CN102281897A - 通过机械破坏表皮进行痘病毒载体的疫苗接种 - Google Patents
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Abstract
本发明提供刺激个体对抗原的免疫应答的方法，其包含对有需要的个体投予活的、修饰型和/或重组复制减弱性或非复制性痘病毒，所述痘病毒包含足以刺激所述免疫应答的量的抗原，其中所述病毒是通过机械破坏表皮来投予。本发明还提供包含所述病毒和表皮破坏装置的试剂盒。
Description
联邦支持的研究
本发明是依据美国国立卫生研究院(National Institute of Health，NIH)的国家过敏症和传染病研究所(National Institute of Allergy and Infectious Diseases，NIAID)授予的授权号U19 AI057330和5U54AI057159-05部分在政府的支持下进行的。美国政府对本发明享有某些权利。
背景技术
传统上，疫苗是由减毒活病原体、灭活全生物体或灭活毒素组成。在许多情况下，这些方法已基于抗体介导性应答而成功地诱导免疫保护作用。然而，某些病原体，例如HIV、HCV、TB、疟原虫和癌症，需要诱导细胞介导性免疫(cell-mediated immunity，CMI)。经证实，非活的疫苗一般不能有效产生CMI。此外，尽管活疫苗可能诱导CMI，但一些减毒活疫苗会在免疫抑制个体中引起疾病。
因此，需要更有效的疫苗以及可产生增强的治疗功效和保护性免疫应答的更有效的疫苗传递方式。
发明内容
先前人们曾提出，减毒的复制缺陷性痘苗病毒，例如修饰型安卡拉痘苗病毒(modified vaccinia virus Ankara，MVA)株，是颇具前景的活病毒疫苗载体，因为其具有令人印象深刻的安全性和免疫原性特征，并且已经在临床前和临床研究中进行测试。然而，病毒疫苗(例如MVA)都只是通过注射途径投予，到目前为止，还未曾通过皮肤划痕法(skin scarification)投予。这可能是因为一个假定，即，病毒在表皮中复制是发生痘损伤随后发生针对抗原激发的强烈保护作用所必需的。尽管如此，本发明人仍通过皮肤划痕法利用MVA对小鼠进行了免疫，而出人意料的是，MVA皮肤划痕法以剂量依赖性方式诱导特征性痘损伤，并产生针对痘苗病毒(vaccinia virus，VV)抗原的剂量依赖性细胞和体液免疫应答。不希望受任何特定机制或理论的束缚，本发明人相信，借助皮肤划痕法进行免疫来引起强烈免疫应答，不需要病毒复制。
MVA皮肤划痕法在用鼻内西储痘苗病毒(Western Reserve vaccinia virus，WR-VV)感染激发的小鼠体内提供了针对死亡和患病的完全保护，所用WR-VV剂量是通过常规注射途径进行复制型VV免疫无法保护小鼠免受致死性激发的剂量。在用剂量相当的MVA进行免疫时，常规注射途径只引起较弱的可检测T细胞和抗体应答，甚至在二次病毒激发后也是如此，只提供针对WR-VV鼻内激发的不良保护，而用MVA或VV进行的皮肤划痕法则提供强烈的免疫保护。因此，使用机械破坏皮肤的方式，用活病毒疫苗，例如复制缺陷性痘病毒(例如MVA)进行表皮免疫，将以比目前临床上使用的需要高剂量和多次注射方案的注射途径低得多的剂量，产生较强的免疫应答和较强的对免疫宿主的保护作用。
因此，本发明部分涉及一种使用含有抗原的修饰型复制缺陷性痘病毒载体对个体进行针对感染(或感染性疾病)或癌症的免疫的新颖方法，所述痘病毒载体是施用于所述个体被机械破坏的表皮。可以使用修饰型复制缺陷性或低感染性变异痘苗病毒，这些变异痘苗病毒已经过遗传修饰而含有编码抗原的cDNA。
在本发明一方面中，提供一种刺激免疫应答的方法。所述方法包含对个体投予足以刺激免疫应答的量的包含抗原的活的、修饰型、非复制性或复制减弱性痘病毒，其中所述痘病毒是投予个体被机械破坏的表皮。所述免疫应答是体液应答和/或细胞应答。在一些实施例中，细胞应答是由CD4+和/或CD8+T细胞和/或B细胞引起。
痘病毒可以是正痘、猪痘、禽痘、羊痘、野兔痘、副痘病毒、软疣痘病毒(molluscpoxvirus)或亚塔痘病毒(yatapoxvirus)。在一些实施例中，痘病毒是TRICOMTM。
在一些实施例中，正痘病毒是一种痘苗病毒。这种痘苗病毒可以是修饰型安卡拉痘苗病毒(MVA)、WR株、NYCBH株、惠氏株(Wyeth strain)、ACAM2000、李斯特氏株(Lister strain)、LC16m8、Elstree-BNm、哥本哈根株(Copenhagen strain)或天坛株(Tiantan strain)。
表皮可借助划痕针(scarification needle)、皮下注射针或磨蚀装置机械破坏。表皮的机械破坏可以与痘病毒的投予基本上同时进行，或在投予痘病毒之前进行。
在一些实施例中，个体患有癌症或有发生癌症的风险。癌症可以是皮肤癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、脑癌、肺癌、卵巢癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、肾癌、膀胱癌和甲状腺癌或结直肠癌。在一些实施例中，癌症是前列腺腺癌、前列腺上皮内瘤、肺鳞状细胞癌、肺腺癌、小细胞肺癌、上皮源性卵巢癌、结直肠腺癌和平滑肌肉瘤、胃腺癌和平滑肌肉瘤、肝细胞癌、胆管癌、胰腺导管腺癌、胰腺内分泌肿瘤、肾细胞癌、肾和膀胱的移行细胞癌、膀胱鳞状细胞癌、甲状腺乳头状癌、甲状腺滤泡状癌、星状细胞瘤或多形性胶质母细胞瘤。皮肤癌可以是黑色素瘤、皮肤鳞状细胞癌或基底细胞癌。
在一些实施例中，个体患有感染或有发生感染的风险。感染可以是病毒、细菌、真菌或原虫感染。病毒感染的实例包括(但不限于)HIV、流感病毒、登革(dengue)病毒、甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人乳头瘤病毒、埃博拉(Ebola)病毒、马尔堡(Marburg)病毒、狂犬病毒、汉坦(Hanta)病毒感染、西尼罗河病毒(West Nile virus)、SARS样冠状病毒、单纯疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒、艾普斯坦-巴尔二氏病毒(Epstein-Barr virus)、8型人疱疹病毒、α病毒和圣路易脑炎(St.Louis encephalitis)。
细菌感染可以是结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、伤寒沙门菌(Salmonella typhi)、炭疽杆菌(Bacillus anthracis)、鼠疫耶尔森菌(Yersinia perstis)、土拉热弗朗西斯氏菌(Francisella tularensis)、军团菌(Legionella)、披衣菌(Chlamydia)、伤寒立克次体(Rickettsia typhi)或梅毒螺旋体(Treponema pallidum)感染。
真菌感染包括(但不限于)粗球孢子菌(Coccidioides immitis)、皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis)、隐球酵母菌(Cryptococcus neoformans)、白色念珠菌(Candida albicans)和曲霉属(Aspergillus species)。
原虫感染的实例包括(但不限于)疟原虫(恶性疟原虫(Plasmodiumfalciparum)、间日疟原虫(Plasmodium vivax)、卵形疟原虫(Plasmodium ovale)、三日疟原虫(Plasmodium malariae))、利什曼原虫属(Leishmania species)、锥虫属(Trypanosome species)(非洲和美洲)、隐孢子虫(cryptosporidiums)、等孢球虫属(isospora species)、福氏耐格里阿米巴(Naegleria fowleri)、棘阿米巴虫属(Acanthamoeba species)、狒狒巴拉姆希阿米巴(Balamuthia mandrillaris)、刚地弓形虫(Toxoplasma gondii)和卡氏肺孢子虫(Pneumocystis carinii)。
在一些实施例中，抗原是肿瘤相关抗原(tumor-associated antigen，TAA)、肿瘤特异性抗原(tumor-specific antigen，TSA)或组织特异性抗原。TAA、TSA或组织特异性抗原可以是粘蛋白1(MUC1)、粘蛋白2(MUC2)、BAGE-1、GAGE-1～8；GnTV、HERV-K-MEL、KK-LC-1、KM-HN-1、LAGE-1、MAGE-A1～A4、MAGE-A6、MAGE-A9、MAGE-A10、MAGE-A12、MAGE-C3、NA88、NY-ESO-1/LAGE-2、SAGE、Sp17、SSX-2、SSX-4、TAG-1、TAG-2、TRAG-3、TRP2-INT2、XAGE-1b、癌胚抗原(carcinoembriogenic antigen，CEA)、CA-125、gp100/Pmel17、激肽释放酶4(Kallikrein 4)、乳腺珠蛋白-A、黑色素-A/MART-1、NY-BR-1、OA-1、前列腺特异性抗原(prostate specific antigen，PSA)、RAB38/NY-MEL-1、TRP-1/gp75、TRP-2、酪氨酸酶、亲脂素(adipophilin)、AIM-2、ALDH1A1、BCLX(L)、BING-4、CPSF、细胞周期素D1、DKK1、ENAH(hMena)、Ep-CAM、EphA3、EZH2、FGF5、G250/MN/CAIX、HER-2/neu、IL13Rα2、肠羧酸酯酶、甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)、M-CSF、MCSP、mdm-2、MMP-2、MUC1、PBF、PRAME、PSMA、RAGE-1、RGS5、RNF43、RU2AS、分离蛋白1(secernin 1)、SOX10、STEAP1、生存素(survivin)、端粒酶、VEGF、WT1、α-肌动蛋白-4、ARTC1、BCR-ABL融合蛋白、B-RAF、CASP-5、CASP-8、β-连接素、Cdc27、CDK4、CDKN2A、COA-1、dek-can融合蛋白、EFTUD2、延伸因子2、ETV6-AML1融合蛋白、FLT3-ITD、FN1、GPNMB、LDLR-岩藻糖基转移酶AS融合蛋白、HLA-A2、HLA-A11、hsp70-2、KIAAO205、MART2、ME1、MUM-1、MUM-2、MUM-3、neo-PAP、I类肌球蛋白、NFYC、OGT、OS-9、p53、pml-RARα融合蛋白、PRDX5、PTPRK、K-ras、N-ras、RBAF600、SIRT2、SNRPD1、SYT-SSX1或-SSX2融合蛋白、TGF-βRII或磷酸丙糖异构酶。
在一些实施例中，抗原是病毒、真菌或原虫抗原。抗原可以是HIV Gag、蛋白酶、逆转录酶、全长包膜蛋白、Vpu、Tat和Rev；流感病毒血凝素、核蛋白、基质蛋白1(matrix protein 1，M1)、非结构蛋白1(non-structural protein 1，NS-1)；病毒所有主要血清型共有的登革病毒交叉保护抗原(例如非结构蛋白1或NS1、包膜结构域III或EDIII)；甲型肝炎病毒衣壳蛋白1(capsid protein 1，VP-1)；乙型肝炎病毒表面抗原(Hepatitis B virus surface antigen，HBsAg)和核心抗原(HBcAg)；丙型肝炎核心抗原、E1、E2、p7、NS2、NS4和NS4蛋白；HPVE1、E2、L1、L2；埃博拉病毒和马尔堡病毒糖蛋白、核蛋白和基质蛋白；狂犬病毒糖蛋白、汉坦病毒核蛋白、包膜糖蛋白和G1蛋白；西尼罗河病毒前驱膜蛋白(premembrane，prM)和包膜(envelope，E)糖蛋白；SARS样冠状病毒Orf3、刺突蛋白、核衣壳蛋白和膜蛋白；单纯疱疹病毒糖蛋白B和D；水痘-带状疱疹病毒包膜糖蛋白E和B(gE、gB)、立即早期蛋白63(immediate early protein 63，IE63)；艾普斯坦-巴尔二氏病毒(Epstein-Barr virus)gp350、gp110、核抗原1(EBNA-1)、EBNA 2和EBNA-3C；8型人疱疹病毒补体调控蛋白(complementcontrol protein，KCP)、糖蛋白B、ORF6、ORF61和ORF65)；结核杆菌抗原85A、85B、MPT51、PPE44、分枝杆菌65kDa热休克蛋白(DNA-hsp65)、6kDa早期分泌性抗原靶(6-kDa early secretary antigenic target，ESAT-6)；沙门氏菌SpaO、H1a、外膜蛋白(outer membrane protein，OMP)；绿脓杆菌(P.aeruginosa)OMP、PcrV、OprF、OprI、PilA和突变ToxA；炭疽杆菌保护性抗原(protective antigen，PA)、鼠疫耶尔森菌低钙应答蛋白V(low calcium response protein，LcrV)、F1和F1-V融合蛋白；军团菌(Legionella)肽聚糖相关脂蛋白(peptidoglycan-associatedlipoprotein，PAL)、mip、鞭毛蛋白(flagella)、OmpS、hsp60、主要分泌蛋白(majorsecretory protein，MSP)；披衣菌蛋白酶样活性因子(protease-like activity factor，CPAF)、主要外膜蛋白(major outer membrane protein，MOMP)；梅毒螺旋体(T.pallidum)外膜脂蛋白；球孢子菌属Ag2/Pra106、Prp2、磷脂酶(P1b)、α-甘露糖苷酶(alpha-mannosidase，Amn1)、天冬氨酸蛋白酶、Gel1；皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis)表面粘附蛋白WI-1；隐球酵母菌GXM、隐球酵母菌GXM的肽模拟表位或甘露糖蛋白；白色念珠菌hsp90-CA、65kDa甘露糖蛋白(65-kDa mannoprotein，MP65)、分泌型天冬氨酸蛋白酶(Secretory aspartylproteinase，Sap)、Als1p-N、Als3p-N；曲霉Asp f 16、Asp f2、Der p 1和Fel d 1、rodlet A、PEP2、曲霉HSP90、90kDa过氧化氢酶、疟原虫顶端膜抗原1(apicalmembrane antigen 1，AMA1)、25kDa有性阶段蛋白(25-kDa sexual-stage protein，Pfs25)、红细胞膜蛋白1(PfEMP1)环子孢子蛋白(circumsporozoite protein，CSP)、裂殖子表面蛋白-1(Merozoite Surface Protein-1，MSP1)；利什曼原虫III型半胱氨酸蛋白酶(cysteine proteinase，CPC)、核糖体蛋白(LRP)、A2抗原、核小体组蛋白、HSP20、G46/M-2/PSA-2前鞭毛体表面蛋白、婴儿利什曼原虫(L infantum)LACK抗原、GP63、LmSTI1、TSA、P4、NH36、papLe22；锥虫β-微管蛋白(STIB806)、微管相关蛋白(MAP p15)、半胱氨酸蛋白酶(CP)；隐孢子虫表面蛋白gp15和gp40、Cp23抗原、p23；刚地弓形虫表面抗原1(TgSAG1)、蛋白酶抑制剂-1(TgPI-1)、表面相关蛋白MIC2、MIC3、ROP2、GRA1-GRA7；卡氏肺孢子虫主要表面糖蛋白(MSG)、p55抗原、曼森氏血吸虫(Schistosomiasis mansoni)Sm14、21.7和SmFim抗原、被膜蛋白Sm29、26kDa GST、日本血吸虫(Schistosomajaponicum)、SjCTPI、SjC23、Sj22.7或SjGST-32。
在一些实施例中，本文中所述的刺激免疫应答的方法进一步包含投予共刺激分子、生长因子、佐剂和/或细胞因子。共刺激分子、生长因子、佐剂或细胞因子的实例包括(但不限于)IL-1、IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IL-23、IL-27、B7-1、B7-2、LFA-3、B7-H3、CD40、CD40L、ICOS配体、OX-40L、4-1BBL、GM-CSF、SCF、FGF、Flt3配体、CCR4、QS-7、QS-17、QS-21、CpG寡核苷酸、ST-246、AS-04、LT R192G突变体、莫坦奈德(Montanide)ISA 720、热休克蛋白、合成分枝杆菌索状因子(CAF01)、脂质A模拟物、肠炎沙门菌血清型(Salmonella enterica serovar)、鼠伤寒沙门菌鞭毛蛋白(FliC)、莫坦奈德720、左旋咪唑(Levamisole，LMS)、咪喹莫特(Imiquimod)、白喉毒素、IMP321、AS02A、AS01B、AS15-SB、铝胶(Alhydrogel)、莫坦奈德ISA、氢氧化铝、MF59、ISCOMATRIX、MLPA、MPL和其它TLR-4配体、MDP、其它TLR-2配体、AS02A、AS01B、不耐热毒素LTK63和LT-R192G。
在一些实施例中，共刺激分子是与抗原一起由痘病毒共表达。共表达的共刺激分子可以为IL-1、IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IL-23、IL-27、B7-2、B7-H3、CD40、CD40L、ICOS配体、OX-40L、4-1BBL、GM-CSF、SCF、FGF、Flt3配体或CCR4。
共刺激分子、生长因子、佐剂和/或细胞因子可与抗原基本上同时投予，或者可以在投予抗原之前或之后投予。在一些实施例中，共刺激分子、生长因子、佐剂和/或细胞因子是在与抗原基本上相同的部位投予，或者在与抗原不同的部位投予。
在一些实施例中，本文中所述的方法进一步包含在第一次投予抗原之后某一时间第二次投予抗原。
在一些实施例中，非复制性或复制减弱性痘病毒包含病毒载体，这一病毒载体包含编码抗原的核酸。所述编码抗原的核酸可操作地连接到启动子。这一启动子可以是组成性活性启动子或诱导性启动子。启动子可进一步包含增强子或另一转录调节元件(transcriptional regulatory element，TRE)。
在一些实施例中，在投予包含抗原的痘病毒之前，尚未用抗原激发个体，并且个体有受抗原激发的风险。在这些实施例中，刺激免疫应答将对个体提供针对呈递抗原的试剂所引起的疾病的保护。
在一些实施例中，在投予包含抗原的痘病毒之前，已经用抗原激发个体。在这些实施例中，刺激免疫应答将治疗个体的由呈递抗原的试剂所引起的疾病。
在一些实施例中，刺激免疫应答将防止患病或治疗疾病。这一疾病可以是癌症或感染。癌症可以是黑色素瘤、皮肤鳞状细胞癌、基底细胞癌、乳癌、前列腺腺癌、前列腺上皮内瘤、肺鳞状细胞癌、肺腺癌、小细胞肺癌、上皮源性卵巢癌、结直肠腺癌和平滑肌肉瘤、胃腺癌和平滑肌肉瘤、肝细胞癌、胆管癌、胰腺导管腺癌、胰腺内分泌肿瘤、肾细胞癌、肾和膀胱的移行细胞癌、膀胱鳞状细胞癌、甲状腺乳头状癌、甲状腺滤泡状癌、星状细胞瘤或多形性胶质母细胞瘤。
感染可以是病毒、细菌、真菌或原虫感染。感染可为HIV、流感病毒、登革病毒、甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人乳头瘤病毒、埃博拉病毒、马尔堡病毒、狂犬病毒、汉坦病毒感染、西尼罗河病毒、SARS样冠状病毒、单纯疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒、艾普斯坦-巴尔二氏病毒、8型人疱疹病毒感染、α病毒、圣路易脑炎、结核分枝杆菌、伤寒沙门菌、炭疽杆菌、鼠疫耶尔森菌、土拉热弗朗西斯氏菌、军团菌、披衣菌、伤寒立克次体、梅毒螺旋体、粗球孢子菌、皮炎芽生菌、隐球酵母菌、白色念珠菌、曲霉属、疟原虫(恶性疟原虫、间日疟原虫、卵形疟原虫、三日疟原虫)、利什曼原虫属、锥虫属(非洲和美洲)、隐孢子虫、等孢球虫属、福氏耐格里阿米巴、棘阿米巴虫属、狒狒巴拉姆希阿米巴、刚地弓形虫或卡氏肺孢子虫感染。
根据本发明另一方面，提供试剂盒。在一些实施例中，试剂盒包含用于破坏个体表皮的装置，以及活的、修饰型、非复制性或复制减弱性痘病毒。所述装置可以是划痕针、皮下注射针或磨蚀器。
痘病毒可附着于所述装置，或混入溶液中。这一溶液可进一步包含增强痘病毒经由个体的表皮传递到个体的试剂。所述溶液还可包含增强个体的免疫应答的试剂。
本文中所述的试剂盒可进一步包含使用试剂盒的说明书。
本发明每一限制都可包含本发明的各种实施例。因此，预期涉及任一要素或要素组合的本发明的每一限制都可包括在本发明各个方面中。本发明的应用不局限于以下描述中陈述或图式中说明的构造细节和组分布置。本发明包含其它实施例，并且能够以各种方式实践或进行。另外，本文中使用的措辞和术语都是出于描述的目的，不应视作限制。本文中使用的“包括”、“包含”或“具有”、“含有”、“涉及”等旨在涵盖其后所列各项和其等效物以及其它各项。
附图说明
图1.通过皮肤划痕法接种痘苗病毒具有优于其它免疫途径的免疫原性。通过指定途径，用2×106个蚀斑形成单位(pfu)剂量的痘苗病毒(VV)使C57BL/6(B6)小鼠免疫，s.s：皮肤划痕法；i.p.：腹膜内注射；s.c：皮下注射；i.d.：皮内注射；i.m.：肌肉内注射。(a)初次T细胞应答：在布雷菲德菌素A(brefelding A)存在下，用感染VV的靶细胞(来自首次接受实验小鼠的脾细胞)再次刺激免疫后(p.i.)第7天收集的脾细胞6小时，通过细胞内细胞因子染色测量产生IFN-γ的CD8T细胞的频率。Ul：未免疫小鼠。(b)免疫后(p.i.)第5周，评估记忆性VV特异性T细胞活性。用感染VV的靶细胞再次刺激来自免疫小鼠的脾细胞48小时，并收集上清液。借助ELISA测量上清液中IFN-g的产量。(c-d).在免疫后指定时间点，借助ELISA测定血清VV特异性IgG含量。
图2.VV皮肤划痕法产生优于其它免疫途径的针对二次皮肤病毒激发的保护。通过所示各种途径，用VV使B6小鼠免疫。免疫后8周，用二次皮肤VV感染激发免疫小鼠。激发后6天，利用实时PCR测量激发部位的病毒载量。未免疫小鼠作为对照。
图3.皮肤划痕法提供针对二次鼻内病毒激发的优良保护。(a-b)通过各种途径，用2c 106pfu剂量的VV使B6小鼠免疫。免疫后6周，通过鼻内感染西储痘苗病毒(WR-VV)致死性激发免疫小鼠。激发后每天监测存活率(a)和体重(bodyweight，BW)变化(b)。(c-d)通过皮肤划痕法，用指定剂量的VV使B6小鼠免疫，并在免疫后6周，通过鼻内WR-VV感染进行致死性激发。激发后每天监测存活率(c)和体重变化(d)。未免疫小鼠作为对照。
图4.通过VV皮肤划痕法免疫提供针对皮内黑色素瘤激发的优良保护。通过所示途径，用rVV-ova使B6小鼠免疫。4周后，通过皮内注射B16-ova黑色素瘤细胞激发免疫小鼠。(a-e)植入肿瘤细胞后第18天，获取肿瘤激发的小鼠的照片。(f)监测激发小鼠体内肿瘤的生长情况，达40天。
图5.在VV皮肤划痕法后，针对二次皮肤激发的优良保护需要T细胞介导性免疫应答。通过皮肤划痕法或腹膜内注射，用VV使野生型(WT)或B细胞缺陷型mMT小鼠免疫。接着，在免疫后第6周，通过二次VV皮肤感染激发小鼠。(a)激发后第6天，测定激发部位的病毒载量。在一些野生型小鼠组中，CD4+和CD8+T细胞在激发前就已经耗尽。(b-c)激发后第6天，在受激发的wt和mMt免疫小鼠中评估皮肤引流腹股沟淋巴结(b)和脾(c)中的二次T细胞应答。(d)激发后第4天，从激发部位收集皮肤样品。利用免疫组织化学方法鉴别皮肤浸润CD3+T细胞。
图6.尽管在致死性鼻内WR-VV激发后既不需要T细胞也不需要B细胞，但T细胞而非抗体对防止患病极为重要。通过皮肤划痕法(a-b)或腹膜内注射(c-d)，用VV使野生型(wt)或B细胞缺陷型μMT小鼠免疫。接着，在免疫后6周，通过致死性WR-VV鼻内感染激发小鼠。在一些wt小鼠组中，在激发前和激发期间，用大剂量抗CD4和抗CD8mAb处理，耗尽CD4+和CD8+T细胞。激发后每天监测小鼠的存活率(a、c)和BW变化(b、d)。
图7.早在感染后60小时，淋巴结(LN)T细胞活化就在CD8+T细胞上印记(imprint)皮肤或肠道归巢分子的差别表达。将标记CFSE的Thyl.1+OT-1细胞继承性转移到Thyl.2B6小鼠中。随后，通过皮肤划痕法或腹膜内注射，用rVV-ova感染接受小鼠。(a)感染后60小时，获得的Thyl.1+供体细胞的直方图显示，ILN和MLN中的OT-1细胞增殖。(b-c)rVV-ova感染后60小时，分析经历皮肤划痕的小鼠的ILN(b)和腹膜内感染小鼠的MLN(c)的OT-1组织归巢表型。获得Thyl.1+细胞的散点图。象限中的数字指示Thyl.1+细胞群的百分比。(d)根据细胞分裂周期，绘制OT-1细胞上指定标记物的几何平均荧光强度(GMF1)的图。
图8.VV皮肤划痕法后第5天，皮肤引流ILN中活化的T细胞迁移遍及整个次级淋巴组织，但不发生病毒或病毒抗原散播。(a)在rVV-ova皮肤划痕法后第5天，由指定组织制备淋巴细胞。利用流式细胞术分析OT-1细胞的增殖情况。(b)VV划痕法后第5天，由指定组织制备RNA样品。利用实时RT-PCT测量VV感染。数据表示4次独立实验的平均值+标准差(s.d.)，其中每组3只小鼠。(c)在用rVV-ova进行皮肤划痕法后第4天，用II类抗MHC磁珠从B6小鼠的ILN、MLN和脾中纯化出抗原呈递细胞。将这些细胞与标记CFSE的Thyl.1+OT-1细胞共培养60小时。利用流式细胞仪监测OT-1细胞活化和增殖情况。获取Thyl.1+细胞群的直方图。
