CN101120101A - 多联疫苗透皮释放的装置和方法 - Google Patents

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Abstract

透皮释放免疫活性剂的装置和方法，该装置和方法包括具有微喷射体阵列的释放系统，该微喷射体阵列包括许多适用于刺穿角质层进入表皮下层或表皮和真皮层的微喷射体，该微喷射体阵列具有许多阵列区域，各阵列区域具有置于其上的不同生物相容涂层，其中至少一个阵列区域涂层包括免疫活性剂。在一个实施方案中，阵列区域上的各涂层包括不同的免疫活性剂。在另一个实施方案中，第一阵列区域上的生物相容涂层包括免疫活性剂，第二阵列区域上的生物相容涂层包括免疫反应增大助剂。

Description

多联疫苗透皮释放的装置和方法
相关申请的交叉参考
本申请要求2004年4月13日递交的美国临时申请No.60/561953的权益。
发明领域
本发明总体涉及透皮药物释放系统和方法。更特别是，本发明涉及多联疫苗(multiple vaccines)的透皮释放装置、方法和制剂。
发明背景
最通常通过口服或注射给予活性剂(或药物)。遗憾的是，当口服时，许多活性剂完全无效或疗效大幅降低，因为它们在进入血流前没有被吸收或受到不利影响，因而不具有理想的活性。在另一方面，直接将药物注射到血流中，虽然可保证给药期间药物不发生变化，但却是困难、不方便、疼痛和不舒适的过程，它有时导致患者依从性差。
因此，原则上，透皮释药提供无需通过皮下注射或静脉输注给予活性剂的方法。本文中使用的通用术语“透皮”是指使活性剂(例如治疗剂例如药物，或免疫活性剂例如疫苗)穿过皮肤释放至局部组织或全身循环系统，基本上不需要切割或刺穿皮肤，例如用手术刀切割或用皮下针刺入皮肤。透皮药物释放包括通过被动扩散的释放，和基于例如电(例如离子电渗疗法)和超声(例如超声导入法)的外界能源的释放。
被动透皮药物释放系统更常见，通常包括含有高浓度活性药物的药物储库。该储库适合与皮肤接触，从而使药物能通过皮肤扩散，并进入患者的身体组织或血流。
正如本领域众所周知的那样，透皮药物通量取决于皮肤条件、药物分子的大小和物理/化学性质以及通过皮肤的浓度梯度。由于许多药物对皮肤渗透性低，透皮释药的应用受到限制。该低渗透性主要归因于角质层即最外皮肤层，它由脂双层包围的平坦、充满角蛋白纤维的死细胞(即角质细胞)组成。脂双层的高度条理结构给角质层提供相对不渗透的特性。
正如本领域众所周知的那样，皮肤不仅是保护身体免受外界危害的物质屏障，也是免疫系统的组成部分。皮肤的免疫功能来自具有先天和后天免疫功能的活表皮和真皮的居留细胞和体液成分的集合，该集合统称皮肤免疫系统。
皮肤免疫系统的最重要成分之一为朗格罕氏细胞(LC)，它是在活表皮中发现的特异性抗原呈递细胞。由于其树突在周围细胞之间的广泛分支，LC在活表皮中形成半连续的网络。LC的正常功能为探测、捕获和呈递抗原，以引起对侵入病原体的免疫反应。LC通过使表皮抗原内在化、传输到局部皮肤引流淋巴结并将处理过的抗原呈递到T细胞发挥其功能。
皮肤免疫系统的有效性对靶向皮肤的接种策略成功和安全负责。用减弱的活天花疫苗通过皮肤划痕接种，已成功地使致命的天花疾病在全球根除。真皮内注射1/5-1/10标准IM剂量的各种疫苗在诱导许多疫苗的免疫反应中是有效的，而低剂量狂犬病疫苗已获得真皮内应用的商业许可。
然而，根据物理化学的观点，许多疫苗制剂不相容是熟知的。为了给予这些疫苗，它们必须在注射时或经皮下注射释放时混合。
作为替代，透皮释药提供无需通过皮下注射、静脉输注或口服给予生物活性剂、特别是疫苗的方法。透皮释放在这些领域均提供改善。与口服释药相比，透皮释药避免了消化道的苛刻环境，绕过胃肠药物代谢，减少首过效应，并避免由消化酶和肝酶导致的可能失活。透皮给药期间，疫苗不经过消化道。然而，在许多情况，许多生物活性剂经传统被动透皮途径的释放速率或通量太有限，以至于免疫无效。
促进被动透皮扩散药物通量的一个常见方法涉及用皮肤渗透促进剂预处理皮肤或与该试剂共释放。当施用至药物经其释放的体表面时，渗透促进剂促进通过药物的通量。但是，这些方法促进蛋白透皮通量的效果有限，至少对于较大的蛋白而言，因其大小是这样。
还开发出许多技术和系统，它们机械刺入或破坏最外面皮肤层，从而开辟出进入皮肤的通路，以便促进透皮释放的药物量。早期的接种装置，称为划痕器，通常包括许多用于皮肤以擦伤皮肤或在应用部位制备小切口的齿或针。例如美国专利号5,487,726中公开的疫苗在皮肤上局部使用，或如美国专利号4,453,926、4,109,655和3,136,314公开的疫苗以润湿液体应用于划痕器的齿上。
已建议划痕器用于皮内疫苗释放，部分是因为仅需要非常少量的疫苗释放至皮肤，即可有效使患者免疫。此外，释放的疫苗量不是特别关键，因为过量也获得满意的免疫。
然而，与使用划痕器释放活性剂例如疫苗的主要缺点，是难于确定透皮药物的通量及所获得的释放剂量。另外由于偏转和抵抗刺入的皮肤弹性、变形和回弹特性，在刺入皮肤时，微小刺入元件通常不能均匀地刺入皮肤和/或擦除药物的液体涂层。
另外，由于皮肤的自我愈合过程，从角质层除去刺入元件后，在皮肤中制备的孔或缝隙趋向闭合。因此，当这些元件刺入到皮肤中时，皮肤的弹性起除去涂覆到微小刺入元件上活性药物液体涂层的作用。另外，移除装置后，刺入元件形成的微小缝隙很快愈合，因而限制液体药物溶液通过刺入元件开辟的通路，从而限制这类装置的透皮通量。
使用微小皮肤刺入元件促进透皮药物释放的其它系统和装置在美国专利号5,879,326、3,814,097、5,279,54、5,250,023、3,964,482、再颁布号25,637和PCT公布号WO 96/37155、WO 96/37256、WO96/17648、WO 97/03718、WO 98/11937、WO 98/00193、WO 97/48440、WO 97/48441、WO 97/48442、WO 98/00193、WO 99/64580、WO98/28037、WO 98/29298和WO 98/29365中公开；全部文献通过引用整体结合到本文中。
公开的系统和装置使用各种形状和大小的刺入元件刺穿皮肤的最外层(即角质层)。在这些参考文献中公开的刺入元件通常由薄、平元件，例如垫或片垂直展开。在某些此类装置中的刺入元件极其微小，有些具有的微喷射体长度仅为约25-400μm，微喷射体厚度仅约5-50μm。这些微小刺入/切割元件在角质层制备相应的小的微裂隙/微切口，用于促进透皮药物释放穿过。
公开的系统还典型地包括储存药物的储库和例如通过装置本身的中空齿从储库通过角质层传递药物的释药系统。这种装置的一个实例在WO 93/17754中公开，它具有液体药物储库。但是，必须给储库加压，迫使液体药物通过微管状元件和进入皮肤。此类装置的劣势包括加入加压液体储库增加复杂性和费用，以及由于存在压力驱动释药系统的复杂性。
如美国专利申请号10/045,842所公开的那样，该文献通过引用结合到本文中，也可以将待释放的活性药物涂覆在微喷射体上，而非包含在物理储库。这就省略分离物理储库和开发储库专用药物制剂或组合物的必要性。
然而，这种涂覆的微喷射系统的缺点是所释放活性剂，特别是免疫活性剂的最大量受到限制，因为微喷射体(及其阵列)刺入角质层的能力随涂层厚度增加而下降。再一个缺点是目前可得到的涂覆微喷射系统限于释放一种活性剂。
因此，需要提供经涂覆的微喷射体透皮释放多种生物活性剂，特别是免疫活性剂的装置和方法。
也需要提供同时给予几种疫苗的便利方法，这些疫苗根据物理化学的观点可能是不相容的。
因此，本发明的一个目的是提供同时透皮释放多种免疫活性剂的装置和方法，该装置和方法基本上减少或消除与现有技术免疫活性剂释放方法和系统相关的缺点和不利。
本发明的另一个目的是提供基本上同时透皮释放多种疫苗的装置和方法，该装置和方法包括微喷射体阵列，该阵列具有许多用不同的生物相容涂层涂覆的阵列区域；各涂层包括不同的疫苗。
本发明的另一个目的是提供基本上同时透皮释放多种疫苗的装置和方法，该装置和方法包括具有许多微喷射体的微喷射体阵列，所述许多微喷射体中至少两个用不同的生物相容涂层涂覆，所述涂层具有不同的疫苗或疫苗和置于其中的助剂。
发明概述
根据以上目的和以下将会提及和显而易见的那些目的，根据本发明的一个实施方案，透皮释放多种免疫活性剂的装置和方法一般包括具有微喷射体阵列的释放系统，该微喷射体阵列包括许多适用于刺穿角质层进入表皮下层或表皮和真皮层的微喷射体，该微喷射体阵列具有许多阵列区域，至少两个该阵列区域具有沉积在其上的不同生物相容涂层，其中至少一个阵列区域涂层包括至少一种免疫活性剂。
在一个实施方案中，各阵列区域上的生物相容涂层包括不同的免疫活性剂。
