RU2711567C2 - Микрочип для доставки лекарственного средства и способы его использования - Google Patents
Микрочип для доставки лекарственного средства и способы его использования Download PDFInfo
- Publication number
- RU2711567C2 RU2711567C2 RU2015143540A RU2015143540A RU2711567C2 RU 2711567 C2 RU2711567 C2 RU 2711567C2 RU 2015143540 A RU2015143540 A RU 2015143540A RU 2015143540 A RU2015143540 A RU 2015143540A RU 2711567 C2 RU2711567 C2 RU 2711567C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- drug
- microstructure
- polymer
- approximately
- polymer matrix
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 86
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 title description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 466
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 465
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims abstract description 67
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims abstract description 21
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 437
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 245
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims description 214
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims description 213
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 135
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 129
- 238000005266 casting Methods 0.000 claims description 104
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 101
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 claims description 82
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 claims description 69
- 239000003292 glue Substances 0.000 claims description 45
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 38
- 229920003177 water-insoluble biodegradable polymer Polymers 0.000 claims description 37
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 claims description 27
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 24
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 24
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 22
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 21
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 18
- 239000003106 tissue adhesive Substances 0.000 claims description 17
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 16
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 16
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 claims description 15
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 14
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims description 14
- 229920001651 Cyanoacrylate Polymers 0.000 claims description 13
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 claims description 13
- MWCLLHOVUTZFKS-UHFFFAOYSA-N Methyl cyanoacrylate Chemical compound COC(=O)C(=C)C#N MWCLLHOVUTZFKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000004820 Pressure-sensitive adhesive Substances 0.000 claims description 12
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 claims description 10
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 9
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JJJFUHOGVZWXNQ-UHFFFAOYSA-N enbucrilate Chemical group CCCCOC(=O)C(=C)C#N JJJFUHOGVZWXNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 108010080379 Fibrin Tissue Adhesive Proteins 0.000 claims description 6
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 claims description 6
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 claims description 6
- 229950010048 enbucrilate Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 claims description 6
- QRWOVIRDHQJFDB-UHFFFAOYSA-N isobutyl cyanoacrylate Chemical compound CC(C)COC(=O)C(=C)C#N QRWOVIRDHQJFDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 claims description 6
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 claims description 6
- 239000003522 acrylic cement Substances 0.000 claims description 5
- 230000035515 penetration Effects 0.000 claims description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 2
- 239000003894 surgical glue Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 11
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 abstract description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 124
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 89
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 59
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 54
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 45
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- -1 DMSO compound Chemical class 0.000 description 28
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 23
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 22
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 22
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 21
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 21
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 20
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 17
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 16
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 15
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 13
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 12
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 12
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 description 11
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 10
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 10
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 10
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 10
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 10
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 9
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 8
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 8
- 238000002493 microarray Methods 0.000 description 8
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 8
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 8
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 8
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 7
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 7
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 7
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 7
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 7
- FZWBNHMXJMCXLU-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydroxy-6-[3,4,5-trihydroxy-6-[[3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxymethyl]oxan-2-yl]oxyhexanal Chemical compound OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N Tamsulosine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OCCN[C@H](C)CC1=CC=C(OC)C(S(N)(=O)=O)=C1 DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 6
- 229940119743 dextran 70 Drugs 0.000 description 6
- 230000037368 penetrate the skin Effects 0.000 description 6
- 229960002613 tamsulosin Drugs 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 238000003848 UV Light-Curing Methods 0.000 description 5
- 229940061720 alpha hydroxy acid Drugs 0.000 description 5
- 150000001280 alpha hydroxy acids Chemical class 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 239000006059 cover glass Substances 0.000 description 5
- 238000001723 curing Methods 0.000 description 5
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 description 5
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 5
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 4
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- 229920003119 EUDRAGIT E PO Polymers 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 3
- 239000004696 Poly ether ether ketone Substances 0.000 description 3
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 3
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000560 biocompatible material Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 229920002530 polyetherether ketone Polymers 0.000 description 3
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 3
- 229920006254 polymer film Polymers 0.000 description 3
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 3
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 3
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZIZZTHXZRDOFM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxyphenoxy)ethyl-[1-(4-methoxy-3-sulfamoylphenyl)propan-2-yl]azanium;chloride Chemical compound Cl.CCOC1=CC=CC=C1OCCNC(C)CC1=CC=C(OC)C(S(N)(=O)=O)=C1 ZZIZZTHXZRDOFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CQVWXNBVRLKXPE-UHFFFAOYSA-N 2-octyl cyanoacrylate Chemical compound CCCCCCC(C)OC(=O)C(=C)C#N CQVWXNBVRLKXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000275 Adrenocorticotropic Hormone Substances 0.000 description 2
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 2
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 2
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 2
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 description 2
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 2
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 2
- 206010012186 Delayed delivery Diseases 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 2
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 2
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 2
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 2
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 2
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 2
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 description 2
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 description 2
- 108010049264 Teriparatide Proteins 0.000 description 2
- 150000007960 acetonitrile Chemical class 0.000 description 2
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 description 2
- 239000002390 adhesive tape Substances 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 2
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 229960002925 clonidine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 2
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 2
- 229940119744 dextran 40 Drugs 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 2
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 2
- 239000003684 drug solvent Substances 0.000 description 2
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 229960003297 gemtuzumab ozogamicin Drugs 0.000 description 2
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 2
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011440 grout Substances 0.000 description 2
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 2
- 229940027278 hetastarch Drugs 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 2
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 2
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 229960003198 tamsulosin hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- YGGIRYYNWQICCP-LDRBRYNMSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2r)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-1-[(2s)-2-(ethylcarbamoyl)pyrrolidin-1-yl]-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]-methylamino]-3-(1h-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydrox Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CNC2=CC=CC=C12 YGGIRYYNWQICCP-LDRBRYNMSA-N 0.000 description 1
- QNRATNLHPGXHMA-XZHTYLCXSA-N (r)-(6-ethoxyquinolin-4-yl)-[(2s,4s,5r)-5-ethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]methanol;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H]([C@H](C1)CC)C2)CN1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OCC)C=C21 QNRATNLHPGXHMA-XZHTYLCXSA-N 0.000 description 1
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 2-[[(2s)-2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-[4-(methylcarbamoylamino)phenyl]propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]amino]acetic acid Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=C(C[C@@H](CN(CC(C)N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C1 RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 0.000 description 1
- LVRVABPNVHYXRT-BQWXUCBYSA-N 52906-92-0 Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LVRVABPNVHYXRT-BQWXUCBYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- 108010051479 Bombesin Proteins 0.000 description 1
- 102000013585 Bombesin Human genes 0.000 description 1
- 102000007350 Bone Morphogenetic Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010007726 Bone Morphogenetic Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 108010010737 Ceruletide Proteins 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- 201000006082 Chickenpox Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010062540 Chorionic Gonadotropin Proteins 0.000 description 1
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 1
- 229920001634 Copolyester Polymers 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108010049140 Endorphins Proteins 0.000 description 1
- 102000009025 Endorphins Human genes 0.000 description 1
- 108010092674 Enkephalins Proteins 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 102400000921 Gastrin Human genes 0.000 description 1