图9.在用rVV-ova进行皮肤划痕法后第5天，通过二次归巢印记法(secondaryhoming imprinting)上调散播的OT-1CD8+细胞上的肠道归巢分子α4β7。(a)在用rVV-ova进行划痕法后第5天，收集ILN和MLN。利用流式细胞术测定Thyl.1+OT-1细胞上指定归巢标记物的表达。获得Thyl.1+细胞的散点图。(b-d)从用rVV-ova进行划痕法之前24小时开始，对接收了Thyl.1+OT-1细胞的B6小鼠每天注射FTY720。感染后第5天，收集指定组织的淋巴细胞，并利用流式细胞术进行分析。(b)总淋巴细胞中Thyl.1+细胞的百分比。ILN中OT-1细胞上(c)E-Lig和(d)α4β7的表达。获取Thyl.1+细胞群的直方图。
图10.在急性病毒感染期间，组织特异性归巢分子的初次和二次印记在记忆阶段期间得到保持。在rVV-ova皮肤划痕法后第30天，从指定组织收集淋巴细胞。利用流式细胞术分析Thyl.1+OT-1中E-Lig+或α4β7+细胞的百分比。数据表示6只小鼠的平均值±标准差。
图11.通过皮肤划痕法(s.s.)进行MVA免疫引起剂量依赖性免疫应答。(a)通过皮肤划痕法，用不同剂量的MVA(从左到右：1.8×107、1.8×106、1.8×105和1.8×104pfu)使B6小鼠免疫。免疫后第7天，观察到剂量依赖性痘损伤。(b-c)通过皮肤划痕法，用指定剂量(pfu/小鼠)MVA或VV使B6小鼠免疫，(b)免疫后第7天，测量脾中的初次痘苗特异性T细胞应答。(c)免疫后第6周，测量血清痘苗特异性IgG。(d)免疫后第6周，通过致死性鼻内(i.n.)WR-VV感染激发小鼠。每天监测存活率和BW变化。
图12.用MVA进行的皮肤划痕法提供优于注射途径的免疫应答和保护功效。通过所示途径，用2×106pfu MVA使B6小鼠免疫。(a)免疫后第7天，测量初次T细胞应答。(b)免疫后第6周，测量VV特异性IgG。(c-f)免疫后第6周，用致死剂量的WR-VV鼻内激发记忆小鼠。激发后第6天，测量二次T细胞应答(c)和激发后VV特异性IgG(d)。激发后，每天监测存活率(e)和BW变化(f)。经历VV皮肤划痕(2×106pfu)的小鼠作为对照。
图13.MVA皮肤划痕法甚至对于免疫缺陷型宿主也是安全的。利用皮肤划痕法，用2×106pfu MVA或VV使Rag-/-小鼠免疫。(a)免疫后第7天和第28天，获取痘损伤的照片。每天监测(b)存活率和(c)BW变化。(d)利用实时PCR测定MVA划痕法后第3个月从Rag 1-/-小鼠收集的病毒载量。天然皮肤和经历VV划痕第7天的野生型小鼠的皮肤用作对照。
具体实施方式
本发明各方面部分基于以下发现：通过对个体被机械破坏的表皮投予含有抗原的修饰型、复制缺陷性或非复制性痘病毒，可获得针对抗原的有效的长期免疫应答。
本文中提供刺激个体对感染(或感染性疾病)或癌症的免疫应答和/或使其免疫的新颖方法。所述方法包含对有需要的个体投予足以刺激针对抗原的免疫应答的量的含有抗原的修饰型、复制缺陷性或非复制性痘病毒载体，其中所述痘病毒是投予个体被机械破坏的表皮。
个体应指人类或脊椎动物，包括(但不限于)狗、猫、马、奶牛、猪、绵羊、山羊、火鸡、鸡、灵长类动物(例如猴或黑猩猩)、啮齿动物(例如小鼠、大鼠或仓鼠)和鱼。个体优选为哺乳动物，更优选为人类。
本发明方法可用于刺激需要此类治疗的个体的免疫应答和/或使其免疫。需要治疗的个体是患有癌症或有患癌症风险的个体，或者患有感染或有患感染风险的个体(例如患有病毒、细菌、真菌或原虫感染或有接触这些感染的风险的个体)。
患有癌症的个体是可检测到癌细胞的个体。本文中使用的“癌症”是指干扰体内器官和系统的正常功能的细胞的不受控制生长。
有发生癌症风险的个体是发生癌症的概率高于正常值的个体。这些个体包括例如出现遗传异常的个体，经证实，遗传异常的存在与发生癌症的可能性增高相关。这些个体还包括暴露于例如烟草、石棉或其它化学毒素等致癌物质(即致癌物)的个体，或者先前曾治疗过癌症并得到明显缓解的个体。
患有感染的个体是曾暴露于感染性微生物并在体内具有急性或慢性可检测水平的微生物或出现感染性微生物的病征和症状的个体。所属领域技术人员已知评估和检测个体感染的方法。
有感染风险的个体是预期可能会接触感染性微生物的个体。此类个体的实例为医疗工作者，或旅行到世界上感染发生率高的地区的个体。在一些实施例中，由于个体具有一个或一个以上发生感染的风险因子，致使个体发生感染的风险升高。发生感染的风险因子的实例包括例如免疫抑制、免疫功能低下、年龄、外伤、烧伤(例如热烧伤)、手术、异物、癌症、新生儿(尤其是早产的新生儿)。感染的风险程度视民众(multitude)以及个体所具有的风险因子的严重程度或量值而定。风险图和预测算法可用于根据风险因子的存在和严重程度评估个体感染的风险。所属领域技术人员已知其它评估个体的感染风险的方法。在一些实施例中，感染风险较高的个体可能是表观健康的个体。表观健康的个体是尚无疾病病征或症状的个体。
本发明一些方面包含对个体投予活的、修饰型、复制减弱性或非复制性含抗原痘病毒。
痘病毒是适于多种应用的有用载体，例如，产生免疫应答的疫苗、用于开发新型疫苗、用于传递所需蛋白质和用于基因疗法。这些痘病毒载体的益处包括：(i)易于产生和制造；(ii)基因组尺寸大，允许插入多种基因(即，多价载体)；(iii)可将基因高效传递到多种细胞类型，包括抗原呈递细胞；(iv)蛋白质表达水平高；(v)优化抗原向免疫系统的呈递；以及(vi)能够引起细胞介导的免疫应答和抗体应答；(vii)由于痘病毒不具有免疫交叉反应性，故能够使用来自不同属的痘病毒的组合；和(viii)在人体中使用这一载体作为天花疫苗获得了长期经验。
痘病毒可经遗传工程改造成含有和表达外来DNA，同时削弱或不削弱病毒复制能力。所述外来DNA可编码多种蛋白质，例如诱导针对一种或一种以上感染物质的保护的抗原、免疫调节蛋白(例如共刺激分子)或酶蛋白。举例来说，重组痘苗病毒经过工程改造，以表达疱疹病毒、乙型肝炎病毒、狂犬病毒、流感病毒、人免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)和其它病毒的免疫抗原(凯恩尼(Kieny)等人，自然(Nature)312：163-6(1984)；史密斯(Smith)等人，自然，302：490-5(1983)；史密斯等人，美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)80：7155-9(1983)；扎格雷(Zagury)等人，自然，326：249-50(1987)；科雷(Cooney)等人，柳叶刀(Lancet)337：567-72(1991)；格拉罕(Graham)等人，传染病杂志(J.Infect.Dis.)166：244-52(1992))，并且经显示，其可引起针对流感病毒、登革病毒、呼吸道合胞病毒和人免疫缺陷病毒(HIV)的免疫应答。还曾使用痘病毒产生针对例如CEA、PSA和MUC等肿瘤相关抗原的免疫反应。
痘病毒是众所周知的胞质型病毒。由这类病毒载体表达的遗传物质通常保持在细胞质中，并且除非采取特定步骤，否则不具有将遗传物质无意中整合到宿主细胞基因中的潜力。归因于痘病毒的非整合性细胞质性质，使得痘病毒载体系统在其它细胞中不具有长期持续性。因此，这一载体和转化细胞不会不利地影响宿主动物体内远离靶细胞位置的细胞。
与例如逆转录病毒载体(包括慢病毒载体)、腺病毒载体和腺相关病毒载体等其它系统相比较，痘病毒的大基因组能够将大量基因插入基于痘的载体中。有利地，归因于痘病毒的细胞质性质，使得外来DNA不会整合到宿主细胞基因组中。
已经开发出多种痘病毒作为活病毒载体来表达异源蛋白质，例如减毒痘苗病毒株修饰型安卡拉痘苗病毒株(MVA)和惠氏株(萨普克(Cepko)等人，细胞(Cell)37：1053 1062(1984)；莫林(Morin)等人，美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)84：4626 4630(1987)；洛维(Lowe)等人，美国国家科学院院刊，84：38963900(1987)；帕尼卡(Panicali)和鲍乐提(Paoletti)，美国国家科学院院刊，79：4927 4931(1982)；马克特(Mackett)等人，美国国家科学院院刊，79：74157419(1982))。其它减毒痘苗病毒株包括WR株、NYCBH株、ACAM2000、李斯特氏株、LC16m8、Elstree-BNm、哥本哈根株和天坛株。
痘苗病毒是正痘病毒属的原型。它是一种双链DNA(脱氧核糖核酸)病毒，在实验条件下具有广泛的宿主范围(芬娜(Fenner)等人，正痘病毒(Orthopoxviruses).加利福尼亚州圣地亚哥(San Diego，Calif)：学术出版公司(Academic Press，Inc.)，1989；达莫索(Damaso)等人，病毒学(Virology)277：439-49(2000))。
通过在鸡胚成纤维细胞上进行安卡拉痘苗病毒株(CVA)的长期连续传代，已经产生了修饰型安卡拉痘苗病毒(MVA)或其衍生物(有关评述，参见梅尔A.(Mayr，A.)等人，感染(Infection)，3：6-14(1975))。MVA病毒本身可从多种公开的存放库源获得。举例来说，MVA是遵照布达佩斯条约(Budapest Treaty)的要求于1987年12月15日寄存于CNCM(法国巴斯的研究中心(Institut Pasteur)，微生物菌种保藏中心(Collection Nationale de Cultures Microorganisms)，25，rue duDocteur Roux，75724Paris Cedex 15)，寄存编号I-721(美国专利第5,185,146号)；MVA病毒是遵照布达佩斯条约于1994年1月27日寄存于欧洲细胞培养物保藏中心(European Collection of Cell Culture，ECACC)(CAMR，英国波登当(PortonDown)，索尔兹伯里(Salisbury))，SP4OJG，UK)，寄存编号V94012707(美国专利第6,440,422号和美国专利公开案第2003/0013190号)。另外，美国专利公开案第2003/0013190号还揭示了寄存于ECACC的特定MVA株，寄存编号99101431，且ECACC临时登录号01021411。市面上销售的是THERION-MVA、THERION PRIFREE载体和THERION M系列载体(塞隆生物公司(TherionBiologies Corporation)，马萨诸塞州(MA))。
MVA是通过痘苗病毒安卡拉株(CVA)在鸡胚成纤维细胞上连续传代516代产生(有关评述，参见梅尔A.(Mayr，A.)等人，感染(Infection)，3，6-14[1975])。由于经历了长期传代，这一病毒的基因组序列缺失了约31千碱基(缺失I、II、III、IV、V和VI)，并因此，描述的所得MVA病毒的宿主细胞严格局限于禽类细胞(梅耶尔H.(Meyer，H.)等人，普通病毒学杂志(J.Gen.Virol.)72，1031-1038[1991])。经显示，在多种动物模型中，所得MVA明显无毒(梅尔A.(Mayr，A.)和丹纳K.(Danner，K.)[1978]生物标准化的发展(Dev.Biol.Stand.)41：225-34)。此外，还在临床试验中测试了这一MVA株作为疫苗以针对人天花疾病进行免疫(梅尔(Mayr)等人，Zbl.Bakt.Hyg.I，Abt.Org.B 167，375-390[1987]；斯蒂克(Stickl)等人，Dtsch.med.Wschr.99，2386-2392[1974])。这些研究涉及超过120,000人，包括高风险患者，并且证实，与基于痘苗的疫苗相比较，MVA的毒力或感染性较弱，同时其诱导良好的特异性免疫应答。一般说来，如果一种病毒株不能在宿主细胞中再生复制或只能在宿主细胞中较弱地再生复制，那么认为这种病毒株为减毒的。
本文中使用的术语“非复制性”或“复制减弱性”痘病毒是指在大部分正常哺乳动物细胞或正常原代人体细胞中不能复制达到任何显著程度的痘病毒。本文中使用的“显著程度”是指在标准分析法中复制能力是野生型痘苗病毒的75％或更低。在一些实施例中，痘病毒的复制能力是野生型痘苗病毒的65％、55％、45％、35％、25％或15％。在一些实施例中，痘病毒的复制能力是野生型痘苗病毒的5％或更低，或者1％或更低。非复制性病毒在正常原代人体细胞中100％不能复制。
此项技术中已知病毒复制分析法，并且可在例如原代角化细胞上针对痘苗病毒进行分析，且其描述于例如刘(Liu)等人，病毒学杂志(J.Virol.)2005，79：12，7363-70中。非复制性或复制减弱性病毒可以是天然(即，其可从自然界以原样分离)，或者是例如通过体外育种或通过遗传操作(例如对复制来说至关重要的基因缺失)人工制造的。一般存在一种或少数细胞类型可供这些病毒生长，例如适于MVA生长的CEF细胞。
本文中使用的“修饰型”痘病毒是指经过某种方式改变，从而与野生型病毒相比较，修饰型病毒的一种或一种以上特征发生变化的痘病毒。这些变化可以天然发生或者是通过工程改造发生。在一些实施例中，修饰型痘病毒是改变成包括免疫原性(即，在宿主中诱导免疫应答)抗原。抗原包括例如癌症抗原或微生物抗原。
在一些实施例中，痘病毒的变化包括例如病毒基因表达谱的改变。在一些实施例中，修饰型痘病毒可表达编码对于痘病毒来说是外来(即，在野生型痘病毒中未发现)的肽或多肽的基因或基因部分。这些外来或异源肽或多肽可包含免疫原性序列，例如肿瘤特异性抗原(TSA)、细菌、病毒、真菌和原虫抗原序列，或者来源于除痘病毒外的病毒的抗原序列。在一些实施例中，本文中描述的修饰型痘病毒能够表达包含抗原的非痘病毒多肽，且另外为减毒的，也就是说，其因发生影响病毒复制速率的修饰而具有较弱的扩散能力，以致这些修饰型痘病毒为复制缺陷性的或非复制性的。
痘病毒作为载体的一个益处在于，其基因组尺寸较大，由此允许插入多种遗传物质，包括多种基因(即，作为多价载体)。遗传物质可插入痘病毒基因组内的适宜位点以使重组病毒保持活力，即，遗传物质可插入病毒DNA中某一位点(例如，病毒DNA中的非必需位点)以确保重组病毒仍能够感染外来细胞并表达DNA，同时保持所需的免疫原性和减小的毒力。举例来说，如上文所述，MVA含有6个天然缺失位点，经证实，这些位点可用作插入位点。例如参见美国专利第5,185,146号和美国专利第6,440,422号。本文中所述的痘病毒在本文中有时称为病毒载体或病毒载体系统。
在一些实施例中，将编码所需抗原的基因以一定方式插入痘病毒基因组中，由此使这些基因能够与母病毒蛋白正常补体表达一起由痘病毒表达。这一过程可通过首先构筑DNA供体载体以在体内与痘病毒重组来实现。
一般说来，DNA供体载体含有以下元件：(i)原核复制起点，由此载体可在原核宿主中扩增；(ii)编码标记物的基因，其允许选择含有所述载体的原核宿主细胞(例如，编码抗生素抗性的基因)；(iii)至少一个编码所需蛋白质的基因，其位于能够引导所述基因表达的转录启动子附近；和(iv)与母病毒基因组中待插入外来基因的区域同源的DNA序列，其侧接元件(iii)的构筑体。
用于将多种外来基因引入痘病毒中的供体质粒构筑方法描述于例如WO91/19803中，其技术以引用的方式并入本文中。一般说来，用于构筑供体载体的所有DNA片段，包括含有转录启动子的片段以及含有与母病毒基因组中待插入外来基因的区域同源的序列的片段，都可从基因组DNA或克隆的DNA片段获得。供体质粒可以是单价、二价或多价的(即，可含有一个或一个以上插入的外来基因序列)。
供体载体可含有另一编码标记物的基因，所述标记物允许鉴别含有插入的外来DNA的重组病毒。数类标记物基因可用来允许鉴别和分离重组病毒。这些基因包括例如编码抗生素或化学剂抗性的基因(例如，参见赛罗普洛斯(Spyropoulos)等人，病毒学杂志(J.Virol.)，62：1046(1988)；法克纳(Falkner)和莫斯(Moss.)，病毒学杂志，62：1849(1988)；弗兰克(Franke)等人，分子细胞生物学(Mol.Cell.Biol.)，5：1918(1985))以及诸如大肠杆菌(E.coli)lacZ基因等基因，其允许通过比色分析法鉴别重组病毒蚀斑(帕尼卡(Panicali)等人，基因(Gene)，47：193 199(1986))。
感染细胞中供体质粒DNA与病毒DNA之间的同源重组导致形成并有所需元件的重组病毒。适于体内重组的宿主细胞一般为可感染病毒并经质粒载体转染的真核细胞。适于与痘病毒合用的此类细胞的实例为鸡胚真皮(chick embryodermal，CED)细胞、HuTK143(人类)细胞以及CV-1和BSC-40(都为猴肾)细胞。用痘病毒感染细胞和用质粒载体转染这些细胞是通过此项技术中的标准技术进行(帕尼卡(Panicali)和鲍乐提(Paoletti)，美国专利第4,603,112号、WO89/03429)。或者，可以将供体DNA直接连接到母病毒基因组中的独特限制性位点(斯奇福格(Scheiflinger)等人，(1992)美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.(USA))89：9977 9981)。
在体内重组或连接后，可利用数种此项技术中众所周知的技术鉴别重组病毒子代。举例来说，如果DNA供体载体是设计成将外来基因插入母病毒胸苷激酶(thymidine kinase，TK)基因中，那么含有整合的DNA的病毒将为TK-的，并且可据此进行选择(莫克特(Mackett)等人，美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)，79：7415(1982))。或者，如上文所述，共整合编码标记物的基因或指示基因与相关外来基因，可用来鉴别重组子代。一种优选的指示基因是大肠杆菌lacZ基因：可使用β-半乳糖苷酶的显色底物来选择表达这种酶的重组病毒(帕尼卡(Panicali)等人，基因(Gene)，47：193(1986))。
一旦鉴别出重组病毒，就可以使用此项技术中众所周知的多种方法来分析由插入基因所编码的多肽的表达。这些方法包括例如黑斑分析法(针对病毒蚀斑进行的原位酶免疫分析)、免疫印迹分析(Western blot analysis)、放射免疫沉淀法(radioimmunoprecipitation，RIPA)、酶免疫分析法(enzyme immunoassay，EIA)或功能分析法(例如CTL分析法)。
由于痘病毒具有较大基因组，故其可易于用来传递多种遗传物质，包括多种基因(即充当多价载体)。视病毒株而定，痘病毒基因组的尺寸范围介于约130到300kbp之间，且最多300个基因。因此，有可能将较大的外来DNA片段插入这些病毒中，但仍保持病毒基因组的稳定性。
在一些实施例中，将至少一个编码基因的核酸片段插入痘病毒载体中。在另一实施例中，将至少两个且最多约10个编码不同基因的不同核酸插入痘病毒载体中。
在一些实施例中，痘病毒中插入编码所关注的疾病相关抗原(例如来自致病物质的抗原或与疾病状态相关的抗原)的DNA，并表达所述抗原。
在某些实施例中，痘病毒中插入编码共刺激分子的DNA，并表达所述共刺激分子。
在某些实施例中，痘病毒中插入编码所关注的疾病相关抗原和共刺激分子的DNA，并表达所述抗原和共刺激分子。
任何所关注DNA都可插入本文中所述的痘病毒载体中。可通过用于分离所需基因的任何常规技术获得以可表达形式插入痘病毒基因组中的外来基因。
对于含有DNA基因组的生物体，编码所关注抗原的基因可从基因组DNA中分离；对于含RNA基因组的生物体，所需基因可从基因组的cDNA拷贝分离。如果可以获得基因组的限制性图谱，那么设计的策略可通过限制性核酸内切酶消化来裂解基因组DNA，从而得到含有所关注基因的DNA片段。在一些情况下，可能先前已经克隆了所需基因，因此，可从可用克隆获得所述基因。或者，如果已知某一基因的DNA序列，那么可借助有关聚合酶链反应或脱氧核糖核酸合成(例如磷酸或亚磷酸三酯技术)的任何常规技术来合成所述基因。
通过将编码所关注抗原的基因克隆到细菌宿主中，可扩增所述基因。为此，可以使用各种原核克隆载体。实例有质粒pBR322和pEMBL。
制备出的编码所关注抗原的基因可借助标准技术插入痘病毒载体中。一般说来，可通过限制性酶消化，从原核克隆载体中切除经克隆的基因。必要时，带有克隆基因的DNA片段可经修饰，例如以使所述片段各端与痘病毒载体的插入位点相容，随后纯化，接着插入这些载体中的限制性核酸内切酶裂解位点(克隆位点)。所属领域技术人员已知将基因插入病毒中的基本技术，并且这些技术涉及例如，侧接供体质粒中某一基因的病毒DNA序列与母病毒中存在的同源序列之间的重组(莫克特(Mackett)等人，美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)79：7415-7419(1982))。
举例来说，可以将欲插入病毒中的DNA基因序列放入质粒中，例如大肠杆菌质粒构筑体中，在所述质粒中，已经插入与一部分DNA(例如痘病毒的DNA)同源的DNA。单独将欲插入的DNA基因序列与启动子连接。启动子-基因连接位于质粒构筑体中，由此启动子-基因连接的两端侧接的DNA与侧接作为所需插入区的痘DNA区的DNA序列同源。随后，通过在大肠杆菌中生长来扩增所得质粒构筑体，并分离。这一质粒还优选含有复制起点，例如大肠杆菌复制起点，以及用于在大肠杆菌中选择和繁殖的标记物，例如抗生素抗性基因。将含有欲插入的DNA基因序列的分离质粒与痘病毒一起转染到细胞培养物(例如鸡胚成纤维细胞)中。质粒中的同源痘DNA与病毒基因组之间重组相应地使痘病毒因为在痘病毒基因组中在不影响病毒活力的位点存在启动子-基因构筑体而得到修饰。
在某些实施例中，插入超过一个核酸，例如一个或一个以上抗原和共刺激分子。
在一些实施例中，可以将基因插入痘病毒中在很大程度上不会影响所得重组病毒的病毒活力的位点或区域(插入区)中，例如病毒基因，优选非必需病毒基因之间的基因内区域。所属领域技术人员可通过例如测试病毒DNA区段中允许形成重组体而不会严重影响重组体病毒活力的区域，在病毒中容易地鉴别出这些区域。易于使用并且存在于许多病毒中的一个区域例如为胸苷激酶基因，已经在所有检查的痘病毒基因组中发现了这一基因(野兔痘病毒：澳普敦(Upton)等人，病毒学杂志(J.Virology)，60：920(1986)(兔纤维瘤病毒)；羊痘病毒：吉夏隆(Gershon)等人，普通病毒学杂志(J.Gen.Virol.)，70：525(1989)(肯尼亚绵羊-1(Kenya sheep-1))；正痘病毒：威尔(Weir)等人，病毒学杂志(J.Virol.)，46：530(1983)(痘苗)；艾斯普托(Esposito)等人，病毒学(Virology)，135：561(1984)(猴痘和天花病毒)；哈鲁比(Hruby)等人，PNAS，80：3411(1983)(痘苗)；凯帕曲克(Kilpatrick)等人，病毒学，143：399(1985)(雅巴猴肿瘤病毒(Yabamonkey tumor virus))；禽痘病毒：比恩斯(Binns)等人，普通病毒学杂志，69：1275(1988)(鸡痘)；伯勒(Boyle)等人，病毒学，156：355(1987)(鸡痘)；斯奇尼雷恩(Schnitzlein)等人，病毒学方法(J.Virological Methods)，20：341(1988)(鸡痘、鹌鹑痘)；昆虫痘(莱维恩(Lytvyn)等人，普通病毒学杂志，73：3235-3240(1992))。在鸡痘中，除TK区外，其它插入区域包括例如EPO申请案第0 308 220A1号中陈述的BamHI J(杰金斯(Jenkins)等人，AIDS研究和人逆转录病毒(AIDSResearch and Human-Retroviruses)7：991-998(1991))EcoRI-HindIII片段、BamHI片段、EcoRV-HindHIII片段、BamHI片段和HindIII片段。(卡尔维特(Calvert)等人，病毒学杂志(J.of Virol.)67：3069-3076(1993)；泰勒(Taylor)等人，疫苗(Vaccine)6：497-503(1988)；斯普纳(Spehner)等人，(1990)和博斯奈尔(Boursnell)等人，普通病毒学杂志(J.of Gen.Virol.)71：621-628(1990))。
在一些实施例中，本文中所述的痘病毒可任选在其基因组中并入一个或一个以上编码一个或一个以上免疫刺激分子的基因或其部分，或者基因或其部分。
在某些实施例中，外来DNA不编码完整蛋白质，而是编码蛋白质的抗原片段，或表位。这些片段可以为足以产生免疫原性或抗原性的任何长度。片段可为至少4个氨基酸长，优选5到9个氨基酸长，但可以更长，例如10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、30、40、50、60、70、80、90、100、500个氨基酸长或更长，或者是其间的任何长度。优选可表达诱导针对例如细菌、病毒、真菌和原虫(例如本文中所述者)等多种病原体中任一者的保护性免疫应答的表位，并且可将其与编码具有免疫调节活性的蛋白质(例如细胞因子、1型干扰素、γ干扰素、集落刺激因子、白细胞介素-1、-2、-4、-5、-6、-12)的异源基因序列组合。
在一些实施例中，异源序列可来源于肿瘤抗原，并且所得重组痘病毒可用来产生针对肿瘤细胞的免疫应答，从而在体内使肿瘤消退。重组病毒可经工程改造成表达肿瘤相关抗原(TAA)、肿瘤特异性抗原(TSA)或组织特异性抗原。
在一些实施例中，插入的编码抗原的基因可操作地连接到启动子以表达插入基因。此项技术中众所周知启动子，并且可根据宿主和希望靶向的细胞类型容易地选择。举例来说，在痘病毒中，可以使用痘病毒启动子，例如痘苗7.5K、40K、鸡痘。在某些实施例中，也可组合使用增强子元件，以增加表达水平。在某些实施例中，可以使用此项技术中也众所周知的诱导性启动子。