在另一个实施方案中，第一个阵列区域中的生物相容涂层包括免疫活性剂，第二个阵列区域中的生物相容涂层包括助剂。
优选免疫活性剂包括抗原药物或选自以下的疫苗：病毒和细菌、基于蛋白的疫苗、基于多糖的疫苗、基于核酸的疫苗，以及免疫反应增大助剂。
合适的抗原药物包括但不限于蛋白质形式的抗原、多糖缀合物、低聚糖及脂蛋白。这些亚单位疫苗包括：百日咳博德特氏菌(Bordetellapertussis)(重组PT疫苗-无细胞)；破伤风梭菌(Clostridium tetani)(纯化，重组)；白喉棒杆菌(Corynebacterium diphtheriae)(纯化，重组)；巨细胞病毒(糖蛋白亚单位)；A组链球菌(Streptococcus)(糖蛋白亚单位，A组多糖与破伤风类毒素的糖缀合物，与毒性亚单位载体连接的M蛋白/肽，M蛋白，多价特异性类型表位，半胱氨酸蛋白酶，C5a肽酶)；B型肝炎病毒(重组Pre S1、Pre-S2、S，重组核心蛋白)；C型肝炎病毒(重组体-表达表面蛋白和表位)；人乳头瘤病毒(Capsid蛋白，TA-GN重组蛋白L2和E7[来自HPV-6]，来自HPV-11的MEDI-501重组VLP L1，四价重组BLP L1[来自HPV-6]，HPV-11，HPV-16及HPV-18，LAMP-E7[来自HPV-16])；侵肺军团菌(Legionellapneumophila)(纯化的细菌表面蛋白)；脑膜炎奈瑟氏球菌(Neisseriameningitides)(与破伤风类毒素的糖缀合物)；铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)(合成肽)；风疹病毒(合成肽)；肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)(与B型脑膜炎球菌(meningococcal)OMP缀合的糖缀合物[1、4、5、6B、9N、14、18C、19V、23F]；与CRM197缀合的糖缀合物[4、6B、9V、14、18C、19F、23F]；与CRM1970缀合的糖缀合物[1、4、5、6B、9V、14、18C、19F、23F]；苍白密螺旋体(Treponema pallidum)(表面脂蛋白)；水痘-带状疱疹病毒(亚单位，糖蛋白)；和霍乱弧菌(Vibrio cholerae)(缀合脂多糖)。
全病毒或细菌包括但不限于减弱或杀灭的病毒，例如巨细胞病毒、B型肝炎病毒、C型肝炎病毒、人乳头瘤病毒、风疹病毒和水痘带状疱疹病毒；减弱或杀灭的细菌，例如百日咳博德特氏菌(Bordetellapertussis)、破伤风梭菌(Clostridium tetani)、白喉棒杆菌(Corynebacterium diphtheriae)、A组链球菌(Streptococcus)、侵肺军团菌(Legionella pneumophila)、脑膜炎奈瑟氏球菌(Neisseriameningitdis)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、苍白密螺旋体(Treponema pallidum)和霍乱弧菌(Vibrio cholerae)，及其混合物。
另一些含抗原药物的市售疫苗包括但不限于流感疫苗包括流行性感冒流感疫苗、莱姆(Lyme)病疫苗、狂犬病疫苗、麻疹疫苗、流行性腮腺炎疫苗、风疹疫苗、百日咳疫苗、破伤风疫苗、伤寒疫苗、鼻病毒疫苗、B型流感嗜血杆菌(hemophilus)疫苗、脊髓灰质炎疫苗、肺炎球菌(pneumococal)疫苗、脑膜炎球菌(menningococcal)疫苗、RSU疫苗、疱疹疫苗、HIV疫苗、水痘疫苗、天花疫苗、肝炎疫苗(包括A、B和D型)和白喉疫苗。
包含核酸的疫苗包括但不限于单链和双链核酸，例如超螺旋质粒DNA；线型质粒DNA；粘粒；细菌人工染色体(BACs)；酵母人工染色体(YACs)；哺乳动物人工染色体；及RNA分子，例如mRNA。核酸也可与蛋白质药物偶联，或可包括一种或多种化学修饰，例如硫代磷酸酯部分。
可包含疫苗的合适免疫反应增大助剂以及疫苗抗原包括磷酸铝凝胶；氢氧化铝；藻类(algal)葡聚糖；β-葡聚糖；霍乱毒素B亚单位；CRL 1005；平均值为x＝8及y＝205的ABA嵌段聚合物；γ菊粉(inulin)：线型(非支链)β-D(2-＞1)聚呋喃果糖氧基-α-D-葡萄糖；Gerbu助剂：N-乙酰基氨基葡萄糖-(β 1-4)-N-乙酰基胞壁酰基-L-丙氨酰基-D-谷氨酰胺(GMDP)、氯化二甲基二(十八烷基)铵(DDA)、L-脯氨酸锌盐络合物(Zn-Pro-8)；咪喹莫特(1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；ImmTherTM：N-乙酰基葡糖氨基-N-乙酰基胞壁酰基-L-丙氨酸-D-异谷氨酸-L-丙氨酸-丙三醇二棕榈酸酯；MTP-PE脂质体：C59H108N6O19PNa-3H2O(MTP)；Murametide：Nac-Mur-L-Ala-D-Gln-OCH3；Pleuran：β-葡聚糖；QS-2 1；S-28463：4-氨基-α，α-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-乙醇；salvo肽：VQGEESNDK·HCl(IL-1 β 163-17 1肽)；和苏氨酰基-MDP(TermurtideTM)：N-乙酰基胞壁酰基-L-苏氨酰基-D-异谷氨酰胺和白介素18、IL-2、IL-12、IL-15，助剂也包括DNA低聚核苷酸，例如含CpG的低聚核苷酸。另外，可使用编码免疫-调节淋巴因子如IL-18、IL-2、IL-12、IL-15、IL-4、IL-10、γ干扰素及NFκB调节信号蛋白的核酸序列。
免疫反应增大助剂可单独配制或与疫苗抗原一起配制。
在本发明的一个实施方案中，微喷射体阵列的微喷射体密度至少为约10个微喷射体/cm2，优选至少为约100个微喷射体/cm2，更优选在至少约200-3000个微喷射体/cm2的范围内。
优选微喷射体的喷射体长度小于145μm，更优选为约50-145μm，还更优选在约70-140μm的范围内。
在一个实施方案中，微喷射体阵列由不锈钢、钛、镍钛合金或类似的生物相容材料构成。
在替代的实施方案中，微喷射体阵列由非传导性材料例如聚合物构成。或者，微喷射体阵列可用非传导性材料例如Parylene涂覆。
在本发明的一个实施方案中，各生物相容涂层优选厚度小于100μm。在优选的实施方案中，各生物相容涂层厚度为约2-50μm。
涂覆到微喷射体阵列区域形成本发明的固体生物相容涂层的涂层制剂可包含水或非水制剂，在至少一个实施方案中，所述制剂包括至少一种免疫活性剂。在优选的实施方案中，涂层制剂包括水性制剂。
在本发明的一个实施方案中，各涂层制剂包括至少一种表面活性剂，该表面活性剂可为两性离子、两性、阳离子、阴离子或非离子型表面活性剂。合适的表面活性剂包括但不限于月桂酰两性乙酸钠、十二烷基硫酸钠(SDS)、氯化十六烷基吡啶(CPC)、十二烷基三甲基氯化铵(TMAC)、苯扎氯铵(benzalkonium，chloride)、聚山梨醇酯例如吐温20和吐温80、其他脱水山梨醇衍生物例如脱水山梨醇月桂酸酯和烷氧基化醇例如聚乙二醇单十二醚4。
在本发明的再一个实施方案中，至少一种涂层制剂，优选每种涂层制剂包括至少一种具有两亲性质的聚合物材料或聚合物，具有两亲性质的合适聚合物包括但不限于葡聚糖、羟乙基淀粉(HES)、纤维素衍生物例如羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)或乙基羟基-乙基纤维素(EHEC)以及泊洛沙姆。
在本发明的一个实施方案中，以涂层制剂计，涂层制剂中提供两亲性质的聚合物浓度优选在约0.001-70％重量范围内，更优选在约0.01-50％重量范围内，还更优选在约0.03-30％重量范围内。
在另一个实施方案中，至少一种涂层制剂，优选每种涂层制剂包括至少一种选自以下的亲水性聚合物：聚(乙烯醇)、聚(环氧乙烷)、聚(2-羟乙基-异丁烯酸酯)、聚(n-乙烯基吡咯烷酮)、聚乙二醇及其混合物以及相似的聚合物。
在优选的实施方案中，以涂层制剂计，涂层制剂中亲水性聚合物的浓度优选在约0.001-90％重量范围内，更优选在约0.01-20％重量范围内，还更优选在约0.03-10％重量范围内。
在本发明的另一个实施方案中，至少一种涂层制剂，优选每种涂层制剂包括生物相容的载体，该载体可包括但不限于人白蛋白、生物工程人白蛋白、聚谷氨酸、聚天冬氨酸、聚组氨酸、戊聚糖多硫酸酯、聚氨基酸、蔗糖、海藻糖、松三糖、棉子糖及水苏糖。
优选，以涂层制剂计，涂层制剂中生物相容的载体浓度优选在约0.001-90％范围内，更优选在约2-70％重量范围内，还更优选在约5-50％重量范围内。
