及其中各第一型微胞在微胞層中不具有任何相鄰的第二型微胞。
親水性活性分子傳送系統的概觀示於圖1。該系統包括複數個第一型微胞11A、複數個第二型微胞11B、及複數個第三型微胞11C。各第一及第二型微胞包括水性介質(亦稱為內相)，其包括親水性活性分子。各第一及第二型微胞包括壁14及被疏水性密封層15密封的開口。該疏水性密封層可由例如聚異丁烯、聚乙烯、聚胺基甲酸酯、聚己內酯、或聚矽氧烷構成。該傳送系統另外包括黏著層16，其可包括例如聚異丁烯、丙烯酸系、聚(伸乙)二醇、或聚矽氧。第一型微胞11A與第二型微胞11B被第三型微胞11C分開，該第三型微胞11C不含有任何活性分子調配物。如圖1所示，第三型微胞11C之開口不包含密封層。密封組成物之材料已被沈積在微胞11C之開口的對立微胞側上。在第一及第二型微胞的情形，該密封組成物被施加在被填充包含親水性活性分子之水性調配物之微胞上。因此，在各個別微胞之開口上形成該密封組成物，如圖1所示(或在其上方成為共用密封膜)。在第三型微胞為空微胞的情形，施加的密封組成物被沈積在開口側的對立微胞側上。微胞11A及11B之活性分子從活性分子傳送系統被傳送通過密封層15及黏著層16。活性分子的釋放方向17在圖1中以箭頭表示。
如圖2A所示，第一微胞11a可包括包含第一親水性活性分子之第一水性調配物12a，而第二微胞11b包括包含第二親水性活性分子之第二水性調配物12b，而第三微胞11c位於微胞11a與11b之間且其不包括任何活性分子調配物。各微胞為由聚合物基質形成的陣列之部分，其在以下詳細說明。該活性分子傳送系統一般包括支撐屏障13以提供結構性支撐、及針對分子進入與物理交互作用的保護。該微胞被以至少1微米高之壁14界定，雖然其依所欲的微胞深度可為更高。該微胞可被排列成正方形、蜂巢、圓形等。微胞11a及11b包含多孔性密封層15。微胞經常另外包括亦對活性分子為多孔性之黏著層16。黏著層16幫助活性分子傳送系統與表面保持相鄰。如以上所解釋，第三型微胞11c之密封組成物被沈積在開口側的對立表面。
圖2B描述由上觀看如圖2A的類似微胞系統。複數個第一型微胞與複數個第二型微胞被複數個第三型微胞分開，該複數個第三型微胞不含有任何活性分子調配物。
該傳送系統亦可包括多孔性擴散層，其可由各種天然或非天然聚合物構成，如丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、聚碳酸酯、聚乙烯醇、纖維素、聚(N-異丙基丙烯醯胺) (PNIPAAm)、聚(乳酸-共聚-羥乙酸) (PLGA)、聚偏二氯乙烯、丙烯腈、非晶耐綸、定向聚酯、對苯二甲酸酯、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚丁烯、聚異丁烯、或聚苯乙烯。使用噴墨或其他流體系統之皮升注射法可填充個別微胞而造成各種不同的活性分子被包括在活性分子傳送系統中。
圖2C顯示一種親水性活性分子傳送系統之另一具體實施例，其中對不同的微胞改變擴散層的孔隙度。其可藉由使用不同的聚合物材料及微注射法而完成，例如在密封製程(敘述於下)期間使用噴墨。此系統可使單一傳送系統在一段時間內投予改變濃度的相同或不同的活性分子。例如本發明的系統可包括三種微胞37、38、39。微胞38不含有任何活性分子調配物，而微胞37與39包含兩種濃度不同的葉酸。然而用劑時間會受擴散層的孔隙度控制。例如在施加後不久可經由微胞37通過最多孔性擴散層34傳送最濃的藥劑，繼而從微胞39通過第二擴散層35傳送較不濃的藥劑。如上所述，在微胞34a(其為第三型微胞之微胞)中，密封組成物及形成多孔性擴散層34a之組成物被沈積到開口側的對立側上。圖2C顯示一種活性分子傳送系統之實例，其中第一及第二型微胞37及39之密封層15位於微胞開口的表面下方，即在微胞內部。相鄰密封層之多孔性擴散層34及35亦可位於微胞開口的表面下方，即在微胞內部。然而，在不同的本發明活性分子傳送系統中，密封層及多孔性擴散層可在微胞開口的表面上方，即在微胞外部，成為共用膜。在另一實例中，活性分子傳送系統可包含第一及第二型微胞，其中密封層在微胞內部及多孔性擴散層在微胞外部。此外，視情況有黏著層16。
