JP7521119B2 - 親水性活性分子を送達するためのマイクロセルシステム - Google Patents

親水性活性分子を送達するためのマイクロセルシステム Download PDF

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Description

（関連出願）
本願は、２０２０年１０月２９日に出願された米国仮特許出願第６３／１０７，１５０号の優先権を主張する。本明細書に参照される任意の特許、公開された出願、または他の公開された著作物の内容全体は、参照によって本明細書に援用される。
（背景）
ビタミン、抗生物質（例えば、ペニシリン）、およびある化合物の塩類等の親水性活性分子が、多くの場合、経皮システムを用いる送達のために、母材（ｍａｔｒｉｘ）またはゲル中で安定化される。母材およびゲルは、多量の非活性材料（例えば、セルロース、シクロデキストリン、ポリエチレンオキシド）を要求し、母材の中に捕捉され、そこから放出され得る親水性活性分子の量は、限定され得る。加えて、活性分子は、貯蔵中に母材中で結晶化し、送達システムの貯蔵寿命を限定し得る。これらの限界のため、「標準的な」量の母材またはゲルを用いて送達され得る親水性活性分子の量は、患者全てのために十分ではない場合がある。その結果、「高」用量が、要求される場合、医師は、患者に、複数の母材含有経皮パッチを設置するように指示する、または患者に、１日の間に数回ゲルを適用するように指示する。これらの活性分子の濃度のさらなる変動性、ならびに放出プロファイルのより精密な制御を可能にする、システムが、望ましい。さらに、活性分子の組み合わせの送達の場合、異なる活性分子が、相互と相容性がなく、それらのうちの一方または両方がある期間を上回る時間にわたって他方の存在下にある場合に劣化し得ることが、可能性として考えられる。そのような相容性がない活性分子を送達することができるシステムが、望ましい。
（概要）
本発明は、親水性活性分子が、簡易な水性製剤内で調製され、次いで、所望の場所に送達され得る活性分子送達システムを提供することによって、これらのニーズに対処する。さらに、本発明のシステムは、同一の送達システムからの、異なるタイプ、および／または濃度、および／または体積の親水性活性分子の送達を可能にする。
一局面では、本発明は、マイクロセルの層を含む活性分子送達システムであり、マイクロセルの層は、第１の親水性活性分子を含む第１の水性製剤を充填された複数の第１のタイプのマイクロセルと、第２の親水性活性分子を含む第２の水性製剤を充填された複数の第２のタイプのマイクロセルであって、第１および第２の活性分子は、異なる、複数の第２のタイプのマイクロセルと、いかなる親水性活性分子を含む製剤も含有しない複数の第３のタイプのマイクロセルとを備える。複数の第３のタイプのマイクロセルは、水性製剤を含有しなくてもよい。一実施形態では、第１、第２、および第３のタイプのマイクロセルの各マイクロセルは、壁および開口部を含む。マイクロセルは、ハニカム構造等の正方形、円形、または多角形であり得る。第１および第２のタイプのマイクロセルの各マイクロセルは、開口部に跨架する疎水性シール層を含む。第１のタイプのマイクロセルのうちの少なくとも１つのマイクロセルは、マイクロセルの層内にいかなる第２のタイプのマイクロセルの隣接するマイクロセルも有しない。疎水性シール層は、ポリイソブチレン、ポリエチレン、ポリウレタン、ポリカプロラクトン、またはポリシロキサン等の種々の材料から構成され得る。いくつかの実施形態では、疎水性シール層は、多孔性拡散層によって跨架される。多孔性拡散層は、アクリレート、メタクリレート、ポリカーボネート、ポリビニルアルコール、セルロース、ポリ（Ｎ－イソプロピルアクリルアミド）（ＰＮＩＰＡＡｍ）、乳酸グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）、ポリ塩化ビニリデン、アクリロニトリル、非結晶性ナイロン、配向ポリエステル、テレフタレート、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブチレン、ポリイソブチレン、またはポリスチレン等の種々の材料から構成され得る。典型的には、各マイクロセルは、１００ｎＬを上回る体積を有する。いくつかの実施形態では、多孔性拡散層は、０．１ｎｍ～１００ｎｍの平均細孔サイズを有する。親水性活性分子は、医薬化合物、芳香化合物（例えば、香水）、核酸（例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡ）、またはアミノ酸（例えば、タンパク質、例えば、ワクチン、抗体、もしくは酵素）を含む、水溶性または部分的に水溶性である任意の活性分子であり得る。活性分子送達システムは、第１の親水性活性分子の第１の濃度の第１の水性製剤を充填された第１のタイプのマイクロセルのマイクロセルと、第１の親水性活性分子の第２の濃度の第１の水性製剤を充填された第１のタイプのマイクロセルの他のマイクロセルとを含み得、第１および第２の濃度は、異なる。別の実施形態では、システムは、第１の親水性活性分子の第１の水性製剤の第１の体積を含む第１のタイプのマイクロセルのマイクロセルと、第１の親水性活性分子の第１の水性製剤の第２の体積を含む第１のタイプのマイクロセルの他のマイクロセルとを含み得、第１および第２の体積は、異なる。
一実施形態では、第１のタイプのマイクロセルの各々は、マイクロセルの層内にいかなる隣接する第２のタイプのマイクロセルも有しない。別の実施形態では、複数の第３のタイプのマイクロセルは、開口部に跨架するシール層を含まない。第１および第２のタイプのマイクロセルの各々は、疎水性シール層に隣接する接着層をさらに備える。接着層は、生体適合性であり得る。別の実施形態では、複数の第１のタイプのマイクロセルは、疎水性シール層と接着層との間に第１の多孔性拡散層をさらに備え、複数の第２のタイプのマイクロセルは、疎水性シール層と接着層との間に第２の多孔性拡散層をさらに備える。第１の多孔性拡散層は、第２の多孔性拡散層の平均細孔サイズより大きい平均細孔サイズを有し得る。
別の局面では、本発明は、マイクロセルの層を含む活性分子送達システムであり、マイクロセルの層は、第１の親水性活性分子を含む第１の水性製剤を充填された複数の第１のタイプのマイクロセルと、いかなる活性分子も含有しない第３の水性製剤を充填された複数の第３のタイプのマイクロセルとを備える。第１および第３のタイプの各マイクロセルは、壁および開口部を含み、第１および第３のタイプの各マイクロセルは、開口部に跨架する疎水性シール層を含む。活性分子送達システムは、第１のタイプのマイクロセルの１つまたはそれより多くの区分を備え、第１のタイプのマイクロセルの各区分は、排他的に、第１のタイプのマイクロセルのマイクロセルのみを備え、第１のタイプのマイクロセルの区分の任意の他のマイクロセルに隣接する第１のタイプのマイクロセルの全てのマイクロセルは、同一の区分に属するものであり、第１のタイプのマイクロセルの少なくとも１つの区分の周縁は、第３のタイプのマイクロセルによって囲繞されている。活性分子送達システムは、第２の親水性活性分子を含む第２の水性製剤を充填された複数の第２のタイプのマイクロセルをさらに備え得、第１および第２の親水性活性分子は、異なる。第２のタイプのマイクロセルの各マイクロセルは、壁および開口部を含む。第２のタイプの各マイクロセルは、開口部に跨架する疎水性シール層を含む。活性分子送達システムは、第２のタイプのマイクロセルの１つまたはそれより多くの区分を備え得、第２のタイプのマイクロセルの各区分は、排他的に、第２のタイプのマイクロセルのマイクロセルのみを備え、第２のタイプのマイクロセルの区分の任意の他のマイクロセルに隣接する第２のタイプのマイクロセルの全てのマイクロセルは、同一の区分に属するものであり、第２のタイプのマイクロセルの少なくとも１つの区分の周縁は、第３のタイプのマイクロセルのマイクロセルによって囲繞されている。第１のタイプのマイクロセルの各々は、マイクロセルの層内にいかなる隣接する第２のタイプのマイクロセルも有しない。複数の第１、第２、および第３のタイプのマイクロセルは、親水性シール層に隣接する多孔性拡散層をさらに備え得る。いくつかの実施形態では、第１および第２の水性製剤は、増粘剤、着色剤、アジュバント、ビタミン、塩、または緩衝剤等の付加的な成分を含む。水性製剤は、電荷制御剤、界面活性剤、および防腐剤も含み得る。
活性分子送達システムは、活性分子の経皮送達、または任意の他の場所内の活性分子の送達のために使用され得る。
本明細書は、例えば、以下も提供する。
（項目１）