在再一个实施方案中，至少一种涂层制剂，优选每种涂层制剂包括稳定剂，该稳定剂可包括但不限于非还原糖、多糖、还原糖或DNA酶抑制剂。
在另一个实施方案中，至少一种涂层制剂，优选每种涂层制剂包括血管收缩剂，该血管收缩剂可包括但不限于阿米福林、咖啡氨醇、环喷他明、去氧肾上腺素、肾上腺素、苯赖加压素、茚唑啉、美替唑啉、米多君、萘甲唑啉、异肾上腺素、奥托君、鸟氨加压素、羟甲唑啉、去氧肾上腺素、苯乙醇胺、苯丙醇胺、丙己君、伪麻黄碱、四氢唑啉、曲马唑啉、异庚胺、泰马唑啉、加压素、赛洛唑啉及其混合物。最优选的血管收缩剂包括肾上腺素、萘甲唑啉、四氢唑啉茚唑啉、美替唑啉、曲马唑啉、泰马唑啉、羟甲唑啉和赛洛唑啉。
血管收缩剂的浓度(如果采用)以涂层制剂计，优选在约0.1-10％重量范围内。
在本发明的还另一个实施方案中，至少一种涂层制剂，优选每种涂层制剂包括至少一种“通路开放调节剂”，该调节剂可包括但不限于：渗透剂(例如氯化钠)，两性离子化合物(例如氨基酸)及抗炎药例如倍他米松21-磷酸二钠盐、曲安奈德21-磷酸二钠、盐酸氢可他酯、氢化可的松21-磷酸二钠盐、甲泼尼龙21-磷酸二钠盐、甲泼尼龙21-琥珀酸钠盐、帕拉米松磷酸二钠和泼尼松龙21-琥珀酸钠盐，及抗凝血药例如柠檬酸、柠檬酸盐(例如柠檬酸钠)、右旋糖酐(dextrin)硫酸钠、阿司匹林和EDTA。
优选，本发明各涂层制剂的粘度小于约5泊，更优选在约0.3-2.0泊范围内。
根据本发明的一个实施方案，同时释放多种免疫活性剂的方法包括以下步骤：(i)提供具有许多微喷射体的微喷射体阵列，该微喷射体阵列具有许多阵列区域，(ii)用第一生物相容涂层涂覆在第一阵列区域的至少第一微喷射体，该第一生物相容涂层具有第一种免疫活性剂，(iii)用第二生物相容涂层涂覆在第二阵列区域的至少第二微喷射体，该第二生物相容涂层具有第二种免疫活性剂，和(iv)将所涂覆的微喷射体阵列施用至患者皮肤。
根据本发明的再一个实施方案，释放多种免疫活性剂的方法包括以下步骤：(i)提供具有许多微喷射体的微喷射体阵列，该微喷射体阵列具有至少第一和第二阵列区域，(ii)用第一生物相容涂层涂覆第一阵列区域，该第一生物相容涂层包含免疫活性剂，(iii)用第二生物相容涂层涂覆第二阵列区域，该第二生物相容涂层包含免疫反应增大助剂，和(iv)将所涂覆的微喷射体阵列施用至患者皮肤。
附图简述
按附图说明，通过以下和对本发明优选的实施方案更具体描述，进一步特征和优势将会显而易见，其中如引用的字符通常是指整个视图的相同部分或元件，和其中：
图1为本发明微喷射体阵列一个实施方案的部分透视图；
图2为图1所示微喷射体阵列的透视图，该微喷射体阵列具有沉积在微喷射体上的生物相容涂层；
图3为本发明具有粘性被衬的微喷射体阵列侧面图；
图4为本发明微喷射体阵列另一个实施方案的部分透视图；
图5至图7为本发明微喷射体阵列几个实施方案的示意图，该微喷射体阵列具有不同的微喷射体阵列区域及其图案；
图8为本发明的微喷射元件置于其中的定位器侧面图；
图9为图8所示定位器的透视图；和
图10为图8所示涂药器和定位器的透视图。
发明详述
在详细描述本发明前，应理解本发明不限于具体例举物质、制剂、方法或结构，因此它们当然可改变。因此，尽管在实施本发明中可使用与本文中所述那些相似或等同的许多物质和方法，但本文描述的是优选的物质和方法。
还应理解本文中所用的术语仅用于描述本发明具体的实施方案目的，并非用于限定。
除另有定义外，本文中使用的所有技术和科学术语具有本发明有关领域中的普通技术人员通常理解的相同含义。
另外，本文中引用的所有出版物、专利和专利申请，无论上文或下文均通过引用整体结合到本文中。
最后，除另有明确规定外，在本说明书和权利要求书中使用的单数形式“一”和“该”包括复数指示物。因此，例如涉及的“一种免疫活性剂”包括两种或多种此类药物；涉及的“一种微喷射体”包括两种或多种此类微喷射体等。
定义
本文中所使用术语“透皮”指为局部或全身治疗目的而将药物释放进入和/或通过皮肤。
本文中所使用术语“透皮通量”指透皮释放的速率。
本文中使用的术语“共释放”表示在释放药物前，在药物透皮流入前和期间、药物透皮流入期间、药物透皮流入期间和之后和/或药物透皮流入之后，透皮给予一种或多种补充剂。此外，可将两种或多种免疫活性剂配制在本发明的一个生物相容涂层中，导致一个阵列区域的不同免疫活性剂共释放。
本文中使用的术语“生物活性剂”指含有活性剂或药物的物质组合物或混合物，其在以治疗有效量给予时药理上有效。此类活性剂的实例包括但不限于小分子量化合物、多肽、蛋白质、寡核苷酸、核酸和多糖。
本文中使用的术语“免疫活性剂”指含有抗原药物和/或“疫苗”的物质组合物或混合物，该抗原药物和/或“疫苗”源自当以免疫有效量给予时能够触发有益免疫反应的任何来源。免疫活性剂的实例包括但不限于病毒和细菌、基于蛋白的疫苗、基于多糖的疫苗和基于核酸的疫苗。
合适的免疫活性剂包括但不限于蛋白质形式的抗原、多糖缀合物、低聚糖及脂蛋白。这些亚单位疫苗包括：百日咳博德特氏菌(Bordetella pertussis)(重组PT疫苗-无细胞)；破伤风梭菌(Clostridiumtetani)(纯化，重组)；白喉棒杆菌(Corynebacterium diphtheriae)(纯化，重组)；巨细胞病毒(糖蛋白亚单位)；A组链球菌(Streptococcus)(糖蛋白亚单位，A组多糖与破伤风类毒素的糖缀合物，与毒性亚单位载体连接的M蛋白/肽，M蛋白，多价特异性类型表位，半胱氨酸蛋白酶，C5a肽酶)；B型肝炎病毒(重组Pre S1、Pre-S2、S，重组核心蛋白)；C型肝炎病毒(重组体-表达表面蛋白和表位)；人乳头瘤病毒(Capsid蛋白，TA-GN重组蛋白L2和E7[来自HPV-6]，来自HPV-11的MEDI-501重组VLP L1，四价重组BLP L1[来自HPV-6]，HPV-11，HPV-16及HPV-18，LAMP-E7[来自HPV-16])；侵肺军团菌(Legionellapneumophia)(纯化的细菌表面蛋白)；脑膜炎奈瑟氏球菌(Neisseriameningitides)(与破伤风类毒素的糖缀合物)；铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)(合成肽)；风疹病毒(合成肽)；肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)(与B型脑膜炎球菌(meningococcal) OMP缀合的糖缀合物[1、4、5、6B、9N、14、18C、19V、23F1；与CRM197缀合的糖缀合物[4、6B、9V、14、18C、19F、23F]；与CRM1970缀合的糖缀合物[1、4、5、6B、9V、14、18C、19F、23F]；苍白密螺旋体(Treponemapallidum)(表面脂蛋白)；水痘-带状疱疹病毒(亚单位，糖蛋白)；和霍乱弧菌(Vibrio cholerae)(缀合脂多糖)。
全病毒或细菌包括但不限于减弱或杀灭的病毒，例如巨细胞病毒、B型肝炎病毒、C型肝炎病毒、人乳头瘤病毒、风疹病毒和水痘-带状疱疹病毒；减弱或杀灭的细菌，例如百日咳博德特氏菌(Bordetellapertussis)、破伤风梭菌(Clostridium tetani)、白喉棒杆菌(Corynebacterium diphtheriae)、A组链球菌(Streptococcus)、侵肺军团菌(Legionella pneumophila)、脑膜炎奈瑟氏球菌(Neisseria meningitis)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)、苍白密螺旋体(Treponema pallidum)和霍乱弧菌(Vibriocholerae)，及其混合物。
许多含抗原药物的市售疫苗在本发明中也有用，它们包括但不限于流感疫苗、莱姆病疫苗、狂犬病疫苗、麻疹疫苗、流行性腮腺炎疫苗、水痘疫苗、天花疫苗、肝炎疫苗、百日咳疫苗和白喉疫苗。
可按本发明方法释放的、包含核酸的疫苗包括但不限于单链和双链核酸，例如超螺旋质粒DNA；线型质粒DNA；粘粒；细菌人工染色体(BACs)；酵母人工染色体(YACs)；哺乳动物人工染色体；及RNA分子，例如mRNA。核酸的大小最大可达到数千千碱基。核酸也可与蛋白质药物偶联或可包括一种或多种化学修饰，例如硫代磷酸酯部分。