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 1
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004836 Glue Stick Substances 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 108010026389 Gramicidin Proteins 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 101710163560 Lamina-associated polypeptide 2, isoform alpha Proteins 0.000 description 1
- 101710189385 Lamina-associated polypeptide 2, isoforms beta/gamma Proteins 0.000 description 1
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 1
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 101800002372 Motilin Proteins 0.000 description 1
- 102000002419 Motilin Human genes 0.000 description 1
- 208000005647 Mumps Diseases 0.000 description 1
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 1
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 1
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 1
- 108010021717 Nafarelin Proteins 0.000 description 1
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 102400001103 Neurotensin Human genes 0.000 description 1
- 101800001814 Neurotensin Proteins 0.000 description 1
- 206010057852 Nicotine dependence Diseases 0.000 description 1
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 description 1
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 description 1
- 102100029251 Phagocytosis-stimulating peptide Human genes 0.000 description 1
- 102000004576 Placental Lactogen Human genes 0.000 description 1
- 108010003044 Placental Lactogen Proteins 0.000 description 1
- 239000000381 Placental Lactogen Substances 0.000 description 1
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920006022 Poly(L-lactide-co-glycolide)-b-poly(ethylene glycol) Polymers 0.000 description 1
- 229920002614 Polyether block amide Polymers 0.000 description 1
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 108010086019 Secretin Proteins 0.000 description 1
- 102100037505 Secretin Human genes 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 1
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 description 1
- 108010012944 Tetragastrin Proteins 0.000 description 1
- 102400000159 Thymopoietin Human genes 0.000 description 1
- 239000000898 Thymopoietin Substances 0.000 description 1
- 108010046075 Thymosin Proteins 0.000 description 1
- 102000007501 Thymosin Human genes 0.000 description 1
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical class IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 1
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 1
- 208000025569 Tobacco Use disease Diseases 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 description 1
- 108010084754 Tuftsin Proteins 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 206010046980 Varicella Diseases 0.000 description 1
- 102000055135 Vasoactive Intestinal Peptide Human genes 0.000 description 1
- 108010003205 Vasoactive Intestinal Peptide Proteins 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 102100038968 WAP four-disulfide core domain protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 229960000446 abciximab Drugs 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920003232 aliphatic polyester Polymers 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000004004 anti-anginal agent Substances 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035678 anti-parkinson drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003793 antidiarrheal agent Substances 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000030 antiglaucoma agent Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229940124433 antimigraine drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003908 antipruritic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015241 bacon Nutrition 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 229960004669 basiliximab Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 1
- 238000005842 biochemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 229940019700 blood coagulation factors Drugs 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N bombesin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1NC2=CC=CC=C2C=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C(C)C)C1=CN=CN1 DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N 0.000 description 1
- 229940112869 bone morphogenetic protein Drugs 0.000 description 1
- 229960002719 buserelin Drugs 0.000 description 1
- CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N buserelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 229940112129 campath Drugs 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- YRALAIOMGQZKOW-HYAOXDFASA-N ceruletide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 YRALAIOMGQZKOW-HYAOXDFASA-N 0.000 description 1
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940047120 colony stimulating factors Drugs 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 229940108471 crofab Drugs 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 229960002806 daclizumab Drugs 0.000 description 1
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 1
- 229940124581 decongestants Drugs 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 229960002086 dextran Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 229940021344 digifab Drugs 0.000 description 1
- 108010034479 digoxin antibodies Fab fragments Proteins 0.000 description 1
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940072185 drug for treatment of tuberculosis Drugs 0.000 description 1
- 238000001839 endoscopy Methods 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000004626 essential fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004835 fabric adhesive Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 108700020627 fertirelin Proteins 0.000 description 1
- 229950001491 fertirelin Drugs 0.000 description 1
- DGCPIBPDYFLAAX-YTAGXALCSA-N fertirelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 DGCPIBPDYFLAAX-YTAGXALCSA-N 0.000 description 1
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 241000411851 herbal medicine Species 0.000 description 1
- 108700020746 histrelin Proteins 0.000 description 1
- 229960002193 histrelin Drugs 0.000 description 1
- HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N histrelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC(N=C1)=CN1CC1=CC=CC=C1 HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960001001 ibritumomab tiuxetan Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 1
- 208000035231 inattentive type attention deficit hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N invicorp Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 239000003410 keratolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002357 laparoscopic surgery Methods 0.000 description 1
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 1
- 229960003822 lutrelin Drugs 0.000 description 1
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 1
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 1
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 208000010805 mumps infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229960003816 muromonab-cd3 Drugs 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 229960002333 nafarelin Drugs 0.000 description 1
- RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N nafarelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 1
- PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N neurotensin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000004745 nonwoven fabric Substances 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229940029358 orthoclone okt3 Drugs 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 1
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 1
- 229960000402 palivizumab Drugs 0.000 description 1
- 239000003415 peat Substances 0.000 description 1
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 1
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 description 1
- 125000001151 peptidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000307 polymer substrate Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 229940021993 prophylactic vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940116176 remicade Drugs 0.000 description 1
- 229940107685 reopro Drugs 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 201000005404 rubella Diseases 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960002101 secretin Drugs 0.000 description 1
- OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N secretin human Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 229940115586 simulect Drugs 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- YRALAIOMGQZKOW-UHFFFAOYSA-N sulfated caerulein Natural products C=1C=CC=CC=1CC(C(N)=O)NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CCSC)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 YRALAIOMGQZKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 229940036185 synagis Drugs 0.000 description 1
- 229920002994 synthetic fiber Polymers 0.000 description 1
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 description 1
- OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N teriparatide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CNC=N1 OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N 0.000 description 1
- RGYLYUZOGHTBRF-BIHRQFPBSA-N tetragastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 RGYLYUZOGHTBRF-BIHRQFPBSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229940021747 therapeutic vaccine Drugs 0.000 description 1
- LCJVIYPJPCBWKS-NXPQJCNCSA-N thymosin Chemical compound SC[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H]([C@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(O)=O LCJVIYPJPCBWKS-NXPQJCNCSA-N 0.000 description 1
- 229960003873 thymostimulin Drugs 0.000 description 1
- 230000002916 thymostimulin Effects 0.000 description 1
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 229940042585 tocopherol acetate Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000013271 transdermal drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 229960004824 triptorelin Drugs 0.000 description 1
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 description 1
- 229940035670 tuftsin Drugs 0.000 description 1
- IESDGNYHXIOKRW-LEOABGAYSA-N tuftsin Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O IESDGNYHXIOKRW-LEOABGAYSA-N 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 238000003809 water extraction Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
- A61B17/20—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets for vaccinating or cleaning the skin previous to the vaccination
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
- A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0021—Intradermal administration, e.g. through microneedle arrays, needleless injectors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
- A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
- A61M2037/0046—Solid microneedles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
- A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
- A61M2037/0053—Methods for producing microneedles
Abstract
Группа изобретений раскрывает микроструктурный аппарат для трансдермального введения лекарственного средства, систему для трансдермального введения по меньшей мере одного лекарственного средства, способ получения микроструктурного аппарата. Группа изобретений может быть использована для замедленного и/или контролируемого трансдермального введения лекарственного средства, или лекарственного препарата, или вакцины при использовании чипа с элементами микроструктуры. 4 н. и 18 з.п. ф-лы, 19 ил., 11 пр., 6 табл.
Description
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
Данная заявка заявляет преимущества предварительной заявки США № 61/799,304, поданной 15 марта 2013 года, которая во всей своей полноте посредством ссылки включается в настоящий документ.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Изобретение в общем случае относится к способу и системе доставки для замедленного и/или контролируемого трансдермального введения лекарственного средства или лекарственного препарата или вакцины при использовании чипа с элементами микроструктуры и соответствующим их признакам.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
В качестве способа введения лекарственных препаратов через кожу в 1970-тых годах, например, в патенте США № 3,964,482 c истекшим сроком действия было предложено использование чипов с микроиглами. Микроигольчатые или микроструктурные чипы могут облегчать прохождение лекарственных препаратов через или в кожу человека и другие биологические мембраны в обстоятельствах, когда обычное трансдермальное введение не годится. Микроструктурные чипы также могут быть использованы для отбора в качестве образцов текучих сред, встречающихся в окрестности биологической мембраны, таких как внутритканевая жидкость, которую после этого подвергают испытанию на присутствие биомаркеров.