マイクロセルの層を含む活性分子送達システムであって、前記マイクロセルの層は、
第１の親水性活性分子を含む第１の水性製剤を充填された複数の第１のタイプのマイクロセルと、
第２の親水性活性分子を含む第２の水性製剤を充填された複数の第２のタイプのマイクロセルであって、前記第１および第２の活性分子は、異なる、複数の第２のタイプのマイクロセルと、
いかなる活性分子を含む水性製剤も含有しない複数の第３のタイプのマイクロセルと
を備え、
前記複数の第１、第２、および第３のタイプのマイクロセルの各マイクロセルは、壁および開口部を含み、
前記複数の第１および第２のタイプのマイクロセルの各マイクロセルは、前記開口部に跨架する疎水性シール層を含み、
前記第１のタイプのマイクロセルのうちの少なくとも１つのマイクロセルは、前記マイクロセルの層内にいかなる前記第２のタイプのマイクロセルの隣接するマイクロセルも有しない、
活性分子送達システム。
（項目２）
前記第１のタイプのマイクロセルの各々は、前記マイクロセルの層内にいかなる隣接する第２のタイプのマイクロセルも有しない、項目１に記載の活性分子送達システム。
（項目３）
前記複数の第３のタイプのマイクロセルは、前記開口部に跨架するシール層を含まない、項目１に記載の活性分子送達システム。
（項目４）
前記複数の第１および第２のタイプのマイクロセルの各々は、前記疎水性シール層に隣接する接着層をさらに備える、項目１に記載の活性分子送達システム。
（項目５）
前記第１のタイプのマイクロセルのうちの少なくとも１つは、前記第３のタイプのマイクロセルのうちの３つまたはそれより多くによって、前記第２のタイプのマイクロセルから分離されている、項目１に記載の活性分子送達システム。
（項目６）
前記複数の第１のタイプのマイクロセルは、前記疎水性シール層と前記接着層との間に第１の多孔性拡散層をさらに備え、前記複数の第２のタイプのマイクロセルは、前記疎水性シール層と前記接着層との間に第２の多孔性拡散層をさらに備える、項目４に記載の活性分子送達システム。
（項目７）
前記多孔性拡散層は、アクリレート、メタクリレート、ポリカーボネート、ポリビニルアルコール、セルロース、ポリ（Ｎ－イソプロピルアクリルアミド）（ＰＮＩＰＡＡｍ）、乳酸グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）、ポリ塩化ビニリデン、アクリロニトリル、非結晶性ナイロン、配向ポリエステル、テレフタレート、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブチレン、ポリイソブチレン、またはポリスチレンを含む、項目６に記載の活性分子送達システム。
（項目８）
前記多孔性拡散層は、１０ｎｍ～１００μｍの平均細孔サイズを有する、項目６に記載の活性分子送達システム。
（項目９）
前記第１の親水性活性分子は、医薬化合物または芳香化合物である、項目１に記載の活性分子送達システム。
（項目１０）
前記第１の親水性活性分子は、核酸またはアミノ酸を含む、項目１に記載の活性分子送達システム。
（項目１１）
前記第１、第２、および第３の複数のマイクロセルの各々は、１００ｎＬを上回る体積を有する、項目１に記載の活性分子送達システム。
（項目１２）
前記活性分子送達システムをカプセル化するカプセル化カバーをさらに備える、項目１に記載の活性分子送達システム。
（項目１３）
前記接着層と接触するバッキング層をさらに備える、項目４に記載の活性分子送達システム。
（項目１４）
前記第１の水性製剤は、加えて、増粘剤を含む、項目１に記載の活性分子送達システム。
（項目１５）
前記第１の多孔性拡散層は、前記第２の多孔性拡散層の平均細孔サイズより大きい平均細孔サイズを有する、項目６に記載の活性分子送達システム。
（項目１６）
前記第１の親水性活性分子は、酵素であり、前記第２の活性分子は、前記酵素を活性化することができる基質である、項目１に記載の活性分子送達システム。
（項目１７）
マイクロセルの層を含む活性分子送達システムであって、前記マイクロセルの層は、
第１の親水性活性分子を含む第１の水性製剤を充填された複数の第１のタイプのマイクロセルと、
いかなる活性分子も含まない第３の水性製剤を充填された複数の第３のタイプのマイクロセルと
を備え、
前記第１および第３のタイプの各マイクロセルは、壁および開口部を含み、
前記第１および第３のタイプの各マイクロセルは、前記開口部に跨架する疎水性シール層を含み、
前記活性分子送達システムは、前記第１のタイプのマイクロセルの１つまたはそれより多くの区分を備え、前記第１のタイプのマイクロセルの各区分は、排他的に、前記第１のタイプのマイクロセルのマイクロセルのみを備え、前記第１のタイプのマイクロセルの前記区分の任意の他のマイクロセルに隣接する前記第１のタイプのマイクロセルの全ての前記マイクロセルは、同一の区分に属するものであり、
前記第１のタイプのマイクロセルの少なくとも１つの区分の周縁は、前記第３のタイプのマイクロセルによって囲繞されている、
活性分子送達システム。
（項目１８）
前記活性分子送達システムは、第２の親水性活性分子を含む第２の水性製剤を充填された複数の第２のタイプのマイクロセルをさらに備え、
前記第２のタイプの各マイクロセルは、壁および開口部を含み、
前記第２のタイプの各マイクロセルは、前記開口部に跨架する疎水性シール層を含み、
前記活性分子送達システムは、前記第２のタイプのマイクロセルの１つまたはそれより多くの区分を備え、前記第２のタイプのマイクロセルの各区分は、排他的に、前記第２のタイプのマイクロセルのマイクロセルのみを備え、前記第２のタイプのマイクロセルの前記区分の任意の他のマイクロセルに隣接する前記第２のタイプのマイクロセルの全ての前記マイクロセルは、同一の区分に属するものであり、
前記第２のタイプのマイクロセルの少なくとも１つの区分の周縁は、前記第３のタイプのマイクロセルのマイクロセルによって囲繞され、
前記第１のタイプのマイクロセルの各々は、前記マイクロセルの層内にいかなる隣接する第２のタイプのマイクロセルも有しない、
項目１７に記載の活性分子送達システム。
（項目１９）
前記複数の第１、第２、および第３のタイプのマイクロセルの各々は、前記疎水性シール層に隣接する多孔性拡散層をさらに備える、項目１８に記載の活性分子送達システム。
（項目２０）
前記複数の第１、第２、および第３のタイプのマイクロセルの各々は、接着層をさらに備え、前記多孔性拡散層は、前記シール層と前記接着層との間に配置されている、項目１９に記載の活性分子送達システム。
図１は、複数の第１、第２、および第３のタイプのマイクロセルを含む親水性活性分子送達システムの実施例を図示している。第１および第２のタイプのマイクロセルは、親水性活性分子を含む水性製剤を含有する。第１および第２のタイプのマイクロセルのマイクロセルは、疎水性シール層でシールされ、システムは、加えて、接着層を含む。
図２Ａは、第１、第２、および第３のタイプのマイクロセルを含む活性分子送達システムの実施例を図示している。第１および第２のタイプのマイクロセルは、疎水性シール層を含む。第１のタイプのマイクロセルは、第１の活性分子を含み、第２のタイプのマイクロセルは、第２の活性分子を含む。
図２Ｂは、上部から目視された、第１、第２、および第３のタイプのマイクロセルを有する活性分子送達システムの実施例を図示している。
図２Ｃは、複数の第１のタイプのマイクロセルと、複数の第３のタイプのマイクロセルによって分離されている複数の第２のタイプのマイクロセルとを含む活性分子送達システムの実施例を図示しており、第１および第２のタイプのマイクロセルは、疎水性シール層と、多孔性拡散層とを備える。図２Ｃの実施例では、第１のタイプのマイクロセルおよび第２のタイプのマイクロセルは、多孔性拡散層内に異なる多孔性を含み、したがって、異なる送達プロファイルを有する。異なる送達プロファイルは、異なるタイプのマイクロセル内に（ａ）異なる平均細孔サイズ、および／または（ｂ）異なる多孔性拡散層の厚さを有することによって達成され得る。さらに、異なるポリマーが、異なるタイプのマイクロセルの多孔性拡散層を作製するために使用され得る。
図３は、上部から目視された、複数の第１および第３のタイプのマイクロセルを有する活性分子送達システムの実施例を図示している。
図４は、ロールツーロールプロセスを使用して本発明のマイクロセルを作製するための方法を示している。
図５Ａおよび図５Ｂは、熱硬化性前駆体でコーティングされた導体膜のフォトマスクを通したフォトリソグラフィ露光を使用した、活性分子送達システムのためのマイクロセルの生産を詳述する。