可包含疫苗的合适免疫反应增大助剂以及疫苗抗原包括但不限于磷酸铝凝胶；氢氧化铝；藻类葡聚糖；β-葡聚糖；霍乱毒素B亚单位；CRL 1005；平均值为x＝8及y＝205的ABA嵌段聚合物；γ菊粉：线型(非支链)β-D(2-＞1)聚呋喃果糖氧基-α-D-葡萄糖；Gerbu助剂：N-乙酰基氨基葡萄糖-(β1-4)-N-乙酰基胞壁酰基-L-丙氨酰基-D-谷氨酰胺(GMDP)、氯化二甲基二(十八烷基)铵(DDA)、L-脯氨酸锌盐络合物(Zn-Pro-8)；咪喹莫特(1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；ImmTherTM：N-乙酰基葡糖氨基-N-乙酰基胞壁酰基-L-丙氨酸-D-异谷氨酸-L-丙氨酸-丙三醇二棕榈酸酯；MTP-PE脂质体：C59H108N6O19PNa-3H2O(MTP)；Murametide：Nac-Mur-L-Ala-D-Gln-OCH3；Pleuran：β-葡聚糖；QS-21；S-28463：4-氨基-α，α-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-乙醇；salvo肽：VQGEESNDK·HCl(IL-1β163-171肽)；和苏氨酰基-MDP(TermurtideTM)：N-乙酰基胞壁酰基-L-苏氨酰基-D-异谷氨酰胺和白介素18、IL-2、IL-12、IL-15，助剂也包括DNA低聚核苷酸，例如含CpG的低聚核苷酸。另外，可使用编码免疫-调节淋巴因子如IL-18、Il-2、IL-12、IL-15、IL-4、IL-10、γ干扰素及NF κB调节信号蛋白的核酸序列。
本文使用的术语“生物有效量”或“生物有效率”指刺激或引发所期望免疫反应(通常产生有益结果)所需免疫活性剂的量或比率。本发明涂层采用免疫活性剂的量将是释放一定量免疫活性剂所必需的量，所述一定量免疫活性剂为达到所期望免疫结果所需。实际上，该量变化范围很大，取决于释放的具体免疫活性剂、释放部位和将免疫活性剂释放到皮肤组织的溶出度和释放动力学。
本领域技术人员可认识到，通过改变微喷射体阵列(或贴剂)尺寸、密度等，自各阵列区域释放的免疫活性剂的剂量也可变化。
本文使用的术语“涂层制剂”是指并包括用于涂覆微喷射体和/或阵列区域的自由流动组合物或混合物。
本文使用的术语“生物相容涂层”和“固体涂层”是指并包括基本上为固态的“涂层制剂”。
本文中使用的术语“微喷射体”是指适宜刺入或切穿活动物，尤其哺乳动物和更尤其人皮肤的角质层进入表皮下层或表皮和真皮层的刺入元件。
在本发明的一个实施方案中，刺入元件的喷射体长度小于1000μm。在再一个实施方案中，刺入元件的喷射体长度小于500μm，更优选小于250μm。此外，微喷射体的宽度(在图1中标为“W”)在约25-500微米的范围内，厚度在约10-100微米的范围内。微喷射体可制成不同形状，例如针、刀片、钉、钻孔器及其组合。
在适用于使出血和刺激减小到最小的再一个实施方案中，微喷射体的喷射体长度优选小于145微米，更优选在约50-145微米的范围内，甚至更优选在约70-140微米的范围内。
本文中使用的术语“微喷射体阵列”和“微喷射元件”一般是指用于刺入角质层的排成阵列的许多微喷射体。可通过在许多微喷射体薄片上蚀刻或打孔，并折叠或弯曲微喷射体使其离开片平面，形成例如图1所示的结构，从而形成微喷射体阵列。还可用其它已知方法，例如按美国专利号6,050,988(通过引用整体结合到本文中)中公开，通过沿每条边缘形成具有微喷射体的一个或多个条而形成微喷射体阵列。
如上所述，本发明包括透皮释放多种免疫活性剂的装置和方法，该装置和方法包括具有微喷射体阵列的释放系统，该微喷射体阵列包括许多适用于刺穿角质层进入表皮下层或表皮和真皮层的微喷射体，该微喷射体阵列具有许多阵列区域，至少两个该阵列区域具有沉积在其上的不同生物相容涂层，其中至少一个涂层包括至少一种免疫活性剂。
在本发明的一个实施方案中，至少第一阵列区域涂层包括第一种免疫活性剂，至少第二阵列区域涂层包括免疫反应增大助剂。
在另一个实施方案中，第一阵列区域涂层包括第一种免疫活性剂，第二阵列区域涂层包括第二种免疫活性剂。
在优选的实施方案中，第一种和第二种免疫活性剂是不同的。
根据本发明，当刺穿皮肤的角质层时，各阵列区域的生物相容涂层通过体液(细胞内液体和细胞外液体例如组织液)溶解，免疫活性剂或药物被释放进入皮肤(即一次性大剂量释放)进行全身治疗。
具有本领域常规技能的技术人员可认识到，本发明因此提供给予多联疫苗的便利并高度有效的方法，不管从物理化学的观点看是相容还是不相容。
根据本发明，各涂层溶出和释放的动力学取决于许多因素，包括免疫活性剂的性质、涂覆方法，涂层厚度和涂层组合物(例如存在涂层制剂添加剂)。根据释放动力学曲线，可能需要维持涂覆微喷射体与皮肤长时间的刺入关系。这可通过用粘合剂(或粘结层)，或通过使用例如图4所示和WO 97/48440中所述锚式(anchored)微喷射体使微喷射元件粘固在皮肤而实现，该文献通过引用整体结合到本文中。
现在来看图1和图2，图中显示本发明使用微喷射元件(或贴剂)30的一个实施方案。如图1所示，微喷射元件30包括具有许多微喷射体34的微喷射体阵列32。微喷射体34优选以基本上90度角从片36延伸，在所描述实施方案中包括孔38(见图2)。
根据本发明，片36可结合至释放贴剂，包括片36的背衬40，并可另外包括使贴剂与皮肤粘着的粘结带(未显示)(见图3)。在该实施方案中，微喷射体34通过在薄金属片36上蚀刻或打孔出许多微喷射体34，并将微喷射体34从片36的平面外弯曲而形成。
在本发明的一个实施方案中，微喷射体阵列32的微喷射体密度至少为约10个微喷射体/cm2，优选至少约100个微喷射体/cm2，更优选在至少约200-3000个微喷射体/cm2的范围内。也优选每单位面积药物通过的孔数至少为约10孔/cm2，并且少于约3000孔/cm2。
如所述，微喷射体34的喷射体长度优选小于1000微米。在一个实施方案中，微喷射体34的喷射体长度小于500微米，更优选小于250微米。微喷射体34也优选宽度为约25-500微米，厚度为约10-100微米。在目前优选的实施方案中，微喷射体的长度为约50-145微米，更优选为约70-140微米。
现在看图4，该图显示可在本发明范围内使用的另一个微喷射元件实施方案50。微喷射元件50只包括具有许多微喷射体54的微喷射体阵列52。优选微喷射体54以基本上90度角从片51延长，其同样包括孔56。
如图4所示，微喷射体54中有几个包括置于接近前缘的定位元件或锚58。如上所述，定位元件58促进微喷射元件50粘结至患者皮肤。
微喷射元件(如30、50)和/或阵列可由各种金属例如不锈钢、钛、镍钛合金或类似的生物相容材料制备。优选，微喷射元件由钛制备。
根据本发明，微喷射元件和阵列也可由非传导性材料例如聚合物构成。或者，微喷射元件和/或阵列可用非传导性材料例如Parylene、或疏水性材料例如Teflon、硅或其他低能量材料涂覆。熟知的疏水性材料及相关基质(例如photoreist)层在美国临时申请No.60/484,142中提出，该临时申请通过引用结合到本文中。
可由本发明采用的微喷射元件和阵列包括但不限于美国专利No.6,083,196、6,050,988和6,091,975以及美国专利公布号2002/0016562中公开的元件，这些文献通过引用而整体结合到本文中。
可由本发明采用的其他微喷射元件和阵列包括通过用硅片蚀刻技术蚀刻硅或用蚀刻微模模塑塑料形成的元件，例如在美国专利号5,879,326中公开的元件，该文献通过引用整体结合到本文中。
现在看图5-7，图中显示具有不同阵列区域图案的各种微喷射体阵列60a、60b、60c。应理解阵列60a、60b、60c及与之有关的阵列图案仅仅是示例性图案，因此不应以任何方式视为对本发明范围的限制。的确，如具有本领域普通技能的技术人员所认识，微喷射体阵列和图案可包括各种形状、尺寸和结构。各阵列区域也可连接在一起(即物理性连接)或在空间上分开。而且，含疫苗的生物相容涂层的数量和位置也可变化，以有利于不同的相容和/或不相容疫苗及其所需剂量的释放。
现在看图5，所述微喷射体阵列60a包括3个基本上圆形且不同的阵列区域61、62、63。如所述，各阵列区域61、62、63可具有基本上类似或不同的尺寸并因此具有基本上类似或不同的面积。
根据本发明，各阵列区域61、62、63包括其中沉积至少一种免疫活性剂的生物相容涂层64、65、66。在所述实施方案中，在各阵列区域61、62、63中的各生物相容涂层64、65、66含有不同的免疫活性剂。
在替代实施方案中，在两个阵列区域如区域61和63含有一种免疫活性剂，在其余的阵列区域如区域62含有不同的免疫活性剂。
现在看图6，途中显示具有六边形图案的再一个微喷射体阵列60b，其优选分成6个阵列区域70-75。根据本发明，阵列区域70-75可同样具有基本上类似或不同的形状和尺寸。
在描述的实施方案中，阵列区域71、73和75包括含第一种免疫活性剂的第一生物相容涂层76；阵列区域72和74包括含有第二种免疫活性剂的第二生物相容涂层77；和阵列区域70包括含第三种免疫活性剂的第三生物相容涂层78。