В последние годы более возможным стало изготовление микроструктурных чипов по способу, который делает их широко распространенное использование финансово возможным. В патенте США № 6,451,240 описываются определенные способы изготовления микроигольчатых чипов. В случае, например, достаточно недорогих чипов они могут быть представлены на рынке в виде устройств одноразового использования. Устройство одноразового использования может оказаться предпочтительным в сопоставлении с устройством многоразового использования с точки зрения избегания вопроса с ухудшением целостности устройства вследствие предшествующего использования и избегания потенциальной потребности в повторной стерилизации устройства после каждого использования и выдерживания его в контролируемых условиях хранения.
Несмотря на большой объем первоначальной работы в отношении изготовления микроигольчатых чипов из кремния или металлов имеются значительные преимущества у полимерных чипов. В патенте США № 6,451,240 описываются определенные способы изготовления полимерных микроигольчатых чипов. Чипам, изготовленным главным образом из биоразлагаемых полимеров, также свойственны определенные преимущества. В патенте США № 6,945,952 и опубликованных патентных заявках США №№ 2002/0082543 и 2005/0197308 представлено определенное обсуждение микроигольчатых чипов, изготовленных из биоразлагаемых полимеров. Подробное описание изготовления микроигольчатого чипа, изготовленного из полигликолевой кислоты, встречается в публикации Jung-Hwan Park et al., «Biodegradable polymer microneedles: Fabrication, mechanics, and transdermal drug delivery», J. of Controlled Release, 104:51-66 (2005). Данные биоразлагаемые микроструктурные чипы (MSA) могут состоять из части в виде биоразлагаемого кончика, содержащей высушенный активный фармацевтический ингредиент (АФИ) и вспомогательные вещества в биосовместимой и растворимой в воде полимерной матрице. Часть в виде опоры, которая соединяет и поддерживает кончики, может состоять из биосовместимой нерастворимой в воде полимерной матрицы. Сразу после проникновения чипа MSA в кожу пациента часть в виде кончика быстро растворяется и очень быстро высвобождает ингредиент АФИ, что в результате приводит к быстрому достижению значения Tмакс..
Для доставки гормона hPTH был описан слоистый микроструктурный чип (патент США № 2011/0276028), включающий быстро растворяющийся дистальный слой с конфигурацией «лекарственный препарат в кончиках» и слой опоры, полученный из нерастворимого биоразлагаемого полимера. Введение данных микроструктурных чипов обычно приводит к быстрому растворению дистального слоя и соответствующему быстрому системному всасыванию лекарственного препарата.
Множество лекарственных препаратов требует наличия замедленной доставки в течение продолжительного периода времени, включающего часы, дни, недели и тому подобное. В одном подходе к замедленной доставке используют чипы с микровыступами, включающие отделяемые микровыступы, таким образом, как в патенте США № 8,366,677 и заявке США № (номер дела патентного поверенного 091500-0439, поданной 21 декабря 2012 года), которые посредством ссылки включаются в настоящий документ.
Поэтому имеется потребность в микроструктурном чипе, который обеспечивает замедленную или продленную доставку лекарственного средства. Кроме того, имеется потребность в модулировании или модифицировании профиля высвобождения лекарственного препарата из микроструктурного чипа в целях удовлетворения требований к лечению для лекарственных средств.
Микроструктурные чипы предпочтительно остаются на или в участке введения в течение периода времени подходящей для использования или желательной доставки лекарственного средства. В одном подходе к сохранению чипа на участке доставки используют микроигольчатое устройство, которое наносят на кожу и прилепляют при использовании склеивающего при надавливании клея, окружающего микроигольчатый чип, например, см. патент США № 8,267,889. В данном подходе не удерживают микроиглы близко к коже за исключением периметра чипа, где клей находится в контакте с кожей и краем чипа. В патенте США № 7,184,826 описывается использование микролезвий для прокалывания кожи в целях улучшения доставки. Для закрепления микролезвий они могут включать зубец или зазубрину, отходящие от микролезвий, или включать неполное адгезивное покрытие (покрытие из клея). Также были описаны микроигольчатые чипы, включающие покрытие, включающее покрытие из лекарственного средства, например, смотрите патент США № 8,057,842.
Таким образом, на современном уровне техники также имеется потребность в чипах с микровыступами, подходящих для использования при продленном ношении, которые обеспечивают улучшенную адгезию чипа к микровыступам и/или лучший контакт микровыступов и/или чипов.
Вышеизложенные примеры соответствующего уровня техники и ограничения, относящиеся к ним, предполагаются в качестве иллюстраций, а не исключений. После прочтения описания изобретения и исследования чертежей для специалистов в соответствующей области техники станут очевидными и другие ограничения соответствующего уровня техники.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Следующие далее аспекты и варианты их осуществления, описанные и проиллюстрированные ниже, предполагаются в качестве примеров и иллюстраций, не ограничивающих объем.
В одном аспекте изобретения предлагается чип с элементами микроструктуры, включающий практически плоскостную основу и множество элементов микроструктуры.
В одном аспекте предлагается микроструктурный аппарат. В одном варианте осуществления микроструктурный аппарат включает (а) практически плоскостную подложку, имеющую первую поверхность и вторую поверхность, противолежащую ей; и (b) микроструктурный чип, включающий множество элементов микроструктуры, находящихся в контакте с первой поверхностью подложки и неподвижно прикрепленных к ней, при этом элементы микроструктуры получают из полимерной матрицы, содержащей (i) нерастворимый в воде биоразлагаемый полимер и (ii) по меньшей мере одно лекарственное средство, где высвобождение лекарственного средства из полимерной матрицы является замедленным в течение периода времени, составляющего, по меньшей мере, приблизительно 1-144 часа. В одном варианте осуществления нерастворимый в воде полимер выбирают из полилактида, полигликолида и их сополимеров.
В вариантах осуществления полимерная матрица содержит приблизительно 1-50% лекарственного средства. В других вариантах осуществления полимерная матрица содержит приблизительно 10-50 % лекарственного средства. В добавочных вариантах осуществления полимерная матрица содержит приблизительно 20-50% лекарственного средства. В дополнительных вариантах осуществления полимерная матрица содержит приблизительно 25-50% лекарственного препарата. В еще одних добавочных вариантах осуществления полимерная матрица содержит приблизительно 30-50% лекарственного средства. В других вариантах осуществления полимерная матрица содержит приблизительно 45-50% лекарственного средства.
В вариантах осуществления полимерная матрица содержит приблизительно 50-99% нерастворимого в воде биоразлагаемого полимера. В других вариантах осуществления полимерная матрица содержит приблизительно 50-90% нерастворимого в воде биоразлагаемого полимера.
В вариантах осуществления скорость начального высвобождения лекарственного средства из полимерной матрицы находится в диапазоне приблизительно 0,05-10 %/минута. В других вариантах осуществления скорость начального высвобождения лекарственного средства из полимерной матрицы находится в диапазоне приблизительно 0,5-10 %/минута. В добавочных вариантах осуществления скорость начального высвобождения лекарственного средства из полимерной матрицы находится в диапазоне приблизительно 1-10 %/минута. В дополнительных вариантах осуществления скорость начального высвобождения лекарственного средства из полимерной матрицы находится в диапазоне приблизительно 2-10 %/минута.
