MXPA06011971A

MXPA06011971A - Aparato y metodo para suministro transdermico de multiples vacunas.

Info

Publication number: MXPA06011971A
Application number: MXPA06011971A
Authority: MX
Inventors: Joseph C Trautman; Peter E Daddona; Michel J N Cormier
Original assignee: Johnson & Johnson
Priority date: 2004-04-13
Filing date: 2005-03-18
Publication date: 2007-04-16
Also published as: CA2562642A1; BRPI0509897A; CN101120101A; EP1735469A2; TW200600107A; AU2005235990A1; KR20070011481A; US20050271684A1; AR048545A1; JP2007537783A; WO2005103303A2; WO2005103303A3

Abstract

Un aparato y metodo para suministro transdermico de un agente inmunologicamente activo que comprende un sistema de suministro que tiene una disposicion de microproyeccion que incluye una pluralidad de microproyecciones que se adaptan para perforar a traves de estrato corneo en la capa subyacente de la epidermis, o capas de la epidermis y dermis, la disposicion de microproyeccion tiene una pluralidad de regiones de disposicion, cada una de las regiones de disposicion tiene un revestimiento biocompatible diferente colocado en la misma, en donde por lo menos uno de los revestimientos de la region de disposicion incluye un agente inmunologicamente activo; en una modalidad, cada revestimiento en las regiones de disposicion incluye un agente inmunologicamente activo diferente; en otra modalidad, el revestimiento biocompatible en una primera region de disposicion incluye un agente inmunologicamente activo y el revestimiento biocompatible en una segunda region de disposicion incluye un adyuvante de aumento de respuesta inmune.

Description

APARATO Y MÉTODO PARA SUMINISTRO TRANSDERMICO DE MÚLTIPLES VACUNAS REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama el beneficio de la solicitud provisional de U.S. No. 60/561 ,9533, presentada el 13 de abril de 2004.

CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere generalmente a sistemas y métodos de suministro de agente transdérmico. Más particularmente, la invención se refiere a un aparato, método y formulación para suministro transdérmico de múltiples vacunas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los agentes activos (o fármacos) son administrados muy convencionalmente ya sea oralmente o por inyección. Desafortunadamente, muchos agentes activos son completamente inefectivos o tienen eficacia radicalmente reducida cuando se administran oralmente, puesto que ya sea no son absorbidos o son afectados adversamente antes de entrar a la corriente sanguínea y por consiguiente no poseen la actividad deseada. Por otra parte, la inyección directa del agente en la corriente sanguínea, mientras se asegura ninguna modificación del agente durante ia administración, es un procedimiento difícil, inconveniente, doloroso y no confortable el cual algunas veces resulta en pobre cumplimiento del paciente. Por lo tanto, en principio, el suministro transdérmico proporciona un método de administración de agentes activos que podrían de otra forma necesitar ser suministrados vía inyección hipodérmica o infusión intravenosa. La palabra "transdérmico", como se usa en la presente, es término genérico que se refiere al suministro de un agente activo (por ejemplo, un agente terapéutico, tal como un fármaco o un agente inmunológicamente activo, tal como una vacuna) a través de la piel al tejido local o sistema circulatorio sistémico sin corte o penetración sustancial de la piel, tal como corte con un bisturí o perforando la piel con una aguja hipodérmica. El suministro de agente transdérmico incluye el suministro vía difusión pasiva así como suministro basado en fuentes de energía externas, ta! como electricidad (por ejemplo, iontoforesis) y ultrasonido (por ejemplo, fonoforesis). Los sistemas de suministro de agente transdérmico pasivos, los cuales son más comunes, típicamente incluyen un depósito de fármaco que contiene una alta concentración de un agente activo. El depósito se adapta para hacer contacto con la piel, lo cual hace posible que el agente se difunda a través de la piel y en los tejidos corporales o corriente sanguínea de un paciente. Como es bien conocido en la técnica, el flujo de fármaco transdérmico es dependiente de la condición de la piel, el tamaño y propiedades físicas/químicas de la molécula de fármaco, y el gradiente de concentración a través de la piel. Debido a la baja permeabilidad de la piel a muchos fármacos, el suministro transdérmico tiene aplicaciones limitadas. Esta baja permeabilidad se atribuye principalmente a la capa córnea, la capa de piel más externa la cual consiste de células muertas planas llenadas con fibras de queratina (es decir, queratinocitos) rodeadas por bicapas de lípido. Esta estructura altamente ordenada de las bicapas de lípido confiere un carácter relativamente impermeable a la capa cornea. Como es bien conocido en la técnica, la piel no es solamente una barrera física que cubre al cuerpo de peligros externos, sino también es una parte integral del sistema inmune. La función inmune de la piel surge de una colección de constituyentes humerales y celulares residenciales de la epidermis y dermis viable tanto con funciones innatas como inmunes adquiridas, colectivamente conocidas como el sistema inmune de la piel. Uno de los componentes muy importantes del sistema inmune de la piel son las células de Langerhan (LC), las cuales son células que presentan antígeno especializadas encontradas en la epidermis viable. Las LC forman una red semi-continua en la epidermis viable debido a la ramificación extensa de sus dendritas ente las células circundantes. La función normal de las LC es detectar, capturar y presentar antígenos para evocar una respuesta inmune a patógenos invasores. Las LC realizan su función incorporando los antígenos epicutáneos, traficando nodulos linfáticos que drenan la piel regionales, y presentando antígenos procesados a células T. La efectividad del sistema inmune de la piel es responsable del éxito y seguridad de las estrategias de vacunación que se han dirigido a la piel. La vacunación con una vacuna de viruela viva atenuada por sacrificación de la piel ha conducido exitosamente a la erradicación global de la enfermedad de la viruela mortal. La inyección intradérmica usando 1/5 a 1/10 de la dosis IM estándar de varias vacunas ha sido efectiva en la inducción de respuestas inmunes con un número de vacunas mientras que una vacuna de la rabia de baja dosis se ha autorizado comercialmente para aplicación intradérmíco. Sin embargo, es bien conocido que muchas formulaciones de vacuna son incompatibles desde un punto de vista fisicoquímico. Para administrar estas vacunas, se deben mezclar en el tiempo de inyección o suministrar vía inyección hipodérmica. Como una alternativa, el suministro transdérmico proporciona un método para administrar agentes biológicamente activos, particularmente vacunas, que podrían de otra forma necesitar ser suministrados vía inyección hipodérmica, infusión intravenosa u oralmente. El suministro transdérmico ofrece mejoramientos en ambas áreas. El suministro transdérmico, cuando se compara con el suministro oral, evita el ambiente áspero del tracto digestivo, pasa por alto el metabolismo de fármaco gastrointestinal, reduce los efectos de primer paso, y evita la desactivación posible por enzimas digestivas y del hígado. El tracto digestivo también no es sujeto a la vacuna durante la administración transdérmica. Sin embargo, en muchos casos, la velocidad de suministro o flujo de muchos agentes biológicamente activos vía la ruta transdérmica pasiva tradicional es demasiado limitada para ser inmunológicamente efectiva. Un método común para incrementar el flujo de agente difusional transdérmico pasivo involucra el pre-tratamiento de la piel con, o co-suminístro con el agente, un mejorador de permeación de la piel. Un mejorador de permeación, cuando se aplica a una superficie del cuerpo a través de la cual el agente se suministra, mejora el flujo del agente a través de este. Sin embargo, la eficacia de estos métodos en el mejoramiento del flujo transdérmico de proteína se ha limitado, al menos para las proteínas grandes, debido a su tamaño. También han existido muchas técnicas y sistemas desarrollados para romper o penetrar mecánicamente las capas de la piel más externas creando por esto trayectorias en la piel para mejorar la cantidad de agente que se suministra transdérmicamente. Los primeros dispositivos de vacunación, conocidos como escarificadores, generalmente incluyen una pluralidad de puntas o agujas que se aplicaron a la piel para rascar y hacer pequeños cortes en el área de aplicación. La vacuna se aplicó ya sea tópicamente en la piel, tal como se describe en la Patente de E.U.A No. 5,487,726, o como un líquido fresco aplicado a las puntas del escarificador, tal como, se describe en las Patentes de E.U.A Nos. 4,453,926, 4,109,655, y 3,136,314.