如所述，不同涂层的数目和位置以及因此置于其中的疫苗可以变化，以便适应所需数目的疫苗和/或其剂量的释放。通过实例，在一个替代实施方案中，各阵列区域70-75含有不同的涂层，所述涂层中具有不同的置于其中的免疫活性剂。
现在看图7，该图显示还另一个微喷射体阵列的实施方案60c。如图7所示，微喷射体阵列60c具有基本上矩形的形状，并包括基本上矩形的阵列图案。
在所阐明的实施方案中，阵列图案包括三个线型阵列区域80、81、82。根据本发明，阵列区域80、81、82在形状上可同样基本上类似或不同。
如图7所示，各阵列区域80、81、82包括不同生物相容涂层83、84、85，所述涂层具有至少一种置于其中的不同免疫活性剂。
同样，不同涂层的数目和位置以及因此置于其中的疫苗可以变化，以便适应所需数目的疫苗和/或其剂量的释放。通过实例，在一个替代实施方案中，阵列包括5个线型区域，各区域含有不同的涂层，所述图层具有置于其中的不同免疫活性剂。
现在，来看图2，图2显示微喷射体阵列30的一部分，其具有用生物相容涂层35涂覆的微喷射体34。根据本发明，涂层35可部分或全部覆盖各微喷射体34。例如，涂层35可以为在微喷射体34上的干图案(pattern)涂层。涂层35也可在微喷射体34形成之前或之后涂覆。
根据本发明，在各阵列区域的涂层35可通过各种已知方法涂覆到微喷射体34。优选，涂层仅涂覆到微喷射元件30或微喷射体34刺入皮肤的那些部分(例如尖端39)。
一种这样的涂布方法包括侵涂。侵涂可被描述为通过将微喷射体34部分或全部浸在涂层溶液中来涂覆微喷射体的方法。通过使用部分浸入技术，可限制涂层35仅涂覆于微喷射体34的尖端39上。
再一种涂布方法包括辊涂，该方法采用辊涂机理，同样地限制涂层35仅涂覆于微喷射体34的尖端39上。辊涂方法在美国申请号10/099,604(公布号2002/0132054)中公开，该申请通过引用整体结合到本文中。正如在所提到的申请中详细讨论的那样，所公开的辊涂方法提供了在刺入皮肤时不容易从微喷射体34上脱落的平滑涂层。
根据本发明，微喷射体34还可包括适用于接受和/或增加涂层35体积的手段，例如孔(未显示)、槽(未显示)、表面不规则性(未显示)或类似的改进，其中这些手段提供增加的表面积，在之上可沉积更大量的涂层。
可在本发明范围内使用的再一种涂布方法包括喷涂。根据本发明，喷涂可包括涂层组合物的雾状悬浮液的形成。在一个实施方案中，将具有约10-200微微升液滴大小的雾状悬浮液喷在微喷射体10上，然后干燥。
也可使用图案涂布法涂覆微喷射体34。可采用图案涂布法，使用分配系统将沉积的液体定位在微喷射体表面上。优选沉积液体的量为0.1-20毫微升/微喷射体。适宜准确定量的液体分配器的实例在美国专利号5,916,524；5,743,960；5,741,554；和5,738,728中公开；这些专利均通过引用结合到本文中。
也可用使用已知螺线管阀分配器的喷墨技术涂布微喷射体涂层制剂或溶液，任选通过通常使用电场控制的流体流动方法和定位方法。其它印刷工业的液体分配技术或本领域中已知类似液体分配技术可用于涂布本发明的图案涂层。
现在来看图8和9，为存储和应用，微喷射体阵列30优选通过粘性拉环(tabs)6悬挂在环定位器40上，如共同待审的美国申请No.09/976,762(公布号2002/0091357)中详细描述的那样，该申请通过引用而整体结合到本文中。
微喷射元件30置于环定位器40后，将微喷射元件30施用至患者皮肤。优选用冲击涂药器45将微喷射元件30施用于皮肤，例如图10所示，和共同待审美国申请号09/976,798中所描述，该申请通过引用整体结合到本文中。
如所述，在本发明优选的实施方案中，将涂层制剂涂覆到微喷射体阵列32，形成包含水性制剂的固体涂层。在替代实施方案中，涂层制剂包含非水制剂。根据本发明，各免疫活性剂可溶解在生物相容载体中，或悬浮在该载体中。
如所述，在本发明优选的实施方案中，免疫活性剂包含选自以下的疫苗(或抗原药物)：病毒和细菌、基于蛋白的疫苗、基于多糖的疫苗和基于核酸的疫苗。
合适的抗原药物包括但不限于蛋白质形式的抗原、多糖缀合物、低聚糖及脂蛋白。这些亚单位疫苗包括：百日咳博德特氏菌(Bordetellapertussis)(重组PT疫苗-无细胞)；破伤风梭菌(Clostridium tetani)(纯化，重组)；白喉棒杆菌(Corynebacterium diphtheriae)(纯化，重组)；巨细胞病毒(糖蛋白亚单位)；A组链球菌(Streptococcus)(糖蛋白亚单位，A组多糖与破伤风类毒素的糖缀合物，与毒性亚单位载体连接的M蛋白/肽，M蛋白，多价特异性类型表位，半胱氨酸蛋白酶，C5a肽酶)；B型肝炎病毒(重组Pre S1、Pre-S2、S，重组核心蛋白)；C型肝炎病毒(重组体-表达表面蛋白和表位)；人乳头瘤病毒(Capsid蛋白，TA-GN重组蛋白L2和E7[来自HPV-6]，来自HPV-11的MEDI-501重组VLP L1，四价重组BLP L1[来自HPV-6]，HPV-11，HPV-16及HPV-18，LAMP-E7[来自HPV-16])；侵肺军团菌(Legionellapneumophila)(纯化的细菌表面蛋白)；脑膜炎奈瑟氏球菌(Neisseriameningitides)(与破伤风类毒素的糖缀合物)；铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)(合成肽)；风疹病毒(合成肽)；肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)(与B型脑膜炎球菌(meningococcal) OMP缀合的糖缀合物[1、4、5、6B、9N、14、18C、19V、23F]；与CRM197缀合的糖缀合物[4、6B、9V、14、18C、19F、23F]；与CRM1970缀合的糖缀合物[1、4、5、6B、9V、14、18C、19F、23F]；苍白密螺旋体(Treponema pallidum)(表面脂蛋白)；水痘-带状疱疹病毒(亚单位，糖蛋白)；和霍乱弧菌(Vibrio cholerae)(缀合脂多糖)。
全病毒或细菌包括但不限于减弱或杀灭的病毒，例如巨细胞病毒、B型肝炎病毒、C型肝炎病毒、人乳头瘤病毒、风疹病毒和水痘带状疱疹病毒；减弱或杀灭的细菌，例如百日咳博德特氏菌(Bordetellapertussis)、破伤风梭菌(Clostridium tetani)、白喉棒杆菌(Corynebacterium diphtheriae)、A组链球菌(Streptococcus)、侵肺军团菌(Legionella pneumophila)、脑膜炎奈瑟氏球菌(Neisseria meningitis)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)、苍白密螺旋体(Treponema pallidum)和霍乱弧菌(Vibriocholerae)，及其混合物。
另一些含抗原药物的市售疫苗包括但不限于流感疫苗包括流行性感冒流感疫苗、莱姆病疫苗、狂犬病疫苗、麻疹疫苗、流行性腮腺炎疫苗、风疹疫苗、百日咳疫苗、破伤风疫苗、伤寒疫苗、鼻病毒疫苗、B型流感嗜血杆菌疫苗、脊髓灰质炎疫苗、肺炎球菌(pneumococal)疫苗、脑膜炎球菌(menningococcal)疫苗、RSU疫苗、疱疹疫苗、HIV疫苗、水痘疫苗、天花疫苗、肝炎疫苗(包括A、B和D型)和白喉疫苗。
包含核酸的疫苗包括但不限于单链和双链核酸，例如超螺旋质粒DNA；线型质粒DNA；粘粒；细菌人工染色体(BACs)；酵母人工染色体(YACs)；哺乳动物人工染色体；及RNA分子，例如mRNA。核酸的大小最大可达到数千千碱基。另外，在本发明的某些实施方案中，核酸可与蛋白质药物偶联或可包括一种或多种化学修饰，例如硫代磷酸酯部分。核酸的编码序列包括抗所期望免疫反应的抗原序列。另外，在DNA的情况中，启动子和聚腺苷酸化序列也结合至疫苗构件中。可被编码的抗原包括所有感染性疾病的抗原成分、病原体以及癌抗原。因此核酸应用于例如感染性疾病、癌症、变应性疾病、自身免疫性疾病及炎性疾病领域。