第一型微胞可如一段第一型微胞而存在於系統中。第二型微胞亦可如一段第二型微胞而存在於系統中。該第一型微胞段可與該第二型微胞段可被一段第三型微胞分開。在本發明之其他具體實施例中，系統中的第一型微胞以二、三或更多段出現，及系統中的第二型微胞亦以二、三或更多段出現，且各第一型微胞不具有任何相鄰的第二型微胞之微胞。各第一型微胞與第二型微胞之任何微胞可被第三型微胞之至少一個微胞分開。或者，各第一型微胞與第二型微胞之任何微胞可被第三型微胞之至少二、三、四、五或更多個微胞分開。
活性分子的各種組合為可行的，且不同的微胞可包括親水性醫藥品、親水性營養品、親水性佐劑、親水性維生素、或疫苗。此外，其可不分布微胞的排列。而是該微胞可被填充成叢集，其使填充及密封更為直接。在其他具體實施例中，較小的微胞陣列可被填充相同的介質，即具有濃度相同的相同活性分子，然後將該較小陣列組裝成較大陣列而製造本發明的傳送系統。在其他具體實施例中，對微胞之不同內容物可使用不同的孔隙度。例如一個微胞可包括酵素溶液且需要孔大到足以使酵素通過之多孔性擴散層，而相鄰的微胞可包括基材以活化酵素，但是需要孔極小之多孔性擴散層以調節基材之傳送。
在另一具體實施例中，該活性分子傳送系統包含第一型微胞及第三型微胞。第一型微胞被填充包含第一親水性活性分子之第一水性調配物。第三型微胞被填充不含有任何活性分子之第三水性調配物。該活性分子傳送系統可含有二、三或更多段之第一型微胞，及二、三或更多段之第三型微胞。第一型微胞段至少之一被第三型微胞之微胞包圍。此系統之一實例描述於圖3，其顯示一種具有二段第一型微胞之活性分子傳送系統，該二段第一型微胞均被第三型微胞之微胞包圍。圖3顯示一種具有一段第三型微胞的系統。此活性分子傳送系統可用於提供受控劑量的活性分子以經皮傳送。例如如果存在於第一型微胞中的活性分子為刺激劑，則將第一型微胞以不含有活性分子之第三型微胞之微胞分開會減緩刺激。
此具體實施例的活性分子傳送系統，其中第三型微胞包含不具有活性分子之調配物，除了第一及第三型微胞之外，還可包含被填充包含第二親水性活性分子之第二水性調配物之第二型微胞。該活性分子傳送系統可含有二、三或更多段之第二型微胞，及一、二、三或更多段之第三型微胞。第一型微胞段至少之一被第三型微胞之微胞包圍。各第一型微胞在該活性分子傳送系統之微胞層中不具有任何相鄰的第二型微胞。
在此具體實施例中，第一、第二及第三型微胞包含開口及覆蓋該開口之疏水性密封層。第一、第二及第三型微胞亦可分別包含相鄰密封層之第一、第二及第三多孔性擴散層。第一、第二及第三型微胞亦可包含相鄰密封層或相鄰第一、第二及第三多孔性擴散層之黏著層。該密封層可形成在各微胞內部，或者其可形成在與各微胞開口相鄰的微胞外部。在兩種情形，該密封層對各微胞型式可被設計成不同。對於該多孔性擴散層亦同。換言之，該密封層及/或多孔性擴散層的孔隙度對各型微胞可為不同。如此提供額外控制從系統傳送的各活性分子的量。一種控制孔隙度之方式為藉由平均孔徑。另一種控制孔隙度之方式為藉由各層(密封層、多孔性擴散層、及黏著層)的厚度。在同一系統中亦可使用不同的材料，來建構不同型微胞的這些層。
本發明的活性分子傳送系統可傳送彼此不相容的活性分子的組合。例如如果第一活性分子與第二活性分子不相容，且其一或兩者在另一存在下會降解及第一型微胞相鄰第二型微胞，則兩種活性分子在其等離開微胞後(當其擴散通過多孔性黏著層及/或多孔性擴散層)及在其被傳送到活性分子傳送系統外部之前可彼此接觸。藉一個或以上的第三型微胞適當分開第一型微胞與第二型微胞會減輕潛在的降解問題。
各微胞包括壁及開口。該微胞可為方形、圓形、或多角形，如蜂巢結構。對於各第一及第二型微胞，該開口覆蓋疏水性密封層。該疏水性密封層可由各種材料構成，如聚異丁烯、聚乙烯、聚胺基甲酸酯、聚己內酯、或聚矽氧烷。