在一些实施例中，痘病毒启动子包括例如昆虫痘启动子、禽痘启动子或正痘启动子，例如痘苗启动子，例如HH、11K或Pi。举例来说，来自痘苗Ava I H区的Pi启动子描述于沃奇曼(Wachsman)等人，传染病杂志(J.of Inf.Dis.)155，1188-1197(1987)中。更具体点说，这一启动子来源于L变体WR痘苗株的Ava I H(Xho I G)片段，其中启动子引导转录从右向左进行。启动子的图谱位置距Ava IH的5′端约1.3Kbp(千碱基对)，距痘苗基因组的5′端约12.5Kbp，并且距Hind IIIC/N接点的5′端约8.5Kbp。Hind III H启动子(本文中也称为“HH”和“H6”)序列在开放阅读框架H6的上游(罗塞尔(Rosel)等人，病毒学杂志(J.Virol.)60，436-449(1986))。11K启动子描述于维克(Wittek)，病毒学杂志(J.Virol.)49，371-378(1984)和波斯雷特C.(Bertholet，C.)等人，美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)82，2096-2100(1985)中。技术人员可利用早期启动子或晚期启动子以安排特定基因表达的时间。
在一些实施例中，痘病毒载体包含受外部因子或信号(cue)调节的启动子，由此通过活化所述外部因子或信号来控制载体产生的多肽水平。举例来说，热休克蛋白是启动子受温度调节的基因所编码的蛋白质。编码含金属蛋白质金属硫蛋白的基因的启动子对Cd+离子起反应。并入这种启动子或另一受外部信号影响的启动子还可能调节包含抗原的多肽的产生。
在一些实施例中，痘病毒基因组经修饰成带有编码至少一个编码例如抗原的所关注基因的核酸，其可操作地连接到“诱导性”启动子。此类诱导性系统允许小心地调节基因表达。参见米勒(Miller)和韦兰(Whelan)，人基因疗法(HumanGene Therapy)，8：803-815(1997)。本文中使用的短语“诱导性启动子”或“诱导性系统”包括可以使用外部传递的试剂调节启动子活性的系统。此类系统包括例如使用来自大肠杆菌的lac阻遏蛋白作为转录调节蛋白以调节带有lac操纵子的哺乳动物细胞启动子转录的系统(布朗(Brown)等人，细胞(Cell)，49：603-612，1987)；使用四环素阻遏蛋白(tetR)的系统(高森(Gossen)和布嘉德(Bujard)，美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)89：5547-5551，1992；姚(Yao)等人，人基因疗法(Human Gene Ther.)9：1939-1950，1998；肖克特(Shokelt)等人，美国国家科学院院刊，92.6522-6526，1995)。其它此类系统包括使用castradiol、RU486/米非司酮(mifepristone)、联苯酚米乐甾酮(diphenol muristerone)或雷帕霉素(rapamycin)的FK506二聚体、VP16或p65(参见米勒(Miller)和韦兰(Whelan)，同上文，图2)。另一实例为蜕皮激素诱导性系统(例如参见卡恩斯(Karns)等人，MCB生物技术(MBC Biotechnology)1：11，2001)。诱导性系统可例如从英杰公司(Invitrogen)、克罗泰克公司(Clontech)和阿雷德公司(Ariad)获得。优选使用具有操作子的阻遏蛋白的系统。可通过用痘启动子部分取代哺乳动物启动子来修改这些启动子。
在一些实施例中，“转录调节元件”或“TRE”经诱导以调节所关注基因。本文中使用的TRE是一种调节(即控制)可操作连接的聚核苷酸序列在RNA聚合酶作用下转录形成RNA的聚核苷酸序列，优选DNA序列。本文中使用的TRE可增加可操作连接的聚核苷酸序列在允许TRE起作用的宿主细胞中的转录。TRE包含增强子元件和/或痘启动子元件，其可或可不来源于相同基因。TRE的启动子和增强子组件可呈任何定向和/或与所关注的编码序列成任何距离，并且包含前述的多聚体，只要获得所需的转录活性即可。
在一些实施例中，提供调节所关注基因的“增强子”。增强子是此项技术中众所周知的术语，并且是来源于某种基因的聚核苷酸序列，这一基因使可操作连接到启动子的基因的转录增加到高于当可操作连接到基因时启动子本身所达到的转录活化的程度，即，这一基因使自启动子的转录增加。
如TRE或增强子等调节元件的活性一般视转录调节因子的存在和/或转录调节抑制子的不存在而定。转录活化可用此项技术中已知的多种方式测量，但一般是通过检测和/或定量在调节元件控制下(即可操作连接到调节元件)编码序列的mRNA或蛋白质产物来测量。调节元件可以为任何长度，并且可具有不同序列组成。通过转录活化，预期靶细胞中的转录将增加到基底水平的至少约2倍，优选至少约5倍，优选至少约10倍，更优选至少约20倍。更优选至少约50倍，更优选至少约100倍，甚至更优选至少约200倍，甚至更优选至少约400倍到500倍，甚至更优选至少约1000倍。基底水平一般是非靶细胞中的活性水平(如果存在的话)，或是如在靶细胞类型中测试的缺乏所关注TRE或增强子的报告基因构筑体的活性水平(如果存在的话)。
经显示，在TRE序列内的某些点突变可减少转录因子结合和基因活化。所属领域技术人员将认识到，已知转录因子结合位点中和周围碱基的某些改变很可能会不利地影响基因活化和细胞特异性，而不涉及转录因子结合的碱基改变则不太可能具有这些影响。某些突变还能够增加TRE活性。可利用此项技术中已知的任何方法，例如迁移率变动分析法，或在TRE功能性和TRE非功能性细胞中转染含有这些改变的载体，在体外或体内测试碱基改变的影响。此外，所属领域技术人员将认识到，可在TRE序列中产生点突变和缺失，而不改变这一序列调节转录的能力。
如本文中所述，本文中提供的痘病毒载体编码抗原或免疫原或片段(抗原)。所关注抗原可以是来自病原微生物的抗原或肿瘤(或癌症)抗原。编码此类抗原的基因或核酸片段可来源于任何生物体，包括细菌、病毒、真菌、原虫、寄生虫、正常或转化细胞，或者其它微生物。
在一些实施例中，所关注基因是编码病原生物体的免疫原性蛋白的基因。在某些实施例中，这些免疫原性蛋白可以是诸如细菌细胞壁或病毒包膜等表面结构的蛋白质组分。
在一些实施例中，所关注基因是编码肿瘤相关抗原(TAA)、肿瘤特异性抗原(TSA)、组织特异性抗原、病毒肿瘤抗原、细胞癌基因蛋白和/或肿瘤相关分化抗原的基因。
在一些实施例中，可以使用这些蛋白质的免疫原性片段或亚单位。各种蛋白质的多个免疫原性片段或亚单位都可以使用。举例来说，可表达来自单一蛋白质不同位点或来自相同物种不同蛋白质，或者来自不同物种的直系同源蛋白的数种不同表位。
治疗癌症的免疫治疗方法是基于以下观察：人肿瘤细胞表达多种通常在正常组织中不会表达的肿瘤相关抗原(TAA)或肿瘤特异性抗原(TSA)。这些抗原可用作宿主免疫系统的靶，并引起应答，导致肿瘤破坏。这一免疫应答主要是由淋巴细胞介导；一般说来，T细胞，尤其是I类MHC限制性细胞毒性T淋巴细胞，在肿瘤排斥中起到关键作用。海斯托姆K.E.(Hellstrom，K.E.)等人，(1969)癌症研究进展(Adv.Cancer Res.)12：167 223；格林伯格P.D.(Greenberg，P.D.)(1991)免疫学进展(Advances in Immunology)，第49卷(迪隆D.J.(Dixon，D.J.)编)，第281355页，学术出版公司(Academic Press，Inc.)，佛罗里达州奥兰多(Orlando，FL)。用于癌症免疫疗法的TAA的克隆描述于例如布恩T.(Boon，T.)等人，(1994)免疫学年评(Annu.Rev.Immunol.)12：337 365；布斯卡德V.(Brithcard，V.)等人，(1993)实验医学杂志(J.Exp.Med.)178：489495；寇克斯A.L.(Cox，A.L.)等人，(1994)科学(Science)264：716 719；豪顿A.(Houghton，A.N.)(1994)实验医学杂志，180：14；帕多尔D.M.(Pardoll，D.M.)(1994)自然(Nature)369：357358；川上Y.(Kawakami，Y.)等人，(1994)美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.)91：3515 3519；川上Y.等人，(1994)美国国家科学院院刊，91：6458 6462中。
在抗肿瘤免疫疗法中使用痘苗病毒已经描述于例如胡S.L.(Hu，S.L.)，海斯托姆I.(Hellstrom，I.)和海斯托姆K.E.(Hellstrom K.E.)(1992)疫苗：解决免疫问题的新方法(Vaccines：New Approaches to Immunological Problems)(R.W.艾利斯(R.W.Ellis)编)第327343页，波士顿巴特沃斯-海纳曼出版公司(Butterworth-Heinemann，Boston)中。人们已经使用表达TAA(例如癌胚抗原(CEA)和前列腺特异性抗原(PSA))的重组痘病毒引起抗肿瘤反应。(穆拉罗R.(Muraro，R.)等人，(1985)癌症研究(Cancer Res.)4S：57695780)；(坎托3.(Kantor，3.)等人(1992)美国国家癌症研究所杂志(J.Natl.Cancer Inst.)84：10841091)；(罗宾斯P.F.(Robbins，P.F.)等人(1991)癌症研究，51：3657 3662)(坎托3.等人(1992)癌症研究，52：6917 6925。)利用这些载体未观察到毒性。
一般说来，相信病毒疫苗通过活化I类MHC限制性T细胞，尤其是细胞毒性T淋巴细胞(CTL)来介导肿瘤排斥。通过提供适合的免疫调节蛋白，例如T细胞共刺激因子，如B7基因家族的成员，常常会增强T细胞活化。例如参见格林伯格P.D.(Greenberg，P.D.)(1991)免疫学进展(Advances in Immunology)，第49卷(迪隆D.J.(Dixon，D.J.)编)，第281355页，学术出版公司(Academic Press，Inc.)，佛罗里达州奥兰多(Orlando，Fla.)；福克斯B.A.(Fox B.A.)等人(1990)生物反应修饰剂期刊(J.Biol.Response Mod.)9：499511。
在一些实施例中，抗原选自由肿瘤相关抗原(TAA)、肿瘤特异性抗原(TSA)和/或组织特异性抗原组成的群组。这些抗原包括(但不限于)黑色素瘤TAA，其包括(但不限于)MART-1(川上(Kawakami)等人，实验医学杂志(J.Exp.Med.)180：347-352，1994)、MAGE-1、MAGE-3、GP-100，(川上等人，美国国家科学院院刊(Proc.Nat′l.Acad.Sci.U.S.A.)91：6458-6462，1994)、CEA和酪氨酸酶(博查德(Brichard)等人，实验医学杂志，178：489，1993)，TAA，例如MUC-1、MUC-2、点突变的ras癌基因和点突变的p53癌基因(胰腺癌)、CA-125(卵巢癌)、PSA(前列腺癌)、c-erb/B2(乳癌)、KS 1/4泛癌抗原(佩兹(Perez)和沃克(Walker)，1990，免疫学杂志(J.Immunol.)142：3662-3667；布莫(Bumal)，1988，杂交瘤(Hybridoma)7(4)：407-415)、卵巢癌抗原(CA125)(余(Yu)等人，1991，癌症研究(Cancer Res.)51(2)：468-475)、前列腺酸性磷酸盐(prostatic acid phosphatase)(泰勒(Tailor)等人，1990，核酸研究(Nucl.Acids Res.)18(16)：4928)、前列腺特异性抗原(PSA)(赫托(Henttu)和维克(Vihko)，1989，生物化学与生物物理学研究通讯(Biochem.Biophys.Res.Comm.)160(2)：903-910；伊斯列(Israeli)等人，1993，癌症研究53：227-230)、黑色素瘤相关抗原p97(艾斯汀(Estin)等人，1989，国家癌症研究所杂志(J.Natl.Cancer Instit.)81(6)：445-446)、黑色素瘤抗原gp75(韦嘉亚萨达(Vijayasardahl)等人，1990，实验医学杂志，171(4)：1375-1380)、高分子量黑色素瘤抗原(high molecular weight melanomaantigen，HMW-MAA)(娜塔莉(Natali)等人，1987，癌症(Cancer)59：55-63；米特曼(Mittelman)等人，1990，临床研究杂志(J.Clin.Invest.)86：2136-2144)、前列腺特异性膜抗原、癌胚抗原(CEA)(佛恩(Foon)等人，1994，美国临床肿瘤学会会刊(Proc.Am.Soc.Clin.Oncol.)13：294)、多形性上皮粘蛋白抗原、人乳脂球蛋白抗原，结直肠肿瘤相关抗原，诸如：CEA、TAG-72(横田(Yokata)等人，1992，癌症研究52：3402-3408)、CO17-1A(雷格哈曼(Ragnhammar)等人，1993，国际癌症杂志(Int.J.Cancer)53：751-758)；GICA 19-9(赫莱恩(Herlyn)等人，1982，临床免疫学杂志(J.Clin.Immunol.)2：135)、CTA-1和LEA、伯基特氏淋巴瘤抗原-38.13、CD19(格提(Ghetie)等人，1994，血液学(Blood)83：1329-1336)、人B-淋巴瘤抗原-CD20(雷夫(Reff)等人，1994，血液学，83：435-445)、CD33(萨戈斯(Sgouros)等人，1993，核医学杂志(J.Nucl.Med.)34：422-430)，黑色素瘤特异性抗原，诸如神经节苷脂GD2(萨勒(Saleh)等人，1993，免疫学杂志，151，3390-3398)、神经节苷脂GD3(夏塔拉(Shitara)等人，1993，癌症免疫学与免疫疗法(Cancer Immunol.Immunother.)36：373-380)、神经节苷脂GM2(李维斯敦(Livingston)等人，1994，临床肿瘤杂志(J.Clin.Oncol.)12：1036-1044)、神经节苷脂GM3(霍恩(Hoon)等人，1993，癌症研究，53：5244-5250)，肿瘤特异性移植型细胞表面抗原(tumor-specific transplantationtype ofcell-surface antigen，TSTA)，诸如病毒诱导的肿瘤抗原，包括T-抗原DNA肿瘤病毒和RNA肿瘤病毒的包膜抗原、癌胎抗原-甲胎蛋白，诸如结肠CEA、膀胱肿瘤癌胎抗原(海斯顿(Hellstrom)等人，1985，癌症研究(Cancer.Res.)45：2210-2188)、分化抗原，诸如人肺癌抗原L6、L20(海斯顿等人，1986，癌症研究，46：3917-3923)、纤维肉瘤抗原、人白血病T细胞抗原-Gp37(博塔查亚-查特杰(Bhattacharya-Chatterjjee)等人，1988，免疫特异性杂志(J.of Immunospecifically.)141：1398-1403)、拟糖蛋白、鞘脂类、乳癌抗原，诸如EGFR(表皮生长因子受体)、HER2抗原(p185HER2)、多形性上皮粘蛋白(PEM)(海金斯(Hilkens)等人，1992，生物化学趋势(Trends in Bio.Chem.Sci.)17：359)、恶性人淋巴细胞抗原-APO-1(伯恩哈德(Bernhard)等人，1989，科学(Science)245：301-304)、分化抗原(菲兹(Feizi)，1985，自然(Nature)314：53-57)，诸如见于胎儿红细胞、初级内胚层的I抗原，见于成人红细胞、植入前胚胎的I抗原，见于胃腺癌的I(Ma)，见于乳房上皮的M18、M39，见于髓样细胞的SSEA-1，VEP8、VEP9、My1、VIM-D5、见于结直肠癌的D156-22、TRA-1-85(血型H)、见于直肠腺癌的C14、见于肺腺癌的F3、见于胃癌的AH6、Y半抗原、见于胚胎癌细胞的Ley、TL5(血型A)、见于A431细胞的EGF受体、见于胰腺癌的E1系列(血型B)、见于胚胎癌细胞的FC10.2、胃腺癌抗原、见于腺癌的CO-514(血型Lea)、见于腺癌的NS-10、CO-43(血型Leb)、见于A431细胞的EGF受体的G49、见于结肠腺癌的MH2(血型ALeb/Ley)、见于结肠癌的19.9、胃癌粘蛋白、见于髓样细胞的T5A7、见于黑色素瘤的R24，见于胚胎癌细胞的4.2、GD3、D1.1、OFA-1、GM2、OFA-2、GD2和M1：22:25:8，以及见于皮肤T细胞淋巴瘤的4到8细胞阶段胚胎T细胞受体源性肽的SSEA-3和SSEA-4(埃德森(Edelson)，1998，癌症杂志(The Cancer Journal)4：62)、IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IFN-α、IFN-β、IFN-β17突变体、IFN-65、CD2、CD3、CD4、CD5、CD8、CD11a、CD11b、CD11c、CD16、CD18、CD21、CD28、CD32、CD34、CD35、CD40、CD44、CD45、CD54、CD56、OX40L、4-1BBL、K2、K1、Pβ、Oα、Mα、Mβ2、Mβ1、Hepsin、Pim-1、LMP1、TAP2、LMP7、TAP1、TRP、Oβ、IAβ、IAα、IEβ、IEβ2、IEα、CYP21、C4B、CYP21P、C4A、Bf、C2、HSP、G7a/b、TNF-α、TNF-β、D、L、Qa、T1a、COL11A2、DPβ2、DPα2、DPβ1、DPα1、DNα、DMα、DMβ、LMP2、TAPi1、LMP7、DOβ、DQβ2、DQα2、DQβ3、DQβ1、DQα1、DRβ、DRα、G250、HSP-70、HLA-B、HLA-C、HLA-X、HLA-E、HLA-J、HLA-A、HLA-H、HLA-G、HLA-F、神经生长因子、促生长素(somatotropin)、生长调节素(somatomedins)、甲状旁腺素(parathormone)、FSH、LH、EGF、TSH、THS释放因子、HGH、GRHR、PDGF、IGF-I、IGF-II、TGF-β、GM-CSF、M-CSF、G-CS F1、红细胞生成素、β-HCG、4-N-乙酰半乳糖氨基转移酶、GM2、GD2、GD3、JADE、MART、BAGE、GAGE、MAGE-1、MAGE-2、MAGE-3、XAGE、MUC-1、MUC-2、MUC-3、MUC-4、MUC-18、ICAM-1、C-CAM、V-CAM、ELAM、NM23、EGFR、E-钙粘附素、N-CAM、LFA-3(CD58)、EpCAM、B7.1、CEA、DCC、PSA、Her2-neu、UTAA、黑色素瘤抗原p75、K19、HKer 8、pMel 17、TP10、酪氨酸酶相关蛋白1和2、p97、p53、RB、APC、DCC、NF-1、NF-2、WT-1、MEN-I、MEN-II、BRCA1、VHL、FCC和MCC、ras、myc、neu、raf、erb、src、fms、jun、trk、ret、gsp、hst、bcl和abl、C1q、C1r、C1s、C4、C2、因子D、因子B、备解素(properdin)、C3、C5、C6、C7、C8、C9、C1Inh、因子H、C4b结合蛋白、DAF、膜辅因子蛋白、过敏毒素灭活因子(anaphylatoxin inactivator)S蛋白、HRF、MIRL、CR1、CR2、CR3、CR4、C3a/C4a受体、C5a受体、艾普斯坦-巴尔二氏病毒抗原(EBNA)、BZLF-1、BXLF-1和核基质蛋白、修饰型TAA或TSA、TAA或TSA的剪接变异体、功能性表位、表位激动剂和其简并核酸变异体。
在一些重要实施例中，抗原包括：粘蛋白1(MUC1)、粘蛋白2(MUC2)、BAGE-1、GAGE-1～8；GnTV、HERV-K-MEL、KK-LC-1、KM-HN-1、LAGE-1、MAGE-A1～A4、MAGE-A6、MAGE-A9、MAGE-A10、MAGE-A12、MAGE-C3、NA88、NY-ESO-1/LAGE-2、SAGE、Sp17、SSX-2、SSX-4、TAG-1、TAG-2、TRAG-3、TRP2-INT2、XAGE-1b、癌胚抗原(CEA)、CA-125、gp100/Pmel17、激肽释放酶4、乳腺珠蛋白-A、黑色素-A/MART-1、NY-BR-1、OA-1、前列腺特异性抗原(PSA)、RAB38/NY-MEL-1、TRP-1/gp75、TRP-2、酪氨酸酶、亲脂素、AIM-2、ALDH1A1、BCLX(L)、BING-4、CPSF、细胞周期素D1、DKK1、ENAH(hMena)、Ep-CAM、EphA3、EZH2、FGF5、G250/MN/CAIX、HER-2/neu、IL13Rα2、肠羧酸酯酶、甲胎蛋白(AFP)、M-CSF、MCSP、mdm-2、MMP-2、MUC1、PBF、PRAME、PSMA、RAGE-1、RGS5、RNF43、RU2AS、分离蛋白1、SOX10、STEAP1、生存素、端粒酶、VEGF、WT1、α-肌动蛋白-4、ARTC1、BCR-ABL融合蛋白、B-RAF、CASP-5、CASP-8、β-连接素、Cdc27、CDK4、CDKN2A、COA-1、dek-can融合蛋白、EFTUD2、延伸因子2、ETV6-AML1融合蛋白、FLT3-ITD、FN1、GPNMB、LDLR-岩藻糖基转移酶AS融合蛋白、HLA-A2、HLA-A11、hsp70-2、KIAAO205、MART2、ME1、MUM-1、MUM-2、MUM-3、neo-PAP、I类肌球蛋白、NFYC、OGT、OS-9、p53、pml-RARα融合蛋白、PRDX5、PTPRK、K-ras、N-ras、RBAF600、SIRT2、SNRPD1、SYT-SSX1或-SSX2融合蛋白、TGF-βRII和磷酸丙糖异构酶。
在一些实施例中，所关注基因是编码致病性病原微生物的抗原的基因。这些抗原包括病毒，例如流感病毒血凝素(基因库登录号JO2132；艾尔(Air)，1981，美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)78：7639-7643；牛顿(Newton)等人，1983，病毒学(Virology)128：495-501)、人呼吸道合胞病毒G糖蛋白(基因库登录号Z33429；盖西亚(Garcia)等人，1994，病毒学杂志(J.Virol.)；柯林斯(Collins)等人，1984，美国国家科学院院刊，81：7683)、核心蛋白、基质蛋白或登革热病毒其它蛋白质(基因库登录号M19197；哈恩(Hahn)等人，1988，Virology 162：167-180)、麻疹病毒血凝素(基因库登录号M81899；罗塔(Rota)等人，1992，病毒学，188：135-142)、2型单纯疱疹病毒糖蛋白gB(基因库登录号M14923；布扎可(Bzik)等人，1986，病毒学，155：322-333)、脊髓灰质炎病毒I VP1(艾米尼(Emini)等人，1983，自然(Nature)304：699)、HIV I的包膜糖蛋白(普特尼(Putney)等人，1986，科学(Science)234：1392-1395)、乙型肝炎表面抗原(埃托(Itoh)等人，1986，自然，308：19；纽拉斯(Neurath)等人，1986，疫苗(Vaccine)4：34)、白喉毒素(奥迪波特(Audibert)等人，1981，自然，289：543)、链球菌24M表位(比查雷(Beachey)，1985，实验医学生物学进展(Adv.Exp.Med.Biol.)185：193)、淋球菌菌毛蛋白(gonococcal pilin)(罗斯巴德(Rothbard)和斯查林克(Schoolnik)，1985，实验医学生物学进展，185：247)、伪狂犬病毒g50(gpD)、伪狂犬病毒II(gpB)、伪狂犬病毒gIII(gpC)、伪狂犬病毒糖蛋白H、伪狂犬病毒糖蛋白E、传染性胃肠炎糖蛋白195、传染性胃肠炎基质蛋白、猪轮状病毒糖蛋白38、猪细小病毒衣壳蛋白、猪痢疾蛇形螺旋体(Serpulinahydodysenteriae)保护性抗原、牛病毒性腹泻糖蛋白55、新城病(Newcastle disease)病毒血凝素神经氨酸酶、猪流感血凝素、猪流感神经氨酸酶、足口病病毒、猪瘟病毒、猪流感病毒、非洲猪瘟病毒(African swine fever virus)、猪肺炎支原体(Mycoplasma hyopneumoniae)、牛感染性鼻气管炎病毒(例如牛感染性鼻气管炎病毒糖蛋白E或糖蛋白G)或感染性喉气管炎病毒(例如感染性喉气管炎病毒糖蛋白G或糖蛋白1)、拉克罗斯病毒(La Crosse virus)的糖蛋白(格扎勒-斯卡诺(Gonzales-Scarano)等人，1982，病毒学，120：42)、新生小牛腹泻病毒(马斯诺(Matsuno)和艾诺耶(Inouye)，1983，感染与免疫学(Infection and Immunity)39：155)、委内瑞拉型马脑脊髓炎(Venezuelan equine encephalomyelitis)病毒(马萨诺(Mathews)和罗瑞格(Roehrig)，1982，免疫学杂志(J.Immunol.)129：2763)、庞塔托鲁病毒(punta toro virus)(戴姆普(Dalrymple)等人，1981，负链病毒的复制(Replication of Negative Strand Viruses)，毕肖普(Bishop)和康帕斯(Compans)(编辑)，纽约爱思唯尔出版社(Elsevier，N.Y.)，第167页)、鼠类白血病病毒(史蒂文斯(Steeves)等人，1974，病毒学杂志(J.Virol).14：187)、小鼠乳腺肿瘤病毒(马萨雷(Massey)和斯奇特曼(Schochetman)，1981，病毒学，115：20)、乙型肝炎病毒核心蛋白和/或乙型肝炎病毒表面抗原或者其片段或衍生物(例如参见英国专利公开案第GB 2034323A号，1980年6月4日公开；格蒙(Ganem)和凡玛斯(Varmus)，1987，生物化学年评(Ann.Rev.Biochem.)56：651-693；泰尔莱斯(Tiollais)等人，1985，自然，317：489-495)、马流感病毒或马疱疹病毒抗原(例如A型马流感病毒/安卡拉91神经氨酸酶、A型马流感病毒/迈阿密(Miami)63神经氨酸酶、A型马流感病毒/肯塔基(Kentucky)81神经氨酸酶1型马疱疹病毒糖蛋白B和1型马疱疹病毒糖蛋白D、牛呼吸道合胞病毒或牛副流感病毒抗原(例如牛呼吸道合胞病毒吸附蛋白(BRSV G)、牛呼吸道合胞病毒融合蛋白(BRSV F)、牛呼吸道合胞病毒核衣壳蛋白(BRSV N)、3型牛副流感病毒融合蛋白和3型牛副流感病毒血凝素神经氨酸酶)、牛病毒性腹泻病毒糖蛋白48或糖蛋白53、RSV病毒蛋白(例如RSV F糖蛋白、RSV G糖蛋白)、流感病毒蛋白(例如流感病毒神经氨酸酶、流感病毒血凝素)、单纯疱疹病毒糖蛋白，例如单纯疱疹病毒糖蛋白，包括例如gB、gC、gD和gE，HIV(GP-120、p17、GP-160、gag、po1、qp41、gp120、vif、tat、rev、nef、vpr、vpu、vpx抗原)、流感病毒(NP、血凝素(HA抗原)、神经氨酸酶、PB1、PB2、PA、NP、M1、M2、NS1、NS2))、乳头瘤病毒(E1、E2、E3、E4、E5a、E5b、E6、E7、E8、L1、L2)、腺病毒(E1A、E1B、E2、E3、E4、E5、L1、L2、L3、L4、L5)、HSV(核糖核酸还原酶、α-TIF、ICP4、ICP8、1CP35、LAT相关蛋白、gB、gC、gD、gE、gH、gI、gJ和dD抗原)、人乳头瘤病毒、马脑炎病毒、肝炎病毒(乙型肝炎表面抗原(gp27s、gp36s、gp42s、p22c、pol、x))。