図５Ｃおよび図５Ｄは、活性分子送達システムのためのマイクロセルがフォトリソグラフィを使用して加工される、代替実施形態を詳述する。図５Ｃおよび図５Ｄでは、上部露光ならびに底部露光の組み合わせが、使用され、不透過性のベース導体膜を通して、１つの横方向の壁が上部フォトマスク露光によって硬化させられ、別の横方向壁が底部露光によって硬化させられることを可能にする。
図６Ａ～６Ｄは、活性分子送達システム内で使用されるべきマイクロセルのアレイに充填かつシールするステップを図示している。
図７は、青色の食品着色剤で着色された水性製剤を充填されたマイクロセルのある層の顕微鏡画像である。セルは、ポリイソブチレンを含む疎水性シール層でシールされている。
図８は、ポリイソブチレンシール層、およびアクリル／メタクリル酸共重合体（Ｅｖｏｎｉｋ（Ｅｓｓｅｎ， ＤＥ）製ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標））から形成される多孔性拡散層の顕微鏡画像を示している。
図９は、フレンツ細胞を使用した、本発明の活性分子送達システムの経皮送達プロファイルの決定のための実験設定を図示している。
図１０は、本発明の活性分子送達システムの実際の実施例の活性分子送達プロファイルを示している。
（説明）
本発明は、親水性活性分子送達システムを提供し、それによって、活性分子が、要求に応じて放出され得、および／または、種々の異なる活性分子が、同一のシステムから送達され得、および／または、異なる濃度の活性分子が、同一のシステムから送達され得る。本発明は、患者に親水性医薬品を経皮的に送達するために非常に好適である。しかしながら、本発明は、概して、表面上または空間内に親水性活性分子を送達するために使用され得る。例えば、本発明は、酵素または抗体等の水性緩衝環境中に保たれる必要がある、より大きい分子を送達するために使用されることができる。活性分子送達システムは、複数のマイクロセルを含み、マイクロセルは親水性活性分子を含む媒体を充填される。マイクロセルは、開口部を含み、開口部は、疎水性シール層によって跨架される。シール層は、多孔性拡散層をオーバーコーティングされ得る。
医薬化合物の経皮送達等のさらなる従来の用途に加えて、活性分子送達システムは、農産用栄養剤を送達するための基礎となり得る。例えば、マイクロセルアレイは、水耕栽培システムと併用され得る大きいシートに加工されることができる、またはマイクロセルアレイは、ヒドロゲルフィルム農法の中に統合されることができる。例えば、Ｍｅｂｉｏｌ，Ｉｎｃ．（Ｋａｎａｇａｗａ，Ｊａｐａｎ）を参照されたい。活性分子送達システムは、スマートパッケージの構造的な壁の中に組み込まれることもできる。そのような送達システムは、新鮮な野菜を含有するパッケージの中への抗酸化剤の長時間放出を行うことを可能にする。本「スマート」パッケージングは、ある食品の貯蔵寿命を劇的に改善し、これは、パッケージが開放されるまで、鮮度を維持するために必要な量の抗酸化剤のみを要求する。したがって、同一のパッケージングが、地域で、国を横断して、または全世界に流通される食品に関して使用されることができる。活性分子送達システムは、芳香族材料（芳香剤）、表面上の抗菌化合物等のフィルムを介した多くの他の使途においても、活性分子を送達し得る。
用語「活性分子」は、調剤、化粧品、芳香族化合物、抗菌剤、酸化防止剤、および他の有益剤を含む。それは、有益剤の有益を改善または活性化する分子も含む。
用語「第１のタイプのマイクロセルの区分」は、第１のタイプのマイクロセルのマイクロセルを排他的に含むマイクロセルのセットを意味し、第１のタイプのマイクロセルの区分の任意の他のマイクロセルに隣接する第１のタイプのマイクロセルの全てのマイクロセルは、同一の区分に属するものである。類似的に、「第２のタイプのマイクロセルの区分」、「第３のタイプのマイクロセルの区分」等が、定義される。すなわち、区分は、あるエリアを占有するＡタイプのマイクロセルのマイクロセルのセットであり、そのエリア内のマイクロセルは全て、同一の（Ａ）タイプのマイクロセルであり、区分の一部ではないＡタイプである区分のマイクロセルのいずれかに隣接するマイクロセルは、存在しない。
用語「隣接するマイクロセル」は、壁を共有する活性分子送達システムのマイクロセルを指す。すなわち、隣接するマイクロセルは、相互に隣り合うマイクロセルである。
用語「多孔性拡散層」は、平均０．１ｎｍ～１００μｍの細孔を有する任意のフィルムを含む。
マイクロセル（または複数のマイクロセル）に関連して、用語「充填された」は、製剤がマイクロセル（または複数のマイクロセル）内に存在することを意味する。それは、マイクロセルの体積全体が製剤によって占有されることを必ずしも意味しない。換言すると、マイクロセル（または複数のマイクロセル）に関連して、用語「充填された」は、部分的に充填されたマイクロセル（または複数のマイクロセル）、および、完全に「充填された」マイクロセル（または複数のマイクロセル）の概念を含む。類似的に、マイクロセル（または複数のマイクロセル）に充填することは、製剤がマイクロセル（または複数のマイクロセル）の中に添加されることを意味する。それは、十分な量の製剤がその全体積を占有するようにマイクロセルの中に添加されることを必ずしも意味しない。
本発明は、ある期間にわたる、活性分子の組み合わせの簡易かつ低コストの送達のためのシステムも提供する。そのような送達システムは、例えば、アレルギー反応を受けている人物のための緊急送達システムとして使用され得る。システムは、エピネフリンおよび抗ヒスタミン剤を含み得る。デバイスが、適用され、次いで、活性分子が皮膚を通して急速に通過させられるようにトリガされ得る。システムは、特に、遠足の間等に生命を脅かすアレルゲンに暴露され得る小さな子供のためのバックアップシステムとして有効であり得る。親は、例えば、蜂刺傷の事象において、デバイスを起動するための命令に伴って、送達システムを子供に貼着することができる。デバイスは比較的単純であるため、適切な送達プロトコルの順守は、例えば、エピペンより大きい。
一実施形態では、活性分子送達システムは、第１、第２、および第３のタイプのマイクロセルを備え、複数の第１のタイプのマイクロセルは、第１の親水性活性分子を含む第１の水性製剤を充填され、複数の第２のタイプのマイクロセルは、第２の親水性活性分子を含む第２の水性製剤を充填され、複数の第３のタイプのマイクロセルは、いかなる活性分子を含む製剤も含有せず、第１のタイプのマイクロセルの各々は、マイクロセルの層内にいかなる隣接する第２のタイプのマイクロセルも有しない。
親水性活性分子送達システムの概要が、図１に示される。システムは、複数の第１のタイプのマイクロセル１１Ａと、複数の第２のタイプのマイクロセル１１Ｂと、複数の第３のタイプのマイクロセル１１Ｃとを含む。第１および第２のタイプの各マイクロセルは、親水性活性分子を含む水性媒体（内相とも呼ばれる）を含む。第１および第２のタイプの各マイクロセルは、壁１４と、疎水性シール層１５でシールされている開口部とを含む。疎水性シール層は、例えば、ポリイソブチレン、ポリエチレン、ポリウレタン、ポリカプロラクトン、またはポリシロキサンから構成され得る。送達システムは、加えて、例えば、ポリイソブチレン、アクリル、ポリ（エチレン）グリコール、またはシリコーンを含み得る接着層１６を含む。第１のタイプ１１Ａのマイクロセルおよび第２のタイプ１１Ｂのマイクロセルは、活性分子製剤を含有しない第３のタイプ１１Ｃのマイクロセルによって分離されている。図１に示されるように、第３のタイプ１１Ｃのマイクロセルの開口部は、シール層を備えない。シール組成物の材料は、マイクロセル１１Ｃの開口部と反対のマイクロセルの側上に堆積させられている。第１および第２のタイプのマイクロセルの場合には、シール組成物は、親水性活性分子を含む水性製剤を充填されたマイクロセル上に適用される。したがって、シール組成物は、図１に示されるように、各々の個々のマイクロセルの開口部上に（または共通のシールフィルムとして、その上方に）形成される。第３のタイプのマイクロセルの空のマイクロセルの場合には、適用されるシール組成物は、開口部側と反対のマイクロセルの側上に堆積させられる。マイクロセル１１Ａおよび１１Ｂの活性分子は、活性分子送達システムから、シール層１５と、接着層１６とを通して送達される。活性分子の放出方向１７が、矢印によって、図１に示される。