В вариантах осуществления высвобождение лекарственного средства из полимерной матрицы является замедленным в течение периода времени, составляющего, по меньшей мере, приблизительно 144 часа. В других вариантах осуществления высвобождение лекарственного средства из полимерной матрицы является замедленным в течение периода времени, составляющего, по меньшей мере, приблизительно 72 часа. В добавочных вариантах осуществления высвобождение лекарственного средства из полимерной матрицы является замедленным в течение периода времени, составляющего, по меньшей мере, приблизительно 24 часа. В еще одних добавочных вариантах осуществления высвобождение лекарственного средства из полимерной матрицы является замедленным в течение периода времени, составляющего, по меньшей мере, приблизительно 12 часов. В других вариантах осуществления высвобождение лекарственного средства из полимерной матрицы является замедленным в течение периода времени, составляющего, по меньшей мере, приблизительно 6 часов. В дополнительных вариантах осуществления высвобождение лекарственного средства из полимерной матрицы является замедленным в течение периода времени, составляющего, по меньшей мере, приблизительно 3 часа. В еще одних добавочных вариантах осуществления высвобождение лекарственного средства из полимерной матрицы является замедленным в течение периода времени, составляющего, по меньшей мере, приблизительно 1 час.
В вариантах осуществления элементы микроструктуры являются отделяемыми от подложки.
В вариантах осуществления лекарственное средство выбирают из лекарственного препарата, небольшой молекулы, пептида или белка или вакцины.
В еще одном варианте осуществления микроструктурный аппарат включает (а) практически плоскостную подложку, имеющую первую поверхность и вторую поверхность, противолежащую ей; и (b) микроструктурный чип, включающий множество элементов микроструктуры, находящихся в контакте с первой поверхностью подложки и неподвижно прикрепленных к ней, при этом элементы микроструктуры получают из полимерной матрицы, содержащей (i) по меньшей мере один низкомолекулярный полимер, (ii) по меньшей мере один высокомолекулярный полимер и (iii) по меньшей мере одно лекарственное средство; где скорость начального высвобождения лекарственного средства из полимерной матрицы находится в диапазоне приблизительно 0,05-10 %/минута; и где высвобождение лекарственного средства из полимерной матрицы является замедленным в течение периода времени, составляющего, по меньшей мере, приблизительно 1-144 часа.
В вариантах осуществления полимерная матрица содержит по меньшей мере один нерастворимый в воде биоразлагаемый полимер. В добавочных вариантах осуществления нерастворимым в воде биоразлагаемым полимером является по меньшей мере один представитель, выбираемый из низкомолекулярного полимера или высокомолекулярного полимера. В дополнительных вариантах осуществления нерастворимый в воде биоразлагаемый полимер выбирают из полилактида, полигликолида и их сополимеров.
В вариантах осуществления скорость начального высвобождения находится в диапазоне приблизительно 0,5-10 %/минута. В добавочных вариантах осуществления скорость начального высвобождения находится в диапазоне приблизительно 1-10 %/минута. В дополнительных вариантах осуществления скорость начального высвобождения лекарственного средства из полимерной матрицы является меньшей, чем приблизительно 1-10 %/минута.
В вариантах осуществления низкомолекулярный полимер имеет молекулярную массу в диапазоне приблизительно 1-10000 Да. В добавочных вариантах осуществления высокомолекулярный полимер имеет молекулярную массу в диапазоне приблизительно 50-300000 Да. В дополнительных вариантах осуществления высокомолекулярный полимер имеет молекулярную массу в диапазоне приблизительно 50-70000 Да.
В вариантах осуществления низкомолекулярный полимер и высокомолекулярные полимеры присутствуют при соотношении в диапазоне приблизительно 1:1-1:10. В добавочных вариантах осуществления низкомолекулярный полимер и высокомолекулярные полимеры присутствуют при соотношении, составляющем приблизительно 1:1. В других вариантах осуществления низкомолекулярный полимер и высокомолекулярные полимеры присутствуют при соотношении, составляющем приблизительно 1:4.
В вариантах осуществления высвобождение лекарственного средства из полимерной матрицы является замедленным в течение периода времени, составляющего, по меньшей мере, приблизительно 144 часа. В других вариантах осуществления высвобождение лекарственного средства из полимерной матрицы является замедленным в течение периода времени, составляющего, по меньшей мере, приблизительно 72 часа. В добавочных вариантах осуществления высвобождение лекарственного средства из полимерной матрицы является замедленным в течение периода времени, составляющего, по меньшей мере, приблизительно 24 часа. В еще одних добавочных вариантах осуществления высвобождение лекарственного средства из полимерной матрицы является замедленным в течение периода времени, составляющего, по меньшей мере, приблизительно 12 часов. В других вариантах осуществления высвобождение лекарственного средства из полимерной матрицы является замедленным в течение периода времени, составляющего, по меньшей мере, приблизительно 6 часов. В дополнительных вариантах осуществления высвобождение лекарственного средства из полимерной матрицы является замедленным в течение периода времени, составляющего, по меньшей мере, приблизительно 3 часа. В еще одних добавочных вариантах осуществления высвобождение лекарственного средства из полимерной матрицы является замедленным в течение периода времени, составляющего, по меньшей мере, приблизительно 1 час.
В вариантах осуществления элементы микроструктуры являются отделяемыми от подложки.
В вариантах осуществления лекарственное средство выбирают из лекарственного препарата, небольшой молекулы, пептида или белка или вакцины.
В еще одном варианте осуществления микроструктурный аппарат включает (а) практически плоскостную подложку, имеющую первую поверхность и вторую поверхность, противолежащую ей; и (b) микроструктурный чип, включающий множество элементов микроструктуры, находящихся в контакте с первой поверхностью подложки и неподвижно прикрепленных к ней, при этом элементы микроструктуры получают из полимерной матрицы, содержащей (i) по меньшей мере один биоразлагаемый полимер, (ii) гидрофильный компонент и (iii) по меньшей мере одно лекарственное средство; где высвобождение лекарственного средства из полимерной матрицы является замедленным в течение периода времени, составляющего, по меньшей мере, приблизительно 1-144 часа.
В одном варианте осуществления биоразлагаемым полимером является нерастворимый в воде биоразлагаемый полимер.
В одном варианте осуществления высвобождение лекарственного средства из полимерной матрицы является замедленным в течение периода времени, составляющего, по меньшей мере, приблизительно 4-24 часа. В еще одном варианте осуществления высвобождение лекарственного средства из полимерной матрицы является замедленным в течение периода времени, составляющего, по меньшей мере, приблизительно 4-8 часов. В добавочных вариантах осуществления высвобождение лекарственного средства из полимерной матрицы является замедленным в течение периода времени, составляющего, по меньшей мере, приблизительно 144 часа. В других вариантах осуществления высвобождение лекарственного средства из полимерной матрицы является замедленным в течение периода времени, составляющего, по меньшей мере, приблизительно 72 часа. В добавочных вариантах осуществления высвобождение лекарственного средства из полимерной матрицы является замедленным в течение периода времени, составляющего, по меньшей мере, приблизительно 24 часа. В еще одних добавочных вариантах осуществления высвобождение лекарственного средства из полимерной матрицы является замедленным в течение периода времени, составляющего, по меньшей мере, приблизительно 12 часов. В других вариантах осуществления высвобождение лекарственного средства из полимерной матрицы является замедленным в течение периода времени, составляющего, по меньшей мере, приблизительно 6 часов. В дополнительных вариантах осуществления высвобождение лекарственного средства из полимерной матрицы является замедленным в течение периода времени, составляющего, по меньшей мере, приблизительно 3 часа. В еще одних добавочных вариантах осуществления высвобождение лекарственного средства из полимерной матрицы является замедленным в течение периода времени, составляющего, по меньшей мере, приблизительно 1 час.