在一些实施例中，抗原或免疫原性蛋白质片段或表位可来源于病原性病毒，例如以下病毒的抗原：腺病毒科(例如，哺乳动物腺病毒和禽腺病毒)、疱疹病毒科(例如，单纯疱疹病毒1、单纯疱疹病毒2、单纯疱疹病毒5和单纯疱疹病毒6)、光滑病毒科(例如，光滑病毒、肠杆菌MS2期、allolevirus)、痘病毒科(例如，脊椎动物痘病毒科(chordopoxyirinae)、副痘病毒、禽痘病毒、羊痘病毒、野兔痘病毒、猪痘病毒、软疣痘病毒和昆虫痘病毒科(entomopoxyirinae))、乳多空病毒科(papovaviridae)(例如，多瘤病毒和乳头瘤病毒)、副粘液病毒科(Paramyxoviridae)(例如，副粘液病毒、副流感病毒1、麻疹病毒属(例如，麻疹病毒)、腮腺炎病毒属(rubulavirus)(例如，腮腺炎病毒)、肺炎病毒亚科(pneumonovirinae)(例如，肺炎病毒、人呼吸道合胞病毒)、间质肺炎病毒属(例如，禽肺炎病毒和人间质肺炎病毒)、小核糖核酸病毒科(picornaviridae)(例如，肠病毒属、鼻病毒属、肝病毒属(例如，人甲型肝炎病毒)、心病毒属和口蹄疫病毒属)、呼肠孤病毒科(reoviridae)(例如，正呼肠孤病毒属(orthoreovirus)、环状病毒(orbivirus)、轮状病毒(rotavirus)、质型多角体病毒属(cypovirus)、斐济病毒属(fijivirus)、植物呼肠孤病毒属(phytoreovirus)和水稻病毒属(oryzavirus))、逆转录病毒科(例如，哺乳动物B型逆转录病毒、哺乳动物C型逆转录病毒、禽类C型逆转录病毒、D型逆转录病毒群、BLV-HTLV逆转录病毒)、慢病毒(例如，人免疫缺陷病毒1和人免疫缺陷病毒2)、泡沫病毒属(spumavirus)、黄病毒科(flaviviridae)(例如，丙型肝炎病毒)、嗜肝病毒科(hepadnaviridae)(例如，乙型肝炎病毒)、披盖病毒科(togaviridae)(例如，甲病毒属(alphavirus)(例如辛德毕斯病毒(sindbis virus))和风疹病毒属(例如风疹病毒)、弹状病毒科(rhabdoviridae)(例如，水泡病毒属(vesiculovirus)、狂犬病病毒属(lyssavirus)、暂时热病毒属(ephemerovirus)、质型弹状病毒属(cytorhabdovirus)和核型弹状病毒属(necleorhabdovirus))、沙粒病毒科(arenaviridae)(例如，沙粒病毒(arenavirus)、淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(lymphocytic choriomeningitis virus)、伊派病毒(Ippy virus)和拉萨病毒(lassa virus))和冠状病毒科(coronaviridae)(例如，冠状病毒(coronavirus)和环曲病毒(torovirus))。
在一些重要实施例中，抗原或免疫原性蛋白质片段或表位可来源于病原性病毒，例如HIV、流感病毒、登革病毒、甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人乳头瘤病毒、埃博拉病毒、马尔堡病毒、狂犬病毒、汉坦病毒感染、西尼罗河病毒、SARS样冠状病毒、单纯疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒、艾普斯坦-巴尔二氏病毒、8型人疱疹病毒、α病毒或圣路易脑炎。
在一些实施例中，抗原或免疫原性蛋白质片段或表位可来源于病原性细菌，例如炭疽菌(Anthrax)、披衣菌(Chlamydia)、分枝杆菌(Mycobacteria)、军团菌(Legioniella)。病原性原虫包括(但不限于)疟原虫、巴贝虫属(Babesia)、血吸虫病(Schistosomiasis)。病原性酵母包括例如曲霉和侵袭性念珠菌。
在一些重要实施例中，抗原或免疫原性蛋白质片段或表位可来源于病原性细菌，例如结核分枝杆菌、伤寒沙门菌、炭疽杆菌、鼠疫耶尔森菌、土拉热弗朗西斯氏菌、军团菌、披衣菌、伤寒立克次体或梅毒螺旋体。
在一些实施例中，抗原或免疫原性蛋白质片段或表位可来源于病原性真菌，包括(但不限于)粗球孢子菌、皮炎芽生菌、隐球酵母菌、白色念珠菌和曲霉属。
在一些实施例中，抗原或免疫原性蛋白质片段或表位可来源于病原性原虫，例如恶性疟原虫、间日疟原虫、卵形疟原虫、三日疟原虫、利什曼原虫属、锥虫属(非洲和美洲)、隐孢子虫、等孢球虫属、福氏耐格里阿米巴、棘阿米巴虫属、狒狒巴拉姆希阿米巴、刚地弓形虫或卡氏肺孢子虫。
在一些重要实施例中，感染性物质的抗原或免疫原性蛋白质片段或表位包括HIV Gag、蛋白酶、逆转录酶、全长包膜蛋白、Vpu、Tat和Rev；流感病毒血凝素、核蛋白、基质蛋白1(M1)、非结构蛋白1(NS-1)；病毒所有主要血清型共有的登革病毒交叉保护抗原(例如非结构蛋白1或NS1、包膜结构域III或EDIII)、甲型肝炎病毒衣壳蛋白1(VP-1)；乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)和核心抗原(HBcAg)；丙型肝炎核心抗原、E1、E2、p7、NS2、NS4和NS4蛋白；HPVE1、E2、L1、L2；埃博拉病毒和马尔堡病毒糖蛋白、核蛋白和基质蛋白；狂犬病毒糖蛋白、汉坦病毒核蛋白、包膜糖蛋白和G1蛋白；西尼罗河病毒前驱膜蛋白(prM)和包膜(E)糖蛋白；SARS样冠状病毒Orf3、刺突蛋白、核衣壳蛋白和膜蛋白；单纯疱疹病毒糖蛋白B和D；水痘-带状疱疹病毒包膜糖蛋白E和B(gE、gB)、立即早期蛋白63(IE63)；艾普斯坦-巴尔二氏病毒gp350、gp110、核抗原1(EBNA-1)、EBNA 2和EBNA-3C；8型人疱疹病毒补体调控蛋白(KCP)、糖蛋白B、ORF6、ORF61和ORF65)；结核杆菌抗原85A、85B、MPT51、PPE44、分枝杆菌65kDa热休克蛋白(DNA-hsp65)、6kDa早期分泌性抗原靶(ESAT-6)；沙门氏菌SpaO和H1a、外膜蛋白(OMP)；绿脓杆菌OMP、PcrV、OprF、OprI、PilA和突变ToxA；炭疽杆菌保护性抗原(PA)、鼠疫耶尔森菌低钙应答蛋白V(LcrV)、F1和F1-V融合蛋白；军团菌肽聚糖相关脂蛋白(PAL)、mip、鞭毛蛋白、OmpS、hsp60、主要分泌蛋白(MSP)；披衣菌蛋白酶样活性因子(CPAF)、主要外膜蛋白(MOMP)；梅毒螺旋体外膜脂蛋白；球孢子菌属Ag2/Pra106、Prp2、磷脂酶(P1b)、α-甘露糖苷酶(Amn1)、天冬氨酸蛋白酶、Gel1；皮炎芽生菌表面粘附蛋白WI-1；隐球酵母菌GXM和其肽模拟表位及甘露糖蛋白；白色念珠菌hsp90-CA、65kDa甘露糖蛋白(MP65)、分泌型天冬氨酸蛋白酶(Sap)、Als1p-N、Als3p-N；曲霉Asp f 16、Asp f 2、Der p 1和Fel d 1、rodlet A、PEP2、曲霉HSP90、90kDa过氧化氢酶；疟原虫顶端膜抗原1(AMA1)、25kDa有性阶段蛋白(Pfs25)、红细胞膜蛋白1(PfEMP1)环子孢子蛋白(CSP)、裂殖子表面蛋白-1(MSP1)；利什曼原虫III型半胱氨酸蛋白酶(CPC)、核糖体蛋白(LRP)、A2抗原、核小体组蛋白、HSP20、G46/M-2/PSA-2前鞭毛体表面蛋白、婴儿利什曼原虫LACK抗原、GP63、LmSTI1、TSA、P4、NH36、papLe22；锥虫β-微管蛋白(STIB 806)、微管相关蛋白(MAP p15)、半胱氨酸蛋白酶(CP)；隐孢子虫表面蛋白gp15和gp40、Cp23抗原、p23；刚地弓形虫表面抗原1(TgSAG1)、蛋白酶抑制剂-1(TgPI-1)、表面相关蛋白MIC2、MIC3、ROP2、GRA1-GRA7；卡氏肺孢子虫主要表面糖蛋白(MSG)、p55抗原、曼森氏血吸虫Sm14、21.7和SmFim抗原、被膜蛋白Sm29、26kDa GST、日本血吸虫、SjCTPI、SjC23、Sj22.7或SjGST-32。
在某些实施例中，如本文中所述投予的重组痘病毒包含抗原以引起个体的免疫应答。在某些实施例中，痘病毒可另外包含细胞因子或共刺激分子。细胞因子，例如IL-2、IL-6、IL-12、IL-15；或共刺激分子，例如B7.1、B7.2，可用作佐剂。在某些实施例中，可通过将编码细胞因子或共刺激分子的基因共插入重组痘载体或第二重组痘病毒(其与表达抗原的重组痘病毒混合)中，共投予这些分子。或者，可将细胞因子单独全身投予宿主。
在某些实施例中，编码抗原片段的重组痘病毒另外经修饰成包括免疫调节蛋白，例如编码T细胞共刺激分子和/或细胞因子的DNA，所述细胞因子例如为白细胞介素(IL)(例如IL-2、IL-4、IL-10、IL-12)、干扰素(IFN)(例如IFN-γ)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)或辅助分子(例如ICAM-1)。基于本发明，所述多价载体(例如痘病毒载体)的构筑在所属领域技术人员的技能范围内。在一些情况下，可能需要用多种载体共表达免疫调节物质，诸如T细胞共刺激因子和抗原。可能需要投予实质上纯的(例如)免疫调节蛋白制剂以增强疫苗功效。
在某些实施例中，插入痘病毒中的核酸包括共刺激分子、辅助分子，和/或编码细胞因子和/或生长因子的基因。共刺激分子的实例包括(但不限于)B7-1、B7-2、ICAM-1、CD40、CD40L、LFA-3、CD72、OX40L(含或不含OX40)。
细胞因子和生长因子的实例包括(但不限于)：粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)、肿瘤坏死因子(TNFα和TNFβ)、转化生长因子(TGFα和TGFβ)、表皮生长因子(EGF)、干细胞因子(stem cell factor，SCF)、血小板源性生长因子(platelet-derived growth factor，PDGF)、血小板源性内皮细胞生长因子、神经生长因子(NGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、胰岛素样生长因子(IGF-I和IGF-II)、生长激素、白细胞介素1到15(IL-1到IL-15)、干扰素α、β、γ(IFN-αIFN-β和IFN-γ)、脑源性神经营养因子、神经营养因子3和4、肝细胞生长因子、红细胞生成素、EGF样丝裂原、TGF样生长因子、PDGF样生长因子、黑色素细胞生长因子、乳腺源性生长因子1、前列腺生长因子、软骨源性生长因子、软骨细胞生长因子、骨源性生长因子、骨肉瘤源性生长因子、神经胶质促生长因子、初乳碱性生长因子、内皮细胞生长因子、肿瘤血管新生因子、造血干细胞生长因子、B细胞刺激因子2、B细胞分化因子、白血病源性生长因子、髓单核细胞生长因子、巨噬细胞源性生长因子、巨噬细胞活化因子、红系增能活性(erythroid-potentiating activity)、角化细胞生长因子、睫状神经营养生长因子、雪旺氏细胞(Schwann cell)源性生长因子、痘苗病毒生长因子、家蚕素(bombyxin)、neu分化因子、v-Sis、神经胶质生长因子/乙酰胆碱受体诱导活性、转铁蛋白(transferrin)、蛙皮素(bombesin)和蛙皮素样肽、血管紧张素(angiotensin)II、内皮素(endothelin)、心房利钠因子(atrial natriuretic factor，ANF)和ANF样肽、血管活性肠肽、RANTES、缓激肽(Bradykinin)和相关生长因子。
在一些优选实施例中，共刺激分子、生长因子、佐剂或细胞因子为IL-1、IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IL-23、IL-27、B7-1、B7-2、B7-H3、LFA-3、B7-H3、CD40、CD40L、ICOS配体、OX-40L、4-1BBL、GM-CSF、SCF、FGF、Flt3配体、CCR4、QS-7、QS-17、QS-21、CpG寡核苷酸、ST-246、AS-04、LT R192G突变体、莫坦奈德ISA 720、热休克蛋白、合成分枝杆菌索状因子(CAF01)、脂质A模拟物、肠炎沙门菌血清型鼠伤寒沙门菌鞭毛蛋白(FliC)、莫坦奈德720、左旋咪唑(LMS)、咪喹莫特、白喉毒素、IMP321、AS02A、AS01B、AS15-SB、铝胶、莫坦奈德ISA、氢氧化铝、MF59、ISCOMATRIX、MLPA、MPL和其它TLR-4配体、MDP和其它TLR-2配体、AS02A、AS01B、不耐热毒素LTK63和LT-R192G。
在一些实施例中，提供表达抗原结构域而非完整蛋白质的核酸。举例来说，如果需要免疫反应，那么只需编码刺激免疫反应必需的片段。本文中所述的共刺激分子、辅助分子和细胞因子可用作佐剂，其可通过将其编码核酸插入相同或不同重组痘病毒载体中全身投予宿主。在一个实施例中，投予含有B7、LFA-3和ICAM-1的痘病毒载体与肿瘤相关抗原的组合。在另一实施例中，痘病毒还含有OX40L。可由痘病毒单独投予的其它有用佐剂为例如RIBI Detox(Ribi免疫化学品公司(Ribi Immunochemical))、QS21(安奎拉公司(Aquila))、不完全弗氏佐剂(incomplete Freund′s adjuvant)。
在一些实施例中，提供的表达B7-1、ICAM-1和LFA-3的痘病毒(也称为TRICOM)可诱导CD4+和CD8+T细胞活化。(美国专利第6,045,802号；霍吉(Hodge)等人，国家癌症协会杂志(J.Natl.Cancer Inst.)92：1228-39(2000)；霍吉等人，癌症研究(Cancer Research)59：5800-07(1999))。OX40是遭遇抗原的T细胞而非天然T细胞的主要共刺激分子，其在诱导T细胞耐受性后促进T细胞扩增。(巴萨-帕卡(Bansal-Pakal)等人，自然-医学(Nature Med.)7：907-12(2001))。OX40L在T细胞活化期间通过以下方式起作用：a)持续CD4+和CD8+T细胞长期增殖；b)在不改变IL-4表达的情况下，使CD4+和CD8+T细胞产生更多的Th1细胞因子，例如IL-2、IGN-γ和TNF-α；c)保护T细胞免于凋亡。在某些实施例中，B7-1、ICAM-1、LFA-3和OX40L的组合可增强初始活化，随后进一步加强天然和效应T细胞的持续活化。
在一些实施例中，本文中所述的痘病毒在靶细胞中具有低复制效率。由于痘病毒具有低复制效率和非整合性细胞质性质，使得这一载体系统不能持续复制和感染其它细胞。因此，感染痘病毒的细胞不会不利地影响宿主中远离靶细胞位置的细胞。
在一些实施例中，修饰型痘病毒还可具有改变的特征性病毒生活周期相关状况，例如靶细胞特异性、感染途径、感染速率、复制速率、病毒粒子组装速率和/或病毒扩散速率。
在一些实施例中，本文中所述的痘病毒能够感染宿主中的宿主细胞。宿主细胞可以是受痘病毒感染的任何细胞，并且这些细胞能够表达痘病毒基因组，包括其中插入的任何外来基因，例如编码抗原的基因，达到足以引起针对所述抗原的宿主免疫应答的程度。
本文中所述的痘病毒可用于任何宿主。在一些实施例中，宿主是非哺乳动物宿主，诸如鸟类、鱼等。在一些实施例中，宿主为哺乳动物。哺乳动物包括灵长类动物，诸如人类和黑猩猩；家畜，诸如马、奶牛、猪等；和宠物，诸如狗和猫，以及啮齿动物，诸如小鼠、大鼠和仓鼠。
可以利用所属领域技术人员已知的任何方法引入带有欲传递到靶宿主细胞中的基因的病毒载体。
大部分病毒疫苗，诸如减毒或重组病毒，都是由细胞培养系统制造。用于产生病毒/疫苗的细胞可以是细胞系，即，在体外以单细胞悬浮培养物形式在生物反应器中或以单层形式在组织培养瓶或转瓶的细胞支持表面上连续生长的细胞。不仅是细胞系，原代动物细胞也可用于制造疫苗。举例来说，脊椎动物痘病毒亚科(chordopoxvirinae)，尤其是MVA，可在原代或次生鸡胚成纤维细胞(CEF)的细胞培养物中扩增。这些细胞是从培育了10到12天的鸡蛋胚胎中获得。随后分离这些胚胎细胞并纯化。这些原代CEF细胞可以直接使用或在再经历细胞传代后以次生CEF细胞形式使用。随后，用MVA感染原代或次生CEF细胞。对于MVA的扩增，将感染细胞在37℃培育2到3天。(例如参见梅耶尔H.(Meyer，H.)等人，1991；普通病毒学杂志(J.of General Virology)72，1031-1038；萨特(Sutter)等人，1994，疫苗(Vaccine)，第12卷，第11期，1032-1040)。由于许多制得的病毒疫苗都是通过在CEF细胞中连续传代来降低有毒致病性病毒的毒力，故常常使用CEF细胞。优选诸如MVA等减毒病毒不是在人类细胞上繁殖，因为会担心病毒可能在人类来源的细胞中变得具有复制能力。恢复了在人类细胞中复制的能力的病毒如果投予人类，尤其是免疫低下的个体，就会带来健康风险。为此，如果打算用于人类，就需严格由CEF细胞制造一些减毒病毒，例如MVA。此外，CEF细胞还用于只能在这些细胞中生长的病毒，例如禽类病毒，如禽痘病毒、金丝雀痘病毒、ALVAC、鸡痘病毒和NYVAC。
在某些实施例中，感染有重组病毒的宿主细胞，例如表皮的上皮细胞、成纤维细胞或树突状细胞，将表达抗原，并且还可表达免疫刺激分子。在这些实施例中，可以在受感染宿主细胞的细胞表面表达抗原。免疫刺激分子可在细胞表面表达，或者可由宿主细胞主动分泌。
抗原和免疫刺激分子的表达可将必要的MHC限制性肽提供到特异性免疫监视(immunosurveilling)T细胞，并将适宜的信号提供到皮肤中的T细胞，以帮助抗原识别以及抗原特异性T细胞的增殖或克隆扩增。总体结果可以是免疫系统的上调。在某些实施例中，免疫应答上调是抗原特异性T辅助淋巴细胞和/或细胞毒性淋巴细胞(包括例如Th1或Th2CD4+T辅助细胞介导或CD8+细胞毒性T淋巴细胞)增加，这些细胞能够杀死致病物质(诸如癌细胞)或感染有致病物质的细胞(诸如感染有病毒、细菌、真菌或原虫的细胞)或抑制其生长。在某些实施例中，免疫刺激还涉及抗体应答，包含产生一种或一种以上抗体类别，例如IgM、IgG和/或IgA。
此项技术中已知测定免疫应答的方法。在一些实施例中，可检查病毒损伤以确定针对病毒和/或抗原的免疫应答的发生。在一些实施例中，可以使用体外分析法来确定免疫应答的发生。所述体外分析法的实例包括ELISA分析法和细胞毒性T细胞(CTL)分析法。在一些实施例中，通过检测和/或定量抗体的相对量来测量免疫应答，所述抗体特异性识别已经通过投予包含抗原的活的、修饰型、非复制性或复制减弱性痘病毒治疗的个体血清中的抗原，所述相对量是相对于未治疗个体的抗体量而言。
此项技术中已知用于分析样品中的抗体和抗体滤纸(antibody filter)的技术，并且其包括例如夹心分析法(sandwich assay)、ELISA和ELISpot法。抗体包括抗体一部分、哺乳动物化(例如人源化)抗体、重组或合成抗体和杂合体以及单链抗体。
通过用免疫效应子或其抗原片段免疫可获得多克隆抗体和单克隆抗体，并且任一类抗体都可用于免疫分析法中。此项技术中众所周知获得两类血清的方法。
通过对适合的实验动物注射有效量的免疫效应子或其抗原部分，从所述动物收集血清，并借助任何已知的免疫吸附技术分离特异性血清，可以相对容易地制备出多克隆血清。由这种方法制造的抗体可用于实际上任何类型的免疫分析法中。
优选在免疫分析法中使用单克隆抗体，因为这种抗体能够大量制造，而且产物具有均质性。利用所属领域技术人员众所周知的技术，可以通过将永生细胞系与针对免疫原制剂敏化的淋巴细胞融合制备出杂交瘤细胞系，以便制造单克隆抗体。
在其它实施例中，可以使用ELISA分析法，使用此项技术中已知的方法测定同型特异性抗体的含量。CTL分析法可用来测定CTL的溶解活性，从而测量表达某种抗原的靶细胞的特异性溶解。
免疫分析法可用来测量样品免疫细胞的活化(例如活化程度)。样品免疫细胞是指来自包括人类患者、人类供体、动物或组织培养的细胞系在内任何来源的样品中所含的免疫细胞。免疫细胞样品可来源于外周血液、淋巴结、骨髓、胸腺、任何其它组织来源(包括原位或切除的肿瘤)，或来源于组织或器官培养物。在分析前，所述样品可经分离或纯化以产生或富集特定免疫细胞亚群。免疫细胞可借助标准技术从其来源分开和分离。
免疫细胞包括非休止细胞和休止细胞，以及免疫系统中可进行分析的细胞，包括(但不限于)B淋巴细胞、T淋巴细胞、自然杀伤(NK)细胞、淋巴因子活化的杀伤(lymphokine-activated killer，LAK)细胞、单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、粒细胞、肥大细胞、血小板、朗格罕氏细胞(Langerhans cell)、干细胞、树突状细胞和外周血单核细胞。
可测量的免疫细胞活性包括(但不限于)(1)通过测量细胞或DNA复制测量的细胞增殖；(2)细胞因子产量增加，包括诸如γIFN、GM-CSF或TNF-α、IFN-α、IL-6、IL-10、IL-12等细胞因子的比测量值；(3)细胞介导的靶杀死或溶解；(4)细胞分化；(5)免疫球蛋白产生；(6)表性变化；(7)产生趋化因子或趋化作用，这意味着能够对具有趋化性的趋化素作出应答；(8)免疫抑制，由此抑制某种其它免疫细胞类型的活性；(9)趋化因子分泌，例如IP-10；(10)共刺激分子(例如CD80、CD86)和成熟分子(例如CD83)的表达；(12)II类MHC表达上调；和(13)细胞凋亡，意思指活化的免疫细胞在某些情况下碎裂，指示异常活化。
报告分子可用于所述许多免疫分析法中。报告分子是根据化学性质提供可分析鉴别的信号从而允许检测结合抗原的抗体的一类分子。检测可以是定性或定量检测。在此类分析中，最常用的报告分子是酶、荧光团或含有放射性核素的分子(即，放射性同位素)和化学发光分子。在酶免疫分析法的情况下，一般借助于戊二醛或高碘酸盐，将酶与第二抗体结合。然而，易于认识到，存在多种不同的结合技术，这些技术都易于为所属领域技术人员所用。常用的酶包括辣根过氧化物酶、葡萄糖氧化酶、β-半乳糖苷酶和碱性磷酸酶等。所选欲与特异性酶合用的底物一般在相应的酶水解时产生可检测的颜色变化。适合酶的实例包括碱性磷酸酶和过氧化物酶。也可能使用发荧光的底物，由此得到荧光产物而非上文所述的显色底物。在所有情况下，将标记酶的抗体添加到第一抗体-抗原复合物中，使其结合，随后洗掉过量的试剂。接着将含有适当底物的溶液添加到抗体-抗原-抗体复合物中。底物将与酶连接的第二抗体反应，产生可见的定性信号，可进一步定量(常用分光光度法定量)这一信号，指示样品中存在的抗原量。或者，可在不改变结合能力的情况下，借助化学方式将荧光化合物(例如荧光素和罗丹明(rhodamine))与抗体偶合。当用特定波长的光照射活化时，标记荧光染料的抗体吸收光能，诱导分子达到激发态，随后放射具有可见的特征颜色的光，其可用光学显微镜检测。使标记荧光的抗体结合于第一抗体-抗原复合物。洗掉未结合的试剂后，接着将剩余三元复合物暴露于适宜波长的光，观察到的荧光指示所关注抗原的存在。
一些常见的免疫分析法的实例为：
细胞增殖分析法：活化的免疫细胞增殖欲包括通过细胞数量、细胞重量或通过并入放射性标记的核酸、氨基酸、蛋白质或其它前体分子测量出的细胞数量、细胞生长、细胞分裂或细胞扩增的增加。举个例子，DNA复制是通过并入放射性同位素标记测量。在一些实施例中，可通过用氚化胸苷(3H-Tdr)(一种并入新合成的DNA中的核苷前体)脉冲标记培养物进行DNA合成，来测量刺激的免疫细胞培养物。胸苷并入将提供对DNA合成速率的定量测量，其常常与细胞分裂速率成正比。通过在液体闪烁分光光度计中进行闪烁计数，可测定培养细胞的复制DNA中并入的标记3H的胸苷的量。闪烁计数得到的数据是每分钟计数(countsper minute，cpm)，其随后可用作免疫细胞反应性的标准量度。用预致敏免疫细胞的cpm减去或除以休止免疫细胞培养物的cpm，将得到刺激指数比。