Los escarificadores se han sugerido para suministro de vacuna ¡ntradérmica, en parte, debido a que solamente cantidades muy pequeñas de la vacuna necesitan ser suministradas en la piel para ser efectivas en la inmunización del paciente. Adicionalmente, la cantidad de vacuna suministrada no es particularmente crítica puesto que un exceso de cantidad logra inmunización satisfactoria. Sin embargo, una seria desventaja en el uso de un escarificador para suministrar un agente activo, tal como una vacuna, es la dificultad en la determinación del flujo de agente transdérmico y la dosificación resultante suministrada. Además, debido a la naturaleza elástica, de deformación y resiliente de la piel para desviarse y resistir la perforación, los elementos penetrantes diminutos frecuentemente no penetran uniformemente la piel y/o están limpios libres de un revestimiento líquido de un agente en la penetración de la piel. Adicionalmente, debido al procedimiento de auto-curación de la piel, las punciones o hendiduras hechas en la piel tienden a cerrarse después de la remoción de los elementos penetrantes de la capa córnea. Por consiguiente, la naturaleza elástica de la piel actúa para remover el revestimiento líquido de agente activo que se ha aplicado a los elementos penetrantes diminutos en la penetración de estos elementos en la piel. Además, las hendiduras diminutas formadas por los elementos penetrantes rápidamente se curan después de la remoción del dispositivo, limitando así el paso de la solución de agente líquido a través de las trayectorias creadas por los elementos penetrantes y a su vez limitando el flujo transdérmico de tales dispositivo. Otros sistemas y aparatos que emplean elementos penetrantes de la piel diminutos para mejorar el suministro de agente transdérmico se describen en las Patentes de E.U.A. Nos. 5,879,326, 3,814,097, 5,279,54, 5,250,023, 3,964,482, Reemisión No. 25,637, y Publicaciones de PCT Nos. WO 96/37155, WO 96/37256, WO 96/17648, WO 97/03718, WO 98/11937, WO 98/00193, WO 97/48440, WO 97/48441 , WO 97/48442, WO 98/00193, WO 99/64580, WO 98/28037, WO 98/29298, y WO 98/29365; todas incorporadas en la presente para referencia en su totalidad. Los sistemas y aparatos descritos emplean elementos penetrantes de varias formas y tamaños para penetrar la capa más externa (es decir, la capa córnea) de la piel. Los elementos penetrantes descritos en estas referencias generalmente se extienden perpendicularmente desde un miembro delgado plano, ta! como una almohadilla u hoja. Los elementos penetrantes en algunos de estos dispositivos son extremadamente pequeños, algunos tienen una longitud de microproyección de solamente aproximadamente 25 - 400 mieras y un espesor de microproyección de solamente aproximadamente 5 - 50 mieras. Estos elementos penetrantes/cortantes diminutos hacen microhendiduras/microcortes correspondientemente pequeños en la capa córnea para mejorar el suministro de agente transdérmico a través de esta. Los sistemas descritos adicionales típicamente incluyen un depósito para alojar el agente y también un sistema de suministro para la transferencia del agente desde el depósito a través de la capa córnea, tal como por puntas huecas del dispositivo mismo. Un ejemplo de tal dispositivo se describe en WO 93/17754, el cual tiene un depósito de agente líquido. El depósito debe, sin embargo, ser presurizado para forzar el agente líquido a través de los elementos tubulares diminutos y en la piel. Las desventajas de tales dispositivos incluyen la complicación adicionada y costo para adicionar un depósito de líquido presurizable y complicaciones debido a la presencia de un sistema de suministro impulsado por presión. Como se describe en la Solicitud de Patente de E.U.A. No. 10/045,842, la cual se incorpora completamente para referencia en la presente, también es posible tener el agente activo a ser suministrado revestido en las microproyecciones en lugar de contenidas en un depósito físico. Esto elimina la necesidad de un depósito físico separado y desarrollar una composición o formulación de agente específicamente para el depósito. Una desventaja de los sistemas de microproyección revestidos es, sin embargo, que la cantidad máxima de agente activo suministrado, y en particular, agentes inmunológicamente activos, es limitada, puesto que la capacidad de las microproyecciones (y arreglos de las mismas) para penetrar la capa córnea se reduce cuando el espesor de revestimiento incrementa. Una desventaja adicional es que los sistemas de microproyección revestidos que están actualmente disponibles son limitados para suministrar un agente activo. Por lo tanto, podría ser deseable proporcionar un aparato y método para el suministro transdérmico de múltiples agentes biológicamente activos, particularmente, agentes inmunológicamente activos vía microproyecciones revestidas. También podría ser deseable proporcionar un método conveniente para la administración simultánea de diversas vacunas que pueden ser incompatibles desde un punto de vista fisicoquímico. Por lo tanto, un objeto de la presente invención es proporcionar un aparato y método para el suministro transdérmico simultáneo de múltiples agentes inmunológicamente activos que sustancialmente reduce o elimina las desventajas e inconvenientes asociados con los métodos y sistemas de suministro de agente inmunológicamente activo de la técnica previa. Otro objeto de la presente invención es proporcionar un aparato y método para el suministro transdérmico sustancialmente simultáneo de múltiples vacunas que incluye un arreglo de microproyección que tiene una pluralidad de regiones de arreglo revestidas con diferentes revestimientos biocompatibles, cada revestimiento incluye una vacuna diferente. Otro objeto de la presente invención es proporcionar un aparato y método para el suministro transdérmico sustancialmente simultáneo de múltiples vacunas que incluye un arreglo de microproyección que tiene una pluralidad de microproyecciones, al menos dos de la pluralidad de microproyecciones son revestidas con un diferente revestimiento biocompatible que tiene una vacuna diferente o una vacuna y un adyuvante colocado en este.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN De conformidad con los objetos anteriores y aquellos que serán mencionados y llegarán a ser evidentes posteriormente, el aparato y método para suministrar transdérmicamente múltiples agentes inmunológicamente activos de conformidad con una modalidad de la invención generalmente comprenden un sistema de suministro que tiene un arreglo de microproyección que incluye una pluralidad de microproyecciones que se adaptan para penetrar a través de la capa córnea en la capa de epidermis de base, o capas de epidermis o dermis, el arreglo de microproyección tiene una pluralidad de regiones de arreglo, al menos dos de las regiones de arreglo tienen un diferente revestimiento biocompatible colocado en estas, en donde al menos uno de los revestimientos de región de arreglo incluye al menos un agente inmunológicamente activo. En una modalidad, el revestimiento biocompatible en cada región de arreglo incluye diferente agente inmunológicamente activo. En otra modalidad, el revestimiento biocompatible en una primera región de arreglo incluye un agente inmunológicamente activo y el revestimiento biocompatible en una segunda región de arreglo incluye un adyuvante. Preferiblemente, el agente inmunológicamente activo comprende una vacuna o agente antigénico seleccionado del grupo que consiste de virus y bacterias, vacunas a base de proteína, vacuna a base de polisacárido, vacunas a base de ácido nucleico, y adyuvantes que aumentan la respuesta inmune. Los agentes antigénicos adecuados incluyen, sin limitación, antígenos en la forma de proteínas, conjugados de polisacárido, oligosacáridos, y lipoproteínas. Estas vacunas de subunidad incluyen Bordetella pertussis (vacuna PT recombinante - acelular), Clostridium tetani (purificado, recombinante), Corynebacterium diphtheriae (purificada, recombinante), Citomegalovirus (subunidad de glicoproteína), estreptococo Grupo A (subunidad de glicoproteína, polisacárido de Grupo A glicoconjugado con toxoíde tetánico, proteína M/péptidos enlazados para intoxicar portadores de subunidad, proteína M, epítopes de tipo específico multivalentes, cisteína proteasa, peptidasa C5a), virus de hepatitis B (Pre S1 recombinante, Pre S2, S, proteína de núcleo recombinante), virus de hepatitis C (recombinante -epítopes y proteínas de superficie expresadas), virus del papiloma humano (proteína Capsid, proteína recombinante TA-GN L2 y E7 [de HPV-6], VLP L1 recombinante MEDI-501 de HPV-11 , BLP L1 recombinante cuadrivalente [de HPV-6], HPV-11 , HPV-16, y HPV-18, LAMP-E7 [de HPV-16]), Legionella neumofila (proteína de superficie bacteriana purificada), Neisseria meningitidis (glicoconjugado con toxoide tetánico), Pseudomonas aeruginosa (péptidos sintéticos), virus de rubéola (péptido sintético), Streptococcus pneumoniae (glicoconjugado [1 , 4, 5, 6B, 9N, 14, 18C, 19V, 23F] conjugado a B OMP meningocócico, glicoconjugado [4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F] conjugado a CRM197, glicoconjugado [1 , 4, 5, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F] conjugado a CRM1970, Treponema pallidum (lipoproteínas de superficie), virus de varicela zoster (subunidad, glicoproteínas), y Vibrio cholerae (lipopolisacárido conjugado). Las bacterias o virus completos incluyen, sin limitación, virus debilitados o eliminados, tales como citomegalovirus, virus de hepatitis B, virus de hepatitis C, virus del papiloma humano, virus de rubéola, y varicela zoster, bacterias debilitadas o eliminadas, tales como bordetella pertussis, clostridium tetani, corynebacterium diphtheriae, estreptococo grupo A, legionella neumofila, neisseria meningitidis, pseudomonas aeruginosa, streptococcus pneumoniae, treponema pallidum, y vibrio cholerae, y mezclas de los mismos. Las vacunas comercialmente disponibles adicionales, las cuales contienen agentes antigénicos, incluyen, sin limitación, vacunas antigripales, incluyendo vacunas antigripales contra influenza, vacuna de enfermedad de Lyme, vacuna contra la rabia, vacuna contra cisticercosis, vacuna contra parotiditis infecciosa, vacuna contra rubéola, vacuna contra pertussís, vacuna contra tétanos, vacuna contra neumococo, vacuna contra meningococo, vacuna contra RSU, vacuna contra herpes, vacuna contra VIH, vacuna contra la varicela, vacuna contra la viruela, vacuna contra hepatitis (incluyendo tipos A, B y D) y vacuna contra difteria. Las vacunas que comprenden ácidos nucleicos incluyen, sin limitación, ácidos nucleicos de hebra única y hebra doble, tales como, por ejemplo, ADN de plásmido superenrollado; ADN de plásmido lineal; cósmidos; cromosomas artificiales bacterianos (BACs); cromosomas artificiales de levadura (YACs); cromosomas artificiales de mamífero; y moléculas de ARN, tal como, por ejemplo, ARNm. El ácido nucleico también se puede acoplar con un agente proteináceo o puede incluir una o más modificaciones químicas, tales como, por ejemplo, porciones de fosforotioato. Los adyuvantes que aumentan la respuesta inmune adecuados los cuales, conjuntamente con el antígeno de vacuna, pueden comprender la vacuna incluyen gel de fosfato de aluminio; hidróxido de aluminio; glucano algal: ß-glucano; subunidad B de toxina de cólera; CRL1005: polímero de bloque ABA con valores promedios de x=8 y y=205; gamma inulina: lineal (no ramificada) ß-D(2->1 ) polifructofuranoxil-a-D-glucosa; adyuvante Gerbu: N-acetilglucosamina-(ß 1 -4)-N-acetilmuramil-L-alanil-D-glutamina (GMDP), cloruro de dimetil dioctadecilamonio (DDA), complejo de sal de zinc- L-prolina (Zn-Pro-8), Imiquimod (1 -(2-metilpropil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina; ImmTher™: dipalmitato de N-acetilglucoaminil-N-acetilmuramil-L-Ala-D-isoGlu-L-Ala-glicerol; MTP-SE liposomas: CsgHiosNeOigPNa - 3H2O (MTP); Murametida: Nac-Mur-L-Ala-D-Gln-OCH3; Pleuran: ß-glucano; QS-21 ; S-28463: 4-amino-a, a-dimetil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -etanol; péptido salvo: VQGEESNDK-HCI (IL-1 ß 163-171 péptidos); y treonil-MDP (Termurtide™): N-acetil muramil-L-treonil-D-isoglutamina, e interleucina 18, IL-2, IL-12, IL-15. Los adyuvantes también incluyen oligonucleótidos de ADN, tales como, por ejemplo, oligonucleótidos que contienen CpG. Además, las secuencias de ácido nucleico que codifican las linfocinas inmuno-reguladoras tales como IL- 18, IL-2, IL-12, IL-15, IL-4, IL-10, gamma interferón, y proteínas de señalización reguladoras de NF kappa B se pueden usar. El adyuvante de aumento de respuesta inmune se puede formular separadamente o con el antígeno de vacuna. En una modalidad de la invención, el arreglo de microproyección tiene una densidad de microproyección de al menos aproximadamente 10 microproyecciones/cm2, preferiblemente, de al menos aproximadamente 100 microproyecciones/cm2, y más preferiblemente, en el intervalo de al menos aproximadamente 200 - 3000 microproyecciones/cm2. Preferiblemente, las microproyecciones tienen un arreglo de proyección menor que 145 mieras, más preferiblemente, en el intervalo de aproximadamente 50 -145 mieras, y aún más preferiblemente, en el intervalo de aproximadamente 70 -140 mieras. En una modalidad, el arreglo de microproyección se construye de acero inoxidable, titanio, aleación de níquel y titanio, o materiales biocompatibles similares. En una modalidad alternativa, el arreglo de microproyección se construye de un material no conductor, tal como polímero. Alternativamente, el arreglo de microproyección se puede revestir con un material no conductor, tal como Parylene®. En una modalidad de la invención, cada revestimiento biocompatible preferiblemente tiene un espesor menor que 100 mieras. En una modalidad preferida, cada revestimiento biocompatible tiene un espesor en el intervalo de aproximadamente 2 - 50 mieras. Las formulaciones de revestimiento aplicadas a las regiones de arreglo de microproyección para formar los revestimientos biocompatibles de la invención pueden comprender una formulación acuosa o no acuosa, la cual en al menos una modalidad, incluye al menos un agente inmunológícamente activo. En una modalidad preferida, las formulaciones de revestimiento comprenden formulaciones acuosas. En una modalidad de la invención, la formulación de revestimiento incluye al menos un agente tensioactivo, el cual puede ser zwitteriónico, anfotérico, catiónico, aniónico, o no iónico. Los agentes tensioactivos adecuados incluyen, sin limitación, lauroanfoacetato de sodio, dodecil sulfato de sodio (SDS), cloruro de cetilpiridinio (CPC), cloruro de dodeciltrimetil amonio (TMAC), benzalconio, cloruro, polisorbatos, tales como Tween 20 y Tween 80, otros derivados de sorbitan, tales como laurato de sorbitan, y alcoholes alcoxilados, tales como !aureth-4. En una modalidad adicional de la invención, al menos una formulación de revestimiento, preferiblemente, cada formulación de revestimiento incluye al menos un material polimérico o polímero que tiene propiedades anfifílicas. Los polímeros adecuados que tienen propiedades anfifílicas incluyen, sin limitación, dextranos, hidroxietil almidón (HES), derivados de celulosa, tales como hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), metilcelulosa (MC), hidroxietilmetilcelulosa (HEMC), o etilhidroxi-etilcelulosa (EHEC), así como plurónicos. En una modalidad de la invención, la concentración del polímero que presenta propiedades anfifílicas en las formulaciones de revestimiento preferiblemente está en el intervalo de aproximadamente 0.001-70% en peso, más preferiblemente, en el intervalo de aproximadamente 0.01 - 50% en peso, aún más preferiblemente, en el intervalo de aproximadamente 0.03 - 30% en peso de la formulación de revestimiento. En otra modalidad, al menos una formulación de revestimiento, preferiblemente, cada formulación de revestimiento incluye al menos un polímero hidrofílico seleccionado del siguiente grupo: pil(alcohol de vinilo), poli(óxido de etileno), poli(2-hidroxietil-metacrilato), poli(n-vinil pirrolidona), polietilenglicol y mezclas de los mismos, y polímeros similares. En una modalidad preferida, la concentración del polímero hidrofílico en las formulaciones de revestimiento preferiblemente está en el intervalo de aproximadamente 0.001 - 90% en peso, más preferiblemente, en el intervalo de aproximadamente 0.01 - 20% en peso, aún más preferiblemente, en el intervalo de aproximadamente 0.03 - 10% en peso de la formulación de revestimiento. En otra modalidad de la invención, al menos una formulación de revestimiento, preferiblemente cada formulación de revestimiento incluye un portador biocompatible, el cual puede comprender, sin limitación, albúmina humana, albúmina humana biomodificada, ácido poliglutámico, ácido poliaspártico, polihistidina, polisulfato de pentosan, poliaminoácidos, sucrosa, trehalosa, melezitosa, rafinosa y estaquiosa. Preferiblemente, la concentración del portador biocompatible en las formulaciones de revestimiento preferiblemente está en el intervalo de aproximadamente 0.001 - 90%, más preferiblemente, en el intervalo de aproximadamente 2 - 70% en peso, aún más preferiblemente, en el intervalo de aproximadamente 5 - 50% en peso de la formulación de revestimiento. En una modalidad adicional, al menos una formulación de revestimiento, preferiblemente, cada formulación de revestimiento incluye un agente de estabilización, el cual puede comprender, sin limitación, un azúcar no reductor, un polisacárido, un azúcar reductor, o un inhibidor de DNasa. En otra modalidad, al menos una formulación de revestimiento, preferiblemente cada formulación de revestimiento incluye un vasoconstrictor, el cual puede comprender, sin limitación, amidefrina, cafaminol, ciclopentamina, desoxiepinefrina, epinefrina, felipresina, indanazolina, metizolina, midodrina, nafazolina, nordefrina, octodrina, omipresina, oximetazolina, fenilefrina, feniletanolamina, fenilpropanolamina, propilhexedrina, pseudoefedrina, tetrahidrozolina, tramazolina, tuaminoheptano, timazolina, vasopresina, xilometazolina y mezclas de las mismas. Los vasoconstrictores muy preferidos incluyen epinefrina, nafazolina, tetrahidrozolina, indanazolina, metizolina, tramazolina, timazolina, oximetazolina y xilometazolina. La concentración del vasoconstrictor, si se emplea, preferiblemente está en el intervalo de aproximadamente 0.1 % en peso a 10% en peso de las formulaciones de revestimiento. En todavía otra modalidad de la invención, al menos una formulación de revestimiento, preferiblemente, cada formulación de revestimiento incluye al menos un "modulador de patencia de trayectoria", el cual puede comprender, sin limitación, agentes osmóticos (por ejemplo, cloruro de sodio), compuestos zwitteriónicos (por ejemplo, aminoácidos), y agentes anti-inflamatorios, tales como sal disódica de 21 -fosfato de betametasona , fosfato 21 -disódico de acetónido de triamcinolona, clorhidrato de hidrocortamato, sal disódica de 21 -fosfato de hidrocortisona, sal disódíca de 21 -fosfato de metilprednisolona, sal sódica de 21 -succinato de metilprednisolona, sal sódica de 21 -succinato de prednisolona y fosfato disódico de parametasona, y anticoagulantes, tales como ácido cítrico, sales de citrato (por ejemplo, citrato de sodio), sulfato sódico de dextrina, aspirina y EDTA. Preferiblemente, cada formulación de revestimiento de la invención tiene una viscosidad menor que aproximadamente 5 poise, más preferiblemente, en el intervalo de aproximadamente 0.3 - 2.0 poise. De conformidad con una modalidad de la invención, el método para suministrar simultáneamente múltiples agentes inmunológicamente activos comprende los siguientes pasos: (i) proporcionar un arreglo de microproyección que tiene una pluralidad de microproyecciones, el arreglo de microproyección tiene una pluralidad de regiones de arreglo, (¡i) revestir al menos una primera microproyección en una primera región de arreglo con un primer revestimiento biocompatible que tiene un primer agente inmunológicamente activo, (iii) revestir al menos una segunda microproyección en una segunda región de arreglo con un segundo revestimiento biocompatible que tiene un segundo agente inmunológicamente activo, y (iv) aplicar el arreglo de microproyección revestido a la piel de un sujeto. De conformidad con una modalidad adicional de la invención, el método para suministrar múltiples agentes inmunológicamente activos comprende los siguientes pasos: (i) proporcionar un arreglo de microproyección que tiene una pluralidad de microproyecciones, el arreglo de microproyección tiene al menos primer y segunda regiones de arreglo, (ii) revestir la primera región de arreglo con un primer revestimiento biocompatible, el primer revestimiento biocompatible incluye un agente inmunológícamente activo, (iii) revestir la segunda región de arreglo con un segundo revestimiento biocompatible, el segundo revestimiento biocompatible incluye un adyuvante de aumento de respuesta inmune, y (iv) aplicar el arreglo de microproyección revestido a la piel de un sujeto.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Las características y ventajas adicionales llegarán a ser evidentes de lo siguiente y descripción más particular de las modalidades preferidas de la invención, como se ilustra en los dibujos acompañantes, y en los cuales los caracteres de referencia similares generalmente se refieren a las mismas partes o elementos en todas las vistas, y en las cuales: La figura 1 es una vista en perspectiva de una porción de una modalidad de un arreglo de microproyección, de acuerdo con la invención; La figura 2 es una vista en perspectiva del arreglo de microproyección mostrado en la figura 1 que tiene un revestimiento biocompatible depositado sobre las microproyecciones; La figura 3 es una vista lateral seccionada de un arreglo de microproyección que tiene un respaldo adhesivo, de acuerdo con la invención; La figura 4 es una vista en perspectiva de una porción de otra modalidad de un arreglo de microproyección, de acuerdo con la invención; Las figuras 5 a 7 son ilustraciones esquemáticas de diversas modalidades de arreglos de microproyección que tienen varias regiones de arreglo de microproyección y configuraciones de las mismas, de acuerdo con la invención; La figura 8 es una vista lateral seccionada de un retenedor que tiene un miembro de microproyección depositado en este, de acuerdo con la invención; La figura 9 es una vista en perspectiva del retenedor mostrado en la figura 8; y La figura 10 es una vista en perspectiva de un aplicador y el retenedor mostrado en la figura 8.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Antes de describir la presente invención con detalle, se entenderá que esta invención no se limita a los materiales, formulaciones, métodos o estructuras particularmente ejemplificados como tal pueden, desde luego, variar. Por consiguiente, aunque un número de materiales y métodos similares o equivalentes a aquellos descritos en la presente se puede usar en la práctica de la presente invención, los materiales y métodos preferidos se describen en la presente. También se entenderá que la terminología usada en la presente para el propósito de descripción de las modalidades particulares de la invención solamente y no se propone para ser limitante. A menos que se defina de otra forma, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente tienen el mismo significado como se entiende comúnmente por uno que tiene experiencia ordinaria en la técnica a la cual la invención pertenece. Adicionalmente, todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patente citadas en la presente, si supra o infra, son incorporadas por este medio para referencia en su totalidad. Finalmente, como se usa en la especificación y las reivindicaciones anexas, las formas singulares "un", "uno" y "el" incluyen referentes plurales a menos que el contenido claramente lo dicte de otra forma. Por consiguiente, por ejemplo, la referencia a "un agente inmunológicamente activo" incluye dos o más de tales agentes; la referencia a "una microproyección" incluye dos o más de tales microproyecciones y similares.