В одном варианте осуществления полимерная матрица содержит приблизительно 5-40% гидрофильного компонента. В еще одном варианте осуществления полимерная матрица содержит приблизительно 5-10% гидрофильного компонента. В одном добавочном варианте осуществления полимерная матрица содержит приблизительно 5-40% гидрофильного компонента. В еще одном другом варианте осуществления полимерная матрица содержит вплоть до приблизительно 40% гидрофильного компонента. В других вариантах осуществления полимерная матрица содержит вплоть до приблизительно 20% гидрофильного компонента. В добавочных вариантах осуществления полимерная матрица содержит вплоть до приблизительно 10% гидрофильного компонента.
В вариантах осуществления скорость начального высвобождения лекарственного средства из полимерной матрицы находится в диапазоне приблизительно 0,05-10 %/минута. В других вариантах осуществления скорость начального высвобождения лекарственного средства из полимерной матрицы находится в диапазоне приблизительно 0,5-10 %/минута. В добавочных вариантах осуществления скорость начального высвобождения лекарственного средства из полимерной матрицы находится в диапазоне приблизительно 1-10 %/минута. В других еще вариантах осуществления скорость начального высвобождения лекарственного средства из полимерной матрицы находится в диапазоне приблизительно 2-10 %/минута.
В вариантах осуществления гидрофильный компонент представляет собой полимер PEG-PLGA. В добавочных вариантах осуществления гидрофобный полимер выбирают из полимера PLA, α-гидроксикислот, поликапролактонов, полиангидридов и их сополимеров. В дополнительных вариантах осуществления α-гидроксикислота представляет собой полимер PLGA.
В вариантах осуществления элементы микроструктуры являются отделяемыми от подложки.
В вариантах осуществления лекарственное средство выбирают из лекарственного препарата, небольшой молекулы, пептида или белка или вакцины.
В одном варианте осуществления микроструктурный аппарат включает (а) практически плоскостную подложку, имеющую первую поверхность и вторую поверхность, противолежащую ей; (b) микроструктурный чип, включающий множество элементов микроструктуры, находящихся в контакте с первой поверхностью подложки и неподвижно прикрепленных к ней, при этом элементы микроструктуры получают из полимерной матрицы, содержащей по меньшей мере один полимер и по меньшей мере одно лекарственное средство; где соотношение между лекарственным средством и полимером в матрице является низким; где скорость начального высвобождения лекарственного средства из полимерной матрицы находится в диапазоне приблизительно 0,05-10 %/минута; где высвобождение лекарственного средства из полимерной матрицы является замедленным в течение периода времени, составляющего, по меньшей мере, приблизительно 1-144 часа.
В вариантах осуществления соотношение между лекарственным средством и полимером находится в диапазоне приблизительно от 1:2 до 1:25. В добавочных вариантах осуществления соотношение между лекарственным средством и полимером находится в диапазоне приблизительно от 1:2 до 1:20. В других вариантах осуществления соотношение между лекарственным средством и полимером находится в диапазоне приблизительно от 1:2 до 1:15. В еще одних добавочных вариантах осуществления соотношение между лекарственным средством и полимером находится в диапазоне приблизительно от 1:2 до 1:10. В дополнительных вариантах осуществления соотношение между лекарственным средством и полимером находится в диапазоне приблизительно от 1:2 до 1:4.
В одном варианте осуществления полимерная матрица содержит по меньшей мере один нерастворимый в воде биоразлагаемый полимер. В добавочных вариантах осуществления нерастворимый в воде биоразлагаемый полимер выбирают из полилактида, полигликолида и их сополимеров.
В одном варианте осуществления скорость начального высвобождения составляет приблизительно 0,5 %/минута. В добавочных вариантах осуществления скорость начального высвобождения лекарственного средства из полимерной матрицы является меньшей, чем 10 %/минута. В дополнительных вариантах осуществления высвобождение лекарственного средства из полимерной матрицы является замедленным в течение периода времени, составляющего, по меньшей мере, приблизительно 144 часа. В других вариантах осуществления высвобождение лекарственного средства из полимерной матрицы является замедленным в течение периода времени, составляющего, по меньшей мере, приблизительно 72 часа. В добавочных вариантах осуществления высвобождение лекарственного средства из полимерной матрицы является замедленным в течение периода времени, составляющего по меньшей мере приблизительно 24 часа. В еще одних добавочных вариантах осуществления высвобождение лекарственного средства из полимерной матрицы является замедленным в течение периода времени составляющего по меньшей мере приблизительно 12 часов. В других вариантах осуществления высвобождение лекарственного средства из полимерной матрицы является замедленным в течение периода времени, составляющего, по меньшей мере, приблизительно 6 часов. В дополнительных вариантах осуществления высвобождение лекарственного средства из полимерной матрицы является замедленным в течение периода времени, составляющего, по меньшей мере, приблизительно 3 часа. В еще одних добавочных вариантах осуществления высвобождение лекарственного средства из полимерной матрицы является замедленным в течение периода времени, составляющего, по меньшей мере, приблизительно 1 час.
В вариантах осуществления элементы микроструктуры являются отделяемыми от подложки.
В вариантах осуществления лекарственное средство выбирают из лекарственного препарата, небольшой молекулы, пептида или белка или вакцины.
В одном варианте осуществления микроструктурный аппарат включает (а) практически плоскостную подложку, имеющую первую поверхность и вторую поверхность, противолежащую ей; и (b) микроструктурный чип, включающий множество элементов микроструктуры, находящихся в контакте с первой поверхностью подложки и неподвижно прикрепленных к ней; где, по меньшей мере часть элементов микроструктуры имеет дистальную часть, имеющую размеры для проникновения в роговой слой кожи пациента, и проксимальную часть, которая имеет такие размеры, что она не проникает в кожу; где каждую часть, выбираемую из дистальной части и проксимальной части, получают из полимерной матрицы, содержащей (i) биоразлагаемый полимер и (ii) по меньшей мере одно лекарственное средство.
В одном варианте осуществления аппарат, кроме того, включает слой опоры, расположенный между проксимальной частью и подложкой, при этом слой опоры получают из полимерной матрицы, содержащей (i) биоразлагаемый полимер и (ii) по меньшей мере одно лекарственное средство. В других вариантах осуществления биоразлагаемым полимером является растворимый в воде, биоразлагаемый полимер. В добавочных вариантах осуществления биоразлагаемым полимером является нерастворимый в воде биоразлагаемый полимер.
В одном варианте осуществления лекарственное средство выбирают из лекарственного препарата, небольшой молекулы, пептида или белка или вакцины.
В вариантах осуществления высвобождение лекарственного средства из полимерной матрицы является замедленным в течение периода времени, составляющего, по меньшей мере, приблизительно 0,1-24 часа. В других вариантах осуществления высвобождение лекарственного средства из полимерной матрицы является замедленным в течение периода времени, составляющего, по меньшей мере, приблизительно 0,5-10 часов. В добавочных вариантах осуществления высвобождение лекарственного средства из полимерной матрицы является замедленным в течение периода времени, составляющего, по меньшей мере, приблизительно 0,5-4 часа. В дополнительных вариантах осуществления высвобождение лекарственного средства из полимерной матрицы является замедленным в течение периода времени, составляющего, по меньшей мере, приблизительно 0,5-4 часа. В других еще вариантах осуществления высвобождение лекарственного средства из полимерной матрицы является замедленным в течение периода времени, составляющего, по меньшей мере, приблизительно 0,1-1 час. В других вариантах осуществления микроструктурный чип является подходящим для использования при ношении в течение, по меньшей мере, 1-24 часов.