図２Ａに示されるように、第１のマイクロセル１１ａは、第１の親水性活性分子を含む第１の水性製剤１２ａを含み得る一方、第２のマイクロセル１１ｂは、第２の親水性活性分子を含む第２の水性製剤１２ｂを含む一方、第３のマイクロセル１１ｃは、マイクロセル１１ａと１１ｂとの間に位置し、いかなる活性分子製剤も含まない。各マイクロセルは、下記により詳細に説明される、ポリマー母材から形成されるアレイの一部である。活性分子送達システムは、典型的には、バッキング障壁１３を含み、分子の侵入および物理的な相互作用に対する構造的支持および保護を提供する。マイクロセルは、少なくとも１μｍの高さである壁１４によって画定されるが、それらは、マイクロセルの所望される深度に応じて、はるかにより高くあり得る。マイクロセルは、正方形、ハニカム、円形等であるように配列され得る。マイクロセル１１ａおよび１１ｂは、多孔性シール層１５を備える。多くの場合、マイクロセルは、加えて、活性分子に対しても多孔性である、接着層１６を含む。接着層１６は、活性分子送達システムを表面に隣接して保つことを補助する。上記に解説されるように、第３のタイプ１１ｃのマイクロセルのシール組成物は、開口部の側面と反対の表面において堆積させられる。
図２Ｂは、上方から目視された、図２Ａのようなマイクロセルの類似するシステムを図示している。複数の第１のタイプのマイクロセルは、活性分子製剤を含有しない複数の第３タイプのマイクロセルによって、複数の第２のタイプのマイクロセルから分離されている。
送達システムは、アクリレート、メタクリレート、ポリカーボネート、ポリビニルアルコール、セルロース、ポリ（Ｎ－イソプロピルアクリルアミド）（ＰＮＩＰＡＡｍ）、乳酸グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）、ポリ塩化ビニリデン、アクリロニトリル、非結晶性ナイロン、配向ポリエステル、テレフタレート、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブチレン、ポリイソブチレン、またはポリスチレン等の種々の天然もしくは非天然ポリマーから構成され得る多孔性拡散層も含み得る。インクジェットまたは他の流体システムを用いたピコリットル注入法を使用して、個々のマイクロセルは、種々の異なる活性分子が活性分子送達システム中に含まれることを可能にするように充填されることができる。
図２Ｃは、拡散層の多孔性が異なるマイクロセルに関して変動させられる親水性活性分子送達システムの別の実施形態を示している。これは、例えば、（下記に説明される）シールプロセス中、インクジェットを使用して、異なるポリマー材料と、微量注入法とを使用することによって遂行されることができる。そのようなシステムは、単一の送達システムがある期間にわたって種々の濃度の同一または異なる活性分子を投与することを可能にする。例えば、本発明のシステムは、３つのマイクロセル３７、３８、３９を含み得る。マイクロセル３８は、いかなる活性分子製剤も含有しないが、マイクロセル３７および３９は、２つの異なる濃度の葉酸を含有する。しかしながら、投与時間は、拡散層の多孔性によって制御される。例えば、投与直後は、最も濃縮された投与量が、最も多孔性である拡散層３４を介してマイクロセル３７を介して送達され、その後、第２の拡散層３５を介したマイクロセル３９から送達される最も濃縮されていない投与量が、続き得る。上記に説明されたように、シール組成物および多孔性拡散層３４ａを形成する組成物は、第３のタイプのマイクロセルのマイクロセルであるマイクロセル３４ａ内の開口側の反対側上に堆積させられる。図２Ｃは、第１および第２のタイプのマイクロセル３７および３９のシール層１５がマイクロセルの開口部の表面の下方に、すなわちマイクロセルの内側に位置する活性分子送達システムの実施例を示している。シール層に隣接する多孔性拡散層３４、３５も、マイクロセルの開口部の表面の下方、すなわち、マイクロセルの内側に位置し得る。しかしながら、本発明の異なる活性分子送達システムでは、シール層および多孔性拡散層は、共通のフィルムとしてマイクロセルの開口部の表面の上方、すなわち、マイクロセルの外側にあり得る。別の実施例では、活性分子送達システムは、第１および第２のタイプのマイクロセルを備え得、シール層は、マイクロセルの内側にあり、多孔性拡散層は、マイクロセルの外側にある。さらに、接着層１６が、随意に存在する。
第１のタイプのマイクロセルは、第１のタイプのマイクロセルの１つの区分内に存在し得る。第２のタイプのマイクロセルも、第２のタイプのマイクロセルの１つの区分として、システム内に存在し得る。第１のタイプのマイクロセルの区分は、第３のタイプのマイクロセルの区分によって、第２のタイプのマイクロセルの区分から分離され得る。本発明の他の実施形態では、第１のタイプのマイクロセルは、２つ、３つ、またはそれより多くの区分として、システム内に発生し、第２のタイプのマイクロセルも、２つ、３つ、またはそれより多くの区分としてシステム内に発生し、第１のタイプのマイクロセルの各々は、いかなる第２のタイプのマイクロセルの隣接するマイクロセルも有しない。第１のタイプのマイクロセルの各々は、第２のタイプのマイクロセルの任意のマイクロセルによって、および第３のタイプのマイクロセルの少なくとも１つのマイクロセルによって分離され得る。代替として、第１のタイプのマイクロセルの各々は、第２のタイプのマイクロセルの任意のマイクロセルによって、および第３のタイプのマイクロセルの少なくとも２つ、３つ、４つ、５つ、またはそれより多くのマイクロセルによって分離され得る。
当然ながら、活性分子の種々の組み合わせも、可能性として考えられ、種々のマイクロセルが、親水性医薬品、親水性栄養補助食品、親水性補助薬、親水性ビタミン、またはワクチンを含む場合がある。さらに、マイクロセルの配列は、分散されない場合がある。むしろ、マイクロセルは、クラスターを充填され得、これは、充填およびシールをより容易にする。他の実施形態では、より小さいマイクロセルアレイが、同一の媒体、すなわち、同一の濃度の同一の活性分子を有するものを充填され得、次いで、より小さいアレイは、より大きいアレイにまとめられ、本発明の送達システムを作製し得る。他の実施形態では、異なる多孔性が、マイクロセルのための異なる内容物と併用されることができる。例えば、１つのマイクロセルが、酵素溶液を含み、酵素が通過するために十分に大きい細孔を有する多孔性拡散層を要求し得る一方、隣接するマイクロセルが、酵素を活性化させるための基質を含むが、基質の送達を調整するためにはるかにより小さい細孔を伴う、多孔性拡散層を要求し得る。
別の実施形態では、活性分子送達システムは、第１のタイプのマイクロセルと、第３のタイプのマイクロセルとを備える。第１のタイプのマイクロセルは、第１の親水性活性分子を含む第１の水性製剤を充填される。第３のタイプのマイクロセルは、活性分子を含有しない第３の水性製剤を充填される。活性分子送達システムは、第１のタイプのマイクロセルの２つ、３つ、またはそれより多くの区分と、第３のタイプのマイクロセルの２つ、３つ、またはそれより多くの区分とを含有し得る。第１のタイプのマイクロセルの区分のうちの少なくとも１つは、第３のタイプのマイクロセルのマイクロセルによって囲繞されている。そのようなシステムの実施例が、図３に図示され、これは、第１のタイプのマイクロセルの２つの区分を有する活性分子送達システムを示し、その両方ともが、第３のタイプのマイクロセルのマイクロセルによって囲繞されている。図３は、第３のタイプのマイクロセルの１つの区分を有するシステムを示している。活性分子送達システムは、経皮送達のための活性分子の制御される用量を提供するために有用である。例えば、第１のタイプのマイクロセル内に存在する活性分子が刺激物である場合、活性分子を含有しない第３のタイプのマイクロセルのマイクロセルによる第１のタイプのマイクロセルの分離は、刺激を軽減する。
第３のタイプのマイクロセルが活性分子を有しない製剤を含むこの実施形態の活性分子送達システムは、第１および第３のタイプのマイクロセルに加えて、第２の親水性活性分子を含む第２の水性製剤を充填された第２のタイプのマイクロセルを備え得る。活性分子送達システムは、第２のタイプのマイクロセルの２つ、３つ、またはそれより多くの区分と、第３のタイプのマイクロセルの１つ、２つ、３つ、またはそれより多くの区分とを含有し得る。第１のタイプのマイクロセルの区分の少なくとも１つは、第３のタイプのマイクロセルのマイクロセルによって囲繞される。第１のタイプのマイクロセルの各々は、活性分子送達システムのマイクロセルの層内にいかなる隣接する第２のタイプのマイクロセルも有しない。