Definiciones El término "transdérmico", como se usa en la presente, significa el suministro de un agente en y/o a través de la piel para terapia local o sistémica. El término "flujo transdérmico", como se usa en la presente, significa la velocidad de suministro transdérmico. El término "co-suministrar", como se usa en la presente, significa que unos agentes complementarios se administran transdérmicamente ya sea antes de que se suministre el agente, antes y durante el flujo transdérmico del agente, durante el flujo transdérmico del agente, durante y después del flujo transdérmico de! agente, y/o después del flujo transdérmico del agente. Adicionalmente, dos o más agentes inmunológicamente activos se pueden formular en un revestimiento biocompatible de la invención, resultando en el co-sumlnistro de diferentes agentes inmunológicamente activos desde una región de arreglo. El término "agente biológicamente activo", como se usa en la presente, se refiere a una composición de materia o mezcla que contiene un agente activo o fármaco, el cual es farmacológicamente activo cuando se administra en una cantidad terapéuticamente efectiva. Los ejemplos de tales agentes activos incluyen, sin limitación, compuestos de poco peso molecular, polipéptidos, proteínas, oligonucleótidos, ácidos nucleicos y polisacáridos. El término "agente inmunológicamente activo", como se usa en la presente, se refiere a una composición de materia o mezcla que contiene un agente antigénico y/o una "vacuna" derivada de cualquier fuente, que es capaz de activar una respuesta inmune benéfica cuando se administra en una cantidad inmunológicamente efectiva. Los ejemplos de agentes inmunológicamente activos incluyen, sin limitación, virus y bacterias, vacunas a base de proteína, vacuna a base de polisacárido, vacunas a base de ácido nucleico. Los agentes inmunológicamente activos adecuados incluyen, sin limitación, antígenos en la forma de proteínas, conjugados de polisacárido, oligosacáridos, y lipoproteínas. Estas vacunas de subunidad incluyen Bordetella pertussis (vacuna PT recombinante - acelular), Clostridium tetani (purificado, recombinante), Corynebacterium diphtheriae (purificada, recombinante), Citomegalovirus (subunidad de glicoproteína), estreptococo Grupo A (subunidad de glicoproteína, polisacárido de Grupo A glicoconjugado con toxoide tetánico, proteína M/péptidos enlazados para intoxicar portadores de subunidad, proteína M, epítopes de tipo específico multivalentes, cisteína proteasa, peptidasa C5a), virus de hepatitis B (Pre S1 recombinante, Pre S2, S, proteína de núcleo recombinante), virus de hepatitis C (recombinante -epítopes y proteínas de superficie expresadas), virus del papiloma humano (proteína Capsid, proteína recombinante TA-GN L2 y E7 [de HPV-6], VLP L1 recombinante MEDI-501 de HPV-11 , BLP L1 recombinante cuadrivalente [de HPV-6], HPV-11, HPV-16, y HPV-18, LAMP-E7 [de HPV-16]), Legionella neumofila (proteína de superficie bacteriana purificada), Neisseria meningitidis (glicoconjugado con toxoide tetánico), Pseudomonas aeruginosa (péptidos sintéticos), virus de rubéola (péptido sintético), Streptococcus pneumoniae (glicoconjugado [1 , 4, 5, 6B, 9N, 14, 18C, 19V, 23F] conjugado a B OMP meningocócico, glicoconjugado [4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F] conjugado a CRM197, glicoconjugado [1 , 4, 5, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F] conjugado a CRM197, Treponema pallidum (lipoproteínas de superficie), virus de varicela zoster (subunidad, glicoproteínas), y Vibrio cholerae (lipopolisacárido conjugado). Las bacterias o virus completos incluyen, sin limitación, virus debilitados o eliminados, tales como citomegalovirus, virus de hepatitis B, virus de hepatitis C, virus del papiloma humano, virus de rubéola, y varicela zoster, bacterias debilitadas o eliminadas, tales como bordetella pertussis, clostridium tetani, corynebacterium diphtheriae, estreptococo grupo A, legionella neumofila, neisseria meningitis, pseudomonas aeruginosa, streptococcus pneumoniae, treponema pallidum, y vibrio cholerae, y mezclas de los mismos. Un número de vacunas comercialmente disponibles, las cuales contienen agentes antigénicos también tienen utilidad con la presente invención, incluyen, sin limitación, vacunas antigripales, vacuna de enfermedad de Lyme, vacuna contra la rabia, vacuna contra cisticercosis, vacuna contra parotiditis infecciosa, vacuna contra rubéola, vacuna contra la viruela, vacuna contra hepatitis, vacuna contra pertussis, y vacuna contra difteria. Las vacunas que comprenden ácidos nucleicos que también se pueden suministrar de acuerdo con los métodos de la invención, incluyen, sin limitación, ácidos nucleicos de hebra única y hebra doble, tales como, por ejemplo, ADN de plásmido superenrollado; ADN de plásmido lineal; cósmidos; cromosomas artificiales bacterianos (BACs); cromosomas artificiales de levadura (YACs); cromosomas artificiales de mamífero; y moléculas de ARN, tal como, por ejemplo, ARNm. El tamaño del ácido nucleico puede ser hasta miles de kilobases. El ácido nucleico también se puede acoplar con un agente proteináceo o puede incluir una o más modificaciones químicas, tales como, por ejemplo, porciones de fosforotioato. Los adyuvantes que aumentan la respuesta inmune adecuados los cuales, conjuntamente con el antígeno de vacuna, pueden comprender la vacuna incluyen, sin limitación, gel de fosfato de aluminio; hidróxido de aluminio; glucano algal: ß-glucano; subunidad B de toxina de cólera; CRL1005: polímero de bloque ABA con valores promedios de x=8 y y=205; gamma inulina: lineal (no ramificada) ß-D(2->1 ) polifructofuranoxil-a-D-glucosa; adyuvante Gerbu: N-acetilglucosamina-(ß 1-4)-N-acetilmuramil-L-alanil-D-glutamina (GMDP), cloruro de dimetil dioctadecilamonio (DDA), complejo de sal de zinc- L-prolina (Zn-Pro-8), Imiquimod (1-(2-metilpropil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina; ImmTher™: dipalmitato de N-acetilglucoaminil- N-acetilmuramil-L-Ala-D-isoGlu-L-Ala-glicerol; MTP-SE liposomas: CdQHioßNßO-igPNa - 3H2O (MTP); Murametida: Nac-Mur-L-Ala-D-Gln-OCH3; Pleuran: ß-glucano; QS-21 ; S-28463: 4-amino-a, a-dimetil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -etanol; péptido salvo: VQGEESNDK-HCI (IL-1 ß 163-171 péptidos); y treonil-MDP (Termurtide™): N-acetil muramil-L-treonil-D-isoglutamina, e interleucina 18, IL-2, IL-12, IL-15. Los adyuvantes también incluyen oligonucleótidos de ADN, tales como, por ejemplo, oligonucleótidos que contienen CpG. Además, las secuencias de ácido nucleico que codifican las linfocinas inmuno-reguladoras tales como IL-18, IL-2, IL-12, IL-15, IL-4, IL-10, gamma interferón, y proteínas de señalización reguladoras de NF kappa B se pueden usar. El término "cantidad biológicamente efectiva" o "proporción biológicamente efectiva", como se usa en la presente, se refiere a la cantidad o proporción del agente inmunológicamente activo necesaria para estimular o iniciar el resultado inmunológico deseado, frecuentemente benéfico. La cantidad del agente inmunológicamente activo empleada en los revestimientos de la invención será aquella cantidad necesaria para suministrar una cantidad del agente inmunológicamente activo necesario para lograr el resultado inmunológico deseado. En la práctica, esta variará ampliamente dependiendo del agente inmunológicamente activo particular a ser suministrado, el sitio de suministro, y la disolución y cinéticas de liberación para suministro del agente inmunológicamente activo en los tejidos de la piel. Como se apreciará por uno que tiene experiencia ordinaria en la técnica, la dosis del agente inmunológicamente activo que se suministra desde cada región de arreglo también se puede hacer variar o manipular alterando el tamaño, densidad, etc. del arreglo (o parche) de microproyección. El término "formulación de revestimiento", como se usa en la presente, se entiende que significa e incluye una composición o mezcla que fluye libremente que se emplea para revestir las microproyecciones y/o regiones de arreglo. Los términos "revestimiento biocompatíble" y "revestimiento sólido", como se usan en la presente, se entiende que significan e incluyen una "formulación de revestimiento" en un estado sustancialmente sólido. El término "microproyecciones", como se usa en la presente, se refiere a elementos penetrantes que se adaptan para penetrar o cortar a través de la capa córnea en la capa de epidermis de base, o capas de epidermis y dermis, de la piel de un animal viviente, particularmente un mamífero y más particularmente un humano. En una modalidad de la invención, los elementos penetrantes tienen una longitud de proyección menor que 1000 mieras. En una modalidad adicional, los elementos penetrantes tienen una longitud de proyección de menos de 500 mieras, más preferiblemente, menos de 250 mieras. Las microproyecciones adicionalmente tienen una anchura (designada "W" en la figura 1 ) en el intervalo de aproximadamente 25 - 500 mieras y un espesor en el intervalo de aproximadamente 10 -100 mieras. Las microproyecciones se pueden formar en diferentes formas, tales como agujas, cuchillas, alfileres, perforadores, y combinaciones de los mismos. En una modalidad adicional adaptada para minimizar el sangrado e irritación, las microproyecciones preferiblemente tienen una longitud de proyección menor que 145 mieras, más preferiblemente, en el intervalo de aproximadamente 50 - 145 mieras, y aún más preferiblemente, en el intervalo de aproximadamente 70 - 140 mieras. Los términos "arreglo de microproyección" y "miembro de microproyección", como se usan en la presente, generalmente significan una pluralidad de microproyecciones arregladas en un arreglo para penetrar la capa córnea. El arreglo de microproyección se puede formar grabando o perforando una pluralidad de microproyecciones de una hoja delgada y doblando o flexionando las microproyecciones fuera del plano de la hoja para formar una configuración, tal como aquella mostrada en la figura 1. El arreglo de microproyección también se puede formar de otras maneras conocidas, tales como formando una o más tiras que tienen microproyecciones a lo largo de un borde de cada una de las tiras como se describe en la Patente de E.U.A. No. 6,050,988, la cual se incorpora por este medio para referencia en su totalidad. Como se indicó anteriormente, la presente invención comprende un aparato y método para el suministro transdérmico de múltiples agentes inmunológicamente activos que incluye un sistema de suministro que tiene un arreglo de microproyección que incluye una pluralidad de microproyecciones que se adaptan para penetrar a través de la capa córnea en la capa de epidermis de base, o capas de epidermis y dermis, el arreglo de microproyección tiene una pluralidad de regiones de arreglo, al menos dos de las regiones de arreglo tienen un diferente revestimiento biocompatible colocado en estas, en donde al menos uno de los revestimientos incluye al menos un agente inmunológicamente activo. En una modalidad de la invención, al menos el primer revestimiento de región de arreglo incluye un primer agente inmunológicamente activo y al menos el segundo revestimiento de región de arreglo incluye un adyuvante de aumento de respuesta inmune. En otra modalidad, el primer revestimiento de región de arreglo incluye un primer agente inmunológicamente activo y el segundo revestimiento de región de arreglo incluye un segundo agente inmunológicamente activo. En una modalidad preferida, los primer y segundo agentes inmunológicamente activos son diferentes. De acuerdo con la invención, en la penetración de la capa córnea de la piel, el revestimiento biocompatible en cada región de arreglo se disuelve por el fluido corporal (fluidos intracelulares y fluidos extracelulares tal como fluido intersticial) y el agente o agentes inmunológicamente activos se liberan en la piel (es decir, suministro de bolus) para terapia sistémica. Como se apreciará por uno que tiene experiencia ordinaria en la técnica, la presente invención por consiguiente proporciona un método conveniente y altamente eficiente para la administración de múltiples vacunas, si es compatible o incompatible desde un punto de vista fisicoquímico. De acuerdo con la invención, la cinética de cada disolución de revestimiento y liberación dependerá de muchos factores, incluyendo la naturaleza de los agentes inmunológicamente activos, el procedimiento de revestimiento, el espesor de revestimiento y la composición de revestimiento (por ejemplo, la presencia de aditivos de formulación de revestimiento). Dependiendo del perfil de cinética de liberación, puede ser necesario mantener las microproyecciones revestidas en relación penetrante con la piel por períodos de tiempo extendidos. Esto se puede realizar anclando el miembro de microproyección a la piel usando adhesivos (o capas adhesivas) o usando microproyecciones ancladas, tales como se muestran en la figura 4 y descritas en WO 97/48440, la cual se incorpora para referencia en la presente en su totalidad. Con referencia ahora a las figuras 1 y 2, se muestra una modalidad de un miembro de microproyección (o parche) 30 para el uso con la presente invención. Como se ilustra en la figura 1 , el miembro de microproyección 30 incluye un arreglo de microproyección 32 que tiene una pluralidad de microproyecciones 34. Las microproyecciones 34 preferiblemente se extienden sustancialmente a un ángulo de 90° de la hoja 36, la cual en la modalidad señalada incluye aberturas 38 (véase figura 2). De acuerdo con la invención, la hoja 36 se puede incorporar en un parche de suministro, que incluye un respaldo 40 para la hoja 36, y puede incluir adicionalmente una tira adhesiva (no mostrada) para adherir el parche a la piel (véase figura 3). En esta modalidad, las microproyecciones 34 se forman grabando o perforando una pluralidad de microproyecciones 34 desde una hoja de metal delgada 36 y flexionando las microproyecciones 34 fuera del plano de la hoja 36. En una modalidad de la invención, el arreglo de microproyección 32 tiene una densidad de microproyección de al menos aproximadamente 10 microproyecciones/cm2, preferiblemente, al menos aproximadamente 100 microproyecciones/cm2, más preferiblemente, en el intervalo de al menos aproximadamente 200 - 3000 microproyecciones/cm2. Además preferiblemente, el número de aberturas por unidad de área a través de las cuales el agente pasa es al menos aproximadamente 10 aberturas/cm2 y menos de aproximadamente 3000 aberturas/cm2. Como se indicó, las microproyecciones 34 preferiblemente tienen una longitud de proyección menor que 100 mieras. En una modalidad, las microproyecciones 34 tienen una longitud de proyección de menos de 500 mieras, más preferiblemente, menos de 250 mieras. Las microproyecciones 34 también preferiblemente tienen una anchura en el intervalo de aproximadamente 25 - 500 mieras y espesor en el intervalo de aproximadamente 10 - 100 mieras. En una modalidad actualmente preferida, las microproyecciones tienen una longitud en el intervalo de aproximadamente 50 - 145 mieras, y más preferiblemente, en el intervalo de aproximadamente 70 - 140 mieras. Con referencia ahora a la figura 4, se muestra otra modalidad de un miembro de microproyección 50 que se puede emplear dentro del alcance de la invención. El miembro de microproyección 50 de manera similar incluye un arreglo de microproyección 52 que tiene una pluralidad de microproyecciones 54. Las microproyecciones 54 preferiblemente se extienden a un ángulo sustancialmente de 90° de la hoja 51 , la cual de manera similar incluye aberturas 56. Como ilustra en la figura 4, varias de las microproyecciones 54 incluyen un miembro de retención o ancla 58 colocado próximo al borde delantero. Como se indicó anteriormente, el miembro de retención 58 facilita la adherencia del miembro de microproyección 50 a la piel del sujeto. Los miembros de microproyección (por ejemplo, 30, 50) y/o arreglos se pueden manufacturar de varios metales, tales como acero inoxidable, titanio, aleaciones de níquel y titanio, o materiales biocompatibles similares. Preferiblemente, el miembro de microproyección se manufactura de titanio. De acuerdo con la invención, los arreglos y miembros de microproyección también se pueden construir de un material no conductor, tal como un polímero. Alternativamente, el miembro y/o arreglo de microproyección se puede revestir con un material no conductor, tal como Parylene®, o un material hidrofóbico, tal como Teflon®, silicio u otro material de baja energía. Los materiales hidrofóbicos señalados y capa de base asociada (por ejemplo, fotosensible) se describen en la Solicitud Provisional de E.U.A. No. 60/484,142, la cual se incorpora para referencia en la presente.