可包含疫苗的合适免疫反应增大助剂以及疫苗抗原包括但不限于磷酸铝凝胶；氢氧化铝；藻类葡聚糖；β-葡聚糖；霍乱毒素B亚单位；CRL1005；平均值为x＝8及y＝205的ABA嵌段聚合物；γ菊粉：线型(非支链)β-D(2-＞1)聚呋喃果糖氧基-α-D-葡萄糖；Gerbu助剂：N-乙酰基氨基葡萄糖-(β1-4)-N-乙酰基胞壁酰基-L-丙氨酰基-D-谷氨酰胺(GMDP)、氯化二甲基二(十八烷基)铵(DDA)、L-脯氨酸锌盐络合物(Zn-Pro-8)；咪喹莫特(1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；ImmTherTM：N-乙酰基葡糖氨基-N-乙酰基胞壁酰基-L-丙氨酸-D-异谷氨酸-L-丙氨酸-丙三醇二棕榈酸酯；MTP-PE脂质体：C59H108N6O19PNa-3H2O(MTP)；Murametide：Nac-Mur-L-Ala-D-Gln-OCH3；Pleuran：β-葡聚糖；QS-21；S-28463：4-氨基-α，α-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-乙醇；salvo肽：VQGEESNDK·HCl(IL-1β163-171肽)；和苏氨酰基-MDP(TermurtideTM)：N-乙酰基胞壁酰基-L-苏氨酰基-D-异谷氨酰胺和白介素18、IL-2、IL-12、IL-15，助剂也包括DNA低聚核苷酸，例如含CpG的低聚核苷酸。另外，可使用编码免疫-调节淋巴因子如IL-18、IL-2、IL-12、IL-15、IL-4、IL10、γ干扰素及NF κB调节信号蛋白的核酸序列。
根据本发明，各涂层制剂可包括至少一种润湿剂。合适的润湿剂包括表面活性剂和提供两亲性质的聚合物。
因此，在本发明的一个实施方案中，至少一种涂层制剂，优选每种涂层制剂包括至少一种表面活性剂。根据本发明，表面活性剂可为两性离子、两性、阳离子、阴离子或非离子型表面活性剂。合适表面活性剂的实例包括月桂酰两性乙酸钠、十二烷基硫酸钠(SDS)、氯化十六烷基吡啶(CPC)、十二烷基三甲基氯化铵(TMAC)、苯扎氯铵、聚山梨醇酯例如吐温20和吐温80、其他脱水山梨醇衍生物例如脱水山梨醇月桂酸酯和烷氧基化醇例如聚乙二醇单十二醚4。最优选的表面活性剂包括吐温20、吐温80和SDS。
在本发明的再一个实施方案中，至少一种涂层制剂，优选每种涂层制剂包括至少一种具有两亲性质的聚合物材料或聚合物。所提到的聚合物实例包括但不限于纤维素衍生物，例如羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)或乙基羟乙基纤维素(EHEC)以及泊洛沙姆。
在本发明的一个实施方案中，以涂层制剂计，具有两亲性质的聚合物浓度优选在约0.01-20％重量范围内，更优选在约0.03-10％重量范围内。甚至更优选，以涂层制剂计，聚合物的浓度在约0.1-5％重量范围内。
具有本领域一般技能的技术人员将认识到，所提到的润湿剂可单独使用或组合使用。
根据本发明，至少一种涂层制剂，优选每种涂层制剂还可包括亲水性聚合物。优选亲水性聚合物选自：葡聚糖、羟乙基淀粉(HES)、聚(乙烯醇)、聚(环氧乙烷)、聚(2-羟乙基异丁烯酸酯)、聚(n-乙烯基吡咯烷酮)、聚乙二醇及其混合物及相似的聚合物。正如本领域众所周知的那样，所提到的聚合物增加粘度。
以涂层制剂计，涂层制剂中亲水性聚合物的浓度优选在约0.01-50％重量范围内，更优选在约0.03-30％重量范围内。甚至更优选，以涂层制剂计，亲水性聚合物的浓度在约0.1-20％重量范围内。
根据本发明，至少一种涂层制剂，优选每种涂层制剂包括生物相容的载体，例如在共同待审的美国申请No.10/127,108中公开的那些载体，该申请通过引用整体结合到本文中。生物相容的载体实例包括人白蛋白、生物工程人白蛋白、聚谷氨酸、聚天冬氨酸、聚组氨酸、戊聚糖多硫酸酯、聚氨基酸、蔗糖、海藻糖、松三糖、棉子糖和水苏糖。
以涂层制剂计，涂层制剂中生物相容的载体浓度优选在约2-70％重量范围内，更优选在约5-50％重量范围内。甚至更优选，以涂层制剂计，生物相容的载体浓度在约10-40％重量范围内。
根据本发明，至少一种涂层制剂，优选每种涂层制剂可还包括血管收缩剂，例如在共同待审的美国申请No.10/674,626中公开的那些血管收缩剂，该申请通过引用整体结合到本文中。如在提到的共同待审的申请中阐明的那样，血管收缩剂用于在施用微喷射元件期间和之后控制出血。优选的血管收缩剂包括但不限于阿米福林、咖啡氨醇、环喷他明、去氧肾上腺素、肾上腺素、苯赖加压素、茚唑啉、美替唑啉、米多君、萘甲唑啉、异肾上腺素、奥托君、鸟氨加压素、羟甲唑啉、去氧肾上腺素、苯乙醇胺、苯丙醇胺、丙己君、伪麻黄碱、四氢唑啉、曲马唑啉、异庚胺、泰马唑啉、加压素、赛洛唑啉及其混合物。最优选的血管收缩剂包括肾上腺素、萘甲唑啉、四氢唑啉茚唑啉、美替唑啉、曲马唑啉、泰马唑啉、羟甲唑啉和赛洛唑啉。
血管收缩剂(如果采用)的浓度以涂层制剂计，优选在约0.1-10％重量范围内。
在本发明的还另一个实施方案中，至少一种涂层制剂，优选每种涂层制剂包括至少一种“通路开放调节剂”，例如在共同待审的美国申请No.09/950,436中公开的那些调节剂，该申请通过引用整体结合到本文中。如在提到的共同待审的申请中阐明的那样，通路开放调节剂防止或减少皮肤的自然愈合过程，因此防止由微喷射元件阵列在角质层中形成的通路或微裂隙的闭合。通路开放调节剂的实例包括但不限于渗透剂(例如氯化钠)和两性离子化合物(例如氨基酸)。
术语“通路开放调节剂”，如共同待审申请中所定义的那样，还包括抗炎药，例如倍他米松21-磷酸二钠盐、曲安奈德21-磷酸二钠、盐酸氢可他酯、氢化可的松21-磷酸二钠盐、甲泼尼龙21-磷酸二钠盐、甲泼尼龙21-琥珀酸钠盐、帕拉米松磷酸二钠和泼尼松龙21-琥珀酸钠盐，及抗凝血药例如柠檬酸、柠檬酸盐(例如柠檬酸钠)、右旋糖酐(dextrin)硫酸钠、阿司匹林和EDTA。
根据本发明，各涂层制剂也可包括非水溶剂，例如乙醇、氯仿、醚、丙二醇、聚乙二醇等；染料；颜料；惰性填充剂；渗透促进剂；赋形剂以及本领域已知药品或透皮装置的其它常规组分。
其他已知的制剂助剂也可加入到涂层制剂中，只要它们不对涂层制剂需要的溶解度和粘度特性以及干涂层的物理完整性造成不利影响。
为了有效地涂覆各微喷射体10，优选各涂层制剂的粘度小于约5泊。更优选各涂层制剂的粘度在约0.3-2.0泊范围内。
根据本发明，各阵列区域的涂层厚度中值优选小于100微米，更优选小于50微米。甚至更优选涂层厚度在约2-30微米的范围内。
理想的涂层厚度取决于几个因素，包括所要求的剂量及因此释放该剂量所必需的涂层厚度、每单位面积片的微喷射体密度、各阵列区域所采用涂层制剂的粘度和浓度以及所选择的涂布方法。
在所有情况中，涂覆涂层制剂后，可用各种方法干燥在微喷射体上的各涂层制剂。在本发明的一个实施方案中，涂覆的微喷射体阵列在室温条件下晾干。在另一个实施方案中，涂覆的微喷射体阵列用真空干燥。在还另一个实施方案中，涂覆的微喷射体阵列晾干，然后用真空干燥。
也可使用各种温度和湿度水平干燥微喷射体上的涂层制剂。因此，所涂覆的微喷射体阵列可采用加热、冻干、冷冻干燥或经过类似技术除去涂层中的水分。
根据本发明的一个实施方案，同时释放多种免疫活性剂的方法包括以下步骤：(i)提供具有许多微喷射体的微喷射体阵列，该微喷射体阵列具有许多阵列区域，(ii)用第一生物相容涂层涂覆在第一阵列区域的至少第一微喷射体，该第一生物相容涂层具有第一种免疫活性剂，(iii)用第二生物相容涂层涂覆在第二阵列区域的至少第二微喷射体，该第二生物相容涂层具有第二种免疫活性剂，和(iv)将所涂覆的微喷射体阵列施用至患者皮肤。
如具有本领域普通技能的的技术人员所认识，本发明并不仅仅限于多联疫苗的释放。的确，用本发明可容易地促进脱敏(desensitation)法或变应性测试的多变应原的释放。
此外，抗某些病原体的接种要求用可能不相容的多同型免疫，如具有23同型的假单胞菌属(Pseudomonas)。因此，可容易地用本发明来促进此类接种。
也可能需要免疫增强助剂的共释放来提高疫苗的免疫原性，确保血清保护(seropropection)。因此，在本发明的替代实施方案中，微喷射体阵列可包括：(i)用含有疫苗的第一生物相容涂层涂覆的至少第一阵列区域；和用含有助剂的第二生物相容涂层涂覆的至少第二阵列区域，或(ii)用含第一种疫苗的第一生物相容涂层涂覆的至少第一阵列区域；用含有第二种疫苗的第二生物相容涂层涂覆的至少第二阵列区域；和用含助剂的第三生物相容涂层涂覆的至少第三阵列区域，或(iii)用含多种疫苗的第一生物相容涂层涂覆的至少第一阵列区域；和用含助剂的第二生物相容涂层涂覆的至少第二阵列区域。
因此，根据本发明的再一个实施方案，释放多种免疫活性剂的方法包括以下步骤：(i)提供具有许多微喷射体的微喷射体阵列，该微喷射体阵列具有第一和第二阵列区域，(ii)用第一生物相容涂层涂覆第一阵列区域，该第一生物相容涂层包含免疫活性剂，(iii)用第二生物相容涂层涂覆第二阵列区域，该第二生物相容涂层包含免疫反应增大助剂，和(iv)将所涂覆的微喷射体阵列施用至患者皮肤。