この実施形態では、第１、第２、および第３のタイプのマイクロセルは、開口部と、開口部に跨架する疎水性シール層とを備える。第１、第２、および第３のタイプのマイクロセルは、それぞれ、シール層に隣接する第１、第２、および第３の多孔性拡散層も備え得る。第１、第２、および第３のタイプのマイクロセルは、シール層に隣接する、または第１、第２、および第３の多孔性拡散層に隣接する接着層も備え得る。シール層は、各マイクロセルの内側に形成され得、または各マイクロセル開口部に隣接するマイクロセルの外側に形成され得る。両方の場合において、シール層は、マイクロセルタイプ毎に異なるように設計され得る。同一のことが、多孔性拡散層に関しても当てはまる。換言すると、シール層および／または多孔性拡散層の多孔性は、マイクロセルのタイプ毎に異なり得る。これは、システムから送達される各活性分子の量の付加的な制御を提供する。多孔性を制御するための一手法は、平均多孔性サイズによるものである。多孔性を制御するための別の手法は、層（シール層、多孔性拡散層、および接着層）の各々の厚さによるものである。同一システム内で、異なるタイプのマイクロセルのこれらの層の構成のために異なる材料を使用することも、可能性として考えられる。
本発明の活性分子送達システムは、相互と相容性がない活性分子の組み合わせの送達を可能にする。例えば、第１の活性分子が、第２の活性分子と相容性がなく、それらのうちの一方または両方が、他方の存在下において劣化し、第１のタイプのマイクロセルが、第２のタイプのマイクロセルに隣接する場合、２つの活性分子は、多孔性接着層および／または多孔性拡散層を通して拡散する場合、マイクロセルを退出した後、かつ、それらが活性分子送達システムの外側に送達される前に相互に接触し得る。１つまたはそれより多くの第３のタイプのマイクロセルによる第２のタイプのマイクロセルからの第１のタイプのマイクロセルの適切な分離は、潜在的劣化問題を軽減する。
マイクロセルの各々は、壁および開口部を含む。マイクロセルは、ハニカム構造等の正方形、円形、または多角形であり得る。第１および第２のタイプのマイクロセル毎に、開口部は、疎水性シール層に跨架される。疎水性シール層は、ポリイソブチレン、ポリエチレン、ポリウレタン、ポリカプロラクトン、またはポリシロキサン等の種々の材料から構成され得る。
第１および第２の製剤は、水性である。第１および第２の水性製剤は、親水性活性分子を含み得る。それらは、水を含む水性担体も含み得る。それらは、水混和性共溶媒および／または界面活性剤をさらに含み得る。水混和性溶媒の非限定的な実施例は、ジプロピレングリコール、トリプロピレングリコール、ジエチレングリコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、１，３－プロパンジオール、２，２－プロパンジオール、１，２－ブタンジオール、１，３－ブタンジオール、１，４－ブタンジオール、２，３－ブタンジオール、２－メチル－２，４－ペンタンジオール、およびその混合物である。
マイクロセルを構成するための技法。マイクロセルは、米国特許第６，９３３，０９８号に開示されているようなバッチ式プロセスまたは連続的ロールツーロールプロセスのいずれか一方で形成され得る。後者は、活性分子送達および電気泳動ディスプレイを含む種々の用途における使用のためのコンパートメントの生産のための、連続的、低コスト、高処理能力の製造技術を提供する。本発明との併用に好適であるマイクロセルアレイは、図４に図示されているように、マイクロエンボスを用いて作成されることができる。雄金型２０が、図４に示されるように、ウェブ２４の上方か、またはウェブ２４の下方（図示せず）のいずれか一方に設置され得るが、しかしながら、代替の配列も、可能性として考えられる。米国特許第７，７１５，０８８号（参照によって全体が本明細書に援用される）を参照されたい。伝導性基質が、デバイスのための基材となるポリマー基質上に導体膜２１を形成することによって、構成され得る。熱可塑性物質、熱硬化性物質、またはその前駆体を含む組成物２２が、次いで、導体膜上にコーティングされる。熱可塑性または熱硬化性前駆体層が、ローラ、プレート、もしくはベルトの形態の雄金型によって、熱可塑性または熱硬化性前駆体層のガラス遷移温度より高温でエンボス処理される。
マイクロセルの調製のための熱可塑性または熱硬化性前駆体は、多官能アクリレートもしくはメタクリレート、ビニルエーテル、エポキシド、およびそのオリゴマーまたはポリマー、ならびに同等物であり得る。多官能性エポキシドおよび多官能アクリレートの組み合わせは、望ましい物理的機械的性質を達成するためにも非常に有用である。ウレタンアクリレートまたはポリエステルアクリレート等の可撓性を付与する架橋性オリゴマーが、エンボス処理されたマイクロセルの撓曲抵抗を改善するために追加され得る。組成物は、ポリマーと、オリゴマーと、モノマーと、添加剤と、またはオリゴマーと、モノマーと、添加剤とのみを含有し得る。本クラスの材料に関するガラス遷移温度（すなわち、Ｔｇ）は、通常、約－７０℃～約１５０℃、好ましくは、約－２０℃～約５０℃の範囲に及ぶ。マイクロエンボスプロセスは、典型的には、Ｔｇより高温で実行される。それに対して金型が圧接される加熱された雄金型または加熱された筐体基質が、マイクロエンボスの温度および圧力を制御するために使用され得る。
図４に示されるように、前駆体層が硬化させられ、マイクロセルのアレイ２３を露見させている最中またはその後、金型が、取り外される。前駆体層の硬化は、冷却、溶媒蒸発、放射線による架橋結合、加熱、または加湿によって遂行され得る。熱硬化性前駆体の硬化がＵＶ照射によって遂行される場合、ＵＶは、２つの図に示されるように、ウェブの底部または上部から透過性の導体膜上に放射され得る。代替として、ＵＶランプが、金型の内側に設置され得る。この場合、金型は、ＵＶ光が、事前にパターン化された雄金型を通して熱硬化性前駆体層上に放射することを可能にするように透過性でなければならない。雄金型は、後にエッチングまたは電気鍍着のいずれか一方が続く、ダイヤモンド旋削プロセスもしくはフォトレジストプロセス等の任意の適切な方法によって調製され得る。雄金型のためのマスタテンプレートが、電気鍍着等の任意の適切な方法によって製造され得る。電気鍍着を用いて、ガラス基部が、クロムインコネル等のシード金属の薄層（典型的には、３，０００Å）でスパッタリング処理される。金型は、次いで、フォトレジスト層でコーティングされ、ＵＶに露光される。マスクが、ＵＶとフォトレジスト層との間に設置される。フォトレジストの露光エリアが、硬化させられる。非露光エリアが、次いで、適切な溶媒を用いてそれらを洗浄することによって除去される。残りの硬化フォトレジストが、乾燥され、再び、シード金属の薄層でスパッタリング処理される。マスタテンプレートは、次いで、電鋳できる状態になる。電鋳のために使用される典型的材料は、ニッケルコバルトである。代替として、マスタテンプレートは、電鋳または無電解ニッケル析出によって、ニッケルから作製されることができる。金型の床は、典型的には、約５０～４００ミクロンである。マスタテンプレートは、「Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ｆｏｒ ｍｉｃｒｏ－ｏｐｔｉｃｓ」ＳＰＩＥ Ｐｒｏｃ． Ｖｏｌ． ３０９９， ｐｐ． ７６－８２ （１９９７）に説明されるような、電子ビーム描画、乾式エッチング、化学エッチング、レーザ描画、またはレーザ干渉を含む他のマイクロエンジニアリング技法を使用して作製されることもできる。代替として、金型は、プラスチック、セラミック、または金属を使用して、光機械加工によって作製されることができる。
ＵＶ硬化性樹脂組成物を適用することに先立って、金型は、離型プロセスを補助するための離型剤を用いて処置され得る。ＵＶ硬化性樹脂は、分与されることに先立って、脱気され得、随意に、溶媒を含有し得る。溶媒は、存在する場合、容易に蒸発する。ＵＶ硬化性樹脂は、コーティング、浸漬、傾注、または同等物等の任意の適切な手段によって分与される。ディスペンサは、移動式または固定式であり得る。導体膜が、ＵＶ硬化性樹脂上に置かれる。必要である場合、圧力が、樹脂とプラスチックとの間の適切な接合を確実にするように、かつマイクロセルの床の厚さを制御するように印加され得る。圧力は、ラミネートローラ、真空成型、プレス加工デバイス、または任意の他の同様の手段を使用して印加され得る。雄金型が、金属であり、不透過性である場合、プラスチック基質は、典型的には、樹脂を硬化させるために使用される化学線に対して透過性である。逆に、雄金型が、透過性であり得る場合、プラスチック基質は、化学線に対して不透過性であり得る。成型された特徴の移送シート上への良好な転写を得るために、導体膜は、金型表面に対する良好な離型性質を有するべきＵＶ硬化性樹脂への良好な粘着力を有する必要がある。