第一及第二調配物為水性。第一及第二水性調配物可包含親水性活性分子。其等亦可包含水性載劑，其包含水。其等可進一步包含與水互溶的共溶劑及/或界面活性劑。與水互溶的溶劑之非限制性實例為二丙二醇、三丙二醇、二乙二醇、乙二醇、聚乙二醇、甘油、1,3-丙二醇、2,2-丙二醇、1,2-丁二醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、2,3-丁二醇、2-甲基-2,4-戊二醇、及其混合物。
構成微胞之技術。微胞可以分批製程或如美國專利第6,933,098號所揭示的連續輥對輥製程形成。後者提供製造用於各種應用(包括活性分子傳送及電泳顯示器)之隔室的連續、低成本、高輸出製造技術。適合用於本發明之微胞陣列可以微壓印製造，如圖4所描述。凸模20可被置於腹板24上方，如圖4所示，或在腹板24下方(未示)；然而，替代性排列為可行的。參見美國專利第7,715,088號，其全部納入此處作為參考。導電性基材可藉由在變成裝置支撐之聚合物基材上形成導體膜21而被建構。然後將包含熱塑物、熱固物、或其前驅物之組成物22塗覆在該導體膜上。將該熱塑物或熱固物前驅物層在高於該熱塑物或熱固物前驅物層之玻璃轉移溫度的溫度下，以輥、板或帶形式的凸模壓印。
用於製備微胞之熱塑物或熱固物前驅物可為多官能基丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯、乙烯醚、環氧化物、及其寡聚物或聚合物等。多官能基環氧化物與多官能基丙烯酸酯的組合對於得到所欲的物理-機械性質亦非常有用。賦與撓性之可交聯寡聚物，如胺基甲酸酯丙烯酸酯或聚酯丙烯酸酯，可被加入以改良經壓印微胞的抗彎曲性。該組成物可含有聚合物、寡聚物、單體、及添加劑，或者僅寡聚物、單體及添加劑。此類材料的玻璃轉移溫度(或T g)通常在約-70℃至約150℃，較佳為約-20℃至約50℃之範圍。微壓印製程一般在高於T g的溫度進行。其可使用已加熱凸模或模具所壓的已加熱外殼基材，來控制微壓印溫度及壓力。
如圖4所示，模具在前驅物層變硬顯現微胞陣列23期間或之後脫離。前驅物層硬化可藉冷卻、溶劑蒸發、輻射交聯、熱或水分完成。如果熱固物前驅物固化係藉UV輻射完成，則UV可從腹板下或上照射到透明導體膜，如兩個圖式中所示。或者可將UV燈置於模具內部。在此情形，模具必須為透明以允許UV光通過事先圖樣化凸模照射到該熱固物前驅物層。凸模可藉任何合適的方法製備，如鑽石車削法(diamond turn process)或光阻法繼而為蝕刻或電鍍。凸模主樣板可藉任何合適的方法製造，如電鍍。電鍍是將玻璃基底以種金屬(如含鉻英高鎳)之薄層(一般為3000埃)濺鍍。然後將模具塗以一層光阻及以UV曝光。將光罩置於UV與光阻層之間。光阻之曝光區域變硬。然後將未曝光區域藉由以合適的溶劑清洗之而移除。將剩餘的變硬光阻乾燥，且再度以種金屬薄層濺鍍。然後主樣板已可用於電鑄。用於電鑄之典型材料為鎳鈷。或者主樣板可藉電鑄或無電鍍之鎳沈積所製成。模具底板一般為約50至400微米。主樣板亦可使用其他的微工程技術製造，包括e-束寫入、乾燥蝕刻、化學蝕刻、雷射寫入、或如“Replication techniques for micro-optics”, SPIE Proc.，第3099卷，第76-82頁(1997)所揭述的雷射干涉。或者模具可使用塑膠、陶瓷或金屬藉光加工(photomachining)製造。
在施加UV可固化樹脂組成物之前，可將模具以脫模劑處理以助於脫模製程。UV可固化樹脂可在分配前脫氣且可視情況含有溶劑。該溶劑(若有)易於蒸發。UV可固化樹脂係藉任何合適的手段，如塗覆、浸泡、澆注等而被分配到凸模上。分配器可為移動或固定式。導體膜被疊加在UV可固化樹脂上。如果需要則可施加壓力以確保樹脂與塑膠之間有適當的黏結，及控制微胞底板厚度。該壓力可使用層壓輥、真空成型、加壓裝置或任何其他類似手段施加。如果凸模為金屬性及不透明，則塑膠基材一般對用以固化樹脂之光化射線為透明性。反之，對光化射線凸模可為透明性而塑膠基材可為不透明性。為了將模塑特徵良好轉移到轉印片上，導體膜必須對UV可固化樹脂具有良好的黏附性，而該UV可固化樹脂對模具表面應具有良好的脫模性質。