也可使用流式细胞术，通过用光散射、康特体积(Coulter volume)和荧光技术(都为此项技术中众所周知的技术)测量DNA，来测量增殖。
细胞因子产生增多分析法：免疫细胞刺激是细胞分泌细胞因子、淋巴因子或其它生长因子的能力的量度。可通过放射免疫分析法(RIA)、酶连接免疫吸附剂分析法(ELISA)、生物分析法或测量信使RNA含量，测量细胞因子的产生，包括诸如γIFN、GM-CSF或TNF-α等细胞因子的比测量值。一般说来，对于这些免疫分析法，使单克隆抗体与欲测量的细胞因子特异性结合，并由此鉴别细胞因子。免疫分析法是此项技术中众所周知的，并且可包括竞争性分析法，以及免疫测量分析法(immunometric assay)，诸如正向夹心免疫分析法(forward sandwichimmunoassay)、反向夹心免疫分析法和同时免疫分析法(simultaneousimmunoassay)。
在上述每一分析法中，将含样品细胞因子与细胞因子特异性单克隆抗体在足以使细胞因子结合于单克隆抗体的条件下和时间内培育。一般说来，需要提供足以使细胞因子与抗体尽可能多地结合的培育条件，因为这样将使信号达到最大。当然，抗体的比浓度、培育温度和时间，以及其它此类分析条件，都可视各种因素而变化，包括样品中细胞因子的浓度、样品性质等。所属领域技术人员使用常规实验就能够确定每一测定的操作和最佳分析条件。
细胞介导的靶细胞溶解分析法：免疫细胞活化程度的另一类指标是免疫细胞介导的靶细胞溶解，其欲涵盖任一类型的细胞杀伤，包括细胞毒性T淋巴细胞活性、细胞凋亡，以及由被刺激至活跃的的非休止免疫细胞分泌的分子诱导的靶溶解。细胞介导的淋巴溶解技术通常测量经刺激的免疫细胞溶解标记51Cr的靶细胞的能力。细胞毒性是测量为特异性靶细胞中释放的51Cr的百分含量与对照靶细胞释放的51Cr的百分含量的比值。还可通过计数靶细胞数量，或通过定量靶细胞生长抑制，来测量细胞杀伤。
细胞分化分析法：免疫细胞活性的另一指标是免疫细胞分化和成熟。细胞分化可用数种不同的方法评估。一种此类方法是测量细胞表型。可在使用将结合各种免疫细胞类型特有的膜蛋白的单克隆抗体进行免疫荧光染色后，借助流式细胞术评估免疫细胞的表型和任何表型变化。
另一种评估细胞分化的方式是测量细胞功能。这可用生物化学方式，通过测量酶、mRNA、基因、蛋白质的表达或细胞内或细胞分泌的其它代谢物进行。也可使用生物分析法测量功能细胞分化。
免疫细胞表达多种细胞表面分子，其可用单克隆抗体或多克隆抗血清检测。也可通过在经培养细胞的固定涂片中用直接免疫荧光法针对特征性细胞表面蛋白的存在进行染色，来计算经历了分化或活化的免疫细胞数量。
成熟B细胞可在免疫分析法中例如用细胞表面抗原(包括CD 19和CD20)测量，其中可以将经荧光染料或者酶标记的单克隆抗体用于这些抗原。可通过在培养细胞的固定涂片中用直接免疫荧光法针对细胞内免疫球蛋白染色，来计算分化成浆细胞的B细胞数量。
免疫球蛋白产生分析法：B细胞活化会产生少量但可检测的多克隆免疫球蛋白。培养数天后，可利用放射免疫分析法或酶连接免疫吸附剂分析法(ELISA)测量这些免疫球蛋白。
也可利用反向溶血空斑分析法(reversed hemolytic plaque assay)定量产生免疫球蛋白的B细胞。在此分析法中，用山羊或兔抗人免疫球蛋白涂覆红细胞。将这些免疫球蛋白与活化的产生免疫球蛋白的淋巴细胞和半固体琼脂混合，并添加补体。溶血空斑的存在指示存在产生免疫球蛋白的细胞。
趋化因子分析：趋化因子是诱导或抑制免疫细胞迁移到或迁移出血管、组织或器官的分子，包括细胞迁移因子。可借助流式细胞术，使用针对趋化因子或待分析因子的经标记单克隆抗体分析免疫细胞的趋化因子。还可借助ELISA或其它免疫分析法、生物分析法、信使RNA含量以及直接测量(诸如细胞计数)专用迁移室中免疫细胞的移动，来分析趋化因子。
反加分析法(Addback Assay)：当添加到新鲜外周血单核细胞中时，自体离体活化的细胞展现增强的针对“回忆(recall)”抗原的应答，这一抗原是外周血单核细胞先前已经暴露过的抗原。预致敏或刺激的免疫细胞当与其它免疫细胞一起培养时，应使其它免疫细胞对“回忆”抗原的应答增强。这些分析法称为“助手(helper)”或“反加”分析法。在此分析法中，将预致敏或刺激的免疫细胞添加到未处理的通常为自体的免疫细胞中，以测定未处理细胞的应答。添加的预致敏细胞可经照射以防止其增殖，从而简化未处理细胞活性的测量。这些分析特别适用于评估暴露于病毒的血液的细胞。如本文中所述，反加分析法可测量增殖、细胞因子产生和靶细胞溶解。
上述方法和其它测定免疫应答的方法都是此项技术中众所周知的。
皮肤代表值得关注的传递抗原的靶位点，因为在这一组织内发现了高浓度抗原呈递细胞(antigen presenting cell，APC)、APC前体和免疫细胞，由此产生增强的保护性免疫应答。本文中所述的方法通过复制痘苗病毒自然感染角化细胞的过程(这一过程将提供针对痘苗基因的极强免疫应答)，将类似地增强个体对本文中提供的痘病毒所表达的异源抗原(例如其它病毒、细菌、真菌和癌症抗原)的免疫性。由此产生的免疫应答可保护免疫个体，或者在个体已经染上由抗原呈递物质所引起的疾病时，可帮助减轻或治疗这种疾病。
在一些实施例中，本文中所述的包含抗原的重组痘病毒可以组合物形式投予，所述组合物可进一步包含一种或一种以上其它药学上可接受的载剂，包括任何适合的稀释剂或赋形剂。优选所述药学上可接受的载剂本身不会诱导生理应答，例如免疫应答。最优选所述药学上可接受的载剂不会产生任何不利或不想要的副作用，和/或不会产生过度毒性。药学上可接受的载剂包括(但不限于)生理盐水、缓冲的生理盐水、右旋糖、水、甘油、无菌等渗水性缓冲液和其组合。药学上可接受的载剂、稀释剂和赋形剂的其它实例提供于雷氏药学大全(Remington′s Pharmaceutical Sciences)(新泽西州默克出版公司(Mack Pub.Co.，N.J.)，最新版；都以全文引用的方式并入本文中)中。
优选通过机械破坏表皮(例如借助皮肤划痕法、擦伤、磨蚀或表面伤口)投予修饰型痘病毒。此项技术中已知用于破坏皮肤和用于将某种物质沉积到皮肤表皮中的方法和装置。用于破坏皮肤的装置的实例包括划痕针、皮下注射针或磨蚀器。
本发明的痘病毒和其组合物可以任何药学上可接受的形式传递到皮肤表皮区室中。在一些实施例中，将痘病毒和其组合物施用于皮肤，随后在皮肤和痘病毒上移动或摩擦机械破坏表皮的装置(例如磨蚀器)。在某些实施例中，可以使用划痕针或皮下注射针破坏表皮。优选使用最少量的磨蚀/机械破坏来产生所需结果。适于所选痘病毒和/或其组合物的磨蚀/机械破坏量的测定在此项技术的一般技能范围内。在另一实施例中，痘病毒和/或其组合物在施用前可以干燥形式施用于磨蚀装置的磨蚀表面上。在本实施例中，将复原液体施用于皮肤的传递部位，并将涂有痘病毒(组合物)的磨蚀装置施用于皮肤含复原液体的部位。随后在皮肤上移动或摩擦这一装置，以致痘病毒(组合物)溶解于皮肤表面上的复原液体中，并与磨蚀同时传递。或者，复原液体可包含在所述装置(例如划痕针、皮下注射针或磨蚀器)中，并且在将装置施用于皮肤以机械破坏表皮时释放，以溶解痘病毒(组合物)。某些痘病毒(组合物)也可以凝胶形式涂在装置(例如磨蚀装置)上。
在一些实施例中，提供准确靶向表皮间隙的装置(例如划痕针、皮下注射针或磨蚀器)。这些装置可具有实心或中空的微凸起。这些微凸起的长度可最多为约1500微米。在一些实施例中，这些微凸起的长度为约200到1500微米。在一些实施例中，微凸起的长度为约300到1000微米，或在约400到800微米的范围内。
可用于本文中所述的方法中的装置(例如划痕针、皮下注射针或磨蚀器)优选为能够破坏皮肤、穿透表皮但不穿透真皮的装置。在一些实施例中，这种装置穿透角质层，但不穿透整个表皮。
在某些实施例中，欲使用本文中所述的方法投予的痘病毒和组合物可在磨蚀之前、与磨蚀同时或在磨蚀之后施用于皮肤。
在某些实施例中，提供用于将痘病毒和其组合物传递到个体表皮中的方法，其包含以下步骤：用痘病毒和其组合物涂覆患者的外层皮肤或装置(例如磨蚀器，或划痕针，或皮下注射针)；和跨过个体的皮肤移动装置，以提供机械破坏，留下足以使痘病毒和其组合物进入个体的活表皮(viable epidermis)的沟槽。
为了实现所需的表皮机械破坏，所述装置(例如磨蚀器，或划痕针，或皮下注射针)应跨过个体的皮肤移动至少一次。可在交替方向上破坏个体的皮肤。所述装置使痘病毒和/或其组合物能够更有效地吸收，由此允许将较少的痘病毒和其组合物施用于个体的皮肤或涂覆装置。装置表面可涂有需要传递到个体的痘病毒和/或其组合物。在一些实施例中，痘病毒和/或其组合物可以是安置在装置磨蚀表面上的粉末。在某些实施例中，可以将欲传递的痘病毒和/或其组合物直接施用于个体的皮肤，然后在个体皮肤上施用和移动装置。
在一些实施例中，装置(例如划痕针、皮下注射针或磨蚀器)和微凸起可由不与投予的物质反应的塑料材料制成。如此项技术中已知，适合的塑料材料包括例如聚乙烯、聚丙烯、聚酰胺、聚苯乙烯、聚酯和聚碳酸酯。或者，微凸起可由如下材料制得：金属，诸如不锈钢、钨钢、镍合金、钼、铬、钴、钛及其合金；或其他材料，例如硅、陶瓷和玻璃聚合物。金属微凸起可以使用类似于光刻蚀刻硅晶片或使用金刚石镶头的磨机进行显微机械加工等此项技术中已知的各种技术制成。也可以使用此项技术中已知的标准技术，通过光刻蚀刻硅晶片来制造微凸起。还可以经由注射模塑法(如例如美国申请案第10/193,317号中所述，其以引用的方式并入本文中)以塑料形式制造这些微凸起。
微凸起的长度和厚度是根据投予的特定物质和在欲施用装置的位置中表皮的厚度选择。微凸起将穿透表皮，但不刺穿或穿过整个真皮。在一些实施例中，凸起实质上穿透角质层，但不刺穿或穿过整个表皮。
在一些实施例中，用于在皮肤上准备传递部位的方法包括在所需位置中与患者的皮肤相抵放置装置(例如微磨蚀器、划痕针或皮下注射针)。将装置轻轻地压在皮肤上，随后在皮肤上移动或跨过皮肤移动。装置每次移动(stroke)的长度可视由所需传递区域界定的所需传递部位尺寸而变化。所选传递部位的尺寸应能实现预定结果，并且可视传递的物质和物质的形式而变化。在一些实施例中，装置移动约2到15厘米(cm)。在一些实施例中，移动装置，以产生机械破坏的表皮部位，其表面积为约4cm2到约300cm2。
在某些实施例中，随后将装置从皮肤上提起，暴露出机械破坏的表皮区域，并将重组痘病毒和其组合物施用于机械破坏的表皮区域。在某些实施例中，可在机械破坏表皮之前或同时，将欲投予的痘病毒和/或其组合物施用于皮肤表面。
机械破坏表皮的程度视在装置(例如划痕针、皮下注射针或磨蚀器)移动期间施加的压力和重复次数而定。在一些实施例中，在装置第一次越过后，将其从皮肤上提起，并放回到与初始位置实质上相同的地方和位置上。随后在相同方向上再次移动装置相同的距离。在某些实施例中，在第一次越过后，于交替方向上反复移动装置跨过相同部位，同时不将装置从皮肤上提起。一般说来，装置越过两次或两次以上。在一些实施例中，只在相同方向上，沿栅格状图案、环形图案或某种其它图案来回重击装置，持续一段足以破坏表皮到达适宜深度的时间，由此增强痘病毒和/或其组合物的传递。
此项技术中已知的借助机械破坏来破坏表皮的任何装置都可用于本文中所述的方法中。这些装置包括例如带有短显微针或微凸起阵列的微电子机械(microelectromechanical，MEMS)装置、砂纸样装置、刮刀、划痕针、皮下注射针等。
在一些实施例中，当通过机械破坏表皮施用时，产生针对抗原的免疫应答而对个体投予的如本文中所论述构筑的痘病毒的蚀斑形成单位(plaque formingunit，pfu)是常规注射途径的约100倍到约100倍以下。在某些实施例中，当通过机械破坏表皮施用时，产生针对抗原的特异性免疫应答所投予的痘病毒的pfu是常规注射途径的约90倍、80倍、70倍、60倍、50倍、40倍、30倍、20倍、10倍、5倍以下。在一些实施例中，需要单次沉积重组痘病毒以在个体体内引起长期、有效的抗原特异性免疫应答。
在一些实施例中，本文中提供的痘病毒和/或其组合物也可按剂量时程投予，例如最初投予痘病毒和/或其组合物，随后进行加强投药。在特定实施例中，在最初投药后2周到1年，优选1个月到6个月的任何时间投予第二剂痘病毒和/或其组合物。此外，在第二剂后，在距最初投药后3个月到2年或甚至更长，优选4到6个月或6个月到1年，可投予第三剂。投予的加强型抗原可使用相同痘病毒，或完整蛋白质、蛋白质的免疫原性肽部分、另一重组病毒载体或编码所述蛋白质或肽的DNA。在一些实施例中，使用不同的痘病毒。举例来说，在痘苗后可使用禽痘，例如鸡痘，或反之亦然。在一些优选实施例中，不需要加强免疫。
本发明还涵盖使用试剂盒。在本发明一方面中，提供一种药包或试剂盒，其包含痘病毒和/或其组合物。在一个实施例中，提供的试剂盒包含一个或一个以上容器，其填装有以下一种或一种以上组分：包含抗原并任选包含呈干燥形式(例如冻干的)、盐或溶液形式的共刺激分子的活的、修饰型、非复制性或复制减弱性痘病毒；任选使用的呈干燥形式(例如冻干的)、盐或溶液形式的包含共刺激分子的第二病毒；任选使用的溶解或混合病毒的溶液或凝胶；以及任选使用的佐剂。在一些实施例中，试剂盒另外含有用于破坏表皮的装置。所述试剂盒可附有管理药品或生物制品的生产、使用或销售的政府机构所规定的形式的有关如何使用试剂盒的说明书和任选存在的通知，所述通知将反映生产、使用或销售机构批准其用于人类投药。
本发明还涵盖疾病治疗方法。所述方法涉及刺激个体的针对抗原的免疫应答。所述方法包含对有需要的个体投予足以刺激个体的免疫应答的量的包含抗原的活的、修饰型、非复制性或复制减弱性痘病毒，其中所述痘病毒是投予个体被机械破坏的表皮，且其中刺激所述免疫应答将治疗个体的由抗原引起的疾病。在一些实施例中，在投予包含抗原的痘病毒之前，已经用抗原激发个体。
在一些实施例中，提供一种保护有受抗原激发的风险或有染上由抗原引起的疾病的风险的个体的方法。所述方法包含刺激个体针对抗原的免疫应答，其包含对有需要的个体投予足以刺激免疫应答的量的包含抗原的活的、修饰型、非复制性或复制减弱性痘病毒，其中所述痘病毒是投予机械破坏的皮肤，其中刺激所述免疫应答将对个体提供针对由抗原引起的疾病的保护。在一些实施例中，在投予包含抗原的痘病毒之前，尚未用抗原激发个体。
本文中使用的“治疗”疾病是指改善患有这种疾病的个体的状况。这可包括部分或完全改善。
在癌症的情况下，“治疗”癌症是指完全或部分抑制癌症或肿瘤细胞的增殖或转移，以及抑制癌症或肿瘤细胞增殖或转移的任何程度的增加。治疗可引起肿瘤的停滞、部分或完全减轻，或者可抑制肿瘤转移性扩散。
在感染性疾病的情况下，“治疗”感染性疾病是指完全或部分降低个体体内感染物质的载量。所述载量可为病毒载量，并且降低病毒载量是指例如与未治疗个体相比较，感染病毒的细胞的数量减少、病毒复制速率降低、所产生的新病毒粒子的数量减少、细胞中总病毒基因组拷贝的数量减少。所述载量可以是细菌、酵母、真菌、原虫、蠕虫或寄生虫载量，并且降低所述载量是指例如与未治疗的个体相比较，宿主中细菌、真菌、原虫、蠕虫、酵母或寄生虫的数量减少；群体生长速率降低；在个体体内的扩散减少；由细菌、酵母、真菌、原虫、蠕虫或寄生虫产生的有毒产物的量减少。
本文中提到的“保护”个体免于染上疾病或免于变得易受感染是指部分或完全保护个体。本文中使用的“完全保护”是指，经过治疗的个体可能不会染上由例如病毒、细菌、真菌、原虫、蠕虫和寄生虫等物质所引起或由癌细胞所引起的疾病或感染。本文中使用的“部分保护”是指，某一小组个体在治疗后可能受到完全保护，而不会染上疾病或感染，或者个体染上疾病或感染的严重程度可能与未治疗个体不同。
本文中提供治疗和/或预防个体(优选人类)感染(或感染性疾病)的方法。这些方法包含对个体被机械破坏的表皮投予包含抗原的重组痘病毒和/或其组合物。可用这些方法治疗或预防的感染或感染性疾病是由感染性物质引起，包括(但不限于)细菌、病毒、真菌、原虫、蠕虫和寄生虫。
可以使用本文中所述方法治疗或本文中所述的方法将提供防护的病毒的实例包括(但不限于)HIV、流感病毒、登革病毒、甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人乳头瘤病毒、埃博拉病毒、马尔堡病毒、狂犬病毒、汉坦病毒感染、西尼罗河病毒、SARS样冠状病毒、单纯疱疹病毒(HSV1和HSV2)、水痘-带状疱疹病毒、艾普斯坦-巴尔二氏病毒、8型人疱疹病毒、α病毒、圣路易脑炎。
可用本文中所述的方法治疗或本文中所述的方法将提供保护的其它病毒包括(但不限于)：肠病毒(包括(但不限于)小核糖核酸病毒科病毒，诸如脊髓灰质炎病毒、柯萨奇病毒(Coxsackie virus)、埃可病毒(echo virus))、轮状病毒、腺病毒，和肝炎病毒，例如甲型、乙型、丙型、丁型和戊型肝炎病毒。在人体中发现的病毒的具体实例包括(但不限于)：逆转录病毒科(例如人免疫缺陷病毒，例如HIV-1(也称为HTLV-III、LAV或HTLV-III/LAV或HIV-III；和其它分离株，例如HIV-LP；小核糖核酸病毒科(例如，脊髓灰质炎病毒、甲型肝炎病毒；肠病毒、人柯萨奇病毒、鼻病毒属、埃可病毒)；杯状病毒科(例如，引起胃肠炎的病毒株)；披盖病毒科(例如，马脑炎病毒、风疹病毒)；黄病毒科(例如，脑炎病毒、黄热病病毒)；冠状病毒科(例如，冠状病毒)；弹状病毒科(例如，水疱性口炎病毒、狂犬病毒)；丝状病毒科(Filoviridae)(例如，埃博拉病毒)；副粘液病毒科(例如，副流感病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒、呼吸道合胞病毒)；正粘病毒科(Orthomyxoviridae)(例如，流感病毒)；布尼亚病毒科(Bunyaviridae)(例如，布尼亚病毒、白蛉病毒(phleboviruses)和内罗毕病毒(Nairo virus))；沙粒病毒科(出血热病毒)；呼肠孤病毒科(例如，呼肠孤病毒、环状病毒和轮状病毒)；双RNA病毒科(Birnaviridae)；嗜肝病毒科(乙型肝炎病毒)；细小病毒科(Parvoviridae)(细小病毒)；乳多空病毒科(乳头瘤病毒、多瘤病毒)；腺病毒科(Adenoviridae)(大部分腺病毒)；巨细胞病毒(CMV)；痘病毒科(天花病毒、痘苗病毒、痘病毒)；虹彩病毒科(Iridoviridae)(例如，非洲猪瘟病毒)；和其它病毒，急性喉气管支气管炎病毒、α病毒、卡波西氏肉瘤(Kaposi′s sarcoma)相关疱疹病毒、新城病病毒、尼帕病毒(Nipah virus)、诺瓦克病毒(Norwalk virus)、乳头瘤病毒、副流感病毒和禽流感病毒。
可以使用本文中所述的痘病毒和方法治疗或预防的细菌感染或疾病是由以下细菌引起，包括(但不限于)结核分枝杆菌、伤寒沙门菌、炭疽杆菌、鼠疫耶尔森菌、土拉热弗朗西斯氏菌、军团菌、披衣菌、伤寒立克次体和梅毒螺旋体。
可以使用本文中所述方法治疗或本文中所述的方法将提供防护的其它细菌包括(但不限于)巴斯德氏菌属(Pasteurella species)、葡萄球菌属(Staphylococcispecies)和链球菌属(Streptococcus species)。革兰氏阴性(Gram negative)细菌包括(但不限于)大肠杆菌(Escherichia coli)、假单胞菌属(Pseudomonas species)和沙门氏菌属。感染性细菌的具体实例包括(但不限于)幽门螺旋杆菌(Helicobacter pyloris)、伯氏疏螺旋菌(Borelia burgdorferi)、分枝杆菌属(Mycobacteria sp.)(例如鸟分枝杆菌(M.avium)、胞内分枝杆菌(M.intracellulare)、堪萨斯分枝杆菌(M.kansaii)、戈登分枝杆菌(M.gordonae))、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、淋病奈瑟菌(Neisseria gonorrheae)、脑膜炎奈瑟菌(Neisseria meningitidis)、单核细胞增生李斯特氏菌(Listeriamonocytogenes)、产脓链球菌(Streptococcus pyogene)(A族链球菌)、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)(B族链球菌)、链球菌属(草绿色族(viridansgroup))、粪链球菌(Streptococcus faecalis)、牛链球菌(Streptococcus bovis)、链球菌属(厌氧种)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、病原性弯曲杆菌属(pathogenic Campylobacter sp.)、肠球菌属(Enterococcus sp.)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、白喉杆菌(corynebacterium diphtheriae)、棒状杆菌属(corynebacterium sp.)、红斑丹毒丝菌(Erysipelothrix rhusiopathiae)、产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens)、破伤风梭菌(Clostridium tetani)、产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)、肺炎克氏杆菌(Klebsiella pneumoniae)、多杀性巴氏杆菌(Pasturella multocida)、拟杆菌属(Bacteroides sp.)、具核梭杆菌(Fusobacteriumnucleatum)、念珠状链杆菌(Streptobacillus moniliformis)、细弱密螺旋菌(Treponema pertenue)、钩端螺旋菌(Leptospira)以及伊氏放线菌(Actinomycesisraelii)。
可以使用本文中所述的痘病毒和方法治疗或预防的真菌疾病包括(但不限于)粗球孢子菌、皮炎芽生菌、隐球酵母菌、白色念珠菌、曲霉属疾病。
可以使用本文中所述方法治疗或本文中所述的方法将提供防护的其它真菌包括(但不限于)荚膜组织胞浆菌(Histoplasma capsulatum)、粗球孢子菌和砂眼披衣菌(Chlamydia trachomatis)。
可以使用本文中所述的痘病毒和方法治疗或预防的原虫疾病或感染包括(但不限于)疟原虫(恶性疟原虫、间日疟原虫、卵形疟原虫、三日疟原虫)、利什曼原虫属、锥虫属(非洲和美洲)、隐孢子虫、等孢球虫属、福氏耐格里阿米巴、棘阿米巴虫属、狒狒巴拉姆希阿米巴、刚地弓形虫和卡氏肺孢子虫疾病。
可以使用本文中所述的痘病毒和方法治疗或预防的癌症或肿瘤包括(但不限于)黑色素瘤、皮肤鳞状细胞癌、基底细胞癌、乳癌、前列腺腺癌、前列腺上皮内瘤、肺鳞状细胞癌、肺腺癌、小细胞肺癌、上皮源性卵巢癌、结直肠腺癌和平滑肌肉瘤、胃腺癌和平滑肌肉瘤、肝细胞癌、胆管癌、胰腺导管腺癌、胰腺内分泌肿瘤、肾细胞癌、肾和膀胱的移行细胞癌、膀胱鳞状细胞癌、甲状腺乳头状癌、甲状腺滤泡状癌、脑癌(星状细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤)。