普通技术人员可对本发明进行各种变化和修改，使其适用于各种用途和条件，而不会背离本发明的宗旨和范围。因此，这些变化和修改是适当、合理的，并将落入上述实施方案的等同实施方案的全部范围内。

Claims (38)

1.一种透皮释放多种免疫活性剂的系统，所述系统包括：
具有许多刺穿角质层的微喷射体的微喷射体阵列，所述微喷射体阵列具有至少第一和第二阵列区域，所述第一阵列区域具有置于其上的第一生物相容涂层，所述第二阵列区域具有置于其上的第二生物相容涂层，其中所述第一生物相容涂层包括至少一种免疫活性剂。
2.权利要求1的系统，其中所述第二生物相容涂层包括免疫反应增大助剂。
3.权利要求1的系统，其中所述免疫活性剂选自病毒、细菌、基于蛋白的疫苗、基于多糖的疫苗和基于核酸的疫苗。
4.权利要求1的系统，其中所述免疫活性剂选自：病毒、减弱的病毒、杀灭的病毒；细菌、减弱的细菌、杀灭的细菌；基于蛋白的疫苗、基于多糖的疫苗、基于核酸的疫苗；蛋白质；多糖缀合物；低聚糖；脂蛋白；百日咳博德特氏菌(Bordetella pertussis)(重组PT疫苗-无细胞)；破伤风梭菌(Clostridium tetani)(纯化，重组)；白喉棒杆菌(Corynebacterium diphtheriae)(纯化，重组)；巨细胞病毒(糖蛋白亚单位)；A组链球菌(Streptococcus)(糖蛋白亚单位，A组多糖与破伤风类毒素的糖缀合物，与毒性亚单位载体连接的M蛋白/肽，M蛋白，多价特异性类型表位，半胱氨酸蛋白酶，C5a肽酶)；B型肝炎病毒(重组Pre S1、Pre-S2、S，重组核心蛋白)；C型肝炎病毒(重组体-表达表面蛋白和表位)；人乳头瘤病毒(Capsid蛋白，TA-GN重组蛋白L2和E7[来自HPV-6]，来自HPV-11的MEDI-501重组VLP L1，四价重组BLPL1[来自HPV-6]，HPV-11，HPV-16及HPV-18，LAMP-E7[来自HPV-16])；侵肺军团菌(Legionella pneumophila)(纯化的细菌表面蛋白)；脑膜炎奈瑟氏球菌(Neisseria meningitides)(与破伤风类毒素的糖缀合物)；铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)(合成肽)；风疹病毒(合成肽)；肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)(与B型脑膜炎球菌(meningococcal) OMP缀合的糖缀合物[1、4、5、6B、9N、14、18C、19V、23F]、与CRM197缀合的糖缀合物[4、6B、9V、14、18C、19F、23F]、与CRM1970缀合的糖缀合物[1、4、5、6B、9V、14、18C、19F、23F]；苍白密螺旋体(Treponema pallidum)(表面脂蛋白)；水痘-带状疱疹病毒(亚单位，糖蛋白)；霍乱弧菌(Vibrio cholerae)(缀合脂多糖)；巨细胞病毒；B型肝炎病毒；C型肝炎病毒；人乳头瘤病毒；风疹病毒；水痘带状疱疹病毒；百日咳博德特氏菌(Bordetellapertussis)；破伤风梭菌(Clostridium tetani)；白喉棒杆菌(Corynebacterium diphtheriae)；A组链球菌(Streptococcus)；侵肺军团菌(Legionella pneumophila)；脑膜炎奈瑟氏球菌(Neisseriameningitdis)；铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)；肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)；苍白密螺旋体(Treponema pallidum)；霍乱弧菌(Vibrio cholerae)；流感疫苗；莱姆病疫苗；狂犬病疫苗；麻疹疫苗；流行性腮腺炎疫苗；水痘疫苗；天花疫苗；肝炎疫苗；百日咳疫苗；白喉疫苗；核酸；单链核酸；双链核酸；超螺旋质粒DNA；线型质粒DNA；粘粒；细菌人工染色体(BACs)；酵母人工染色体(YACs)；哺乳动物人工染色体；RNA分子和mRNA。
5.权利要求1的系统，其中所述免疫活性剂包括选自以下的免疫反应增大助剂：磷酸铝凝胶；氢氧化铝；α葡聚糖；β-葡聚糖；霍乱毒素B亚单位；CRL 1005；平均值为x＝8及y＝205的ABA嵌段聚合物；γ菊粉：线型(非支链)β-D(2-＞1)聚呋喃果糖氧基-α-D-葡萄糖；Gerbu助剂：N-乙酰基氨基葡萄糖-(β1-4)-N-乙酰基胞壁酰基-L-丙氨酰基-D-谷氨酰胺(GMDP)、氯化二甲基二(十八烷基)铵(DDA)、L-脯氨酸锌盐络合物(Zn-Pro-8)；咪喹莫特(1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；ImmTherTM：N-乙酰基葡糖氨基-N-乙酰基胞壁酰基-L-丙氨酸-D-异谷氨酸-L-丙氨酸-丙三醇二棕榈酸酯；MTP-PE脂质体：C59H108N6O19PNa-3H2O(MTP)；Murametide：Nac-Mur-L-Ala-D-Gln-OCH3；Pleuran；QS-21；S-28463：4-氨基-α，α-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-乙醇；sclavo肽：VQGEESNDK·HCl(IL-1β163-171肽)；苏氨酰基-MDP(TermurtideTM)：N-乙酰基胞壁酰基-L-苏氨酰基-D-异谷氨酰胺；白介素18(IL-18)、IL-2、IL-12、IL-15、IL-4、IL-10；DNA低聚核苷酸，含CpG的低聚核苷酸；γ干扰素；和NFκB调节信号蛋白。
6.权利要求2的系统，其中所述免疫反应增大助剂选自：磷酸铝凝胶；氢氧化铝；α葡聚糖；β-葡聚糖；霍乱毒素B亚单位；CRL1005；平均值为x＝8及y＝205的ABA嵌段聚合物；γ菊粉：线型(非支链)β-D(2-＞1)聚呋喃果糖氧基-α-D-葡萄糖；Gerbu助剂：N-乙酰基氨基葡萄糖-(β1-4)-N-乙酰基胞壁酰基-L-丙氨酰基-D-谷氨酰胺(GMDP)、氯化二甲基二(十八烷基)铵(DDA)、L-脯氨酸锌盐络合物(Zn-Pro-8)；咪喹莫特(1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；ImmTherTM：N-乙酰基葡糖氨基-N-乙酰基胞壁酰基-L-丙氨酸-D-异谷氨酸-L-丙氨酸-丙三醇二棕榈酸酯；MTP-PE脂质体：C59H108N6O19PNa-3H2O(MTP)；Murametide：Nac-Mur-L-Ala-D-Gln-OCH3；Pleuran；QS-21；S-28463：4-氨基-α，α-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-乙醇；sclavo肽：VQGEESNDK·HCl(IL-1β163-171肽)；苏氨酰基-MDP(TermurtideTM)：N-乙酰基胞壁酰基-L-苏氨酰基-D-异谷氨酰胺；白介素18(IL-18)、IL-2、IL-12、IL-15、IL-4、IL-10；DNA低聚核苷酸，含CpG的低聚核苷酸；γ干扰素；和NFκB调节信号蛋白。
7.权利要求1的系统，其中所述微喷射元件的微喷射体密度至少为约100个微喷射体/cm2。
8.权利要求7的系统，其中所述微喷射元件的微喷射体密度为约200-3000个微喷射体/cm2。
9.权利要求1的系统，其中每个所述微喷射体的长度小于1000μm。
10.权利要求9的系统，其中每个所述微喷射体的长度为约50-145μm。
11.权利要求1的系统，其中所述第一和第二生物相容涂层的厚度为约2-50μm。
12.权利要求1的系统，其中所述第一和第二生物相容涂层由涂层制剂形成。
13.权利要求12的系统，其中所述涂层制剂包含水性制剂。
14.权利要求12的系统，其中所述涂层制剂包括表面活性剂。
15.权利要求14的系统，其中所述表面活性剂选自：月桂酰两性乙酸钠、十二烷基硫酸钠(SDS)、氯化十六烷基吡啶(CPC)、十二烷基三甲基氯化铵(TMAC)、苯扎氯铵、聚山梨醇酯例如吐温20和吐温80、脱水山梨醇衍生物、脱水山梨醇月桂酸酯、烷氧基化醇和聚乙二醇单十二醚4。
16.权利要求12的系统，其中所述涂层制剂包括两亲聚合物。
17.权利要求16的系统，其中所述两亲聚合物选自纤维素衍生物：羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)、乙基羟乙基纤维素(EHEC)以及泊洛沙姆。
18.权利要求12的系统，其中所述涂层制剂包括亲水性聚合物。