微影術。微胞亦可使用微影術製造。用以製造微胞陣列之微影術製程描述於圖5A及5B。如圖5A及5B所示，微胞陣列40可藉以已知方法塗覆到導體電極膜42上的輻射可固化材料41a通過光罩46在UV光(或其他形式的輻射、電子束等)下曝光，形成對應通過光罩46投射的影像之壁41b而製備。基底導體膜42較佳為被安裝在支撐性基材基底腹板43上，其可包含塑膠材料。
在圖5A之光罩46中，深色正方形44表示不透明區域，及深色正方形之間的空間表示光罩46之透明區域45。UV通過透明區域45照射到輻射可固化材料41a上。該曝光較佳為直接在輻射可固化材料41a上實行，即UV不通過基材43或基底導體42(上方曝光)。因此，基材43或導體42均不必對UV或其他使用的輻射波長為透明性。
如圖5B所示，已曝光區域41b變硬，然後藉合適的溶劑或顯影劑移除未曝光區域(被光罩46之不透明區域44保護)而形成微胞47。該溶劑或顯影劑選自常用於溶解或降低輻射可固化材料的黏度者，如甲乙酮(MEK)、甲苯、丙酮、異丙醇等。微胞之製備可藉由將光罩置於導體膜/基材支撐腹板底下而類似地完成，及在此情形，UV光從底部通過光罩照射且基材必須對該輻射為透明性。
按影像曝光。藉按影像曝光製備本發明微胞陣列之又另一種替代方法描述於圖5C及5D。當使用不透明導體線時，該導體線可被當作從底部曝光用之光罩。耐久性微胞壁係藉由從上方通過具有垂直於導體線之不透明線的第二光罩之額外曝光形成。圖5C描述使用上方及底部曝光原理製造本發明之微胞陣列50。基底導體膜52為不透明及被線圖樣化。被塗覆在基底導體52及基材53上的輻射可固化材料51a係從底部通過作為第一光罩之導體線圖樣52而被曝光。第二曝光係從「上」側通過具有垂直於導體線52之線圖樣的第二光罩56實行。線54之間的空間55對UV光為實質上透明性。在此製程中，壁材料51b在橫向定向為從下向上固化，及在垂直方向為從上向下固化，而共同形成整體微胞57。如圖5D所示，然後如上所述藉溶劑或顯影劑將未曝光區域移除而顯現微胞57。圖5C及5D所揭述的技術如此可構成孔隙度不同的不同壁，如圖2C所描述的具體實施例所需。
微胞可由熱塑性彈性體構成，其與微胞具有良好的相容性且不與電泳介質交互作用。可使用的熱塑性彈性體之實例包括ABA，及(AB) n型二嵌段、三嵌段、及多嵌段共聚物，其中A為苯乙烯、α-甲基苯乙烯、乙烯、丙烯、或降莰烯；B為丁二烯、異戊二烯、乙烯、丙烯、丁烯、二甲基矽氧烷、或硫化丙烯；及A與B在式中不可相同。數值n≧1，較佳為1-10。特別有用為苯乙烯或α-甲基苯乙烯之二嵌段或三嵌段共聚物，如SB(聚(苯乙烯-b-丁二烯))、SBS(聚(苯乙烯-b-丁二烯-b-苯乙烯))、SIS(聚(苯乙烯-b-異戊二烯-b-苯乙烯))、SEBS(聚(苯乙烯-b-乙烯/丁烯-b-苯乙烯))、聚(苯乙烯-b-二甲基矽氧烷-b-苯乙烯)、聚(α-甲基苯乙烯-b-異戊二烯)、聚(α-甲基苯乙烯-b-異戊二烯-b-α-甲基苯乙烯)、聚(α-甲基苯乙烯-b-硫化丙烯-b-α-甲基苯乙烯)、聚(α-甲基苯乙烯-b-二甲基矽氧烷-b-α-甲基苯乙烯)。市售苯乙烯嵌段共聚物特別有用，如Kraton D及G系列(得自Kraton Polymer，德州休士頓)。亦已發現結晶橡膠非常有用，如聚(乙烯-共聚-丙烯-共聚-5-亞甲基-2-降莰烯)或EPDM(乙烯-丙烯-二烯三聚物)橡膠，如Vistalon 6505(得自Exxon Mobil，德州休士頓)及其接枝共聚物。
該熱塑性彈性體可溶於與微胞中的顯示器流體不互溶且比重小於顯示器液體的溶劑或溶劑混合物。低表面張力溶劑因其濕潤性質優於微胞壁及電泳流體而對於包覆組成物係較佳。表面張力低於35達因/公分之溶劑或溶劑混合物較佳。表面張力低於30達因/公分更佳。適合的溶劑包括烷屬烴(較佳為C 6-12烷屬烴，如庚烷、辛烷或得自Exxon Chemical Company之Isopar溶劑、壬烷、癸烷、及其異構物)、環烷屬烴(較佳為C 6-12環烷屬烴，如環己烷與十氫萘等)、烷苯(較佳為單或二-C 1-6烷基苯，如甲苯、二甲苯等)、烷酯(較佳為C 2-5烷酯，如乙酸乙酯、乙酸異丁酯等)、及C 3-5烷醇(如異丙醇等及其異構物)。烷苯與烷屬烴的混合物特別有用。