治疗或预防本文中所述的疾病的方法包含投予其它药剂。因此，在一些实施例中，治疗或预防本文中所述的癌症的方法可与一种或一种以上抗癌剂组合使用。可用于各种实施例(包括本文中所述的药物组合物和剂型，以及试剂盒)中的抗癌药物的实例包括(但不限于)：阿西维辛(acivicin)；阿柔比星(aclarubicin)；盐酸阿考达唑(acodazole hydrochloride)；阿克罗宁(acronine)；阿多来新(adozelesin)；阿地白介素(aldesleukin)；六甲密胺(altretamine)；安波霉素(ambomycin)；乙酸阿美蒽醌(ametantrone acetate)；氨鲁米特(aminoglutethimide)；安吖啶(amsacrine)；阿那曲唑(anastrozole)；安曲霉素(anthramycin)；天冬酰胺酶(asparaginase)；曲林菌素(asperlin)；阿扎胞苷(azacitidine)；阿扎替派(azetepa)；阿佐霉素(azotomycin)；巴马司他(batimastat)；苯佐替派(benzodepa)；比卡鲁胺(bicalutamide)；盐酸比生群(bisantrene hydrochloride)；二甲磺酸双奈法德(bisnafide dimesylate)；比折来新(bizelesin)；硫酸博来霉素(bleomycinsulfate)；布喹那钠(brequinar sodium)；溴匹立明(bropirimine)；白消安(busulfan)；放线菌素C(cactinomycin)；卡普睾酮(calusterone)；卡普他滨(capsitabine)；卡醋胺(caracemide)；卡贝替姆(carbetimer)；卡铂(carboplatin)；卡莫司汀(carmustine)；盐酸卡柔比星(carubicin hydrochloride)；卡折来新(carzelesin)；西地芬戈(cedefingol)；苯丁酸氮芥(chlorambucil)；西罗霉素(cirolemycin)；顺铂(cisplatin)；克拉屈滨(cladribine)；甲磺酸克立那托(crisnatol mesylate)；环磷酰胺(cyclophosphamide)；阿糖胞苷(cytarabine)；达卡巴嗪(dacarbazine)；更生霉素(dactinomycin)；盐酸道诺霉素(daunorubicin hydrochloride)；地西他滨(decitabine)；右奥马铂(dexormaplatin)；地扎胍宁(dezaguanine)；甲磺酸地扎胍宁；地吖醌(diaziquone)；多烯紫杉醇(docetaxel)；多柔比星(doxorubicin)；盐酸多柔比星；屈洛昔芬(droloxifene)；柠檬酸屈洛昔芬；丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)；达佐霉素(duazomycin)；依达曲沙(edatrexate)；盐酸依氟鸟氨酸(eflornithine hydrochloride)；依沙芦星(elsamitrucin)；恩洛铂(enloplatin)；恩普氨酯(enpromate)；依匹哌啶(epipropidine)；盐酸表柔比星(epirubicin hydrochloride)；厄布洛唑(erbulozole)；盐酸依索比星(esorubicinhydrochloride)；雌莫司汀(estramustine)；雌莫司汀磷酸钠；依他硝唑(etanidazole)；依托泊苷(etoposide)；磷酸依托泊苷；埃托宁(etoprine)；盐酸法倔唑(fadrozolehydrochloride)；法扎拉滨(fazarabine)；芬维A胺(fenretinide)；氟尿苷(floxuridine)；磷酸氟达拉滨(fludarabine phosphate)；氟尿嘧啶(fluorouracil)；氟西他滨(flurocitabine)；磷喹酮(fosquidone)；福司曲星钠(fostriecin sodium)；吉西他宾(gemcitabine)；盐酸吉西他宾；羟基脲(hydroxyurea)；盐酸伊达比星(idarubicin hydrochloride)；异环磷酰胺(ifosfamide)；伊莫福新(ilmofosine)；白细胞介素II(包括重组白细胞介素II或rIL2)、干扰素α-2a；干扰素α-2b；干扰素α-n1；干扰素α-n3；干扰素β-I a；干扰γ-I b；异丙铂(iproplatin)；盐酸伊立替康(irinotecan hydrochloride)；乙酸兰瑞肽(lanreotide acetate)；雷曲唑(letrozole)；乙酸亮丙立德(leuprolide acetate)；盐酸利阿唑(liarozolehydrochloride)；洛美曲索钠(lometrexol sodium)；洛莫司汀(lomustine)；盐酸洛索蒽醌(losoxantrone hydrochloride)；马索罗酚(masoprocol)；美登素(maytansine)；氮芥(mechlorethamine)、盐酸甲氧氮芥(mechlorethamine oxidehydrochloride)、盐酸硫胺素(rethamine hydrochloride)；乙酸甲地孕酮(megestrolacetate)；乙酸美仑孕酮(melengestrol acetate)；美法仑(melphalan)；美诺立尔(menogaril)；巯基嘌呤(mercaptopurine)；甲氨喋呤(methotrexate)；甲氨喋呤钠；氯苯氨啶(metoprine)；美妥替哌(meturedepa)；米丁度胺(mitindomide)；米托卡西(mitocarcin)；米托罗米(mitocromin)；米托洁林(mitogillin)；米托马星(mitomalcin)；丝裂霉素(mitomycin)；米托司培(mitosper)；米托坦(mitotane)；盐酸米托蒽醌(mitoxantrone hydrochloride)；霉酚酸(mycophenolicacid)；诺考达唑(nocodazole)；诺拉霉素(nogalamycin)；奥马铂(ormaplatin)；奥昔舒仑(oxisuran)；紫杉醇(paclitaxel)；培门冬酶(pegaspargase)；培利霉素(peliomycin)；奈莫司汀(pentamustine)；硫酸培洛霉素(peplomycin sulfate)；培磷酰胺(perfosfamide)；哌泊溴烷(pipobroman)；哌泊舒凡(piposulfan)；盐酸吡罗蒽醌(piroxantrone hydrochloride)；普卡霉素(plicamycin)；普洛美坦(plomestane)；卟吩姆钠(porfimer sodium)；泊非霉素(porfiromycin)；泼尼莫司汀(prednimustine)；盐酸丙卡巴肼(procarbazine hydrochloride)；嘌呤霉素(puromycin)；盐酸嘌呤霉素；吡唑呋喃菌素(pyrazofurin)；利波腺苷(riboprine)；罗谷亚胺(rogletimide)；沙芬戈(safingol)；盐酸沙芬戈；司莫司汀(semustine)；辛曲秦(simtrazene)；司泊索非钠(sparfosate sodium)；司帕霉素(sparsomycin)；盐酸锗螺胺(spirogermanium hydrochloride)；螺莫司汀(spiromustine)；螺铂(spiroplatin)；链黑霉素(streptonigrin)；链佐星(streptozocin)；磺氯苯脲(sulofenur)；他利霉素(talisomycin)；替康兰钠(tecogalan sodium)；替加氟(tegafur)；盐酸替洛蒽醌(teloxantrone hydrochloride)；替莫泊芬(temoporfin)；替尼泊苷(teniposide)；替罗昔隆(teroxirone)；睾内酯(testolactone)；硫咪嘌呤(thiamiprine)；硫鸟嘌呤(thioguanine)；塞替派(thiotepa)；噻唑呋林(tiazofurin)；替拉扎明(tirapazamine)；柠檬酸托瑞米芬(toremifene citrate)；乙酸曲托龙(trestolone acetate)；磷酸曲西立滨(triciribine phosphate)；三甲曲沙(trimetrexate)；葡糖醛酸三甲曲沙(trimetrexate glucuronate)；曲普瑞林(triptorelin)；盐酸妥布氯唑(tubulozole hydrochloride)；乌拉莫司汀(uracil mustard)；乌瑞替派(uredepa)；伐普肽(vapreotide)；维替泊芬(verteporfin)；硫酸长春花碱(vinblastine sulfate)；硫酸长春新碱(vincristine sulfate)；长春地辛(vindesine)；硫酸长春地辛；硫酸长春匹定(vinepidine sulfate)；硫酸长春甘酯(vinglycinate sulfate)；硫酸长春罗新(vinleurosine sulfate)；酒石酸长春瑞宾(vinorelbine tartrate)；硫酸长春罗定(vinrosidine sulfate)；硫酸长春利定(vinzolidine sulfate)；伏氯唑(vorozole)；折尼铂(zeniplatin)；净司他丁(zinostatin)；盐酸左柔比星(zorubicinhydrochloride)、英丙舒凡(improsulfan)、苯佐替派(benzodepa)、卡波醌(carboquone)、三乙烯胺三嗪(triethylenemelamrine)、三亚乙基磷酰胺(triethylenephosphoramide)、三亚乙基硫代磷酰胺(triethylenethiophosphoramide)、三羟甲基蜜胺(trimethylolomelainine)、氯法嗪(chlomaphazine)、新恩比兴(novembichin)、苯芥胆甾醇(phenesterine)、曲磷胺(trofosfamide)、雌莫司汀(estermustine)、氯脲霉素(chlorozotocin)、健择(gemzar)、尼莫司汀(nimustine)、雷诺莫司汀(ranimustine)、达卡巴嗪(dacarbazine)、甘露莫司汀(mannomustine)、二溴甘露醇(mitobronitol)、阿克拉霉素(aclacinomycins)、放线菌素F(1)(actinomycin F(1))、偶氮丝氨酸(azaserine)、博来霉素、卡柔比星、嗜癌菌素(carzinophilin)、色霉素(chromomycin)、道诺霉素、道诺霉素、6-重氮基-5-氧代-1-正亮氨酸、多柔比星、橄榄霉素(olivomycin)、光神霉素(plicamyciri)、泊非霉素(porfiromycin)、嘌呤霉素、杀结核菌素(tubercidin)、左柔比星、二甲叶酸(denopterin)、蝶罗呤(pteropterin)、6-巯基嘌呤、安西他滨(ancitabine)、6-氮杂鸟苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷、双脱氧尿苷(dideoxyuridine)、依诺他滨(enocitabine)、帕莫泽米(pulmozyme)、醋葡醛内酯(aceglatone)、醛磷酰胺糖苷(aldophosphamide glycoside)、贝曲布昔(bestrabucil)、德福法胺(defofamide)、秋水仙胺(demecolcine)、依氟鸟氨酸(elfornithine)、依利醋铵(elliptinium acetate)、依托格鲁(etoglucid)、氟他胺(flutamide)、羟基脲、香菇多糖(lentinan)、蛋氨氮芥(phenamet)、鬼臼酸(podophyllinic acid)、2-乙基酰肼、雷佐生(razoxane)、锗螺胺、他莫昔芬(tamoxifen)、克癌易(taxotere)、细交链孢菌酮酸(tenuazonic acid)、三亚氨醌(triaziquone)、2，2′，2″-三氯三乙胺、乌拉坦(urethan)、长春花碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春地辛(vindesine)和相关药剂。20-表-1，25二羟基维生素D3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龙(abiraterone)；阿柔比星；酰基富烯(acylfulvene)；阿的培诺(adecypenol)；阿多来新(adozelesin)；阿地白介素(aldesleukin)；ALL-TK拮抗剂；六甲密胺；胺莫司汀(ambamustine)；阿米度(amidox)；氨磷汀(amifostine)；氨基酮戊酸(aminolevulinic acid)；氨柔比星(amrubicin)；安吖啶；阿那格雷(anagrelide)；阿那曲唑；穿心莲内酯(andrographolide)；血管新生抑制剂；拮抗剂D；拮抗剂G；安他利(antarelix)；抗背部化形态发生蛋白-1(anti-dorsalizing morphogeneticprotein-1)；抗雄激素，前列腺癌；抗雌激素；抗新普拉通(antineoplaston)；反义寡核苷酸；甘氨酸阿非迪霉素(aphidicolin glycinate)；细胞凋亡基因调节剂；细胞凋亡调控剂；无嘌呤核酸；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脱氨酶；奥沙那宁(asulacrine)；阿他美坦(atamestane)；阿莫司汀(atrimustine)；阿新司坦汀1(axinastatin 1)；阿新司坦汀2；阿新司坦汀3；阿扎司琼(azasetron)；阿扎托新(azatoxin)；氮杂酪氨酸；浆果赤霉素III(baccatin III)衍生物；班兰诺(balanol)；巴马司他(batimastat)；BCR/ABL拮抗剂；苯并二氢卟吩(benzochlorins)；苯甲酰基星形孢菌素(benzoylstaurosporine)；β内酯衍生物；β-阿立辛(beta-alethine)；β可来霉素B(betaclamycin B)；桦木酸(betulinic acid)；bFGF抑制剂；比卡鲁胺(bicalutamide)；比生群；双氮丙啶基精胺(bisaziridinylspermine)；双奈法德；比曲亭A(bistratene A)；比折来新；比锐来特(breflate)；溴匹立明(bropirimine)；布度钛(budotitane)；丁硫氨酸亚砜亚胺(buthionine sulfoximine)；卡泊三醇(calcipotriol)；钙磷酸蛋白C(calphostin C)；喜树碱衍生物(camptothecinderivatives)；金丝雀痘IL-2；卡培他滨(capecitabine)；(羧酰胺-氨基-三唑；羧酰胺基三唑；CaRest M3；CARN 700；软骨源性抑制剂；卡折来新；酪蛋白激酶抑制剂(casein kinase inhibitors，ICOS)；栗精胺(castanospermine)；天蚕素B(cecropin B)；西曲瑞克(cetrorelix)；二氢卟酚(chlorlns)；氯代喹喔啉磺酰胺(chloroquinoxaline sulfonamide)；西卡前列素(cicaprost)；顺卟啉；克拉屈滨；氯米芬(clomifene)类似物；克霉唑(clotrimazole)；柯林斯霉素A(collismycinA)；柯林斯霉素B；康柏斯达汀A4(combretastatin A4)；康柏斯达汀类似物；康纳京尼(conagenin)；卡贝克汀816(crambescidin 816)；克立那托(crisnatol)；自念珠藻环肽8(cryptophycin 8)；自念珠藻环肽A衍生物；卡拉新A(curacin A)；环戊基蒽醌(cyclopentanthraquinones)；环帕坦(cycloplatam)；塞普霉素(cypemycin)；阿糖胞苷十八烷基磷酸盐(cytarabine ocfosfate)；细胞溶解因子；细胞抑素(cytostatin)；达昔单抗(dacliximab)；地西他滨；去氢膜海鞘素B(dehydrodidemnin B)；地洛瑞林(deslorelin)；地塞米松(dexamethasone)；右异环磷酰胺(dexifosfamide)；右雷佐生(dexrazoxane)；右维拉帕米(dexverapamil)；地吖醌(diaziquone)；膜海鞘素B(didemnin B)；地多斯(didox)；二乙基去甲精胺(diethylnorspermine)；二氢-5-氮杂胞苷；9-二氢紫杉酚；地奥霉素(dioxamycin)；二苯基螺莫司汀(diphenyl spiromustine)；多烯紫杉醇(docetaxel)；多可沙诺(docosanol)；多拉司琼(dolasetron)；去氧氟尿苷(doxifluridine)；屈洛昔芬(droloxifene)；屈大麻酚(dronabinol)；度卡霉素A(duocarmycin SA)；依布硒(ebselen)；依考莫司汀(ecomustine)、依地福新(edelfosine)；依决洛单抗(edrecolomab)；依氟鸟氨酸；榄香烯(elemene)；乙嘧替氟(emitefur)；表柔比星；依立雄胺(epristeride)；雌莫司汀类似物；雌激素激动剂；雌激素拮抗剂；依他硝唑；磷酸依托泊苷；依西美坦(exemestane)；法倔唑(fadrozole)；法扎拉滨(fazarabine)；芬维A胺；非格司亭(filgrastim)；非那雄胺(finasteride)；黄皮利多(flavopiridol)；夫来折司汀(flezelastine)；夫斯特隆(fluasterone)；氟达拉滨；盐酸氟多诺辛(fluorodaunorunicin hydrochloride)；福酚美克(forfenimex)；福美坦(formestane)；福司曲星(fostriecin)；福莫司汀(fotemustine)；德卟啉钆(gadolinium texaphyrin)；硝酸镓(gallium nitrate)；加洛他滨(galocitabine)；加尼瑞克(ganirelix)；明胶酶抑制剂(gelatinase inhibitors)；吉西他宾；谷胱甘肽抑制剂；海普舒凡(hepsulfam)；调蛋白(heregulin)；六亚甲基乙酰胺(hexamethylene bisacetamide)；金丝桃素(hypericin)；伊班膦酸(ibandronic acid)；伊达比星(idarubicin)；艾多昔芬(idoxifene)；伊决孟酮(idramantone)；伊莫福新(ilmofosine)；伊洛马司他(ilomastat)；咪唑并吖啶酮(imidazoacridones)；咪喹莫特；免疫刺激肽；胰岛素样生长因子-1受体抑制剂；干扰素激动剂；干扰素；白细胞介素；碘苄胍(iobenguane)；碘多柔比星(iododoxorubicin)；4-甘薯苦醇(ipomeanol，4-)；伊罗普拉(iroplact)；伊索拉定(irsogladine)；异苯格唑(isobengazole)；异高软海绵素B(isohomohalicondrin B)；伊他司琼(itasetron)；加帕金莱德(jasplakinolide)；海蛞蝓素F(kahalalide F)；三乙酸片螺素-N(lamellarin-N triacetate)；兰瑞肽(lanreotide)；雷拉霉素(leinamycin)；来格司亭(lenograstim)；硫酸香菇多糖(lentinan sulfate)；利普他汀(leptolstatin)；雷曲唑；白血病抑制剂因子；白细胞α干扰素；亮丙立德+雌激素+孕酮；亮丙瑞林(leuprorelin)；左旋咪唑(levamisole)；利阿唑；线性多胺类似物；亲脂性二糖肽；亲脂性铂化合物；利索林胺7(lissoclinamide 7)；洛铂(lobaplatin)；蚯蚓磷脂(lombricine)；洛美曲索(lometrexol)；氯尼达明(lonidamine)；洛索蒽醌；洛伐他汀(lovastatin)；洛索立宾(loxoribine)；勒托替康(lurtotecan)；德卟啉镥(lutetium texaphyrin)；利索茶碱(lysofylline)；溶解肽；美坦新(maitansine)；制甘糖酶素A(mannostatin A)；马立马斯他(marimastat)；马索罗酚(masoprocol)；乳腺丝抑蛋白(maspin)；基质溶素抑制剂(matrilysin inhibitors)；基质金属蛋白酶抑制剂；美诺立尔(menogaril)；麦尔巴隆(merbarone)；美替瑞林(meterelin)；甲硫氨酸酶(methioninase)；甲氧氯普胺(metoclopraminde)；MIF抑制剂；米非司酮(mifepristone)；米替福新(miltefosine)；尼莫斯替(nirimostim)；错配双链RNA；米托胍腙(mitoguazone)；二溴卫矛醇(mitolactol)；丝裂霉素类似物(mitomycin analogues)；米托萘胺(mitonafide)；鱼尾素纤维母细胞生长因子-肥皂草毒素(mitotoxin fibroblastgrowth factor-saporin)；米托蒽醌；莫法罗汀(mofarotene)；莫拉司亭(molgramostim)；单克隆抗体，绒毛膜促性腺激素)；单磷酰酯A+分枝杆菌细胞壁sk；莫哌达醇(mopidamol)；多药耐药性基因抑制剂；基于多肿瘤抑制蛋白1的疗法；氮芥抗癌剂；印度洋海绵B(mycaperoxide B)；分枝杆菌细胞壁提取物；米拉普酮(myriaporone)；N-乙酰基地那林(N-acetyldinaline)；N-取代的苯甲酰胺；那法瑞林(nafarelin)；那瑞斯普(nagrestip)；纳洛酮(naloxone)+喷他佐辛(pentazocine)；纳帕维(napavin)；萘萜二醇(naphterpin)；那托司亭(nartograstim)；奈达铂(nedaplatin)；奈莫柔比星(nemorubicin)；奈立膦酸(neridronic acid)；中性内肽酶；尼鲁胺(nilutamide)；尼萨霉素(nisamycin)；一氧化氮调节剂(nitric oxide modulator)；硝基氧抗氧化剂尼托林(nitrullyn)；O6-苯甲基鸟嘌呤；奥曲肽(octreotide)；奥克昔酮(okicenone)；寡核苷酸；奥那司酮(onapristone)；昂丹司琼(ondansetron)；ondansetron；奥拉素(oracin)；口服细胞因子诱导剂；奥马铂；奥沙特隆(osaterone)；奥沙利铂(oxaliplatin)；氧诺霉素(oxaunomycin)；紫杉烷(taxel)；紫杉烷类似物；紫杉烷衍生物；帕洛胺(palauamine)；棕榈酰基根瘤菌素(palmitoylrhizoxin)；帕米膦酸(pamidronicacid)；人参三醇(panaxytriol)；帕诺米芬(panomifene)；副球菌素(parabactin)；帕折普汀(pazelliptine)；培门冬酶；派德辛(peldesine)；戊聚糖聚硫酸钠(pentosanpolysulfate sodium)；喷司他丁(pentostatin)；戊四氮(pentrozole)；全氟溴烷(perflubron)；培磷酰胺(perfosfamide)；紫苏醇(perillyl alcohol)；苯连氮霉素(phenazinomycin)；乙酸苯酯；磷酸酶抑制剂；必医你舒(picibanil)；盐酸毛果芸香碱(pilocarpine hydrochloride)；比柔比星(pirarubicin)；吡曲克辛(piritrexim)；帕斯婷A(placetin A)；帕斯婷B；纤溶酶原活化蛋白抑制剂；铂络合物；铂化合物；铂-三胺络合物；卟吩姆钠；泊非霉素(porfiromycin)；泼尼松(prednisone)；丙基双-吖啶酮；前列腺素J2(prostaglandin J2)；蛋白酶体抑制剂；基于蛋白质A的免疫调节剂；蛋白激酶C抑制剂；蛋白激酶C抑制剂微藻；蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；吡啉(purpurins)；吡唑并吖啶(pyrazoloacridine)；吡啶氧基化血红蛋白聚氧乙烯结合物(pyridoxylatedhemoglobin polyoxyethylene conjugate)；raf拮抗剂；雷替曲赛(raltitrexed)；雷莫司琼(ramosetron)；ras法呢基蛋白转移酶抑制剂；ras抑制剂；ras-GAP抑制剂；去甲基化瑞替普汀(retelliptine demethylated)；依替膦酸铼(Re 186)；根瘤菌素(rhizoxin)；核糖酶；RII异维A酰胺(RII retinamide)；罗谷亚胺(rogletimide)；罗希吐碱(rohitukine)；罗莫肽(romurtide)；罗喹美克(roquinimex)；卢比吉诺B1(rubiginone B1)；卢波斯(ruboxyl)；沙芬戈(safingol)；沙托平(saintopin)；SarCNU；沙克非托A(sarcophytol A)；沙格司亭(sargramostim)；Sdi 1模拟物；司莫司汀(semustine)；衰老细胞源性抑制剂1(senescence derived inhibitor 1)；有义寡核苷酸(sense oligonucleotides)；信号转导抑制剂；信号转导调节剂；单链抗原结合蛋白；(sizofiran)；索布佐生(sobuzoxane)；硼卡钠(sodiumborocaptate)；苯基乙酸钠；索瓦罗(solverol)；生长调节素结合蛋白(somatomedinbinding protein)；索纳明(sonermin)；斯帕福斯酸(sparfosic acid)；穗霉素D(spicamycin D)；螺莫司汀；脾脏五肽(splenopentin)；海绵抑制素1(spongistatin1)；角鲨胺(squalamine)；干细胞抑制剂；干细胞分裂抑制剂(stem-cell divisionibitors)；密挤青霉酰胺(stipiamide)；基质裂解素抑制剂(stromelysin inhibitors)；沙芬辛(sulfinosine)；超活性血管活性肠肽拮抗剂(superactive vasoactive intestinalpeptide antagonist)；舒拉地塔(suradista)；舒拉明(suramin)；苦马豆素(swainsonine)；合成葡胺聚糖；他莫司汀(tallimustine)；他莫昔芬甲基碘盐(tamoxifen methiodide)；牛磺莫司汀(tauromustine)；他扎罗汀(tazarotene)；替康兰钠(tecogalan sodium)；替加氟(tegafur)；特拉匹莱(tellurapyrylium)；端粒酶抑制剂(telomerase inhibitors)；替莫泊芬(temoporfin)；替莫唑胺(temozolomide)；替尼泊苷(tenipo side)；tetrachlorodecaoxide；特拉唑明(tetrazomine)；赛莱斯汀(thaliblastine)；噻可拉林(thiocoraline)；血小板生成素(thrombopoietin)；血小板生成素模拟物；(thymalfasin)；胸腺生长素受体激动剂(thymopoietin receptor agonist)；胸腺曲南(thymotrinan)；促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone)；乙基锡初紫红素(tin ethyl etiopurpurin)；替拉扎明(tirapazamine)；二氯二茂钛(titanocene bichloride)；托普斯汀(topsentin)；托瑞米芬(toremifene)；全能性干细胞因子；翻译抑制剂(totipotent stem cellfactor；.translation inhibitors)；维甲酸(tretinoin)；三乙酰基尿苷(triacetyluridine)；曲西立滨(triciribine)；三甲曲沙(trimetrexate)；曲普瑞林(triptorelin)；托烷司琼(tropisetron)；妥罗雄脲(turosteride)；酪氨酸激酶抑制剂；酪氨酸磷酸化抑制剂(tyrphostins)；UBC抑制剂；(ubenimex)；泌尿生殖窦源性生长抑制因子(urogenital sinus-derived growth inhibitory factor)；尿激酶受体拮抗剂；伐普肽(vapreotide)；法洛林B(variolin B)；用于红细胞基因疗法的载体系统(vectorsystem，erythrocyte gene therapy)；维拉雷琐(velaresol)；藜芦胺(veramine)；瓦丁斯(verdins)；维替泊芬(verteporfin)；长春瑞宾；维沙拉汀(vinxaltine)；维他辛(vitaxin)；伏氯唑(vorozole)；扎诺特隆(zanoterone)；折尼铂(zeniplatin)；亚苄维(zilascorb)；和净司他丁斯酯(zinostatin stimalamer)。