Los miembros y arreglos de microproyección que se pueden emplear con la presente invención incluyen, pero no se limitan a, los miembros descritos en las Patentes de E.U.A. Nos. 6,083,196, 6,050,988 y 6,091 ,975, y Publicación de Patente de E.U.A. No. 2002/0016562, las cuales se incorporan para referencia en la presente en su totalidad. Otros miembros y arreglos de microproyección que se pueden emplear con la presente invención incluyen miembros formados por grabado de silicio usando técnicas de grabado de viruta de silicio o por moldeo de plástico usando micro-moldes grabados, tales como los miembros descritos en la Patente de E.U.A. 5,879,326, la cual se incorpora para referencia en la presente en su totalidad. Con referencia ahora a las figuras 5 - 7, se muestran varios arreglos de microproyección 60a, 60b, 60c que tienen varias configuraciones de región de arreglo. Se entenderá que los arreglos 60a, 60b, 60c y configuraciones de arreglo asociadas con estos solamente son configuraciones ejemplares y por consiguiente no se deberán construir como limitantes del alcance de la invención en alguna forma. En efecto, como se apreciará por uno que tiene experiencia ordinaria en la técnica, los arreglos de microproyección y configuraciones pueden comprender varias formas, tamaños y configuraciones. Las regiones de arreglo también se pueden unir (es decir, conectadas físicamente) o espaciadas aparte. Adicionalmente, el número y ubicación de los revestimientos biocompatibles que contienen vacuna también pueden variar para facilitar el suministro de diferentes vacunas compatibles y/o incompatibles y la dosificación deseada de las mismas. Con referencia ahora a la figura 5, el arreglo de microproyección señalado 60a incluye tres regiones de arreglo sustancialmente circulares y distintas 61 , 62, 63. Como se estableció, cada región de arreglo 61 , 62, 63 puede tener un tamaño y, por lo tanto, área sustancialmente similar o diferente. De acuerdo con la invención, cada región de arreglo 61 , 62, 63 incluye un revestimiento biocompatible 64, 65, 66 que tiene al menos un agente inmunológicamente activo colocado en este. En la modalidad señalada, cada revestimiento compatible 64, 65, 66 en cada región de arreglo 61 , 62, 63 contiene un diferente agente inmunológicamente activo. En una modalidad alternativa, un agente inmunológicamente activo está contenido en dos regiones de arreglo, por ejemplo, regiones 61 y 63, y un diferente agente inmunológicamente activo está contenido en la región de arreglo restante, por ejemplo, región 62. Con referencia ahora a la figura 6, se muestra un arreglo de microproyección adicional 60b que tiene una configuración de forma hexagonal que preferiblemente se divide en seis regiones de arreglo 70 a 75. De acuerdo con la invención, las regiones de arreglo 70 - 75 pueden tener de manera similar formas y tamaños sustancialmente similares o diferentes. En la modalidad señalada, las regiones de arreglo 71 , 73 y 75 incluyen un primer revestimiento biocompatible 76 que contiene un primer agente inmunológicamente activo; las regiones de arreglo 72 y 74 incluyen un segundo revesfimiento biocompatible 71 que contiene un segundo agente inmunológicamente activo; y la región de arreglo 70 incluye un tercer revestimiento biocompatible 78 que contiene un tercer agente inmunológicamente activo. Como se estableció, el número y ubicación de los diferentes revestimientos y, por lo tanto, las vacunas colocadas en estos se puede hacer variar para acomodar el suministro de un número deseado de vacunas y/o dosificaciones de los mismos. Por vía de ejemplo, en una modalidad alternativa, cada región de arreglo 70 - 75 contiene un diferente revestimiento que tiene un diferente agente inmunológico colocado en este. Con referencia ahora a la figura 7, se muestra todavía otra modalidad de un arreglo de microproyección 60c. Como se ¡lustra en la figura 7, el arreglo de microproyección 60c tiene una forma sustancialmente rectangular e incluye una configuración de arreglo sustancialmente rectangular. En la modalidad ilustrada, la configuración de arreglo incluye tres regiones de arreglo lineales 80, 81 , 82. De acuerdo con la invención, las regiones de arreglo 80, 81 , 82 pueden ser de manera similar de forma sustancialmente similar o distinta. Como se ilustra en la figura 7, cada región de arreglo 80, 81 , 82 incluye un diferente revestimiento biocompatible 83, 84, 85 que tiene al menos un diferente agente inmunológicamente activo colocado en este.