フォトリソグラフィ。マイクロセルは、フォトリソグラフィを使用しても生産されることもできる。マイクロセルアレイを加工するためのフォトリソグラフィプロセスが、図５Ａおよび図５Ｂに図示されている。図５Ａおよび図５Ｂに示されるように、マイクロセルアレイ４０が、公知の方法によって導体電極フィルム４２上にコーティングされた放射線硬化性材料４１ａを、マスク４６を通してＵＶ光（または代替として、他の形態の放射線、電子ビーム、ならびに同等物）に露光し、マスク４６を通して投影された画像に対応する壁４１ｂを形成することによって、調製され得る。ベース導体膜４２が、好ましくは、塑性材料を含み得る支持基質ベースウェブ４３上に搭載される。
図５Ａのフォトマスク４６では、暗色の正方形部４４が、不透過性エリアを表し、暗色の正方形部の間の空間が、マスク４６の透過性エリア４５を表す。ＵＶは、透過性エリア４５を通して放射線硬化性材料４１ａ上に照射する。露光が、好ましくは、直接、放射線硬化性材料４１ａ上に実施される、すなわち、ＵＶは、基質４３またはベース導体４２を通過しない（上部露光）。本理由のために、基質４３または導体４２のいずれも、ＵＶもしくは他の採用される放射線波長に対して透過性である必要はない。
図５Ｂに示されるように、露光エリア４１ｂが、硬化し、非露光エリア（マスク４６の不透過性エリア４４によって保護される）が、次いで、適切な溶媒または現像液によって除去され、マイクロセル４７を形成する。溶媒または現像液は、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、トルエン、アセトン、イソプロパノール、もしくは同等物等の放射線硬化性材料を分解またはその粘性を低減させるために一般的に使用されるものから選択される。マイクロセルの調製は、導体膜／基質支持ウェブの真下にフォトマスクを設置することによって同様に遂行され得、この場合、ＵＶ光は、フォトマスクを通して底部から放射し、基質は、放射線に対して透過性である必要がある。
画像様露光。画像様露光による、本発明のマイクロセルアレイの調製のためのさらに別の代替方法が、図５Ｃおよび図５Ｄに図示されている。不透過性の導体ラインが使用されるとき、導体ラインは、底部からの露光のためのフォトマスクとして使用されることができる。耐久性マイクロセル壁が、導体ラインに対して垂直である不透過性ラインを有する第２のフォトマスクを通した、上部からの付加的な露光によって形成される。図５Ｃは、本発明のマイクロセルアレイ５０を生産するための、上部および底部露光原理の両方の使用を図示している。ベース導体膜５２は、不透過性であり、線状にパターン化されている。ベース導体５２および基質５３上にコーティングされた放射線硬化性材料５１ａが、第１のフォトマスクとしての役割を果たす導体の線状パターン５２を通して、底部から露光される。第２の露光が、導体ライン５２に対して垂直である線状パターンを有する第２のフォトマスク５６を通して、「上」面から実施される。ライン５４の間の空間５５は、ＵＶ光に対して実質的に透過性である。本プロセスでは、壁材料５１ｂが、底部から上に、１つの横配向に硬化させられ、かつ上部から下に、垂直方向に硬化させられ、継合し、一体型のマイクロセル５７を形成する。図５Ｄに示されるように、非露光エリアが、次いで、上記に説明されたように、溶媒または現像液によって除去され、マイクロセル５７を露見させる。図５Ｃおよび図５Ｄに説明されている技法は、したがって、異なる壁が、図２Ｃに図示されている実施形態に関して必要に応じて、異なる多孔性を伴うように構成されることを可能にする。
マイクロセルは、マイクロセルとの良好な親和性を有し、かつ電気泳動媒体と相互作用しない、熱可塑性エラストマから構成され得る。有用である熱可塑性エラストマの実施例は、ＡＢＡおよび（ＡＢ）ｎ型のジブロック、トリブロック、ならびにマルチブロック共重合体である（式中、Ａは、スチレン、α－メチルスチレン、エチレン、プロピレン、またはノルボルネンであり、Ｂは、ブタジエン、イソプレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ジメチルシロキサン、もしくはプロピレンスルフィドであり、ＡおよびＢは、化学式において同一であることはできない。数ｎは、≧１であり、好ましくは１～１０である）。特に有用であるものは、ＳＢ（ポリ（スチレン－ｂ－ブタジエン））、ＳＢＳ（ポリ（スチレン－ｂ－ブタジエン－ｂ－スチレン））、ＳＩＳ（ポリ（スチレン－ｂ－イソプレン－ｂ－スチレン））、ＳＥＢＳ（ポリ（スチレン－ｂ－エチレン／ブチレン－ｂ－スチレン））ポリ（スチレン－ｂ－ジメチルシロキサン－ｂ－スチレン）、ポリ（α－メチルスチレン－ｂ－イソプレン）、ポリ（α－メチルスチレン－ｂ－イソプレン－ｂ－α－メチルスチレン）、ポリ（α－メチルスチレン－ｂ－プロピレンスルフィド－ｂ－α－メチルスチレン）、ポリ（α－メチルスチレン－ｂ－ジメチルシロキサン－ｂ－α－メチルスチレン）等の、スチレンまたはｏｘ－メチルスチレンのジブロックもしくはトリブロック共重合体である。Ｋｒａｔｏｎ Ｄ ａｎｄ Ｇ ｓｅｒｉｅｓ（Ｋｒａｔｏｎ Ｐｏｌｙｍｅｒ（Ｈｏｕｓｔｏｎ，Ｔｅｘ．）製）等の商業的に利用可能なスチレンブロック共重合体は、特に、有用である。ポリ（エチレン－コ－プロピレン－コ－５－メチレン－２－ノルボルネン）等の結晶性ゴムまたはＶｉｓｔａｌｏｎ ６５０５（Ｅｘｘｏｎ Ｍｏｂｉｌ（Ｈｏｕｓｔｏｎ，Ｔｅｘ．．）製）等のＥＰＤＭ（エチレン－プロピレン－ジエンターポリマー）ゴム、およびそれらのグラフト共重合体も、非常に有用であることが見出されている。
熱可塑性エラストマは、マイクロセル中のディスプレイ流体と非混和性であり、かつディスプレイ流体のものを下回る比重を示す、溶媒または溶媒混合物の中に溶解され得る。低表面張力溶媒は、マイクロセル壁および電気泳動流体に優るそれらのより良好な濡れ性のため、オーバーコーティング組成物として好ましい。３５ダイン／ｃｍより低い表面張力を有する溶媒または溶媒混合物が、好ましい。３０ダイン／ｃｍより低い表面張力が、より好ましい。好適な溶媒は、アルカン（好ましくは、ヘプタン、オクタン、またはＥｘｘｏｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ製Ｉｓｏｐａｒ溶媒、ノナン、デカン等のＣ６－１２シクロアルカン、およびそれらの異性体）、シクロアルカン（好ましくは、シクロヘキサンならびにデカリン等のＣ６－１２シクロアルカンおよび同等物）、アルキルベンゼン（好ましくは、トルエン、キシレン等のモノ－もしくはジ－Ｃ１－６アルキルベンゼンならびに同等物）、アルキルエステル（好ましくは、酢酸エチル、酢酸イソブチル等のＣ２－５アルキルエステルおよび同等物）ならびにＣ３－５アルキルアルコール（イソプロパノールおよび同等物ならびにそれらの異性体等）を含む。アルキルベンゼンと、アルカンとの混合物は、特に、有用である。
ポリマー添加剤に加えて、ポリマー混合物は、湿潤剤（界面活性剤）も含み得る。湿潤剤（３Ｍ Ｃｏｍｐａｎｙ製ＦＣ界面活性剤、ＤｕＰｏｎｔ製Ｚｏｎｙｌフッ素系界面活性剤、フルオロアクリレート、フルオロメタクリレート、フルオロ置換長鎖アルコール、ペルフルオロ置換長鎖カルボン酸、およびそれらの誘導体、ならびにＯｓｉ（Ｇｒｅｅｎｗｉｃｈ，Ｃｏｎｎ．）製Ｓｉｌｗｅｔシリコーン界面活性剤等）も、マイクロセルへのシーラントの粘着力を改善し、より柔軟なコーティングプロセスを提供するために、組成物中に含まれ得る。架橋剤（例えば、４，４’－ジアジドジフェニルメタンおよび２，６－ジ（４’－アジドベンザール）－４－メチルシクロヘキサノン等のビスアジド）、加硫剤（例えば、２－ベンゾチアゾリルジスルフィドならびにテトラメチルチウラムジスルフィド）、多官能性モノマーまたはオリゴマー（例えば、ヘキサンジオール、ジアクリレート、トリメチロールプロパン、トリアクリレート、ジビニルベンゼン、ジアリルフタレート）、熱開始剤（例えば、過酸化ジラウロイル、過酸化ベンゾイル）、および光開始剤（例えば、Ｃｉｂａ－Ｇｅｉｇｙ製イソプロピルチオキサントン（ＩＴＸ）、Ｉｒｇａｃｕｒｅ ６５１、ならびにＩｒｇａｃｕｒｅ ３６９）を含む他の材料も、オーバーコーティングプロセス中もしくはその後の架橋結合または重合反応によって、シール層の物理的機械的性質を改善するために非常に有用である。