在一些实施例中，治疗或预防本文中所述的细菌感染(或疾病)的方法可与一种或一种以上抗细菌剂组合使用。抗细菌剂包括(但不限于)氨基糖苷类(aminoglycosides)、β-内酰胺剂类(p-lactam agents)、头孢菌素类(cephalosporins)、大环内酯类(macrolides)、青霉素类(penicillins)、喹诺酮类(quinolones)、磺酰胺类(sulfonamides)和四环素类(tetracyclines)。抗细菌剂的实例包括(但不限于)醋氨苯砜(Acedapsone)、醋氨苯砜钠、阿来霉素(Alamecin)、阿来西定(Alexidine)、阿姆地诺西林克拉维酸钾(Amdinocillin Clavulanate Potassium)、阿姆地诺西林(Amdinocillin)、阿姆地诺西林双酯(Amdinocillin Pivoxil)、阿米环素(Amicycline)、氨氟沙星(Amifloxacin)、甲磺酸氨氟沙星(AmifloxacinMesylate)、阿米卡星(Amikacin)、硫酸阿米卡星、氨基水杨酸、氨基水杨酸钠、阿莫西林(Amoxicillin)、安福霉素(Amphomycin)、氨苄西林(Ampicillin)、氨苄西林钠、阿帕西林钠(Apalcillin Sodium)、安普霉素(Apramycin)、门冬托星(Aspartocin)、硫酸阿司米星(Astromicin Sulfate)、阿维霉素(Avilamycin)、阿伏帕星(Avoparcin)、阿奇霉素(Azithromycin)、阿洛西林(Azlocillin)、阿洛西林钠、盐酸巴氨西林(Bacampicillin Hydrochloride)、杆菌肽(Bacitracin)、亚甲基双水杨酸杆菌肽(Bacitracin Methylene Disalicylate)、杆菌肽锌、班贝霉素(Bambermycins)、苯沙酸钙(Benzoylpas Calcium)、红霉素B(Berythromycin)、硫酸倍他米星(Betamicin Sulfate)、比阿培南(Biapenem)、比尼霉素(Biniramycin)、盐酸珍尼柳酯(Biphenamine Hydrochloride)、硫酸镁双巯氧吡啶(BispyrithioneMagsulfex)、布替卡星(Butikacin)、硫酸布替罗星(Butirosin Sulfate)、硫酸卷曲霉素(Capreomycin Sulfate)、卡巴多司(Carbadox)、羧苄西林二钠(CarbenicillinDisodium)、羧苄西林茚满钠(Carbenicillin Indanyl Sodium)、羧苄西林苯基钠(Carbenicillin Phenyl Sodium)、羧苄西林钾、卡芦莫南钠(Carumonam Sodium)、头孢克洛(Cefaclor)、头孢羟氨苄(Cefadroxil)、头孢孟多(Cefamandole)、头孢孟多酯钠(Cefamandole Nafate)、头孢孟多钠、头孢帕罗(Cefaparole)、头孢曲嗪(Cefatrizine)、头孢氮氟钠(Cefazaflur Sodium)、头孢唑林(Cefazolin)、头孢唑林钠、头孢拉宗(Cefbuperazone)、头孢地尼(Cefdinir)、头孢妥仑匹酯(Cefditoren Pivoxil)、头孢吡肟(Cefepime)、盐酸头孢吡肟、头孢替考(Cefetecol)、头孢克肟(Cefixime)、盐酸头孢甲肟(Cefmenoxime Hydrochloride)、头孢美唑(Cefmetazole)、头孢美唑钠、头孢尼西单钠(Cefonicid Monosodium)、头孢尼西钠(Cefonicid Sodium)、头孢哌酮钠(Cefoperazone Sodium)、头孢雷特(Ceforanide)、头孢噻肟(Cefotaxime)、头孢噻肟钠、头孢替坦(Cefotetan)、头孢替坦二钠、盐酸头孢替安(Cefotiam Hydrochloride)、头孢西丁(Cefoxitin)、头孢西丁钠、(Cefpimizole)、头孢咪唑钠(Cefpimizole Sodium)、头孢匹胺(Cefpiramide)、头孢匹胺钠、硫酸头孢匹罗(Cefpirome Sulfate)、头孢泊肟酯(Cefpodoxime Proxetil)、头孢丙烯(Cefprozil)、头孢沙定(Cefroxadine)、头孢磺啶钠(Cefsulodin Sodium)、头孢他啶(Ceftazidime)、头孢他啶钠、头孢布烯(Ceftibuten)、头孢唑肟钠(Ceftizoxime Sodium)、头孢曲松钠(CeftriaxoneSodium)、头孢呋辛(Cefuroxime)、头孢呋辛酯(Cefuroxime Axetil)、头孢呋辛匹伏酯(Cefuroxime Pivoxetil)、头孢呋辛钠、头孢乙腈钠(Cephacetrile Sodium)、头孢氨苄(Cephalexin)、盐酸头孢氨苄、头孢来星(Cephaloglycin)、头孢噻啶(Cephaloridine)、头孢噻吩钠(Cephalothin Sodium)、头孢匹林钠(CephapirinSodium)、头孢拉定(Cephradine)、盐酸西托环素(Cetocycline Hydrochloride)、乙酰氯霉素(Cetophenicol)、氯霉素(Chloramphenicol)、氯霉素棕榈酸酯(Chloramphenicol Palmitate)、氯霉素泛酸酯络合物(Chloramphenicol PantothenateComplex)、琥珀酸钠氯霉素(Chloramphenicol Sodium Succinate)、氨基苯磷酸氯已定(Chlorhexidine Phosphanilate)、氯二甲酚(Chloroxylenol)、双硫酸氯四环素(Chlortetracycline Bisulfate)、盐酸氯四环素、西司他丁(Cilastatin)、西诺沙星(Cinoxacin)、环丙沙星(Ciprofloxacin)、盐酸环丙沙星、西罗霉素(Cirolemycin)、克拉霉素(Clarithromycin)、克拉维酸钾(Clavulanate Potassium)、盐酸克林沙星(Clinafloxacin Hydrochloride)、克林霉素(Clindamycin)、克林霉素右旋糖(Clindamycin Dextrose)、盐酸克林霉素、盐酸克林霉素棕榈酸酯(ClindamycinPalmitate Hydrochloride)、磷酸盐酸克林霉素棕榈酸酯、氯法齐明(Clofazimine)、苄星邻氯青霉素(Cloxacillin Benzathine)、氯唑西林钠(Cloxacillin Sodium)、氯羟喹(Cloxyquin)、多粘菌素E(Colistimethate)、多粘菌素E甲磺酸钠(Colistimethate Sodium)、硫酸粘杆菌素(Colistin Sulfate)、库马霉素(Coumermycin)、库马霉素钠、环己西林(Cyclacillin)、环丝氨酸(Cycloserine)、达福普汀(Dalfopristin)、氨苯砜(Dapsone)、达托霉素(Daptomycin)、地美环素(Demeclocycline)、盐酸地美环素、去甲环素(Demecycline)、地奴真菌素(Denofungin)、二氨藜芦啶(Diaveridine)、双氯西林(Dicloxacillin)、双氯西林钠、硫酸双氢链霉素(Dihydrostreptomycin Sulfate)、双吡硫翁(Dipyrithione)、地红霉素(Dirithromycin)、多西环素(Doxycycline)、多西环素钙、多西环素磷酸复合物(Doxycycline Fosfatex)、盐酸多西环素(Doxycycline Hyclate)、单水合多西环素、屈克沙星钠(Droxacin Sodium)、依诺沙星(Enoxacin)、依匹西林(Epicillin)、盐酸差向四环素(Epitetracycline Hydrochloride)、厄他培南(Ertapenem)、红霉素(Erythromycin)、醋硬脂红霉素(Erythromycin Acistrate)、依托红霉素(Erythromycin Estolate)、琥乙红霉素(Erythromycin Ethylsuccinate)、葡庚糖酸红霉素(Erythromycin Gluceptate)、乳糖酸红霉素(ErythromycinLactobionate)、丙酸红霉素、硬脂酸红霉素(Erythromycin Stearate)、盐酸乙氨丁醇(Ethambutol Hydrochloride)、乙硫异烟胺(Ethionamide)、氟罗沙星(Fleroxacin)、氟氯西林(Floxacillin)、氟氘丙氨酸(Fludalanine)、氟甲喹(Flumequine)、磷霉素(Fosfomycin)、磷霉素氨基丁三醇(Fosfomycin Tromethamine)、呋莫西林(Fumoxicillin)、呋唑氯铵(Furazolium Chloride)、酒石酸呋噻咪唑(FurazoliumTartrate)、夫西地酸钠(Fusidate Sodium)、夫西地酸(Fusidic Acid)、加替沙星(Gatifloxacin)、吉米沙星(Genifloxacin)、硫酸庆大霉素(Gentamicin Sulfate)、格洛莫南(Gloximonam)、短杆菌肽(Gramicidin)、卤普罗近(Haloprogin)、海他西林(Hetacillin)、海他西林钾、海克西定(Hexedine)、依巴沙星(Ibafloxacin)、亚氨培南(Imipenem)、异康唑(Isoconazole)、异帕米星(Isepamicin)、异烟肼(Isoniazid)、交沙霉素(Josamycin)、硫酸卡那霉素(Kanamycin Sulfate)、吉他霉素(Kitasamycin)、左氧氟沙星(Levofloxacin)、左呋喃他酮(Levofuraltadone)、左普匹西林钾(Levopropylcillin Potassium)、来红霉素(Lexithromycin)、林可霉素(Lincomycin)、盐酸林可霉素、利奈唑胺(Linezolid)、洛美沙星(Lomefloxacin)、盐酸洛美沙星、甲磺酸洛美沙星、劳拉头孢(Loracarbef)、磺胺米隆(Mafenide)、甲氯环素(Meclocycline)、磺基水杨酸甲氯环素(Meclocycline Subsalicylate)、巨霉素磷酸钾(Megalomicin Potassium Phosphate)、美喹多司(Mequidox)、美罗培南(Meropenem)、美他环素(Methacycline)、盐酸美他环素、乌洛托品(Methenamine)、马尿酸乌洛托品(Methenamine Hippurate)、扁桃酸乌洛托品(Methenamine Mandelate)、甲氧西林钠(Methicillin Sodium)、美替普林(Metioprim)、盐酸甲硝唑(Metronidazole Hydrochloride)、；磷酸甲硝唑、美洛西林(Mezlocillin)、美洛西林钠(Mezlocillin Sodium)、米诺环素(Minocycline)、盐酸米诺环素、盐酸米林霉素(Mirincamycin Hydrochloride)、莫能星(Monensin)、莫能星钠、盐酸莫西沙星(Moxifloxacin Hydrochloride)、萘夫西林钠(NafcillinSodium)、萘啶酸钠(Nalidixate Sodium)、萘啶酸(Nalidixic Acid)、那他霉素(Natamycin)、尼拉霉素(Nebramycin)、棕榈酸新霉素(Neomycin Palmitate)、硫酸新霉素、十一烯酸新霉素(Neomycin Undecylenate)、硫酸奈替米星(NetilmicinSulfate)、中性霉素(Neutramycin)、硝呋拉定(Nifuradene)、硝呋地腙(Nifuraldezone)、硝呋太尔(Nifuratel)、硝呋隆(Nifuratrone)、硝呋达齐(Nifurdazil)、硝呋米特(Nifurimide)、硝呋吡醇(Nifurpirinol)、硝呋奎唑(Nifurquinazol)、硝呋噻唑(Nifurthiazole)、硝环素(Nitrocycline)、硝化呋喃妥因(Nitrofurantoin)、硝米特(Nitromide)、诺氟沙星(Norfloxacin)、新生霉素钠(Novobiocin Sodium)、氧氟沙星(Ofloxacin)、奥美普林(Ormetoprim)、苯唑西林钠(Oxacillin Sodium)、肟莫南(Oximonam)、肟莫南钠、奥索利酸(OxolinicAcid)、氧四环素(Oxytetracycline)、氧四环素钙、盐酸氧四环素、帕地霉素(Paldimycin)、对氯酚(Parachlorophenol)、保洛霉素(Paulomycin)、培氟沙星(Pefloxacin)、甲磺酸培氟沙星、培那西林培那西林(Penamecillin)、苄星青霉素G(Penicillin G Benzathine)、青霉素G钾盐、普鲁卡因青霉素G(Penicillin GProcaine)、青霉素G钠盐、青霉素V(Penicillin V)、苄星青霉素V(Penicillin VBenzathine)、海巴明青霉素V(Penicillin V Hydrabamine)、青霉素V钾盐、戊齐酮钠(Pentizidone Sodium)、氨基水杨酸苯酯、哌拉西林(Piperacillin)、哌拉西林钠(Piperacillin Sodium)、吡苄西林钠(Pirbenicillin Sodium)、吡地西林钠(Piridicillin Sodium)、盐酸吡利霉素(Pirlimycin Hydrochloride)、盐酸匹氨西林(Pivampicillin Hydrochloride)、双羟萘酸匹氨青霉素(Pivampicillin Pamoate)、丙苯酸匹氨青霉素(Pivampicillin Probenate)、硫酸多粘菌素B(Polymyxin BSulfate)、泊非霉素(Porfiromycin)、普匹卡星(Propikacin)、吡嗪酰胺(Pyrazinamide)、吡啶硫酮锌(Pyrithione Zinc)、乙酸喹地卡明(QuindecamineAcetate)、奎奴普丁(Quinupristin)、消旋甲砜霉素(Racephenicol)、雷莫拉宁(Ramoplanin)、雷尼霉素(Ranimycin)、瑞洛霉素(Relomycin)、瑞普米星(Repromicin)、利福布汀(Rifabutin)、利福美坦(Rifametane)、利福克昔(Rifamexil)、利福米特(Rifamide)、利福平(Rifampin)、利福喷丁(Rifapentine)、利福昔明(Rifaximin)、氢吡四环素(Rolitetracycline)、硝酸氢吡四环素、罗沙米星(Rosaramicin)、丁酸罗沙米星、丙酸罗沙米星、罗沙米星磷酸钠(RosaramicinSodium Phosphate)、硬脂酸罗沙米星、罗索沙星(Rosoxacin)、罗沙胂(Roxarsone)、罗红霉素(Roxithromycin)、山环素(Sancycline)、山费培南钠(SanfetrinemSodium)、沙莫西林(Sarmoxicillin)、沙匹西林(Sarpicillin)、司可芬净(Scopafungin)、西索米星(Sisomicin)、硫酸西索米星、司帕沙星(Sparfloxacin)、盐酸大观霉素(Spectinomycin Hydrochloride)、螺旋霉素(Spiramycin)、盐酸司他霉素(Stallimycin Hydrochloride)、司替霉素(Steffimycin)、无菌替卡西林二钠(Sterile Ticarcillin Disodium)、硫酸链霉素(Streptomycin Sulfate)、烟肼链霉素(Streptonicozid)、舒巴坦钠(Sulbactam Sodium)、磺胺苯(Sulfabenz)、磺胺苯酰(Sulfabenzamide)、磺胺醋酰(Sulfacetamide)、磺胺醋酰钠、磺胺西汀(Sulfacytine)、磺胺嘧啶(Sulfadiazine)、磺胺嘧啶钠、磺胺多辛(Sulfadoxine)、磺胺林(Sulfalene)、磺胺甲嘧啶(Sulfamerazine)、磺胺对甲氧嘧啶(Sulfameter)、磺胺二甲嘧啶(Sulfamethazine)、磺胺甲二唑(Sulfamethizole)、磺胺甲噁唑(Sulfamethoxazole)、磺胺间甲氧嘧啶(Sulfamonomethoxine)、磺胺噁唑(Sulfamoxole)、氨苯磺酸锌(Sulfanilate Zinc)、磺胺硝苯(Sulfanitran)、柳氮磺吡啶(Sulfasalazine)、磺胺异噻唑(Sulfasomizole)、磺胺噻唑(Sulfathiazole)、磺胺吡唑(Sulfazamet)、磺胺异噁唑(Sulfisoxazole)、乙酰磺胺异噁唑(Sulfisoxazole Acetyl)、磺胺异噁唑二乙醇胺(Sulfisoxazole Diolamine)、磺粘菌素(Sulfomyxin)、硫培南(Sulopenem)、舒他西林(Sultamicillin)、森西林钠(Suncillin Sodium)、盐酸酞氨西林(Talampicillin Hydrochloride)、三唑巴坦(Tazobactam)、替考拉宁(Teicoplanin)、盐酸替马沙星(TemafloxacinHydrochloride)、替莫西林(Temocillin)、四环素(Tetracycline)、盐酸四环素、四环素磷酸复盐(Tetracycline Phosphate Complex)、四氧普林(Tetroxoprim)、甲砜霉素(Thiamphenicol)、苯硫青霉素钾(Thiphencillin Potassium)、替卡西林甲苯酯钠(Ticarcillin Cresyl Sodium)、替卡西林二钠、替卡西林单钠(TicarcillinMonosodium)、替克拉酮(Ticlatone)、氯化乔多(Tiodonium Chloride)、妥布霉素(Tobramycin)、硫酸妥布霉素、托氟沙星(Tosufloxacin)、三甲氧苄啶(Trimethoprim)、硫酸三甲氧苄啶、三重磺胺嘧啶(Trisulfapyrimidines)、醋竹桃霉素(Troleandomycin)、硫酸丙大观霉素(Trospectomycin Sulfate)、曲伐沙星(Trovafloxacin)、短杆菌素(Tyrothricin)、万古霉素(Vancomycin)、盐酸万古霉素、维吉霉素(Virginiamycin)、佐尔博霉素(Zorbamycin)。
在一些实施例中，治疗或预防本文中所述的病毒感染(或疾病)的方法可与一种或一种以上抗病毒剂组合使用。抗病毒剂可从天然来源分离或合成，并且可用于杀死病毒或抑制病毒生长或功能。抗病毒剂的实例包括(但不限于)免疫球蛋白类、金刚胺类、干扰素类、核苷酸类似物类和蛋白酶抑制剂类。抗病毒剂的具体实例包括(但不限于)醋孟南(Acemannan)；阿昔洛韦(Acyclovir)；阿昔洛韦钠；阿德福韦(Adefovir)；阿洛夫定(Alovudine)；阿韦舒托(AlvirceptSudotox)；盐酸金刚烷胺(Amantadine Hydrochloride)；阿拉诺丁(Aranotin)；阿立酮(Arildone)；甲磺酸阿替韦啶(Atevirdine Mesylate)；阿夫立定(Avridine)；西多福韦(Cidofovir)；西潘茶碱(Cipamfylline)；盐酸阿糖胞苷(CytarabineHydrochloride)；甲磺酸地拉韦啶(Delavirdine Mesylate)；地昔洛韦(Desciclovir)；去羟肌苷(Didanosine)；二噁沙利(Disoxaril)；依度尿苷(Edoxudine)；恩韦拉登(Enviradene)；恩韦肟(Enviroxime)；泛昔洛韦(Famciclovir)；盐酸法莫汀(Famotine Hydrochloride)；非西他滨(Fiacitabine)；非阿尿苷(Fialuridine)；磷利酯(Fosarilate)；膦甲酸钠(Foscarnet Sodium)；膦乙醇钠(Fosfonet Sodium)；更昔洛韦(Ganciclovir)；更昔洛韦钠；碘苷(Idoxuridine)；凯托沙(Kethoxal)；拉米夫定(Lamivudine)；洛布卡韦(Lobucavir)；盐酸美莫汀(MemotineHydrochloride)；美替沙腙(Methisazone)；奈韦拉平(Nevirapine)；喷昔洛韦(Penciclovir)；吡罗达韦(Pirodavir)；利巴韦林(Ribavirin)；盐酸金刚乙胺(Rimantadine Hydrochloride)；甲磺酸沙奎那韦(Saquinavir Mesylate)；盐酸索金刚胺(Somantadine Hydrochloride)；索立夫定(Sorivudine)；维司托隆(Statolon)；司他夫定(Stavudine)；盐酸替洛隆(Tilorone Hydrochloride)；曲氟尿苷(Trifluridine)；盐酸伐昔洛韦(Valacyclovir Hydrochloride)；阿糖腺苷(Vidarabine)；磷酸阿糖腺苷；阿糖腺苷磷酸钠；韦罗肟(Viroxime)；扎西他滨(Zalcitabine)；齐多夫定(Zidovudine)；和净韦肟(Zinviroxime)。
抗病毒剂还包括核苷酸类似物类。核苷酸类似物的实例包括(但不限于)阿昔洛韦(用于治疗单纯疱疹病毒和水痘-带状疱疹病毒)、更昔洛韦(用于治疗细胞肥大病毒)、碘苷、利巴韦林(用于治疗呼吸道合胞病毒)、二脱氧肌苷、二脱氧胞苷、齐多夫定(叠氮胸苷)、咪喹莫特和雷西莫特(resimiquimod)。
干扰素是由感染病毒的细胞以及免疫细胞分泌的细胞因子。干扰素通过结合感染细胞附近的细胞上的特异性受体，引起细胞变化，从而保护其免受病毒感染来起作用。α和β-干扰素还诱导感染细胞表面上I类和II类MHC分子表达，使供宿主免疫细胞识别的抗原呈递增加。α和β-干扰素可以重组形式使用，并且已经用于治疗慢性乙型肝炎和丙型肝炎感染。有效进行抗病毒疗法的剂量的干扰素具有严重副作用，例如发烧、不适和体重减轻。
在一些实施例中，治疗或预防本文中所述的真菌感染(或疾病)的方法可与一种或一种以上抗真菌剂组合使用。抗真菌剂的实例包括(但不限于)咪唑类，例如克霉唑(clotrimazole)、舍他康唑(sertaconzole)、氟康唑(fluconazole)、伊曲康唑(itraconazole)、酮康唑(ketoconazole)、咪康唑(miconazole)和活力康唑(voriconacole)，以及FK 463、两性霉素B(amphotericin B)、BAY 38-9502、MK 991、泊拉弟霉素(pradimicin)、UK 292、布替萘芬(butenafine)和特比萘芬(terbinafine)。其它抗真菌剂通过分解壳多糖(例如壳多糖酶)或免疫抑制(501乳膏)起作用。