19.权利要求18的系统，其中所述亲水性聚合物选自：聚(乙烯醇)、聚(环氧乙烷)、聚(2-羟乙基异丁烯酸酯)、聚(n-乙烯基吡咯烷酮)、聚乙二醇及其混合物
20.权利要求12的系统，其中所述涂层制剂包括生物相容载体。
21.权利要求20的系统，其中所述生物相容聚合物选自：人白蛋白、生物工程人白蛋白、聚谷氨酸、聚天冬氨酸、聚组氨酸、戊聚糖多硫酸酯、聚氨基酸、蔗糖、海藻糖、松三糖、棉子糖及水苏糖。
22.权利要求12的系统，其中所述涂层制剂包括选自以下的稳定剂：非还原糖、多糖、还原糖和DNA酶抑制剂。
23.权利要求12的系统，其中所述涂层制剂包括血管收缩剂。
24.权利要求23的系统，其中所述血管收缩剂选自肾上腺素、萘甲唑啉、四氢唑啉、茚唑啉、美替唑啉、曲马唑啉、泰马唑啉、羟甲唑啉、赛洛唑啉、阿米福林、咖啡氨醇、环喷他明、去氧肾上腺素、肾上腺素、苯赖加压素、茚唑啉、美替唑啉、米多君、萘甲唑啉、异肾上腺素、奥托君、鸟氨加压素、羟甲唑啉、去氧肾上腺素、苯乙醇胺、苯丙醇胺、丙己君、伪麻黄碱、四氢唑啉、曲马唑啉、异庚胺、泰马唑啉、加压素和赛洛唑啉。
25.权利要求12的系统，其中所述涂层制剂包括通路开放调节剂。
26.权利要求25的系统，其中所述通路开放调节剂选自：渗透剂：氯化钠；两性离子化合物：氨基酸；抗炎药：倍他米松21-磷酸二钠盐、曲安奈德21-磷酸二钠、盐酸氢可他酯、氢化可的松21-磷酸二钠盐、甲泼尼龙21-磷酸二钠盐、甲泼尼龙21-琥珀酸钠盐、帕拉米松磷酸二钠、泼尼松龙21-琥珀酸钠盐；抗凝血药：柠檬酸、柠檬酸盐、柠檬酸钠、右旋糖酐硫酸钠和EDTA。
27.权利要求12的系统，其中所述涂层制剂的粘度小于约5泊，并大于约0.3泊。
28.一种透皮释放多种免疫活性剂的系统，所述系统包括：
具有许多刺穿角质层的微喷射体的微喷射体阵列，所述微喷射体阵列具有至少第一和第二阵列区域，所述第一阵列区域具有置于其上的第一生物相容涂层，所述第一生物相容涂层包括第一种免疫活性剂，所述第二阵列区域具有置于其上的第二生物相容涂层，所述第二生物相容涂层包括第二种免疫活性剂。
29.权利要求28的系统，其中所述第一和第二免疫活性剂不同。
30.权利要求28的系统，其中所述第一和第二免疫活性剂选自：病毒、细菌、基于蛋白的疫苗、基于多糖的疫苗和基于核酸的疫苗。
31.权利要求28的系统，其中所述第一和第二免疫活性剂选自：病毒、减弱的病毒、杀灭的病毒；细菌、减弱的细菌、杀灭的细菌；基于蛋白的疫苗、基于多糖的疫苗、基于核酸的疫苗；蛋白质；多糖缀合物；低聚糖；脂蛋白；百日咳博德特氏菌(Bordetella pertussis)(重组PT疫苗-无细胞)；破伤风梭菌(Clostridium tetani)(纯化，重组)；白喉棒杆菌(Corynebacterium diphtheriae)(纯化，重组)；巨细胞病毒(糖蛋白亚单位)；A组链球菌(Streptococcus)(糖蛋白亚单位，A组多糖与破伤风类毒素的糖缀合物，与毒性亚单位载体连接的M蛋白/肽，M蛋白，多价特异性类型表位，半胱氨酸蛋白酶，C5a肽酶)；B型肝炎病毒(重组Pre S1、Pre-S2、S，重组核心蛋白)；C型肝炎病毒(重组体-表达表面蛋白和表位)；人乳头瘤病毒(Capsid蛋白，TA-GN重组蛋白L2和E7[来自HPV-6]，来自HPV-11的MEDI-501重组VLPL1，四价重组BLP L1[来自HPV-6]，HPV-11，HPV-16及HPV-18，LAMP-E7[来自HPV-16])；侵肺军团菌(Legionella pneumophila)(纯化的细菌表面蛋白)；脑膜炎奈瑟氏球菌(Neisseria meningitides)(与破伤风类毒素的糖缀合物)；铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)(合成肽)；风疹病毒(合成肽)；肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)(与B型脑膜炎球菌(meningococcal)OMP缀合的糖缀合物[1、4、5、6B、9N、14、18C、19V、23F]、与CRM197缀合的糖缀合物[4、6B、9V、14、18C、19F、23F]、与CRM1970缀合的糖缀合物[1、4、5、6B、9V、14、18C、19F、23F]；苍白密螺旋体(Treponema pallidum)(表面脂蛋白)；水痘-带状疱疹病毒(亚单位，糖蛋白)；霍乱弧菌(Vibriocholerae)(缀合脂多糖)；巨细胞病毒；B型肝炎病毒；C型肝炎病毒；人乳头瘤病毒；风疹病毒；水痘带状疱疹病毒；百日咳博德特氏菌(Bordetella pertussis)；破伤风梭菌(Clostridium tetani)；白喉棒杆菌(Corynebacterium diphtheriae)；A组链球菌(Streptococcus)；侵肺军团菌(Legionella pneumophila)；脑膜炎奈瑟氏球菌(Neisseriameningitdis)；铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)；肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)；苍白密螺旋体(Treponema pallidum)；霍乱弧菌(Vibrio cholerae)；流感疫苗；莱姆病疫苗；狂犬病疫苗；麻疹疫苗；流行性腮腺炎疫苗；水痘疫苗；天花疫苗；肝炎疫苗；百日咳疫苗；白喉疫苗；核酸；单链核酸；双链核酸；超螺旋质粒DNA线型质粒DNA；粘粒；细菌人工染色体(BACs)；酵母人工染色体(YACs)；哺乳动物人工染色体；RNA分子和mRNA。
32.权利要求28的系统，其中所述第一和第二免疫活性剂包括选自以下的免疫反应增大助剂：磷酸铝凝胶；氢氧化铝；α葡聚糖；β-葡聚糖；霍乱毒素B亚单位；CRL 1005；平均值为x＝8及y＝205的ABA嵌段聚合物；γ菊粉：线型(非支链)β-D(2-＞1)聚呋喃果糖氧基-α-D-葡萄糖；Gerbu助剂：N-乙酰基氨基葡萄糖-(β1-4)-N-乙酰基胞壁酰基-L-丙氨酰基-D-谷氨酰胺(GMDP)、氯化二甲基二(十八烷基)铵(DDA)、L-脯氨酸锌盐络合物(Zn-Pro-8)；咪喹莫特(1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；ImmTherTM：N-乙酰基葡糖氨基-N-乙酰基胞壁酰基-L-丙氨酸-D-异谷氨酸-L-丙氨酸-丙三醇二棕榈酸酯；MTP-PE脂质体：C59H108N6O19PNa-3H2O(MTP)；Murametide：Nac-Mur-L-Ala-D-Gln-OCH3；Pleuran；QS-21；S-28463：4-氨基-α，α-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-乙醇；sclavo肽：VQGEESNDK·HCl(IL-1β 163-171肽)；苏氨酰基-MDP(TermurtideTM)：N-乙酰基胞壁酰基-L-苏氨酰基-D-异谷氨酰胺；白介素18(IL-18)、IL-2、IL-12、IL-15、IL-4、IL-10；DNA低聚核苷酸，含CpG的低聚核苷酸；γ干扰素；和NFκB调节信号蛋白。
33.权利要求28的系统，其中所述微喷射元件的微喷射体密度为至少约100个微喷射体/cm2。
34.权利要求28的系统，其中所述微喷射元件的微喷射体密度为约200-3000个微喷射体/cm2。
35.权利要求28的系统，其中每个所述微喷射体的长度为约50-145μm。
36.一种将多种免疫活性剂透皮释放给患者的方法，所述方法包括以下步骤：
提供具有许多微喷射体的微喷射体阵列，所述微喷射体阵列具有至少第一和第二阵列区域；
用第一生物相容涂层涂覆所述第一阵列区域，所述第一生物相容涂层包含至少一种免疫活性剂；
用第二生物相容涂层涂覆所述第二阵列区域，所述第二生物相容涂层包含免疫反应增大助剂；和
将所述涂覆的微喷射体阵列施用至患者皮肤。
37.一种将多种免疫活性剂透皮释放给患者的方法，所述方法包括以下步骤：
提供具有许多微喷射体的微喷射体阵列，所述微喷射体阵列具有许多阵列区域；
用第一生物相容涂层涂覆在第一阵列区域的至少第一微喷射体，该第一生物相容涂层具有第一种免疫活性剂；
用第二生物相容涂层涂覆在第二阵列区域的至少第二微喷射体，该第二生物相容涂层具有第二种免疫活性剂；和
将所述涂覆的微喷射体阵列施用至患者皮肤。
38.权利要求37的方法，其中所述第一和第二免疫活性剂不同。
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