De manera similar, el número de regiones lineales, y número y ubicación de los diferentes revestimientos y, por lo tanto, vacunas colocadas en estos se puede hacer variar para acomodar el suministro de un número deseado de vacunas y/o dosificaciones de los mismos. Por vía de ejemplo, en una modalidad alternativa, el arreglo incluye cinco regiones lineales, cada región contiene un diferente revestimiento que tiene un diferente agente inmunológicamente activo colocado en este. Con referencia ahora a la figura 2, se muestra una porción de un arreglo de microproyección 30 que tiene microproyecciones 34 revestidas con un revestimiento biocompatible 35. De acuerdo con la invención, el revestimiento 35 puede cubrir parcialmente o completamente cada microproyección 34. Por ejemplo, el revestimiento 35 puede estar en un revestimiento de configuración seca sobre las microproyeccíones 34. El revestimiento 35 también se puede aplicar antes o después de que las microproyecciones 34 se forman. De acuerdo con la invención, el revestimiento 35 en cada región de arreglo se puede aplicar a las microproyecciones 34 por una variedad de métodos conocidos. Preferiblemente, el revestimiento solamente se aplica a aquellas porciones del miembro de microproyección 30 o microproyecciones 34 que penetran la piel (por ejemplo, puntas 39). Un método de revestimiento comprende revestimiento por inmersión. El revestimiento por inmersión se puede describir como un medio para revestir las microproyecciones sumergiendo parcialmente o totalmente las microproyecciones 34 en una solución de revestimiento. Mediante el uso de una técnica de inmersión parcial, es posible limitar el revestimiento 35 a solamente las puntas 39 de las microproyecciones 34. Un método de revestimiento adicional comprende revestimiento por rodillos, el cual emplea un mecanismo de revestimiento por rodillos que de manera similar limita el revesfimiento 35 a las puntas 39 de las microproyecciones 34. El método de revesfimiento por rodillos se describe en la Solicitud de E.U.A. No. 10/099,604 (Pub. No. 2002/0132054), la cual se incorpora para referencia en la presente en su totalidad. Como se discutió con detalle en la solicitud señalada, el método de revestimiento por rodillos descrito proporciona un revestimiento liso que no fácilmente se suelta de las microproyecciones 34 durante la penetración de la piel. De acuerdo con la invención, las microproyecciones 34 pueden incluir adicionalmente medios adaptados para recibir y/o mejorar el volumen del revestimiento 35, tales como aperturas (no mostradas), ranuras (no mostradas), irregularidades de superficie (no mostradas) o modificaciones similares, en donde los medios proporcionan área de superficie incrementada en la cual una cantidad mayor de revestimiento se puede depositar. Un método de revestimiento adicional que se puede emplear dentro del alcance de la presente invención comprende revestimiento por pulverización. De acuerdo con la invención, el revestimiento por pulverización puede incluir formación de una suspensión en aerosol de la composición de revestimiento. En una modalidad, una suspensión en aerosol que tiene un tamaño de gotita de aproximadamente 10 a 200 picolitros se pulveriza sobre las microproyecciones 10 y luego se seca. El revestimiento por configuración también se puede emplear para revestir las microproyecciones 34. El revestimiento por configuración se puede aplicar usando un sistema de dispersión para posicionar el líquido depositado sobre la superficie de microproyección. La cantidad del líquido depositado preferiblemente está en el intervalo de 0.1 a 20 nanolitros/microproyección. Los ejemplos de distribuidores de líquido medido a precisión adecuados se describen en las Patentes de E.U.A. Nos. 5,916,524; 5,743,960; 5,741 ,554; y 5,738,728; las cuales son completamente incorporadas para referencia en la presente. Las formulaciones o soluciones de revestimiento de microproyección también se pueden aplicar usando tecnología de inyección de tinta usando distribuidores de válvula solenoide conocidos, medios motrices de fluido opcionales y medios de posicionamiento los cuales generalmente se controlan por el uso de un campo eléctrico. Otra tecnología de distribución de líquido de la industria de impresión o tecnología de distribución de líquido similar conocida en la técnica se puede usar para aplicar el revestimiento por configuración de esta invención. Con referencia ahora a las figuras 8 y 9, para almacenamiento y aplicación, el arreglo de microproyección 30 preferiblemente se suspende en un anillo retenedor 40 por lengüetas adhesivas 6, como se describe con detalle en la Solicitud de E.U.A. Co-Pendiente No. 09/976,762 (Publicación No. 2002/0091357), la cual se incorpora para referencia en la presente en su totalidad. Después de la colocación del miembro de microproyección 30 en el anillo retenedor 40, el miembro de microproyección 30 se aplica a la piel del paciente. Preferiblemente, el miembro de microproyección 30 se aplica a la piel usando un aplicador de impacto 45, tal como se muestra en la figura 10 y se describe en la Solicitud de U.S.A. Co-Pendiente No. 09/976,798, la cual se incorpora para referencia en su totalidad. Como se indicó, en una modalidad preferida de la invención, las formulaciones de revestimiento aplicadas al arreglo de microproyección 32 para formar los revestimientos sólidos comprenden unas formulaciones acuosas. En una modalidad alternativa, las formulaciones de revestimiento comprenden una formulación no acuosa. De acuerdo con la invención, cada agente inmunológicamente activo se puede disolver dentro de un portador biocompatible o suspender dentro del portador. Como se indicó, en una modalidad preferida de la invención, el agente inmunológicamente activo comprende una vacuna (o agente antigénico) seleccionada del grupo que consiste de virus y bacterias, vacunas a base de proteína, vacuna a base de polisacárido, y vacunas a base de ácido nucleico. Los agentes antigénicos adecuados incluyen, sin limitación, antígenos en la forma de proteínas, conjugados de polisacárido, oligosacáridos, y lipoproteínas. Estas vacunas de subunidad incluyen Bordetella pertussis (vacuna PT recombinante - acelular), Clostridium tetani (purificado, recombinante), Corynebacterium diphtheriae (purificada, recombinante), Citomegalovirus (subunidad de glicoproteína), estreptococo Grupo A (subunidad de glicoproteína, polisacárido de Grupo A glicoconjugado con toxoide tetánico, proteína M/péptidos enlazados para intoxicar portadores de subunidad, proteína M, epítopes de tipo específico multivalentes, cisteína proteasa, peptidasa C5a), virus de hepatitis B (Pre S1 recombinante, Pre S2, S, proteína de núcleo recombinante), virus de hepatitis C (recombinante -epítopes y proteínas de superficie expresadas), virus del papiloma humano (proteína Capsid, proteína recombinante TA-GN L2 y E7 [de HPV-6], VLP L1 recombinante MEDI-501 de HPV-11 , BLP L1 recombinante cuadrivalente [de HPV-6], HPV-11 , HPV-16, y HPV-18, LAMP-E7 [de HPV-16]), Legionella neumofila (proteína de superficie bacteriana purificada), Neisseria meningitidis (glicoconjugado con toxoide tetánico), Pseudomonas aeruginosa (péptidos sintéticos), virus de rubéola (péptido sintético), Streptococcus pneumoniae (glicoconjugado [1 , 4, 5, 6B, 9N, 14, 18C, 19V, 23F] conjugado a B OMP meningocócico, glicoconjugado [4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F] conjugado a CRM197, glicoconjugado [1 , 4, 5, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F] conjugado a CRM1970, Treponema pallidum (lipoproteínas de superficie), virus de varicela zoster (subunidad, glicoproteínas), y Vibrio cholerae (lipopolisacárido conjugado). Las bacterias o virus completos incluyen, sin limitación, virus debilitados o eliminados, tales como citomegalovirus, virus de hepatitis B, virus de hepatitis C, virus del papiloma humano, virus de rubéola, y varicela zoster, bacterias debilitadas o eliminadas, tales como bordetella pertussis, clostridium tetani, corynebacterium diphtheriae, estreptococo grupo A, legionella neumofila, neisseria meningitis, pseudomonas aeruginosa, streptococcus pneumoniae, treponema pallidum, y vibrio cholerae, y mezclas de los mismos. Las vacunas comercialmente disponibles adicionales, las cuales contienen agentes antigénicos, incluyen, sin limitación, vacunas antigripales, incluyendo vacunas antigripales contra influenza, vacuna de enfermedad de Lyme, vacuna contra la rabia, vacuna contra cisticercosis, vacuna contra parotiditis infecciosa, vacuna contra rubéola, vacuna contra pertussis, vacuna contra tétanos, vacuna contra tifoidea, vacuna contra rinovirus, hemófilus influenza B, vacuna contra la polio, vacuna contra neumococo, vacuna contra meningococo, vacuna contra RSU, vacuna contra herpes, vacuna contra VIH, vacuna contra la varicela, vacuna contra la viruela, vacuna contra hepatitis (incluyendo tipos A, B y D) y vacuna contra difteria. Las vacunas que comprenden ácidos nucleicos incluyen, sin limitación, ácidos nucleicos de hebra única y hebra doble, tales como, por ejemplo, ADN de plásmido superenrollado; ADN de plásmido lineal; cósmidos; cromosomas artificiales bacterianos (BACs); cromosomas artificiales de levadura (YACs); cromosomas artificiales de mamífero; y moléculas de ARN, tal como, por ejemplo, ARNm. El tamaño del ácido nucleico puede ser hasta miles de kilobases. Además, en ciertas modalidades de la invención, el ácido nucleico se puede acoplar con un agente proteináceo o puede incluir una o más modificaciones químicas, tales como, por ejemplo, porciones de fosforotioato. La secuencia codificante del ácido nucleico comprende la secuencia del antígeno contra el cual la respuesta inmune se desea. Además, en el caso del ADN, las secuencias de poliadenilación y promotor también se incorporan en el constructo de vacuna. El antígeno que se puede codificar incluye todos los componentes antigénicos de enfermedades infecciosas, patógenos, así como antígenos de cáncer. Los ácidos nucleicos por consiguiente encuentran aplicación, por ejemplo, en los campos de enfermedades infecciosas, cánceres, alergias, enfermedades autoinmunes, e inflamatorias. Los adyuvantes que aumentan la respuesta inmune adecuados los cuales, conjuntamente con el antígeno de vacuna, pueden comprender la vacuna incluyen, sin limitación, gel de fosfato de aluminio; hidróxido de aluminio; glucano alga!: ß-glucano; subunidad B de toxina de cólera; CRL1005: polímero de bloque ABA con valores promedios de x=8 y y=205; gamma inulina: lineal (no ramificada) ß-D(2->1) polifructofuranoxil-a-D-glucosa; adyuvante Gerbu: N-acetilglucosamina-(ß 1-4)-N-acetilmuramil-L-alanil-D-g!utamina (GMDP), cloruro de dimetil dioctadecilamonio (DDA), complejo de sal de zinc- L-prolina (Zn-Pro-8), Imiquimod (1-(2-metilpropil)-1H-¡m¡dazo[4,5-c]quinolin-4-amina; ImmTher™: dipalmitato de N-acetilglucoaminil-N-acetilmuramil-L-Ala-D-isoGlu-L-Ala-glicerol; MTP-SE liposomas: C5 H?o8N6?19PNa - 3H2O (MTP); Murametida: Nac-Mur-L-Ala-D-Gln-OCH3; Pleuran: ß-glucano; QS-21 ; S-28463: 4-amino-a, a-dimetil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolín-1 -etanol; péptido salvo: VQGEESNDK?CI (IL-1ß 163-171 péptidos); y treonil-MDP (Termurtide™): N-acetil muramil-L-treonil-D-isoglutamina, e interleucina 18, IL-2, IL-12, IL-15. Los adyuvantes también incluyen oligonucleótidos de ADN, tales como, por ejemplo, oligonucleótidos que contienen CpG. Además, las secuencias de ácido nucleico que codifican las llnfocinas inmuno-reguladoras tales como IL-18, IL-2, IL-12, IL-15, IL-4, IL-10, gamma ¡nterferón, y proteínas de señalización reguladoras de NF kappa B se pueden usar. De acuerdo con la invención, cada formulación de revestimiento puede incluir al menos un agente humectante. Los agentes humectante adecuados incluyen agentes tensioactivos y polímero que presentan propiedades anfifílicas. Por consiguiente, en una modalidad de la invención, al menos una formulación de rev/estimiento, preferiblemente, cada formulación de revestimiento incluye al menos un agente tensioactivo. De acuerdo con la invención, los agentes tensioactivos pueden ser zwitteriónicos, anfotéricos, catiónicos, aniónicos, o no iónicos. Los ejemplos de agentes tensioactivos adecuados incluyen, lauroanfoacetato de sodio, dodecil sulfato de sodio (SDS), cloruro de cetilpiridinio (CPC), cloruro de dodeciltrimetil amonio (TMAC), benzalconio, cloruro, polisorbatos, tales como Tween 20 y Tween 80, otros derivados de sorbitan, tales como laurato de sorbitan, y alcoholes alcoxilados, tales como laureth-4. Los agentes tensioactivos muy preferidos incluyen Tween 20, Tween 80, y SDS. En una modalidad adicional de la invención, al menos una formulación de revestimiento, preferiblemente, cada formulación de revestimiento incluye al menos un material polimérico o polímero que tiene propiedades anfifílicas. Los ejemplos de los polímeros señalados incluyen, sin limitación, derivados de celulosa, tales como hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxilpropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxil-propilcelulosa (HPC), metilcelulosa (MC), hidroxietilmetilcelulosa (HEMC), o etilhidroxietilcelulosa (EHEC), así como plurónicos. En una modalidad de la invención, la concentración del polímero que presenta propiedades anfifílicas preferiblemente está en el intervalo de aproximadamente 0.01 - 20% en peso, más preferiblemente, en el intervalo de aproximadamente 0.03 - 10% en peso de la formulación de revestimiento. Aún más preferiblemente, la concentración del polímero está en el intervalo de aproximadamente 0.1 - 5% en peso de la formulación de revestimiento. Como se apreciará por uno que tiene experiencia ordinaria en la técnica, los agentes humectantes señalados se pueden usar separadamente o en combinaciones. De acuerdo con la invención, al menos una formulación de revestimiento, preferiblemente, cada formulación de revestimiento puede incluir adicionalmente un polímero hidrofílico. Preferiblemente, el polímero hidrofílico se selecciona del siguiente grupo: dextranos, hidroxietil almidón (HES), pil(alcohol de vinilo), poli(óxido de etileno), poli(2-hidroxietil- metacrilato), poli(n-vinil pirrolidona), polietilenglicol y mezclas de los mismos, y polímeros similares. Como es bien conocido en la técnica, los polímeros señalados incrementan la viscosidad. La concentración del polímero hidrofílico en las formulaciones de revestimiento preferiblemente está en el intervalo de aproximadamente 0.01 -50% en peso, más preferiblemente, en el intervalo de aproximadamente 0.03 -30% en peso de la formulación de revesfimiento. Aún más preferiblemente, la concentración del polímero hldrofílico está en el intervalo de aproximadamente 0.1 - 20% en peso de la formulación de revestimiento. De acuerdo con la invención, al menos una formulación de revestimiento, preferiblemente, cada formulación de revestimiento incluye un portador biocompatible, tales como aquellos descritos en la Solicitud de E.U.A. Co-Pendiente No. 10/127,108, la cual se incorpora para referencia en la presente en su totalidad. Los ejemplos de portadores biocompatibles incluyen albúmina humana, albúmina humana biomanipulada, ácido poliglutámico, ácido poliaspártico, polihístidina, polisulfato de pentosan, poliaminoácidos, sucrosa, trehalosa, melezitosa, rafinosa y estaquiosa. La concentración del portador biocompatible en las formulaciones de revestimiento preferiblemente está en el intervalo de aproximadamente 2 - 70% en peso, más preferiblemente, en el intervalo de aproximadamente 5 - 50% en peso de la formulación de revestimiento. Aún más preferiblemente, la concentración del portador está en el intervalo de aproximadamente 10 - 40% en peso de la formulación de revestimiento.