В еще одном аспекте способ изготовления микроструктурного аппарата с замедленным высвобождением включает
растворение или суспендирование лекарственного средства в растворителе для получения раствора или суспензии лекарственного средства;
растворение по меньшей мере одного нерастворимого в воде биоразлагаемого полимера в растворителе для получения раствора полимера;
перемешивание раствора или суспензии лекарственного средства и раствора или суспензии полимера для получения раствора или суспензии полимерной матрицы;
дозирование раствора или суспензии полимерной матрицы на форму для отливки, включающую чип, имеющий полости элементов микроструктуры;
заполнение полостей элементов микроструктуры в форме для отливки;
удаление избыточной полимерной матрицы раствора или суспензии на поверхности формы для отливки; и высушивание матрицы для получения множества элементов микроструктуры;
дозирование слоя основания или опоры на поверхность формы для отливки;
высушивание слоя основания или опоры.
В одном варианте осуществления способ, кроме того, включает присоединение слоя основания или опоры к подложке. В еще одном варианте осуществления способ, кроме того, включает использование нетканого материала или пористой пленки с нанесенными по обеим сторонам адгезивными покрытиями (покрытиями из клея) для присоединения слоя основания или опоры к подложке. В одном добавочном варианте осуществления по меньшей мере один из растворителей выбирают из соединения DMSO и ацетонитрила. В других вариантах осуществления при заполнении лекарственное средство является кристаллическим, и способ, кроме того, включает нагревание множества элементов микроструктуры до приблизительно 110°С в течение приблизительно 1 часа; и хранение элементов микроструктуры в сушильной камере в течение приблизительно 10 дней. В вариантах осуществления нагревание проводят в конвекционной печи.
В одном добавочном аспекте способ модулирования скорости начального высвобождения лекарственного средства из микроструктурного аппарата, включающего множество элементов микроструктуры, полученных из полимерной матрицы, содержащей по меньшей мере один полимер и по меньшей мере одно лекарственное средство, включает:
(а) где по меньшей мере один полимер включает по меньшей мере один высокомолекулярный полимер и по меньшей мере один низкомолекулярный полимер, подстраивание соотношения между высокомолекулярными полимерами и низкомолекулярными полимерами в полимерной матрице для достижения желательной скорости начального высвобождения лекарственного средства из полимерной матрицы;
(b) подстраивание соотношения между лекарственным средством и полимером в полимерной матрице;
(с) добавление по меньшей мере одного гидрофильного компонента к полимерной матрице; и/или
(d) выбор растворителя для получения полимерной матрицы, которая обеспечивает достижение желательной скорости начального высвобождения.
В одном варианте осуществления стадия (а) включает увеличение доли высокомолекулярного полимера в матрице для увеличения скорости начального высвобождения. В еще одном варианте осуществления стадия (а) включает увеличение доли низкомолекулярного полимера в матрице для уменьшения скорости начального высвобождения. В добавочных вариантах осуществления стадия (b) включает увеличение доли лекарственного средства в матрице для увеличения скорости начального высвобождения. В дополнительных вариантах осуществления стадия (b) включает уменьшение доли низкомолекулярного полимера в матрице для уменьшения скорости начального высвобождения.
В вариантах осуществления стадия (с) включает добавление гидрофильного компонента при приблизительно 10-40 % от матрицы для увеличения скорости начального высвобождения.
В вариантах осуществления гидрофильный компонент представляет собой полимер PEG-PLGA.
В вариантах осуществления по меньшей мере один полимер является нерастворимым в воде биоразлагаемым полимером. В других вариантах осуществления нерастворимый в воде биоразлагаемый полимер выбирают из полилактида, полигликолида и их сополимеров.
В вариантах осуществления стадия (d) включает выбор одного соединения из соединения DMSO или ацетонитрила в качестве растворителя. В других вариантах осуществления стадия (d) включает выбор соединения DMSO в качестве растворителя для уменьшения скорости начального высвобождения. В дополнительных вариантах осуществления стадия (d) включает выбор ацетонитрила в качестве растворителя для увеличения скорости начального высвобождения.
В еще одном аспекте микроструктурный аппарат включает подложку, имеющую первую поверхность и вторую поверхность, противолежащую ей; множество элементов микроструктуры, проходящих изнутри наружу от первой поверхности подложки; по меньшей мере часть элементов микроструктуры, содержащую по меньшей мере одно лекарственное средство; и покрытие из клея, нанесенное на по меньшей мере одного представителя, выбираемого из а) по меньшей мере части, по меньшей мере, некоторых из множества элементов микроструктуры или b) по меньшей мере части первой поверхности подложки между элементами микроструктуры.
В вариантах осуществления по меньшей мере часть элементов микроструктуры включает биоразлагаемый дистальный слой и по меньшей мере один бионеразлагаемый проксимальный слой, расположенный между дистальным слоем и первой поверхностью подложки.
В вариантах осуществления по меньшей мере часть элементов микроструктуры является биоразлагаемой.
В вариантах осуществления лекарственное средство представляет собой лекарственный препарат, агент в виде небольшой молекулы, белок или пептид или вакцину.
В вариантах осуществления покрытие из клея содержит клей, выбираемый из медицинского клея, тканевого клея или хирургического клея. В других вариантах осуществления медицинский клей выбирают из акриловых клеев, клеев на силиконовой основе, гидрогелевых клеев и синтетических эластомерных клеев. В добавочных вариантах осуществления тканевой клей представляет собой цианоакрилатный полимер. В еще одних добавочных вариантах осуществления цианоакрилатный полимер выбирают из н-бутил-2-цианоакрилата и изобутилцианоакрилата. В других вариантах осуществления покрытие из клея содержит фибриновый клей. В других еще вариантах осуществления покрытие из клея включает биоактивную пленку. В дополнительных вариантах осуществления покрытие из клея содержит клей, склеивающий при надавливании. В добавочных вариантах осуществления клеем, склеивающим при надавливании, является акриловый клей, склеивающий при надавливании. В еще одних добавочных вариантах осуществления покрытие из клея содержит клей на каучуковой основе.
В вариантах осуществления покрытие из клея является биоразлагаемым. В других вариантах осуществления покрытие из клея является не непрерывным. В добавочных вариантах осуществления покрытие из клея включает множество просветов. В дополнительных вариантах осуществления покрытие из клея является пористым.
В вариантах осуществления покрытие из клея характеризуется уменьшающейся адгезией с течением времени.
В вариантах осуществления покрытие из клея наносят на, по меньшей мере, приблизительно 10-100% элементов микроструктуры в чипе. В других вариантах осуществления покрытие из клея имеют, по меньшей мере, приблизительно 10-95% каждого элемента микроструктуры с нанесенным покрытием. В добавочных вариантах осуществления покрытие из клея наносят на дистальную часть элементов микроструктуры. В дополнительных вариантах осуществления покрытие из клея наносят на проксимальную часть элементов микроструктуры.