在一些实施例中，治疗或预防本文中所述的原虫感染(或疾病)的方法可与一种或一种以上抗原虫剂组合使用。抗原虫剂的实例包括(但不限于)阿苯达唑(albendazole)、两性霉素B(amphotericin B)、苄硝唑(benznidazole)、硫氯酚(bithionol)、盐酸氯喹(chloroquine HCl)、磷酸氯喹、克林霉素(clindamycin)、去氢依米丁(dehydroemetine)、乙胺嗪(diethylcarbamazine)、糠酸二氯尼特(diloxanide furoate)、依氟鸟氨酸(eflornithine)、呋喃唑酮(furazolidaone)、糖皮质激素类、卤泛群(halofantrine)、双碘喹啉(iodoquinol)、伊维菌素(ivermectin)、甲苯达唑(mebendazole)、甲氟喹(mefloquine)、葡甲胺锑酸盐(meglumineantimoniate)、美拉胂醇(melarsoprol)、美曲磷酯(metrifonate)、甲硝唑(metronidazole)、氯硝柳胺(niclosamide)、硝呋替莫(nifurtimox)、奥沙尼喹(oxamniquine)、巴龙霉素(paromomycin)、喷他脒羟乙磺酸盐(pentamidineisethionate)、哌嗪、吡喹酮(praziquantel)、磷酸伯胺喹(primaquine phosphate)、氯胍(proguanil)、双羟萘酸噻嘧啶(pyrantel pamoate)、乙胺嘧啶加磺酰胺(pyrimethanmine-sulfonamides)、乙胺嘧啶加磺胺多辛(pyrimethanmine-sulfadoxine)、盐酸米帕林(quinacrine HCl)、硫酸奎宁(quininesulfate)、葡糖酸奎尼丁(quinidine gluconate)、螺旋霉素(spiramycin)、葡糖酸锑钠(stibogluconate sodium/sodium antimony gluconate)、舒拉明(suramin)、四环素、多西环素(doxycycline)、噻苯达唑(thiabendazole)、替硝唑(tinidazole)、三甲氧苄啶加磺胺甲噁唑(trimethroprim-sulfamethoxazole)和锥虫胂胺(tryparsamide)，其中一些可单独使用或者彼此组合使用。
以下实例将进一步说明本发明，但不应解释为以任何方式进一步限制本发明。本申请案中所引用的所有参考文献(包括文献参考、发表的专利、公开的专利申请案和共同未决的专利申请案)的全部内容都以引用的方式清楚地并入本文中。
实例
实例1：经由皮肤划痕法进行表皮VV免疫将产生明显强于常规注射途径的细胞和体液免疫。
产生VV皮肤划痕法小鼠模型。在划痕的小鼠体内产生的急性表皮痘反应与人天花疫苗极为类似。使用这一模型，严格比较在通过皮肤划痕法(s.s.)、皮下(s.c)注射、皮内(i.d.)注射和肌肉内(i.m.)注射进行痘苗病毒(VV)免疫后初次和记忆适应性免疫应答。高免疫原性腹膜内(i.p.)注射途径尽管未用于临床免疫，但仍包括在内作为VV特异性免疫应答的阳性对照。与常规注射途径(s.c、i.d.和i.m.)相比较，VV皮肤划痕法诱导明显较强的初次和记忆性T细胞应答，以及较高的血清VV特异性IgG含量(图1)。在VV划痕小鼠和i.p.免疫的小鼠中，长期T细胞记忆性和血清IgG含量相当。因此，根据IFN-γ应答和血清IgG含量，经由皮肤划痕法进行局部表皮VV免疫达到的免疫原性与建立全身病毒感染的i.p.感染相当。
实例2：VV皮肤划痕法提供针对二次抗原激发的优良保护。
本实例使用三种不同的模型来确定VV皮肤划痕法是否能提供针对二次激发的优良保护。第一激发模型是皮肤痘病毒感染(经由皮肤感染)。选择这一模型是出于两个原因。第一，在临床上，通过用Dryvax皮肤划痕法激发接种疫苗的个体，来评估天花疫苗候选物的保护功效。第二，天然的痘病毒感染可经由皮肤，尤其是损伤的皮肤区域暴露于病毒而获得。在皮肤激发后，利用VV特异性实时PCR来测定皮肤病毒载量(图2)。与未免疫的对照小鼠相比较，经s.c、i.d.和i.m.注射免疫的小鼠都显示出部分保护，分别出现15、9.5和3倍的病毒载量降低。在i.p.免疫的小鼠中，病毒载量达到3-log降低。值得关注的是，到这一时间点时，预先经由皮肤划痕法免疫的所有小鼠的病毒完全清除。因此，与注射途径(包括高免疫原性i.p.途径)相比较，皮肤划痕法提供针对二次皮肤痘病毒激发的优良保护。
天然的痘病毒感染主要是通过呼吸性气溶胶传播。因此，评估各种免疫途径针对病原性西储痘苗病毒(WR-VV)引起的致死性鼻内感染的保护功效。如图3a、3b中所示，经由s.c、i.d.和i.m.注射途径使小鼠免疫(2×106pfu剂量)出现明显的临床疾病(表现为体重(BW)的明显减轻)，并且只得到部分保护免于死亡。相比之下，经由s.s.和i.p.途径免疫的小鼠得到完全保护，即100％存活和最小的体重变化。事实上，即使剂量降低到1/1000，皮肤划痕途径得到的保护功效仍优于s.c、i.d.和i.m.途径(图3c、3d)。因此，经由皮肤划痕法进行VV免疫在保护呼吸道粘膜方面比常规免疫途径有效。
接着，研究与VV皮肤划痕法相关的优良保护是否能延续到非病毒激发模型。利用表达卵清蛋白(OVA)Kb表位Ova257-264的重组痘苗病毒(rVV)，经由不同途径使C57B1/6小鼠免疫，并在免疫后5周，用表达OVA的B16黑色素瘤细胞以皮内方式激发。肿瘤植入后第18天，经由注射途径(s.c、i.d.、i.m.和i.p.)免疫的所有小鼠都出现较大的皮肤黑色素瘤肿块(图4a-4d)。引人注目的是，在任一皮肤划痕小鼠上都未检测到可见或可触知的肿瘤(图4e)。尽管最终在所有B16-OVA激发的小鼠中都出现肿瘤，但与其它各组相比较，划痕法组中的肿瘤生长明显减缓(图4f)且存活率得到较大改善(数据未图示)。已知疫苗和肿瘤细胞只共有单一CD 8T细胞表位，并且只给予小鼠单次剂量的VV皮肤划痕，故这些结果是非常值得期待的，并且具有广泛的临床意义。随时间推移，B16肿瘤细胞很有可能在免疫选择下丧失OVA表达，使得Ova257-264特异性CD8+T细胞记忆应答无效，从而抑制肿瘤生长。
实例3：针对二次激发的VV皮肤划痕相关性保护需要记忆性T细胞而非Ab。
为了研究在痘病毒皮肤划痕法后的优良保护功效的潜在机制，将研究在皮肤划痕法相关免疫保护中体液和细胞应答的相对贡献。利用VV，经由皮肤划痕法或i.p.注射(这是本研究中两种免疫原性最强的途径)使野生型(wt)和B细胞缺陷型μMT小鼠免疫。随后，通过二次皮肤或鼻内痘病毒感染激发记忆小鼠。如图5a中所示，当在皮肤上用VV激发时，i.p.免疫的μMT小鼠的病毒载量比i.p.免疫的野生型小鼠高4-log。有趣的是，经由s.s.途径免疫的μMT小鼠仍显示出针对皮肤激发的强烈保护，其病毒载量与经由皮肤划痕法免疫的野生型小鼠相当。然而，当在激发之前和期间，耗尽野生型记忆小鼠体内的T细胞(通过用大剂量抗CD4和抗CD8mAB处理)时，s.s.和i.p.两个免疫组中的免疫保护完全消除。这一数据表明，尽管在i.p.免疫后针对皮肤激发的保护需要T细胞和抗体，但在VV皮肤划痕法后仅仅T细胞记忆性应答就足够强大以有效控制皮肤激发。实际上，与i.p.免疫的小鼠相比较，在划痕法免疫的小鼠中，引流激发的皮肤的脾和淋巴结(LN)中的二次T细胞应答明显较强(图5b、5c)。在μMT小鼠中，各免疫组之间的差异甚至更显著。进一步在显微镜下检查不同组小鼠的受激发皮肤组织中T细胞的存在。引人注目的是，在经由s.s.途径免疫的小鼠的基层表皮和真皮中观察到大量的CD3+T细胞浸润，而在从所有其它免疫组收集的皮肤中只散布极少T细胞(图5d)。总的说来，这些数据表明，VV皮肤划痕法对于产生大量皮肤归巢Tem特别有效，而这些皮肤归巢Tem对于二次皮肤抗原性激发具有较高保护性。
类似地，T细胞记忆对于针对鼻内激发的完全保护似乎比抗体应答更重要。用VV，经由皮肤划痕法使野生型和μMT小鼠免疫，并用WR-VV，经由鼻内感染致死性激发。两种品种的小鼠完全得到保护以免死亡，同时体重变化极小。然而，耗尽野生型记忆小鼠体内的T细胞导致较明显的体重减轻，尽管所有T细胞耗尽的免疫小鼠在激发后存活(图6)。这一数据表明，处于呼吸道上皮衬层中或能够迅速迁移到呼吸道上皮衬层中的保护性Tem以及皮肤归巢Tem是由皮肤划痕法表皮VV免疫产生。这些细胞在针对气溶胶传播的病原体的免疫监视中起到重要作用。
实例4：在区域性LN中，VV皮肤划痕法通过初次和二次组织归巢印记程序产生大量皮肤归巢Teff/Tem以及具有高度通用的归巢能力的T细胞。
在局限于皮肤的局部VV感染后，抗原特异性T细胞怎样产生高度通用的归巢能力以提供全身免疫保护？
这一问题将通过以下方式进行研究：在用rVV-Ova257-264进行皮肤划痕法或i.p.感染后，将天然的标记CFSE的Thy1.1+Ova257-264特异性OT-I T细胞适应性转移到Thy1.2+野生型小鼠中，随后跟踪其体内活化、增殖和迁移。早在皮肤划痕法后60小时，OT-I细胞就在皮肤引流的腹股沟淋巴结(ILN)内大量增殖，而在i.p.感染后，在肠道引流的肠系膜淋巴结(MLN)中观察到类似的增殖(图7a)。与预期的一样，这些OT-I细胞明显下调淋巴结归巢分子CD62L，这一分子在循环于次级淋巴组织中间的天然和Tcm T细胞中高度表达(图7b)。同时，在ILN内活化的OT-I细胞上的皮肤归巢分子E-Lig和P-Lig(P-选择素配体)以及在MLN内活化的OT-I细胞上的肠道归巢分子α4β7稳定上调。组织归巢分子的表达在3次细胞分裂后上调，并随着细胞分裂持续增加(图7c)。因此，早在活化时，抗原特异性T细胞就在发生预致敏的区域性LN内印记有组织特异性归巢表型(初次归巢印记)。这使得活化的T细胞早在VV皮肤划痕法后3天就能够特异性迁移到感染组织(数据未图示)。先前未曾理解在初次VV皮肤划痕法后这一T细胞惊人迅速地募集到皮肤中的现象。
还得到几个其它不曾预料到的发现。与在感染后第60小时高度特异性组织移行(trafficking)相比，活化的OT-I细胞在rVV-ova皮肤划痕法后第5天已经散播到非引流淋巴结中(图8a)。通过带有VV或VV抗原的抗原呈递细胞(APC)的全身散播未得到这一结果，因为借助高敏感性实时RT-PCR无法检测到在皮肤或皮肤引流淋巴结外部的痘苗基因的表达(图8b)，并且从MLN和脾分离的APC无法在体外活化OT-I细胞(图8c)。因此，一小组ILN活化的OT-I细胞在整个淋巴组织中散播，并在不存在持续抗原刺激的情况下持续分裂。出乎意料的是，这些细胞也表达其它组织特异性归巢分子。如图9a中所示，在增殖的OT-I细胞上，肠道归巢α4β7上调。当使用FTY720(一种调节淋巴细胞从淋巴组织迁出的鞘氨醇1-磷酸的功能性拮抗剂)阻止OT-I细胞活化后从ILN中迁出OT-I细胞(图9b)时，OT-I细胞上E-Lig的表达不受影响(图9c)，但OT-I细胞上α4β消除(图9d)。这一数据明显表明，肠道归巢分子上调是在OT-I迁移到MLN中后发生(第二次组织归巢印记)。据悉，在表达推定的肺和粘膜移行分子的其它非引流LN中可能会发生类似过程。当在感染后30天检查T细胞时，初级(皮肤特异性E-Lig)和次级(肠道特异性α4β7)归巢分子仍存在于记忆性OT-I细胞上(图10)。总的说来，这些数据表明经由皮肤划痕法进行局部VV免疫产生保护性T细胞应答，以实现病毒进入位点的即时皮肤特异性免疫控制，以及针对不同解剖学位置(例如呼吸道表皮)潜在病毒散播或二次激发的更为灵活的全身保护的机制。
实例5：MVA皮肤划痕法代表一种优良、安全且有效的新颖免疫策略。
由于高度减毒的复制缺陷型VV病毒株MVA在临床前和临床研究中表现出令人印象深刻的安全性和免疫原性特征，故人们已经积极研究将其作为一种颇具前景的活病毒疫苗载体。MVA疫苗专门经由注射途径投予，从未经由皮肤划痕法投予。这可能归因于直觉推测，即，痘损伤的发生以及随后针对激发的强烈保护作用都需要病毒在表皮中复制。
尽管如此，仍经由皮肤划痕法用MVA使小鼠免疫。意外的是，MVA皮肤划痕法以剂量依赖性方式诱导特征性痘损伤(图11a)，并产生针对VV抗原的剂量依赖性细胞和体液免疫应答(图11b、11c)。重要的是，当用鼻内WR-VV感染进行致死性激发时，MVA皮肤划痕法在1.8×106pfu(图11d)剂量下提供针对死亡和疾病的完全保护，而利用这一剂量，通过常规注射途径进行复制性VV免疫无法保护小鼠免受致死性激发(图3a、3b)。不出所料，利用相当剂量(2×106pfu)的MVA进行免疫，常规注射途径只引起较弱的可检测T细胞和抗体应答(图12a、12b)，甚至在二次病毒激发后也是如此(图12c、12d)，并提供针对WR-VV鼻内(i.n.)激发的较弱保护作用(图12e、12f)，而经由皮肤划痕法，利用MVA或VV都会提供强烈的免疫保护作用。
因此，与皮肤划痕法相关的优良免疫原性和保护功效延续到高度减毒的MVA疫苗。
在缺乏T细胞和B细胞的Rag-/-小鼠中，确定MVA皮肤划痕法对于免疫低下宿主的安全性。MVA划痕的Rag-/-小鼠产生较小的痘损伤，这一损伤只限于接种部位(图13a)，并且长期存活，同时没有出现任何体重减轻(图13b、13c)或可检测的病毒血(图13d)。而大相径庭的是，在感染后约4周，VV划痕的Rag-/-小鼠出现逐渐恶化的皮肤侵蚀和坏死，并因伤致死(图13a-c)。
MVA皮肤划痕法在产生保护性免疫方面特别有效的观察结果说明，不需要在表皮中产生病毒感染来获得强烈的保护功效。然而，用代谢活性活病毒感染表皮似乎是产生严格的免疫应答所必需的。这一点可由以下几方面说明：第一，热灭活的VV当经由皮肤划痕法投予时，即使剂量很高，也无法诱导强烈的免疫应答；第二，用盐水同时进行皮肤“划痕”法无法增强通过注射VV感染的小鼠的免疫应答(数据未图示)。表皮中针对VV感染的固有皮肤应答的独特特征可用作天然佐剂以优化随后的适应性应答。人们发现，原代人体角化细胞，而非真皮纤维母细胞或真皮微血管内皮细胞，能够在不存在宿主适应性免疫应答的情况下限制体外VV复制，支持了上述观点。此外，在VV皮肤划痕法后，角化细胞中固有细胞因子IL-lα的转基因过度表达使体内适应性免疫应答进一步增强。
总的说来，这些观察结果证实，免疫途径是设计疫苗接种策略的重要考虑因素。与临床上(尤其是关于MVA)常用的注射途径相比较，用活病毒疫苗(包括非复制性病毒)进行表皮免疫会产生更好的免疫应答和更强的保护作用。
由此，已经描述了本发明至少一个实施例的几个方面，但应理解，所属领域技术人员将易于进行各种改变、修改和改进。这些变化、修改和改进将打算作为本发明的一部分，并且打算包括在本发明的精神和范围内。因此，前述描述和图式都只是举例。
Claims (50)
1.一种用于刺激免疫应答的方法，其包含：
对个体投予足以刺激所述免疫应答的量的包含抗原的活的、修饰型、非复制性或复制减弱性痘病毒，其中所述痘病毒是投予机械破坏的表皮。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述免疫应答是体液应答和/或细胞应答。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述细胞应答是由CD4+和/或CD8+T细胞和/或B细胞引起。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述痘病毒选自由以下各物组成的群组：正痘、猪痘、禽痘、羊痘、野兔痘、副痘病毒、软疣痘病毒和亚塔痘病毒(yatapoxvirus)。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述正痘病毒是痘苗病毒。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述痘苗病毒选自由以下各物组成的群组：修饰型安卡拉痘苗病毒(MVA)、WR株、NYCBH株、惠氏株(Wyeth strain)、ACAM2000、李斯特氏株(Lister strain)、LC16m8、Elstree-BNm、哥本哈根株(Copenhagen strain)或天坛株(Tiantan strain)。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述表皮是借助划痕针、皮下注射针或磨蚀器机械破坏。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述表皮的机械破坏是与所述痘病毒的投予基本上同时进行。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述表皮的机械破坏是在所述痘病毒投予之前进行。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述个体患有癌症或有发生癌症的风险。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述癌症是皮肤癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、脑癌、肺癌、卵巢癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、肾癌、膀胱癌和甲状腺癌或结直肠癌。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述癌症是选自由以下癌症组成的群组：前列腺腺癌、前列腺上皮内瘤、肺鳞状细胞癌、肺腺癌、小细胞肺癌、上皮源性卵巢癌、结直肠腺癌和平滑肌肉瘤、胃腺癌和平滑肌肉瘤、肝细胞癌、胆管癌、胰腺导管腺癌、胰腺内分泌肿瘤、肾细胞癌、肾和膀胱的移行细胞癌、膀胱鳞状细胞癌、甲状腺乳头状癌、甲状腺滤泡状癌、星状细胞瘤和多形性胶质母细胞瘤。
13.根据权利要求11所述的方法，其中所述皮肤癌选自由以下癌症组成的群组：黑色素瘤、皮肤鳞状细胞癌和基底细胞癌。
14.根据权利要求1所述的方法，其中所述个体患有感染或有发生感染的风险。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述感染是病毒、细菌、真菌或原虫感染。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述病毒感染选自由以下感染组成的群组：HIV、流感病毒、登革(dengue)病毒、甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人乳头瘤病毒、埃博拉(Ebola)病毒、马尔堡(Marburg)病毒、狂犬病毒、汉坦(Hanta)病毒感染、西尼罗河病毒(West Nile virus)、SARS样冠状病毒、单纯疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒、艾普斯坦-巴尔二氏病毒(Epstein-Barr virus)、8型人疱疹病毒、α病毒和圣路易脑炎(St.Louisencephalitis)。
17.根据权利要求15所述的方法，其中所述细菌感染选自由以下感染组成的群组：结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、伤寒沙门菌(Salmonella typhi)、炭疽芽胞杆菌(Bacillus anthracis)、鼠疫耶尔森菌(Yersiniaperstis)、土拉热弗朗西斯氏菌(Francisella tularensis)、军团菌(Legionella)、披衣菌(Chlamydia)、伤寒立克次体(Rickettsia typhi)和梅毒螺旋体(Treponemapallidum)感染。
18.根据权利要求15所述的方法，其中所述真菌感染选自由以下感染组成的群组：粗球孢子菌(Coccidioides immitis)、皮炎芽生菌(Blastomycesdermatitidis)、隐球酵母菌(Cryptococcus neoformans)、白色念珠菌(Candidaalbicans)和曲霉属(Aspergillus species)感染。
19.根据权利要求15所述的方法，其中所述原虫感染选自由以下感染组成的群组：疟原虫(恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)、间日疟原虫(Plasmodium vivax)、卵形疟原虫(Plasmodium ovale)、三日疟原虫(Plasmodiummalariae))、利什曼原虫属(Leishmania species)、锥虫属(Trypanosome species)(非洲和美洲)、隐孢子虫(cryptosporidiums)、等孢球虫属(isospora species)、福氏耐格里阿米巴(Naegleria fowleri)、棘阿米巴虫属(Acanthamoeba species)、狒狒巴拉姆希阿米巴(Balamuthia mandrillaris)、刚地弓形虫(Toxoplasmagondii)和卡氏肺孢子虫(Pneumocystis carinii)感染。
20.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗原是肿瘤相关抗原(TAA)、肿瘤特异性抗原(TSA)或组织特异性抗原。
21.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗原是病毒、细菌、真菌或原虫抗原。
22.根据权利要求1所述的方法，其进一步包含投予共刺激分子、生长因子、佐剂和/或细胞因子。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述共刺激分子是与所述抗原一起由所述痘病毒共表达。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述共表达的共刺激分子选自由以下各物组成的群组：IL-1、IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IL-23、IL-27、B7-2、B7-H3、CD40、CD40L、ICOS配体、OX-40L、4-1BBL、GM-CSF、SCF、FGF、Flt3配体、CCR4。
25.根据权利要求1所述的方法，其中所述痘病毒为TRICOMTM。
26.根据权利要求22所述的方法，其中所述共刺激分子、生长因子、佐剂和/或细胞因子是与所述抗原基本上同时投予。
27.根据权利要求22所述的方法，其中所述共刺激分子、生长因子、佐剂和/或细胞因子是在所述抗原之前投予。
28.根据权利要求22所述的方法，其中所述共刺激分子、生长因子、佐剂和/或细胞因子是在所述抗原之后投予。
29.根据权利要求26至28中任一权利要求所述的方法，其中所述共刺激分子、生长因子、佐剂和/或细胞因子是在与所述抗原基本上相同的位点投予。
30.根据权利要求26至28中任一权利要求所述的方法，其中所述共刺激分子、生长因子、佐剂和/或细胞因子是在与所述抗原不同的位点投予。
31.根据权利要求1所述的方法，其进一步包含在所述第一次投予所述抗原后某一时间第二次投予所述抗原。
32.根据权利要求1所述的方法，其中所述非复制性或复制减弱性痘病毒包含病毒载体，所述病毒载体包含编码所述抗原的核酸。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述编码所述抗原的核酸可操作地连接到启动子。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述启动子是组成性活性或诱导性启动子。
35.根据权利要求33所述的方法，其进一步包含增强子或其它转录调节元件(TRE)。
36.根据权利要求1所述的方法，其中在投予包含所述抗原的所述痘病毒之前，未用所述抗原激发所述个体，且其中所述个体有受所述抗原激发的风险。
37.根据权利要求36所述的方法，其中刺激所述免疫应答将对所述个体提供针对呈递所述抗原的试剂所引起的疾病的保护作用。
38.根据权利要求1所述的方法，其中在投予包含所述抗原的所述痘病毒之前，所述个体已经用所述抗原激发。
39.根据权利要求38所述的方法，其中刺激所述免疫应答将治疗所述个体的由呈递所述抗原的试剂引起的疾病。
40.根据权利要求37或39所述的方法，其中所述疾病是感染或癌症。
41.根据权利要求40所述的方法，其中所述癌症选自由以下癌症组成的群组：黑色素瘤、皮肤鳞状细胞癌、基底细胞癌、乳癌、前列腺腺癌、前列腺上皮内瘤、肺鳞状细胞癌、肺腺癌、小细胞肺癌、上皮源性卵巢癌、结直肠腺癌和平滑肌肉瘤、胃腺癌和平滑肌肉瘤、肝细胞癌、胆管癌、胰腺导管腺癌、胰腺内分泌肿瘤、肾细胞癌、肾和膀胱的移行细胞癌、膀胱鳞状细胞癌、甲状腺乳头状癌、甲状腺滤泡状癌、星状细胞瘤和多形性胶质母细胞瘤。
42.根据权利要求40所述的方法，其中所述感染是病毒、细菌、真菌或原虫感染。
43.根据权利要求42所述的方法，其中所述感染选自由以下感染组成的群组：HIV、流感病毒、登革病毒、甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人乳头瘤病毒、埃博拉病毒、马尔堡病毒、狂犬病毒、汉坦病毒感染、西尼罗河病毒、SARS样冠状病毒、单纯疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒、艾普斯坦-巴尔二氏病毒、8型人疱疹病毒、α病毒、圣路易脑炎、结核分枝杆菌、伤寒沙门菌、炭疽杆菌、鼠疫耶尔森菌、土拉热弗朗西斯氏菌、军团菌、披衣菌、伤寒立克次体、梅毒螺旋体、粗球孢子菌、皮炎芽生菌、隐球酵母菌、白色念珠菌、曲霉属、疟原虫(恶性疟原虫、间日疟原虫、卵形疟原虫、三日疟原虫)、利什曼原虫属、锥虫属(非洲和美洲)、隐孢子虫、等孢球虫属、福氏耐格里阿米巴、棘阿米巴虫属、狒狒巴拉姆希阿米巴、刚地弓形虫和卡氏肺孢子虫感染。
44.一种试剂盒，其包含用于破坏个体表皮的装置，以及活的、修饰型、非复制性或复制减弱性痘病毒。
45.根据权利要求44所述的试剂盒，其中所述装置是划痕针、皮下注射针或磨蚀装置。
46.根据权利要求44所述的试剂盒，其中所述痘病毒附着于所述装置。
47.根据权利要求44所述的试剂盒，其中所述痘病毒是混合于溶液中。
48.根据权利要求47所述的试剂盒，其中所述溶液进一步包含增强所述痘病毒向个体的传递的试剂，其中所述痘病毒是通过所述个体的表皮传递。
49.根据权利要求47所述的试剂盒，其中所述溶液进一步包含增强个体的免疫应答的试剂，其中所述免疫应答是由所述痘病毒所刺激。
50.根据权利要求44所述的试剂盒，其进一步包含使用所述试剂盒的说明书。
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