De acuerdo con la invención, al menos una formulación de revestimiento, preferiblemente, cada formulación de revestimiento puede incluir adicionalmente un vasoconstrictor, tales como aquellos descritos en la Solicitud de E.U.A. Co-Pendiente No. 10/674,626, la cual se incorpora para referencia en la presente en su totalidad. Como se describe en la Solicitud Co-Pendiente señalada, el vasoconstrictor se usa para controlar el sangrado durante y después de la aplicación en el miembro de microproyección. Los vasoconstrictores preferidos incluyen, pero no se limitan a, amidefrina, cafaminol, ciclopentamina, desoxiepinefrina, epinefrina, felipresina, indanazolina, metizolina, midodrina, nafazolina, nordefrina, octodrina, ornipresina, oximetazolina, fenilefrina, feniletanolamina, fenilpropanolamina, propilhexedrina, pseudoefedrina, tetrahidrozolina, tramazolína, tuaminoheptano, timazolina, vasopresina, xilometazolina y las mezclas de las mismos. Los vasoconstrictores muy preferidos incluyen epinefrina, nafazolina, tetrahidrozolina, indazolina, metizolina, tramazolina, timazolina, oximetazolina y xilometazolina. La concentración del vasoconstrictor, si se emplea, preferiblemente está en el intervalo de aproximadamente 0.1% en peso a 10% en peso de la formulación de revestimiento. En todavía otra modalidad de la invención, al menos una formulación de revestimiento, preferiblemente, cada formulación de revestimiento incluye al menos u "modulador de patencia de trayectoria", tales como aquellos descritos en la Solicitud de E.U.A. Co-Pendiente No. 09/950,436, la cual se incorpora para referencia en la presente en su totalidad. Como se describe en la Solicitud Co-Pendiente señalada, los moduladores de patencia de trayectoria previenen o disminuyen los procedimientos de curación natural de la piel por lo cual previenen el cierre de las trayectorias o microhendiduras formadas en la capa córnea por el arreglo de miembro de microproyección. Los ejemplos de moduladores de patencia de trayectoria incluyen, sin limitación, agentes osmóticos (por ejemplo, cloruro de sodio), y compuestos zwitteriónicos (por ejemplo, aminoácidos). El término "modulador de patencia de trayectoria", como se define en la Solicitud Co-Pendiente, adicionalmente incluye agentes antiinflamatorios, tales como sal disódica de 21 -fosfato de betametasona , fosfato 21 -disódico de acetónido de triamcinolona, clorhidrato de hidrocortamato, sal dísódica de 21 -fosfato de hidrocortisona, sal disódica de 21 -fosfato de metilprednisolona, sal sódica de 21 -succinato de metilprednisolona, sal sódica de 21 -succinato de prednisolona y fosfato disódico de parametasona, y anticoagulantes, tales como ácido cítrico, sales de citrato (por ejemplo, citrato de sodio), sulfato sódico de dextrina, aspirina y EDTA. De acuerdo con la invención, cada formulación de revestimiento también puede incluir un solvente no acuoso, tal como etanol, cloroformo, éter, propilenglicol, polietilenglicol y similares, tintes, pigmentos, rellenadotes inertes, mejoradotes de penetración, excipientes, y otros componentes convencionales de productos farmacéuticos o dispositivos transdérmicos conocidos en la técnica.