В одном варианте осуществления микроструктурный аппарат включает подложку, имеющую первую поверхность и вторую поверхность, противолежащую ей; множество элементов микроструктуры, проходящих изнутри наружу от первой поверхности подложки; множество отверстий, проходящих через подложку и располагающихся между по меньшей мере некоторыми из множества элементов микроструктуры; и покрытие из клея, нанесенное на по меньшей мере часть второй поверхности подложки таким образом, чтобы клей был бы способен вступать в контакт с кожей пациента через отверстия при размещении на коже.
В одном варианте осуществления покрытие из клея наносят на всю или по существу на всю вторую поверхность подложки. В других вариантах осуществления покрытие из клея наносят на вторую поверхность подложки в районе отверстий.
В одном варианте осуществления слой опоры располагают поверх покрытия из клея.
В одном варианте осуществления по меньшей мере часть элементов микроструктуры является, по меньшей мере частично, биоразлагаемой.
В одном варианте осуществления лекарственное средство представляет собой лекарственный препарат, агент в виде небольшой молекулы, белок или пептид или вакцину.
В вариантах осуществления покрытие из клея содержит клей, выбираемый из медицинского клея, тканевого клея или хирургического клея. В других вариантах осуществления медицинский клей выбирают из акриловых клеев, клеев на силиконовой основе, гидрогелевых клеев и синтетических эластомерных клеев. В добавочных вариантах осуществления тканевой клей представляет собой цианоакрилатный полимер. В еще одних добавочных вариантах осуществления цианоакрилатный полимер выбирают из н-бутил-2-цианоакрилата и изобутилцианоакрилата. В других вариантах осуществления покрытие из клея содержит фибриновый клей. В других еще вариантах осуществления покрытие из клея включает биоактивную пленку. В дополнительных вариантах осуществления покрытие из клея содержит клей, склеивающий при надавливании. В добавочных вариантах осуществления клеем, склеивающим при надавливании, является акриловый клей, склеивающий при надавливании. В еще одних добавочных вариантах осуществления покрытие из клея содержит клей на каучуковой основе.
В вариантах осуществления покрытие из клея является биоразлагаемым. В других вариантах осуществления покрытие из клея является не непрерывным. В добавочных вариантах осуществления покрытие из клея включает множество просветов. В дополнительных вариантах осуществления покрытие из клея является пористым.
В вариантах осуществления покрытие из клея характеризуется уменьшающейся адгезией с течением времени.
В вариантах осуществления покрытие из клея наносят на, по меньшей мере, приблизительно 10-100% элементов микроструктуры в чипе. В других вариантах осуществления покрытие из клея имеют, по меньшей мере, приблизительно 10-95% каждого элемента микроструктуры с нанесенным покрытием. В добавочных вариантах осуществления покрытие из клея наносят на дистальную часть элементов микроструктуры. В дополнительных вариантах осуществления покрытие из клея наносят на проксимальную часть элементов микроструктуры.
В еще одном аспекте система включает микроструктурный аппарат из любого одного из объединенных или раздельных вышеупомянутых вариантов осуществления и аппликатор для нанесения микроструктурного аппарата на кожу пациента.
В еще одном аспекте способ доставки лекарственного средства пациенту в течение продленного периода времени включает нанесение микроструктурного аппарата из любого предшествующего притязания на участок кожи пациента; прилепление микроструктурного аппарата к коже; доставку лекарственного средства из микроструктурного чипа пациенту; и удаление микроструктурного аппарата по истечении, по меньшей мере, приблизительно 10 минут.
В одном варианте осуществления микроструктурный аппарат удаляют по истечении, по меньшей мере, приблизительно 15 минут. В еще одном варианте осуществления микроструктурный аппарат удаляют по истечении, по меньшей мере, приблизительно 20 минут. В одном добавочном варианте осуществления микроструктурный аппарат удаляют по истечении, по меньшей мере, приблизительно 30 минут. В других вариантах осуществления микроструктурный аппарат удаляют по истечении, по меньшей мере, приблизительно 45 минут. В других еще вариантах осуществления микроструктурный аппарат удаляют по истечении, по меньшей мере, приблизительно 1 часа. В добавочных вариантах осуществления микроструктурный аппарат удаляют по истечении, по меньшей мере, приблизительно 1-24 часов. В других еще добавочных вариантах осуществления микроструктурный аппарат удаляют по истечении, по меньшей мере, приблизительно 1-5 дней.
В одном варианте осуществления пациенту доставляют, по меньшей мере, приблизительно 10-100% от совокупной дозы лекарственного средства. В других вариантах осуществления пациенту доставляют, по меньшей мере, приблизительно 50-100 % от совокупной дозы лекарственного средства. В добавочных вариантах осуществления пациенту доставляют, по меньшей мере, приблизительно 60-100% от совокупной дозы лекарственного средства. В дополнительных вариантах осуществления пациенту доставляют, по меньшей мере, приблизительно 70-100% от совокупной дозы лекарственного средства. В других вариантах осуществления пациенту доставляют, по меньшей мере, приблизительно 75-100% от совокупной дозы лекарственного средства. В других еще вариантах осуществления пациенту доставляют, по меньшей мере, приблизительно 80-100% от совокупной дозы лекарственного средства. В добавочных вариантах осуществления пациенту доставляют, по меньшей мере, приблизительно 90-100% от совокупной дозы лекарственного средства. В дополнительных вариантах осуществления пациенту доставляют, по меньшей мере, приблизительно 95-100% от совокупной дозы лекарственного средства.
В одном варианте осуществления способ, кроме того, включает:
перед нанесением микроструктурного аппарата расположение микроструктурного аппарата на плунжере аппликатора;
приведение в действие аппликатора для высвобождения плунжера;
соударение микроструктурного аппарата с кожей;
удаление аппликатора при сохранении микроструктурного аппарата на участке кожи в течение продленного периода времени.
В одном варианте осуществления способ, кроме того, включает прижимание микроструктурного аппарата к участку кожи для продавливания клея через отверстия и введения его в контакт с участком кожи.
Исходя из следующих далее описания изобретения, чертежей, примеров и формулы изобретения очевидными будут дополнительные варианты осуществления настоящих элементов микроструктуры, чипов, способов и тому подобного. Как это можно понимать исходя из предшествующего и последующего описания изобретения, в объем настоящего изобретения включаются все без исключения признаки, описанные в настоящем документе, и все без исключения комбинации из двух и более таких признаков при том условии, что признаки, включенные в такую комбинацию, не являются взаимно несовместимыми. В дополнение к этому, любые признак или комбинация из признаков могут быть конкретно исключены из любого варианта осуществления настоящего изобретения. Дополнительные аспекты и преимущества настоящего изобретения представлены в следующих далее описании и формуле изобретения, в частности, при рассмотрении в связи с прилагающимися примерами и чертежами.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
ФИГУРЫ 1А-1В представляют собой микроскопические изображения для одного примера микроструктурного чипа c замедленным высвобождением, содержащего 35 % клонидина в матрице полимера PLGA. Изображение на Фиг. 1А получено с острой стороны элементов микроструктуры. Изображение на Фиг. 1В получено с широкой стороны элементов микроструктуры.
ФИГУРА 2 представляет собой микроскопическое изображение для слоя остаточного основания, полученного из УФ-отверждаемого клея после экстрагирования в соединении ACN. Изображение получено с острой стороны элементов микроструктуры.
ФИГУРА 3 представляет собой микроскопические изображения для одного примера микроструктурного чипа c замедленным высвобождением после воздействия фосфатного буфера при 37°С в течение одной недели.
ФИГУРА 4 представляет собой график высвобождения клонидина в% из элементов микроструктуры, полученных при использовании матриц 10% или 25% полимера PLGA, с течением времени в минутах. Полимерная матрица характеризовалась 15%, 20%, 30% или 44%-ным уровнем содержания лекарственного препарата.