マイクロセルは、生産された後、適切な活性分子の混合物を充填される。マイクロセルアレイ６０は、上記に説明されたような方法のうちの任意のものによって調製され得る。図６Ａ－６Ｄの断面図に示されるように、マイクロセル壁６１が、基材６３から上向きに延在し、開放したセルを形成する。マイクロセルは、混合物を不動態化させ、かつマイクロセル材料が活性分子６５を含有する混合物と相互作用しないように保つためのプライマ層６２を含み得る。充填するステップに先立って、マイクロセルアレイ６０は、使用に先立って活性分子が損なわれないことを確実にするために、清掃かつ殺菌され得る。
マイクロセルは、次いで、活性分子６５を含む混合物６４を充填される。図６Ｂに示されるように、異なるマイクロセルが、異なる活性分子を含み得る。マイクロセル６０は、好ましくは、越流および活性分子との意図しない混合を防止するために、部分的に充填される。疎水性活性分子を送達するためのシステムでは、混合物は、生体適合性油またはある他の生体適合性疎水性キャリアをベースとしたものであり得る。例えば、混合物は、植物油、果実湯、または堅果油から成り得る。他の実施形態では、シリコーン油が、使用され得る。親水性活性分子を送達するためのシステムでは、混合物は、水またはリン酸緩衝液等の別の水性媒体をベースとしたものであり得る。混合物は、液体である必要はないが、しかしながら、ヒドロゲルおよび他の基質が、活性分子６５を送達するために好適であり得る。
マイクロセルは、種々の技法を使用して充填され得る。多数の隣接したマイクロセルが同じ混合物を充填されることになる、いくつかの実施形態では、マイクロセルをマイクロセル壁６１の深度までを充填するために、ブレードコーティングが、使用され得る。異なる混合物が種々の近傍のマイクロセルの中に充填されることになる、他の実施形態では、マイクロセルに充填するために、インクジェットタイプの微量注入法が、使用されることができる。さらに他の実施形態では、マイクロセルのアレイを正しい混合物を充填するために、マイクロニードルアレイが、使用され得る。充填は、一段階プロセスまたは多段階プロセスで行われ得る。例えば、セル全てが、ある量の溶媒で部分的に充填され得る。部分的に充填されたマイクロセルは、次いで、送達されるべき１つまたはそれより多くの活性分子を含む第２の混合物を充填される。
図６Ｃに示されるように、充填の後、マイクロセルは、多孔性拡散層になるポリマー６６を適用することによってシールされる。いくつかの実施形態では、シールプロセスは、熱、乾燥した高温の空気、または紫外線への暴露を伴い得る。大部分の実施形態では、ポリマー６６は、混合物６４と親和性であるが、混合物６４の溶媒によって溶解されない。ポリマー６６は、生体適合性でもあり、マイクロセル壁６１の側面または上部に接着されるように選択される。多孔性拡散層のための好適な生体適合性接着剤は、「Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｓｅａｌｉｎｇ Ｍｉｃｒｏｃｅｌｌ Ｃｏｎｔａｉｎｅｒｓ ｗｉｔｈ Ｐｈｅｎｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ Ｍｉｘｔｕｒｅｓ」と題された２０１６年１０月３０日に出願された米国特許出願第１５／３３６，８４１号（参照によって全体が本明細書に援用される）に説明されるもの等のフェネチルアミン混合物である。故に、最終マイクロセル構造は、大部分は、漏出に対して不浸透性であり、かつ多孔性拡散層の層間剥離なく撓曲に耐えることができる。
代替実施形態では、種々の個々のマイクロセルが、反復的フォトリソグラフィを使用することによって、所望される混合物を充填され得る。本プロセスは、典型的には、空のマイクロセルのアレイをポジ型フォトレジストの層でコーティングするステップと、ポジ型フォトレジストを画像様露光することによって、ある数のマイクロセルを選択的に開放させるステップとを含み、後に、フォトレジストを現像するステップと、開放されたマイクロセルに所望される混合物を充填するステップと、充填されたマイクロセルをシールプロセスによってシールするステップとが、続く。これらのステップが、繰り返され、他の混合物を充填された、シールされたマイクロセルを作成し得る。本手技は、所望の比率または濃度の混合物を有するマイクロセルの大きいシートの形成を可能にする。
マイクロセル６０が充填された後、シールされたアレイは、また、活性分子に対して多孔性である仕上層６８で、好ましくは、感圧接着剤、ホットメルト接着剤、または熱、湿気、もしくは放射線硬化性接着剤であり得る接着層で仕上層６８を事前コーティングすることによって、積層され得る。ラミネート接着剤は、上部導体膜が放射線に対して透過性である場合、それを通したＵＶ等の放射線によって後硬化させられ得る。いくつかの実施形態では、生体適合性接着剤６７が、次いで、アセンブリに積層される。生体適合性接着剤６７は、本デバイスをユーザ上に移動可能な状態に保ちながら、活性分子が通過することを可能にする。好適な生体適合性接着剤は、３Ｍ（Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）から入手可能である。
送達システムは、いったん構成されると、物理的衝撃に対する保護を提供するために、カプセル化カバーで被覆され得る。カプセル化カバーは、活性分子送達システムが、例えば、患者の背中に添着された状態であることを確実にするために、接着剤も含み得る。カプセル化カバーは、子供向けの審美的着色または楽しい設計も含み得る。
実施例－水溶液を充填されたマイクロセルアセンブリ
マイクロセルと、疎水性シール層と、多孔性拡散層とを含む親水性分子送達システムを構成した。上記に説明されたように、ポリエチレンテレフタラート（ＰＥＴ）をマイクロエンボス加工することによって、マイクロセル層を調製した。次に、脱イオン水中に、水溶液の重量比あたり５．０重量パーセントのニコチンと、５重量パーセントのエチレンビニルアルコール共重合体（Ｋｕｒａｒａｙ製ＲＳ１７１７）とを含む水溶液を調製した。可視化を向上させるために、青色食品着色剤を溶液に添加した。ピペットを使用して着色された溶液をマイクロセルに充填し、ゴムべらを用いて、残りの溶液を除去した。充填されたマイクロセルに、溶液の重量比あたり１０重量パーセントのキシレン中のポリイソブチレン（ＰＩＢ）溶液をオーバーコーティングした。シール層中のＰＩＢは、８５０，０００ダルトンの平均分子量を有していた。疎水性シール層を作成するために、８ミル（０．２１０３２ｍｍ）の湿式コーティング厚の溶液を適用し、続いて、乾燥した。充填およびシールされたマイクロセル層の顕微鏡図が、図７に示される。
シール層を硬化した後、シール層の上に多孔性拡散層を形成した。溶液の重量比あたり３０重量パーセントのＥｕｄｒａｇｉｔ Ｅ１００（ＭＥＫ中）から多孔性拡散層を作製した。Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｅ１００は、Ｅｖｏｎｉｃ ＧｍｂＨ（Ｅｓｓｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）から入手可能である、メタクリル酸ジメチルアミノエチルと、ブチルメタクリレートと、メチルメタクリレートとを含む市販の共重合体である。多孔性拡散層を作成しするために、１０ミル（０．２５４ｍｍ）の湿式コーティング厚の溶液を適用し、乾燥した。図８に示されるように、Ｅｕｄｒａｇｉｔは、ＰＩＢとともに、マイクロセルの内側に、明確に画定される水体積を伴う均一な障壁を生み出す。本明細書に示されていないが、接着層が、多孔性拡散層に直接適用され、活性分子送達システムの長期の設置を促進し得る。
実施例２
以下の差異を伴って、実施例１の手順を繰り返した。溶液の重量比あたり２０重量パーセントのＥｕｄｒａｇｉｔ Ｅ１００（ＭＥＫ中）から多孔性拡散層を形成した。多孔性拡散層を作成するために、８ミルの湿式コーティング厚の溶液を適用し、乾燥した。実施例１の活性分子送達システムの多孔性拡散層は、実施例２の活性分子送達システムの多孔性拡散層より厚い厚さを有する。加えて、実施例１の活性分子送達システムの細孔サイズは、実施例２の活性分子送達システムの多孔性拡散層の平均細孔サイズより小さい平均細孔サイズを有する。
実施例３
以下の差異を伴って、実施例１の手順を繰り返した。溶液の重量比あたり５重量パーセントのキシレン中のポリイソブチレン（ＰＩＢ）溶液を使用して疎水性シール層を形成した。実施例３のシール層内のＰＩＢは、４，２００，０００ダルトンの平均分子量を有していた。疎水性シール層を作成するために、８ミルの湿式コーティング圧の溶液を適用し、乾燥した。実施例１の活性分子送達システムのシール層は、実施例３の活性分子送達システムのシール層より長い放出経路を有する。
実施例４