Otros adyuvantes de formulación conocidos también se pueden adicionar a las formulaciones de revestimiento siempre y cuando no afecten adversamente las características de solubilidad y viscosidad necesarias de las formulaciones de revestimiento y la integridad física del revestimiento seco. Preferiblemente, cada formulación de revestimiento tiene una viscosidad menor que aproximadamente 5 poise para revestir efectivamente cada microproyección 10. Más preferiblemente, cada formulación de revestimiento tiene una viscosidad en el intervalo de aproximadamente 0.3 -2.0 poise. De acuerdo con la invención, el espesor de revestimiento promedio de cada región de arreglo es preferiblemente menor que 100 mieras, más preferiblemente menor que 50 mieras. Aún más preferiblemente, el espesor de revestimiento está en el intervalo de aproximadamente 2 - 30 mieras. El espesor de revestimiento deseado es dependiente de diversos factores, incluyendo la dosificación requerida y, por lo tanto, el espesor de revestimiento necesario para suministrar la dosificación, la densidad de las microproyecciones por unidad de área de la hoja, la viscosidad y concentración de la formulación de revestimiento empleada en cada región de arreglo del método de revestimiento elegido. En todos los casos, después que las formulaciones de revestimiento se han aplicado, cada formulación de revestimiento se puede secar en las microproyeccíones por varios medios. En una modalidad de la invención, el arreglo de microproyección revestido es secado con aire en condiciones ambientales. En otra modalidad, el arreglo de microproyección revestido es secado por vacío. En todavía otra modalidad, el arreglo de microproyección revestido es secado con aire y secado por vacío después. Varios niveles de humedad y temperaturas también se pueden emplear para secar las formulaciones de revestimiento en las microproyecciones. El arreglo de microproyección revestido por consiguiente se puede calentar, liofilizar, secar por congelamiento o someter a técnicas similares para remover el agua de los revestimientos. De conformidad con una modalidad de la invención, el método para suministrar simultáneamente múltiples agentes inmunológicamente activos comprende los siguientes pasos: (i) proporcionar un arreglo de microproyección que tiene una pluralidad de microproyecciones, el arreglo de microproyección tiene una pluralidad de regiones de arreglo, (ii) revestir al menos una primera microproyección en una primera región de arreglo con un primer revestimiento biocompatible que tiene un primer agente inmunológicamente activo, (iii) revestir al menos una segunda microproyección en una segunda región de arreglo con un segundo revestimiento biocompatible que tiene un segundo agente inmunológicamente activo, y (iv) aplicar el arreglo de microproyección revestido a la piel de un sujeto. Como se apreciará por uno que tiene experiencia ordinaria en la técnica, la presente invención no se limita solamente al suministro de múltiples vacunas. En efecto, la invención fácilmente se puede emplear para facilitar el suministro de múltiples alérgenos para procedimientos de insensibilización o prueba de alergia. Adicionalmente, la vacunación contra algunos patógenos podría requerir la inmunización con múltiples isotipos que no pueden ser compatibles, por ejemplo, Pseudomonas con 23 isotipos. La invención por consiguiente se puede emplear fácilmente para facilitar tal vacunación. Además, el co-suministro de los adyuvantes que mejoran la inmunidad puede ser necesario para incrementar la inmunogenicidad de una vacuna para asegurar la seroprotección. Por consiguiente, en modalidades alternativas de la invención, el arreglo de microproyección puede incluir (i) al menos una primera región de arreglo que es revestida con un primer revestimiento biocompatible que contiene una vacuna y al menos una segunda región de arreglo que se reviste con un segundo revestimiento biocompatible que contiene un adyuvante o (ii) al menos una primera región de arreglo que se reviste con un primer revestimiento biocompatible que contiene una primera vacuna, al menos una segunda región de arreglo que se reviste con un segundo revestimiento biocompatible que contiene una segunda vacuna y al menos una tercera región de arreglo que se reviste con un tercer revesfimiento biocompatible que contiene un adyuvante o (iii) al menos una primera región de arreglo que se reviste con un primer revestimiento biocompatible que contiene una pluralidad de vacunas y al menos una segunda región de arreglo que se reviste con un segundo revestimiento biocompatible que contiene un adyuvante. En consecuencia, de conformidad con una cuarta modalidad de la invención, el método para suministrar múltiples agentes inmunológicamente activos comprende los siguientes pasos: (i) proporcionar un arreglo de microproyección que tiene una pluralidad de microproyecciones, el arreglo de microproyección tiene primer y segunda regiones de arreglo, (ii) revestir la primera región de arreglo con un primer revestimiento biocompatible, el primer revestimiento biocompatible incluye un agente inmunológicamente activo, (iii) revestir la segunda región de arreglo con un segundo revestimiento biocompatible, el segundo revestimiento biocompatible incluye un adyuvante de aumento de respuesta inmune, y (iv) aplicar el segundo arreglo de microproyeccíón a la piel de un sujeto. Sin apartarse del espíritu y alcance de esta invención, uno de experiencia ordinaria puede hacer varios cambios y modificaciones a la invención para adaptarlas a varios usos y condiciones. Como tal, estos cambios y modificaciones son apropiadamente, equitativamente, y propuestos para estar, dentro del intervalo completo de equivalencia de las modalidades descritas anteriormente.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un sistema para suministrar transdérmicamente múltiples agentes ¡nmunológicamente activos, caracterizado porque comprende un arreglo de microproyección que tiene una pluralidad de microproyecciones que penetran la capa córnea, el arreglo de microproyección tiene al menos primera y segunda regiones de arreglo, la primera región de arreglo tiene un primer revestimiento biocompatible colocado en esta, la segunda región de arreglo tiene un segundo revestimiento biocompatible colocado en esta, en donde el primer revestimiento biocompatible incluye al menos un agente inmunológicamente activo.

2. El sistema de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el segundo revestimiento biocompatible incluye un adyuvante que aumenta la respuesta inmune.

3. El sistema de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el agente inmunológicamente activo se selecciona del grupo que consiste de virus, bacterias, vacunas a base de proteína, vacuna a base de polisacárido, y vacunas a base de ácido nucleico.

4. El sistema de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el agente inmunológicamente activo se selecciona del grupo que consiste de virus, virus debilitados, virus eliminados, bacterias, bacterias debilitadas, bacterias eliminadas, vacunas a base de proteína, vacuna a base de polisacárido, vacunas a base de ácido nucleico, proteínas, conjugados de polisacárido, oligosacáridos, lipoproteínas, Bordetella pertussis (vacuna PT recombinante - acelular), Clostridium tetani (purificado, recombinante), Corynebacterium diphtheriae (purificada, recombinante), Citomegalovirus (subunidad de glicoproteína), estreptococo Grupo A (subunidad de glicoproteína, polisacárido de Grupo A glicoconjugado con toxoide tetánico, proteína M/péptidos enlazados para intoxicar portadores de subunidad, proteína M, epítopes de tipo específico multivalentes, cisteína proteasa, peptidasa C5a), virus de hepatitis B (Pre S1 recombinante, Pre S2, S, proteína de núcleo recombinante), virus de hepatitis C (recombinante -epítopes y proteínas de superficie expresadas), virus del papiloma humano (proteína Capsid, proteína recombinante TA-GN L2 y E7 [de HPV-6], VLP L1 recombinante MEDI-501 de HPV-11 , BLP L1 recombinante cuadrivalente [de HPV-6], HPV-11 , HPV-16, y HPV-18, LAMP-E7 [de HPV-16]), Legionella neumofila (proteína de superficie bacteriana purificada), Neisseria meningitidis (glicoconjugado con toxoide tetánico), Pseudomonas aeruginosa (péptidos sintéticos), virus de rubéola (péptido sintético), Streptococcus pneumoniae (glicoconjugado [1 , 4, 5, 6B, 9N, 14, 18C, 19V, 23F] conjugado a B OMP meningocócico, glicoconjugado [4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F] conjugado a CRM197, glicoconjugado [1 , 4, 5, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F] conjugado a CRM1970, Treponema pallidum (lipoproteínas de superficie), virus de varicela zoster (subunidad, glicoproteínas), y Vibrio cholerae (lipopolisacárido conjugado), citomegalovirus, virus de hepatitis B, virus de hepatitis C, virus del papiloma humano, virus de rubéola, varicela zoster, bordetella pertussis, clostridium tetani, corynebacterium diphtheriae, estreptococo grupo A, legionella neumofila, neisseria meningitidis, pseudomonas aeruginosa, streptococcus pneumoniae, treponema pallidum, vibrio cholerae, vacunas antigripales, vacunas de enfermedad de Lyme, vacuna contra la rabia, vacunas contra cisticercosis, vacunas contra parotiditis infecciosa, vacunas contra la varicela, vacunas contra la viruela, vacunas contra hepatitis, vacunas contra pertussis, vacunas contra difteria, ácidos nucleicos, ácidos nucleicos de hebra única, ADN de plásmido superenrollado; ADN de plásmido lineal; cósmidos, cromosomas artificiales bacterianos (BACs), cromosomas artificiales de levadura (YACs), cromosomas artificiales de mamífero, moléculas de ARN, y ARNm.

5. El sistema de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el agente inmunológicamente activo incluye un adyuvante que aumenta la respuesta inmune seleccionado del grupo que consiste de gel de fosfato de aluminio, hidróxido de aluminio, alfa glucano, ß-glucano, subunidad B de toxina de cólera, CRL1005, polímero de bloque ABA con valores promedios de x=8 y y=205, gamma inulina, lineal (no ramificada) ß-D(2->1 ) polifructofuranoxil-a-D-glucosa, adyuvante Gerbu, N-acetilglucosamina-(ß 1 -4)-N-acetilmuramil-L-alanil-D-glutamina (GMDP), cloruro de dimetil dioctadecilamonio (DDA), complejo de sal de zinc- L-prolina (Zn-Pro-8), Imiquimod (1-(2-metilpropil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina, ImmTher™, dipalmitato de N-acetilglucoaminil-N-acetilmuramil-L-Ala-D-isoGlu-L-Ala-glicerol, MTP-SE liposomas, C59H1o8N6O1gPNa - 3H2O (MTP); Murametida, Nac-Mur-L-Ala-D-Gln-OCH3, Pleuran, QS-21 ; S-28463, 4-amino-a, a-dimetil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -etanol, péptido esclavo, VQGEESNDK?CI (IL-1 ß 163-171 péptidos), treonil-MDP (Termurtide™), N-acetil muramil-L-treonil-D-isoglutamina, interleucina 18 (IL-18), IL-2, IL-12, IL-15, IL-4, IL-10, oligonucleótidos de ADN, oligonucleótidos que contienen CpG, gamma interferón, y proteínas de señalización reguladoras de NF kappa B.

6. El sistema de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el adyuvante que aumenta la respuesta inmune se selecciona del grupo que consiste de gel de fosfato de aluminio, hidróxido de aluminio, alfa glucano, ß-glucano, subunidad B de toxina de cólera, CRL1005, polímero de bloque ABA con valores promedios de x=8 y y=205, gamma inulina, lineal (no ramificada) ß-D(2->1) polifructofuranoxil-a-D-glucosa, adyuvante Gerbu, N-aceti!g!ucosamina-(ß 1-4)-N-acetilmuramil-L-alanil-D-glutamina (GMDP), cloruro de dimetil dioctadecilamonio (DDA), complejo de sal de zinc- L-prolina (Zn-Pro-8), Imiquimod (1-(2-metilprop¡l)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina, ImmTher™, dipalmitato de N-acetilglucoaminil-N-acetilmuramil-L-Ala-D-isoGlu-L-Ala-glicerol, MTP-SE liposomas, - 3H2O (MTP), Murametida, Nac-Mur-L-Ala-D-Gln-OCH3, Pleuran, QS-21 ; S-28463, 4-amino-a, a-dimetil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-etanol, péptido esclavo, VQGEESNDK?CI (IL-1 ß 163-171 péptidos), treonil-MDP (Termurtide™), N-acetil muramil-L-treonil-D-isoglutamina, interleucina 18 (IL-18), IL-2, IL-12, IL-15, IL-4, IL-10, oligonucleótidos de ADN, oligonucleótidos que contienen CpG, gamma interferón, y proteínas de señalización reguladoras de NF kappa B.