除了聚合物添加劑，聚合物混合物亦可包括潤濕劑(界面活性劑)。潤濕劑(如得自3M公司之FC界面活性劑、得自DuPont之Zonyl氟界面活性劑、氟丙烯酸酯、氟甲基丙烯酸酯、經氟取代長鏈醇、經全氟取代長鏈羧酸及其衍生物、及得自康乃狄克州Greenwich之OSi之Silwet聚矽氧界面活性劑)亦可被包括在組成物中以改良密封劑對微胞的黏附性，並提供較具彈性的塗覆製程。其他的成分，包括交聯劑(例如雙疊氮化物，如4,4’-二疊氮基二苯基甲烷與2,6-二-(4’-疊氮基苯亞甲基)-4-甲基環己酮)、硫化劑(例如二硫化二苯并噻唑與二硫化四甲基秋蘭姆(tetramethylthiuram disulfide))、多官能基單體或寡聚物(例如己二醇、二丙烯酸酯、三羥甲基丙烷、三丙烯酸酯、二乙烯基苯、苯二甲酸二烯丙酯)、熱引發劑(例如過氧化二月桂醯、過氧化苯甲醯)、及光引發劑(例如異丙基9-氧硫𠮿
Figure 110139849-001
(ITX)、得自Ciba-Geigy之Irgacure 651與Irgacure 369)，對於在包覆塗覆製程期間或之後藉交聯或聚合反應強化密封層的物理-機械性質亦非常有用。
在製造微胞之後，將其填充合適的活性分子混合物。微胞陣列60可藉任何上述方法製備。如圖6A至6D以橫切面所示，微胞壁61從基材63向上延伸形成開放胞。微胞可包括底塗層62以將混合物鈍化及將微胞材料保持免於與含有活性分子65的混合物交互作用。在填充前可將微胞陣列60清潔及滅菌，以確保活性分子在使用前不受損。
其次將微胞填充包括活性分子65的混合物64。如圖6B所示，不同的微胞可包括不同的活性分子。微胞60較佳為被部分填充以防止溢流及非意圖的活性分子混合。在傳送疏水性活性分子的系統中，混合物可基於生物相容性油或一些其他的生物相容性疏水性載劑。例如該混合物可包含蔬菜、水果、或堅果油。在其他具體實施例中可使用聚矽氧油。在傳送親水性活性分子的系統中，混合物可基於水或其他的水性介質，如磷酸鹽緩衝液。然而該混合物不必為液體，如水凝膠，且其他基質可能適合傳送活性分子65。
微胞可使用各種技術填充。在一些其中欲將大量鄰接微胞填充相同的混合物之具體實施例中，可使用刀塗法填充微胞到微胞壁61的深度。在其中欲在各種附近微胞中填充不同的混合物之其他具體實施例中，可使用噴墨型微注射法填充微胞。在又其他具體實施例中，可使用微針陣列以正確的混合物填充微胞陣列。該填充可以單步驟或多步驟製程完成。例如可將所有的胞部分填充定量溶劑。然後將該經部分填充微胞填充包括一種或以上的欲被傳送的活性分子的第二混合物。
如圖6C所示，在填充之後，藉由施加變成多孔性擴散層之聚合物66而將微胞密封。在一些具體實施例中，密封製程可能涉及暴露於熱、乾熱風、或UV輻射下。在大部分具體實施例中，聚合物66會與混合物64相容，但是不被混合物64的溶劑溶解。聚合物66亦為生物相容性且經選擇以黏附到微胞壁61的側面或頂部。適合多孔性擴散層之生物相容性黏著劑為苯乙胺混合物，如2016年10月30日提出的美國專利申請案第15/336,841號及發明名稱為“Method for Sealing Microcell Containers with Phenethylamine Mixtures”，其全部納入此處作為參考。因而最終微胞結構幾乎不透水及可承受彎曲而多孔性擴散層不脫層。
在替代性具體實施例中，可使用疊代微影術將各種個別微胞填充所欲混合物。該製程一般包括將空微胞陣列以一層正型作業光阻塗覆，將該正型光阻按影像曝光而選擇性開放特定量之微胞，繼而將該光阻顯影，將開放微胞以所欲混合物填充，及藉密封製程密封填充的微胞。這些步驟可重複以製造被填充其他混合物之密封微胞。此步驟可形成具有所欲比例的混合物或濃度之大微胞片。
在填充微胞60後可將該密封陣列與對活性分子亦為多孔性之修整層68進行積層，較佳為將修整層68事先塗覆黏著層，其可為壓敏性黏著劑，熱熔黏著劑，或熱、水分、或輻射可固化黏著劑。如果上方導體膜對輻射為透明性，積層體黏著劑可藉通過該上方導體膜之輻射(如UV)進行後固化。在一些具體實施例中，然後將生物相容性黏著劑67積層到該組合件。裝置在使用者身上保持移動時，生物相容性黏著劑67會允許活性分子通過。合適的生物相容性黏著劑得自3M(明尼蘇達州Minneapolis)。