実施例２の活性分子送達システムの多孔性拡散層上に、ヌードマウスの皮膚サンプルを設置した。次いで、フランツ細胞の受容体コンパートメントの上部開口部に接触して、活性分子送達システムを設置した。すなわち、実施例２の活性分子送達システムの多孔性拡散層と、フランツ細胞の受容体の上部開口部との間にヌードマウスの皮膚サンプルを設置した。この実験設定は、図９に示される。実施例２の活性分子送達システム（９０）は、バッキング障壁９３と、実施例１の水性活性分子製剤を含むマイクロセル９４と、シール層９５と、多孔性拡散層９６と、ヌードマウスの皮膚サンプル９７とを備える。フランツ細胞９００は、空のドナーチャンバ９０１と、圧縮器９０３を具備する受容体チャンバ９０２とを備える。受容体チャンバ９０２は、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）：エタノールを６０：４０の比において含有していた。シール層９５と、多孔性拡散層９６と、ヌードマウスの皮膚サンプル９７とを通して、受容体チャンバ９０２の中に、活性分子送達システム９０のマイクロセル９４からの活性分子を拡散した。１、２、４、６、８、１０、１２、および２４時間後に受容体溶液のサンプルを抜き取り、ニコチンの量を分析的に決定した。図１０のグラフは、μｇ／ｃｍ２の単位における、受容体チャンバ９０２に到達したニコチンの累積量の結果を提供する。図１０に示されるように、本発明の活性分子送達システムからの活性分子の制御経皮送達が、存在する。
したがって、本発明は、複数のマイクロセルを含む親水性活性分子送達システムを提供する。マイクロセルは、異なる親水性活性分子、または異なる濃度の親水性活性分子を含み得る。本開示は、限定するものではなく、説明されてはいないが、当業者に自明である本発明への他の修正も、本発明の範囲内に含まれるものとする。

Claims (20)

  1. マイクロセルの層を含む活性分子送達システムであって、前記マイクロセルの層は、
    第１の親水性活性分子を含む第１の水性製剤を充填された複数の第１のタイプのマイクロセルと、
    第２の親水性活性分子を含む第２の水性製剤を充填された複数の第２のタイプのマイクロセルであって、前記第１および第２の活性分子は、異なる、複数の第２のタイプのマイクロセルと、
    いかなる活性分子を含む水性製剤も含有しない複数の第３のタイプのマイクロセルと
    を備え、
    前記複数の第１、第２、および第３のタイプのマイクロセルの各マイクロセルは、壁および開口部を含み、
    前記複数の第１および第２のタイプのマイクロセルの各マイクロセルは、前記開口部に跨架する疎水性シール層を含み、
    前記第１のタイプのマイクロセルのうちの少なくとも１つのマイクロセルは、前記マイクロセルの層内にいかなる前記第２のタイプのマイクロセルの隣接するマイクロセルも有しない、
    活性分子送達システム。
  2. 前記第１のタイプのマイクロセルの各々は、前記マイクロセルの層内にいかなる隣接する第２のタイプのマイクロセルも有しない、請求項１に記載の活性分子送達システム。
  3. 前記複数の第３のタイプのマイクロセルは、前記開口部に跨架するシール層を含まない、請求項１に記載の活性分子送達システム。
  4. 前記複数の第１および第２のタイプのマイクロセルの各々は、前記疎水性シール層に隣接する接着層をさらに備える、請求項１に記載の活性分子送達システム。
  5. 前記第１のタイプのマイクロセルのうちの少なくとも１つは、前記第３のタイプのマイクロセルのうちの３つまたはそれより多くによって、前記第２のタイプのマイクロセルから分離されている、請求項１に記載の活性分子送達システム。
  6. 前記複数の第１のタイプのマイクロセルは、前記疎水性シール層と前記接着層との間に第１の多孔性拡散層をさらに備え、前記複数の第２のタイプのマイクロセルは、前記疎水性シール層と前記接着層との間に第２の多孔性拡散層をさらに備える、請求項４に記載の活性分子送達システム。
  7. 前記多孔性拡散層は、アクリレート、メタクリレート、ポリカーボネート、ポリビニルアルコール、セルロース、ポリ（Ｎ－イソプロピルアクリルアミド）（ＰＮＩＰＡＡｍ）、乳酸グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）、ポリ塩化ビニリデン、アクリロニトリル、非結晶性ナイロン、配向ポリエステル、テレフタレート、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブチレン、ポリイソブチレン、またはポリスチレンを含む、請求項６に記載の活性分子送達システム。
  8. 前記多孔性拡散層は、１０ｎｍ～１００μｍの平均細孔サイズを有する、請求項６に記載の活性分子送達システム。
  9. 前記第１の親水性活性分子は、医薬化合物または芳香化合物である、請求項１に記載の活性分子送達システム。
  10. 前記第１の親水性活性分子は、核酸またはアミノ酸を含む、請求項１に記載の活性分子送達システム。
  11. 前記第１、第２、および第３の複数のマイクロセルの各々は、１００ｎＬを上回る体積を有する、請求項１に記載の活性分子送達システム。
  12. 前記活性分子送達システムをカプセル化するカプセル化カバーをさらに備える、請求項１に記載の活性分子送達システム。
  13. 前記接着層と接触するバッキング層をさらに備える、請求項４に記載の活性分子送達システム。
  14. 前記第１の水性製剤は、加えて、増粘剤を含む、請求項１に記載の活性分子送達システム。
  15. 前記第１の多孔性拡散層は、前記第２の多孔性拡散層の平均細孔サイズより大きい平均細孔サイズを有する、請求項６に記載の活性分子送達システム。
  16. 前記第１の親水性活性分子は、酵素であり、前記第２の活性分子は、前記酵素を活性化することができる基質である、請求項１に記載の活性分子送達システム。
  17. マイクロセルの層を含む活性分子送達システムであって、前記マイクロセルの層は、
    第１の親水性活性分子を含む第１の水性製剤を充填された複数の第１のタイプのマイクロセルと、
    いかなる活性分子も含まない第３の水性製剤を充填された複数の第３のタイプのマイクロセルと
    を備え、
    前記第１および第３のタイプの各マイクロセルは、壁および開口部を含み、
    前記第１および第３のタイプの各マイクロセルは、前記開口部に跨架する疎水性シール層を含み、
    前記活性分子送達システムは、前記第１のタイプのマイクロセルの１つまたはそれより多くの区分を備え、前記第１のタイプのマイクロセルの各区分は、排他的に、前記第１のタイプのマイクロセルのマイクロセルのみを備え、前記第１のタイプのマイクロセルの前記区分の任意の他のマイクロセルに隣接する前記第１のタイプのマイクロセルの全ての前記マイクロセルは、同一の区分に属するものであり、
    前記第１のタイプのマイクロセルの少なくとも１つの区分の周縁は、前記第３のタイプのマイクロセルによって囲繞されている、
    活性分子送達システム。
  18. 前記活性分子送達システムは、第２の親水性活性分子を含む第２の水性製剤を充填された複数の第２のタイプのマイクロセルをさらに備え、
    前記第２のタイプの各マイクロセルは、壁および開口部を含み、
    前記第２のタイプの各マイクロセルは、前記開口部に跨架する疎水性シール層を含み、
    前記活性分子送達システムは、前記第２のタイプのマイクロセルの１つまたはそれより多くの区分を備え、前記第２のタイプのマイクロセルの各区分は、排他的に、前記第２のタイプのマイクロセルのマイクロセルのみを備え、前記第２のタイプのマイクロセルの前記区分の任意の他のマイクロセルに隣接する前記第２のタイプのマイクロセルの全ての前記マイクロセルは、同一の区分に属するものであり、
    前記第２のタイプのマイクロセルの少なくとも１つの区分の周縁は、前記第３のタイプのマイクロセルのマイクロセルによって囲繞され、
    前記第１のタイプのマイクロセルの各々は、前記マイクロセルの層内にいかなる隣接する第２のタイプのマイクロセルも有しない、
    請求項１７に記載の活性分子送達システム。
  19. 前記複数の第１、第２、および第３のタイプのマイクロセルの各々は、前記疎水性シール層に隣接する多孔性拡散層をさらに備える、請求項１８に記載の活性分子送達システム。
  20. 前記複数の第１、第２、および第３のタイプのマイクロセルの各々は、接着層をさらに備え、前記多孔性拡散層は、前記シール層と前記接着層との間に配置されている、請求項１９に記載の活性分子送達システム。
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