7. El sistema de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el miembro de microproyección tiene una densidad de microproyección de al menos aproximadamente 100 microproyecciones/cm2.

8. El sistema de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque el miembro de microproyección tiene una densidad de microproyección en el intervalo de aproximadamente 200 - 3000 microproyecciones/cm2.

9. El sistema de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque cada una de las microproyecciones tiene una longitud menor que 1000 mieras.

10. El sistema de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque cada una de las microproyecciones tiene una longitud en el intervalo de aproximadamente 50 - 145 mieras.

11. El sistema de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque los primer y segundo revestimientos biocompatibles tienen un espesor en el intervalo de aproximadamente 2 - 50 mieras.

12. El sistema de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque los primer y segundo revestimientos biocompatibles se forman de una formulación de revestimiento.

13. El sistema de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque la formulación de revestimiento comprende una formulación acuosa.

14. El sistema de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque la formulación de revesfimiento incluye un agente tensioactivo.

15. El sistema de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque el agente tensioactivo se selecciona del grupo que consiste de lauroamfoacetato de sodio, dodecíl sulfato de sodio (SDS), cloruro de cetilpiridinio (CPC), cloruro de dodeciltrimetil amonio (TMAC), benzalconio, cloruro, polisorbatos, tales como Tween 20 y Tween 80, derivados de sorbitan, laurato de sorbitan, alcoholes alcoxilados, y laureth-4.

16. El sistema de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque la formulación de revestimiento incluye un polímero anfifílico.

17. El sistema de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque el polímero anfifílico se selecciona del grupo que consiste de derivados de celulosa, hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), metilcelulosa (MC), hidroxietilmetilcelulosa (HEMC), etilhidroxietilcelulosa (EHEC), y plurónicos.

18. El sistema de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque la formulación de revestimiento incluye un polímero hidrofílico.

19. El sistema de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque el polímero hidrofílico se selecciona del grupo que consiste de pil(alcohol de vinilo), poli(óxido de etileno), poli(2-hidroxiet¡l-metacrilato), poli(n-vinil pirrolidona), polietilenglicol y mezclas de los mismos.

20. El sistema de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque la formulación de revestimiento incluye un portador biocompatible.

21. El sistema de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque el polímero biocompatible se selecciona del grupo que consiste albúmina humana, albúmina humana biomodifícada, ácido poliglutámico, ácido poliaspártico, polihistidina, polisulfato de pentosan, poliaminoácidos, sucrosa, trehalosa, melezitosa, rafinosa y estaquiosa.

22. El sistema de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque la formulación de revestimiento incluye un agente de estabilización seleccionado del grupo que consiste de un azúcar no reductor, un polisacárido, un azúcar reductor, y un inhibidor de DNasa.

23. El sistema de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque la formulación de revestimiento incluye un vasoconstrictor.

24. El sistema de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque el vasoconstrictor se selecciona del grupo que consiste de epinefrina, nafazolina, tetrahidrozolina, indanazolina, metizolina, tramazolina, timazolina, oximetazolina, xilometazolina, amidefrina, cafaminol, ciclopentamina, desoxiepinefrina, epinefrina, felipresina, indanazolina, metizolina, midodrina, nafazolina, nordefrina, octodrina, ornipresina, oximetazolina, fenilefrina, feniletanolamina, fenilpropanolamina, propilhexedrina, propilhexedrina, pseudoefedrina, tetrahidrozolina, tramazolina, tuaminoheptano, timazolina, vasopresina y xilometazolina.

25. El sistema de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque la formulación de revestimiento incluye un modulador de patencia de trayectoria.

26. El sistema de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque el modulador de patencia de trayectoria se selecciona del grupo que consiste de agentes osmóticos, cloruro de sodio, compuestos zwitteriónicos, aminoácidos, agentes anti-inflamatorios, sal disódica de 21 -fosfato de betametasona, fosfato 21 -disódico de acetónido de triamcinolona, clorhidrato de hidrocortamato, sal disódica de 21 -fosfato de hidrocortisona, sal disódica de 21 -fosfato de metilprednisolona, sal sódica de 21 -succinato de metilprednisolona, fosfato disódico de parametasona sal sódica de 21 -succinato de prednisolona, anticoagulantes, ácido cítrico, sales de citrato, citrato de sodio, sulfato sódico de dextrano, y EDTA.

27. El sistema de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque la formulación de revestimiento tiene una viscosidad menor que aproximadamente 5 poise y mayor que aproximadamente 0.3 poise.

28. Un sistema para suministrar transdérmicamente múltiples agentes inmunológicamente activos, caracterizado porque comprende un arreglo de microproyección que tiene una pluralidad de microproyecciones que penetran la capa córnea, el arreglo de microproyección tiene al menos primera y segunda regiones de arreglo, la primera región de arreglo tiene un primer revestimiento biocompatible colocado en esta, el primer revestimiento bíocompatíble incluye un primer agente inmunológicamente activo, la segunda región de arreglo tiene un segundo revestimiento biocompatible colocado en esta, el segundo revestimiento biocompatible incluye un segundo agente inmunológicamente activo.

29. El sistema de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado además porque los primer y segundo agentes inmunológicamente activos son diferentes.

30. El sistema de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado además porque los primer y segundo agentes inmunológicamente activos se seleccionan del grupo que consiste de virus, bacterias, vacunas a base de proteína, vacuna a base de polisacárido, y vacunas a base de ácido nucleico.

31. El sistema de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado además porque los primero y segundo agentes inmunológicamente activos se seleccionan del grupo que consiste de virus, virus debilitados, virus eliminados, bacterias, bacterias debilitadas, bacterias eliminadas, vacunas a base de proteína, vacuna a base de polisacárido, vacunas a base de ácido nucleico, proteínas, conjugados de polisacárido, oligosacáridos, lipoproteínas, Bordetella pertussís (vacuna PT recombinante -acelular), Clostridium tetani (purificado, recombinante), Corynebacterium diphtheriae (purificada, recombinante), Citomegalovirus (subunidad de glicoproteína), estreptococo Grupo A (subunidad de glicoproteína, polisacárido de Grupo A glicoconjugado con toxoide tetánico, proteína M/péptidos enlazados para intoxicar portadores de subunidad, proteína M, epítopes de tipo específico multivalentes, cisteína proteasa, peptidasa C5a), virus de hepatitis B (Pre S1 recombinante, Pre S2, S, proteína de núcleo recombinante), virus de hepatitis C (recombinante - epítopes y proteínas de superficie expresadas), virus del papiloma humano (proteína Capsid, proteína recombinante TA-GN L2 y E7 [de HPV-6], VLP L1 recombinante MEDI-501 de HPV-11 , BLP L1 recombinante cuadrivalente [de HPV-6], HPV-11 , HPV-16, y HPV-18, LAMP-E7 [de HPV-16]), Legionella neumofila (proteína de superficie bacteriana purificada), Neisseria meningitidis (glicoconjugado con toxoide tetánico), Pseudomonas aeruginosa (péptidos sintéticos), virus de rubéola (péptido sintético), Streptococcus pneumoniae (glicoconjugado [1 , 4, 5, 6B, 9N, 14, 18C, 19V, 23F] conjugado a B OMP meningocócico, glicoconjugado [4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F] conjugado a CRM197, glicoconjugado [1 , 4, 5, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F] conjugado a CRM1970, Treponema pallidum (lipoproteínas de superficie), virus de varicela zoster (subunidad, glicoproteínas), Vibrio cholerae (lipopolisacárido conjugado), citomegalovirus, virus de hepatitis B, virus de hepatitis C, virus del papiloma humano, virus de rubéola, varicela zoster, bordetella pertussis, clostridium tetani, corynebacterium diphtheriae, estreptococo grupo A, legionella neumofila, neisseria meningitidis, pseudomonas aeruginosa, streptococcus pneumoniae, treponema pallidum, vibrio cholerae, vacunas antigripales, vacunas de enfermedad de Lyme, vacuna contra la rabia, vacunas contra cisticercosis, vacunas contra parotiditis infecciosa, vacunas contra la varicela, vacunas contra la viruela, vacunas contra hepatitis, vacunas contra pertussis, vacunas contra difteria, ácidos nucleicos, ácidos nucleicos de hebra única, ADN de plásmido superenrollado, ADN de plásmido lineal, cósmidos, cromosomas artificiales bacterianos (BACs), cromosomas artificiales de levadura (YACs), cromosomas artificiales de mamífero, moléculas de ARN, y ARNm.

32. El sistema de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado además porque los primer y segundo agentes inmunológicamente activos incluyen un adyuvante que aumenta la respuesta inmune seleccionado del grupo que consiste de gel de fosfato de aluminio, hidróxido de aluminio, alfa glucano, ß-glucano, subunidad B de toxina de cólera, CRL1005, polímero de bloque ABA con valores promedios de x=8 y y=205, gamma inulina, lineal (no ramificada) ß-D(2->1 ) polifructofuranoxil-a-D-glucosa, adyuvante Gerbu, N-acetilglucosamina-(ß 1-4)-N-acetilmuramil-L-alanil-D-glutamina (GMDP), cloruro de dimetil dioctadecilamonio (DDA), complejo de sal de zinc- L-prolina (Zn-Pro-8), Imiquimod (1-(2-metilpropil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina, ImmTher™, dipalmitato de N-acetilglucoaminil- N-acetilmuramil-L-Ala-D-isoGlu-L-Ala-glicerol, MTP-SE liposomas, C59H108N6O19PNa - 3H2O (MTP); Murametida, Nac-Mur-L-Ala-D-Gln-OCH3, Pleuran, QS-21 ; S-28463, 4-amino-a, a-dimetil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-etanol, péptido esclavo, VQGEESNDK?CI (IL-1 ß 163-171 péptidos), treonil-MDP (Termurtide™), N-acefil muramil-L-treonil-D-isoglutamina, interleucina 18 (IL-18), IL-2, IL-12, IL-15, IL-4, IL-10, oligonucleótidos de ADN, oligonucleótidos que contienen CpG, gamma interferón, y proteínas de señalización reguladoras de NF kappa B.

33. El sistema de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado además porque el miembro de microproyección tiene una densidad de microproyección de al menos aproximadamente 100 microproyecciones/cm2.

34. El sistema de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado además porque el miembro de microproyección tiene una densidad de microproyección en el intervalo de aproximadamente 200 - 3000 microproyecciones/cm2.

35. El sistema de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado además porque cada una de las microproyecciones tiene una longitud en el intervalo de aproximadamente 50 - 145 mieras.

36. Un método para suministrar transdérmicamente múltiples agentes inmunológícamente activos a un sujeto, el método se caracteriza porque comprende los pasos de: proporcionar un arreglo de microproyección que tiene una pluralidad de microproyecciones, el arreglo de microproyección tiene al menos primera y segunda regiones de arreglo; revestir la primera región de arreglo con un primer revestimiento biocompatible, el primer revestimiento biocompatible incluye al menos un agente inmunológicamente activo; revestir la segunda región de arreglo con un segundo revestimiento biocompatible, el segundo revestimiento biocompatible incluye un adyuvante que aumenta la respuesta inmune; y aplicar el arreglo de microproyección revestido a la piel de un sujeto.

37. Un método para suministrar transdérmicamente múltiples agentes inmunológicamente activos a un sujeto, el método se caracteriza porque comprende los pasos de: proporcionar un arreglo de microproyección que tiene una pluralidad de microproyecciones, el arreglo de microproyección tiene una pluralidad de regiones de arreglo; revestir al menos una primera microproyección en una primera región de arreglo con un primer revestimiento biocompatible que tiene un primer agente inmunológicamente activo; revestir al menos una segunda microproyección en una segunda región de arreglo con un segundo revestimiento biocompatible que tiene un agente inmunológicamente activo; y aplicar el arreglo de microproyección revestido a la piel de un sujeto.

38. El método de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado además porque los primer y segundo agentes inmunológicamente activos son diferentes.