一旦已建構傳送系統，則其可被封裝覆蓋所覆蓋而提供針對物理性震動的保護。該封裝覆蓋亦可包括黏著劑，以確保活性分子傳送系統保持固定在例如病人背部。該封裝覆蓋亦可包括美感著色或對孩童為有趣的設計。 實施例-被填充水溶液之微胞組合件
建構包括微胞、疏水性密封層、及多孔性擴散層的親水性分子傳送系統。微胞層係藉由如上所述微壓印聚對苯二甲酸伸乙酯(PET)而製備。其次，製備在去離子水中包含按水溶液重量計為5.0重量份之菸鹼與5重量份之乙烯-乙烯醇共聚物(得自Kuraray之RS1717)的水溶液。為了改良可視性，將藍色食品級色素加入溶液。使用吸量管將微胞填充該有色溶液，及以橡膠刮勺移除殘餘溶液。將填充的微胞以按溶液重量計為聚異丁烯(PIB)於二甲苯之10重量百分比溶液包覆。密封層中的PIB之平均分子量為850,000道耳頓。塗佈濕塗層厚度為8 密爾(mils)(0.21032毫米)之溶液，繼而乾燥而製造疏水性密封層。經填充及密封的微胞層的顯微鏡圖示於圖7。
在密封層固化之後，在密封層頂部形成多孔性擴散層。多孔性擴散層係由按溶液重量計為30重量百分比之Eudragit E100(於MEK中)製造。Eudragit E100為得自Evonic GmbH(Essen，德國)之市售共聚物，其包含甲基丙烯酸二甲胺基乙酯、甲基丙烯酸丁酯、與甲基丙烯酸甲酯。塗佈濕塗層厚度為10 mils(0.254毫米)之溶液及乾燥而製造多孔性擴散層。如圖8所示，Eudragit連同PIB在微胞內部以界定良好的水性體積製造均勻屏障。雖然在此未示，但可將黏著層直接施加到多孔性擴散層以利於長期安置活性分子傳送系統。
實施例2
重複實施例1的步驟但有以下的差別。多孔性擴散層係由按溶液重量計為20重量百分比之Eudragit E100(於MEK中)製造。塗佈濕塗層厚度為8 mils之溶液及乾燥而製造多孔性擴散層。實施例1之活性分子傳送系統之多孔性擴散層的厚度大於實施例2之活性分子傳送系統之多孔性擴散層。另外，實施例1之活性分子傳送系統之孔徑的平均孔徑小於實施例2之活性分子傳送系統之多孔性擴散層的平均孔徑。
實施例3
重複實施例1的步驟但有以下的差別。疏水性密封層係使用按溶液重量計為聚異丁烯(PIB)於二甲苯中之5重量百分比溶液而形成。實施例3之密封層中的PIB之平均分子量為4,200,000道耳頓。塗佈濕塗層厚度為8 mils之溶液及乾燥而製造疏水性密封層。實施例1之活性分子傳送系統之密封層的釋放路徑比實施例3之活性分子傳送系統之密封層更長。
實施例4
將裸鼠皮膚樣品置於實施例2之活性分子傳送系統之多孔性擴散層上。然後將活性分子傳送系統安置接觸夫蘭茲槽(Franz cell)之受體室的上開口。即將裸鼠皮膚樣品置於實施例2之活性分子傳送系統之多孔性擴散層與Franz槽之受體室的上開口之間。此實驗設置示於圖9。實施例2之活性分子傳送系統(90)包含支撐屏障93、包含實施例1之水性活性分子調配物之微胞94、密封層95、多孔性擴散層96、及裸鼠皮膚樣品97。Franz槽900包含空的予體腔901、及裝有冷凝器903之受體腔902。受體腔902含有比例為60:40之經磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)：醇。來自活性分子傳送系統90之微胞94之活性分子通過密封層95、多孔性擴散層96、及裸鼠皮膚樣品97擴散到受體腔902中。在1、2、4、6、8、10、12、及24小時後抽取受體溶液之樣品，且分析測定菸鹼之量。圖10的圖表提供到達受體腔902之菸鹼累積量(微克/平方公分)的結果。如圖10所示，本發明之活性分子傳送系統有控制活性分子之經皮傳送。
因此，本發明提供一種包括複數個微胞之親水性活性分子傳送系統。該微胞可包括不同的親水性活性分子、或濃度不同的親水性活性分子。本揭示並非限制性，且欲將未揭述但對所屬技術領域者為不證自明的本發明之其他修改包括在本發明之範圍內。
11A:第一型微胞 11a:第一微胞 11B:第二型微胞 11b:第二微胞 11C:第三型微胞 11c:第三微胞 12a:第一水性調配物 12b:第二水性調配物 13:支撐屏障 14:壁 15:疏水性密封層 16:黏著層 17:活性分子的釋放方向 20:凸模 21:導體膜 22:包含熱塑物、熱固物、或其前驅物之組成物 23:微胞陣列 24:腹板 34:多孔性擴散層 34a:多孔性擴散層 35:第二多孔性擴散層 37:第一型微胞 38:微胞 39:第二型微胞 40:微胞陣列 41a:輻射可固化材料 41b:壁 42:導體電極膜 43:支撐性基材基底腹板、基材 44:不透明區域 45:透明區域 46:光罩 47:微胞 50:微胞陣列 51a:輻射可固化材料 51b:壁材料 52:基底導體膜 53:基材 54:線 55:線54之間的空間 56:第二光罩 57:微胞 60:微胞陣列 61:微胞壁 62:底塗層 63:基材 64:活性分子65的混合物 65:活性分子 66:變成多孔性擴散層之聚合物 67:生物相容性黏著劑 68:修整層 90:活性分子傳送系統 93:支撐屏障 94:微胞 95:密封層 96:多孔性擴散層 97:裸鼠皮膚樣品 900:Franz槽 901:予體腔 902:受體腔 903:冷凝器
圖1描述一種親水性活性分子傳送系統之一實例，其包括複數個第一、第二及第三型微胞。第一及第二型微胞含有包括親水性活性分子之水性調配物。第一及第二型微胞之微胞被疏水性密封層密封，及該系統另外包括黏著層。
圖2A描述一種活性分子傳送系統之一實例，其包括第一、第二及第三型微胞。第一及第二型微胞包括疏水性密封層。第一型微胞包含第一活性分子及第二型微胞包含第二活性分子。
圖2B描述一種活性分子傳送系統之一實例，其由上觀看具有第一、第二及第三型微胞。
圖2C描述一種活性分子傳送系統之一實例，其包括被複數個第三型微胞分開的複數個第一型微胞與複數個第二型微胞；第一及第二型微胞包含疏水性密封層及多孔性擴散層。在圖2C之實例中，第一型微胞及第二型微胞在多孔性擴散層中包括不同的孔隙度，因此具有不同的傳送廓形(profile)。該不同的傳送廓形可藉由在不同型微胞中(a)平均孔徑不同及/或(b)多孔性擴散層厚度不同而達成。此外，其可使用不同的聚合物製造不同型微胞之多孔性擴散層。
圖3描述一種活性分子傳送系統之一實例，其由上觀看具有複數個第一及第三型微胞。
圖4顯示一種使用輥對輥製程製造本發明微胞之方法。
圖5A及5B詳述使用微影術曝光通過塗有熱固性前驅物之導體膜光罩而製造活性分子傳送系統之微胞。
圖5C及5D詳述一個替代性具體實施例，其中使用微影術製造活性分子傳送系統之微胞。在圖5C及5D中使用上下曝光組合型，而將一橫向方向之壁藉上光罩曝光而被固化，及將另一橫向方向之壁藉下曝光通過不透明基底導體膜而被固化。
圖6A至6D描述填充及密封用於活性分子傳送系統之微胞陣列的步驟。
圖7為一層被填充水性調配物之微胞的顯微鏡影像，其經藍色食品級色素染色。該胞被包含聚異丁烯之疏水性密封層密封。
圖8顯示聚異丁烯密封層及由丙烯酸/甲基丙烯酸共聚物(EUDRAGIT®，Evonik，德拉瓦州Essen)形成之多孔性擴散層的顯微鏡影像。
圖9描述一種使用Frenz槽測定本發明活性分子傳送系統之經皮傳送廓形的實驗設置。
圖10顯示本發明活性分子傳送系統之一實際實例的活性分子傳送廓形。
11A:第一型微胞
11B:第二型微胞
11C:第三型微胞
14:壁
15:疏水性密封層
16:黏著層
17:活性分子的釋放方向

Claims (20)

  1. 一種活性分子傳送系統，其包括微胞層，該微胞層包含： 複數個第一型微胞，其被填充包含第一親水性活性分子之第一水性調配物； 複數個第二型微胞，其被填充包含第二親水性活性分子之第二水性調配物，其中該第一及第二活性分子不同； 複數個第三型微胞，其不含有任何包含活性分子之水性調配物； 其中該複數個第一、第二及第三型微胞之各微胞包括壁及開口； 其中該複數個第一及第二型微胞之各微胞包括覆蓋該開口之疏水性密封層；及 其中該第一型微胞之至少一個微胞在該微胞層中不具有任何相鄰的該第二型微胞之微胞。
  2. 如請求項1之活性分子傳送系統，其中各該第一型微胞在該微胞層中不具有任何相鄰的第二型微胞。
  3. 如請求項1之活性分子傳送系統，其中該複數個第三型微胞不包括覆蓋該開口之密封層。
  4. 如請求項1之活性分子傳送系統，其中該複數個第一及第二型微胞各進一步包含相鄰該疏水性密封層之黏著層。
  5. 如請求項1之活性分子傳送系統，其中該第一型微胞至少之一與該第二型微胞被三個以上的該第三型微胞分開。
  6. 如請求項4之活性分子傳送系統，其中該複數個第一型微胞進一步在該疏水性密封層與該黏著層之間包含第一多孔性擴散層，且該複數個第二型微胞進一步在該疏水性密封層與該黏著層之間包含第二多孔性擴散層。
  7. 如請求項6之活性分子傳送系統，其中該多孔性擴散層包含丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、聚碳酸酯、聚乙烯醇、纖維素、聚(N-異丙基丙烯醯胺) (PNIPAAm)、聚(乳酸-共聚-羥乙酸) (PLGA)、聚偏二氯乙烯、丙烯腈、非晶耐綸、定向聚酯、對苯二甲酸酯、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚丁烯、聚異丁烯、或聚苯乙烯。
  8. 如請求項6之活性分子傳送系統，其中該多孔性擴散層的平均孔徑在10奈米至100微米之間。
  9. 如請求項1之活性分子傳送系統，其中該第一親水性活性分子為醫藥化合物或風味化合物。
  10. 如請求項1之活性分子傳送系統，其中該第一親水性活性分子包含核酸或胺基酸。
  11. 如請求項1之活性分子傳送系統，其中該複數個第一、第二及第三微胞的各個體積大於100奈升。
  12. 如請求項1之活性分子傳送系統，其進一步包含封裝該活性分子傳送系統之封裝覆蓋。
  13. 如請求項4之活性分子傳送系統，其進一步包含接觸該黏著層之支撐層。
  14. 如請求項1之活性分子傳送系統，其中該第一水性調配物另外包括增稠劑。
  15. 如請求項6之活性分子傳送系統，其中該第一多孔性擴散層的平均孔徑大於該第二多孔性擴散層的平均孔徑。
  16. 如請求項1之活性分子傳送系統，其中該第一親水性活性分子為酵素，且其中該第二活性分子為可活化該酵素之基材。
  17. 一種活性分子傳送系統，其包括微胞層，該微胞層包含： 複數個第一型微胞，其被填充包含第一親水性活性分子之第一水性調配物； 複數個第三型微胞，其被填充不包含任何活性分子之第三水性調配物； 其中各該第一及第三型微胞包括壁及開口； 其中各該第一及第三型微胞包括覆蓋該開口之疏水性密封層； 其中該活性分子傳送系統包含一段以上的該第一型微胞，其中各段該第一型微胞完全僅包含該第一型微胞之微胞，且其中所有相鄰該段第一型微胞之任何其他微胞的第一型微胞之微胞均為同一段的成員；及 其中至少一段該第一型微胞的週邊被該第三型微胞之微胞所包圍。
  18. 如請求項17之活性分子傳送系統，其進一步包含複數個第二型微胞，其被填充包含第二親水性活性分子之第二水性調配物， 其中各該第二型微胞包括壁及開口； 其中各該第二型微胞包括覆蓋該開口之疏水性密封層； 其中該活性分子傳送系統包含一段以上的該第二型微胞，其中各段該第二型微胞完全僅包含該第二型微胞之微胞，且所有相鄰該段第二型微胞之任何其他微胞的第二型微胞之微胞均為同一段的成員； 其中至少一段該第二型微胞的週邊被該第三型微胞之微胞所包圍；且 其中各該第一型微胞在該微胞層中不具有任何相鄰的該第二型微胞。
  19. 如請求項18之活性分子傳送系統，其中該複數個第一、第二及第三型微胞各進一步包含相鄰該親水性密封層之多孔性擴散層。
  20. 如請求項19之活性分子傳送系統，其中該複數個第一、第二及第三型微胞各進一步包含黏著層，其中該多孔性擴散層被配置在該密封層與該黏著層之間。
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