ФИГУРА 5 представляет собой график высвобождения лекарственного препарата в % из элементов микроструктуры, полученных при использовании соединений DMSO или ACN в качестве растворителя, с течением времени в минутах. Полимерная матрица содержала клонидин или тамсулозин при 30% или 44%-ном уровне содержания лекарственного препарата.
ФИГУРЫ 6А-6С представляют собой микроскопические изображения для клонидина в пленке из полимера PLGA (уровень содержания лекарственного препарата 35%). ФИГ.6А демонстрирует кристаллизацию клонидина. ФИГ.6В демонстрирует пленку по завершении тепловой обработки при 110°С в течение одного часа и после хранения в сушильной камере в течение 10 дней. ФИГ.6С демонстрирует контрольное предметное стекло микроскопа.
ФИГУРА 7 представляет собой график скорости высвобождения лекарственного препарата в мкг/час/см2 для примеров микроструктурных чипов, полученных при соотношении между полимерами НМП и ВМП 1:1 или соотношении между полимерами НМП и ВМП 4:1, с течением времени в часах.
ФИГУРА 8 представляет собой график скорости высвобождения лекарственного препарата в мкг/час/см2 для примеров микроструктурных чипов, полученных при высоком соотношении между лекарственным препаратом и полимером или низком соотношении между лекарственным препаратом и полимером, с течением времени в часах.
ФИГУРА 9 представляет собой график скорости высвобождения лекарственного препарата в мкг/час/см2 для примеров микроструктурных чипов, полученных при использовании 0%, 10%, 20% или 40% гидрофильного компонента, с течением времени в часах.
ФИГУРЫ 10А-10В представляют собой иллюстрации для примеров профилей элементов микроструктуры, включающих воронкообразный профиль. ФИГ.10А демонстрирует элемент микроструктуры, имеющий пирамидальный кончик с воронкообразной дистальной частью. ФИГ.10В демонстрирует элемент микроструктуры, включающий конический кончик, цилиндрический ствол и коническую воронкообразную дистальную часть.
ФИГУРЫ 11А-11С представляют собой иллюстрации для примеров микроструктурных чипов, демонстрирующих лекарственный препарат, введенный в проникающую часть элементов микроструктуры, (ФИГ.11А), лекарственный препарат, введенный в целый или полный элемент микроструктуры, (ФИГ.11В) и лекарственный препарат, введенный в целый элемент микроструктуры и часть слоя опоры или подложки, (ФИГ.11С).
ФИГУРЫ 12А-12С представляют собой иллюстрации для примеров микроструктурных чипов во время использования. Фиг. 12В демонстрирует использование одного примера микроструктурного чипа, содержащего лекарственный препарат, введенный в полный элемент микроструктуры. ФИГ.12А демонстрирует использование одного примера микроструктурного чипа, содержащего лекарственный препарат, введенный только в проникающую часть элементов микроструктуры. ФИГ.12С демонстрирует использование одного примера элемента микроструктуры, содержащего лекарственный препарат, введенный в полный элемент микроструктуры и часть слоя опоры или подложки.
ФИГУРА 13 представляет собой иллюстрацию для одного примера способа получения микроструктурных чипов, содержащих лекарственный препарат, введенный в полный элемент микроструктуры и часть слоя опоры или подложки.
ФИГУРА 14 представляет собой иллюстрацию для элемента микроструктуры, включающего полный слой клея.
ФИГУРА 15 представляет собой иллюстрацию для одного элемента микроструктуры, включающего неполное покрытие из клея в одном варианте осуществления.
ФИГУРА 16 представляет собой иллюстрацию для неполного микроструктурного чипа, включающего неполное покрытие из клея.
ФИГУРЫ 17А-17В представляют собой иллюстрации для вариантов осуществления геометрии микроструктурного чипа.
ФИГУРЫ 18А-18В представляют собой иллюстрации при видах сбоку для вариантов осуществления геометрии микроструктурного чипа.
ФИГУРА 19 представляет собой иллюстрацию при перспективном виде сверху для одного примера устройства аппликатора.
Необходимо понимать то, что толщины и профили для различных элементов микроструктуры на чертежах были преувеличены для облегчения понимания устройства. Чертежи необязательно представлены «в масштабе».
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Теперь ниже в настоящем документе различные аспекты будут описаны более полно. Однако, такие аспекты могут быть реализованы во множестве различных форм и не должны восприниматься как ограничивающиеся вариантами осуществления, представленными в настоящем документе; вместо этого данные варианты осуществления представлены таким образом, чтобы данное описание изобретения было бы полным и всесторонним и полностью передавало бы объем изобретения специалистам в соответствующей области техники.
В практике настоящего изобретения будут использовать, если только не будет указано другого, обычные способы химии, биохимии и фармакологии в рамках представлений на современном уровне техники. Такие методики полностью разъясняются в литературе. Смотрите, например, публикации: A. L. Lehninger, Biochemistry (Worth Publishers, Inc., current addition); Morrison and Boyd, Organic Chemistry (Allyn and Bacon, Inc., current addition); J. March, Advanced Organic Chemistry (McGraw Hill, current addition); Remington: The Science and Practice of Pharmacy, A. Gennaro, Ed., 20th Ed.; Goodman & Gilman The Pharmacological Basis of Therapeutics, J. Griffith Hardman, L. L. Limbird, A. Gilman, 10th Ed.
В случае приведения диапазона значений будет подразумеваться то, что включаемыми в описание изобретения будут каждое промежуточное значение между верхним и нижним пределами данного диапазона и любое другое указанное или промежуточное значение в данном указанном диапазоне. Например, в случае указания диапазона от 1 мкм до 8 мкм будет подразумеваться однозначное описание для 2 мкм, 3 мкм, 4 мкм, 5 мкм, 6 мкм и 7 мкм, а также для диапазона значений, больших или равных 1 мкм, и диапазона значений, меньших или равных 8 мкм.
I. Определения
В соответствии с использованием в данном описании изобретения формы единственного числа «один», «некий» и «данный» включают соответствия во множественном числе, если только контекст не будет ясно диктовать другого. Таким образом, например, ссылка на термин «полимер» включает один полимер, а также два и более идентичных или различных полимера, ссылка на термин «вспомогательное вещество» включает одно вспомогательное вещество, а также два и более идентичных или различных вспомогательных вещества и тому подобное.
При описании настоящего изобретения и предъявлении прав на него в соответствии с определениями, описанными ниже, будет использоваться следующая далее терминология.
Термин «биоразлагаемый» относится к природным или синтетическим материалам, которые подвергаются ферментативному, неферментативному разложению или разложению по обоим вариантам с образованием биосовместимых и/или токсикологически безопасных побочных продуктов, которые могут быть удалены по обычным метаболическим путям.
Термин «гидрофобный полимер» в соответствии с использованием в настоящем документе относится к полимерам, которые являются нерастворимыми или плохо растворимыми в водных растворителях. Термин «гидрофильный полимер» в соответствии с использованием в настоящем документе относится к полимерам, которые являются растворимыми или по существу растворимыми в водных растворителях.
Термины «микровыпячивание», «микровыступ», «элемент микроструктуры» или «микроигла» используются в настоящем документе взаимозаменяемым образом при обращении к элементам, адаптированным для проникновения или прокалывания, по меньшей мере части рогового слоя или других биологических мембран. Например, иллюстративные элементы микроструктуры могут включать в дополнение к тем, которые представлены в настоящем документе, микролезвия в соответствии с описанием в патенте США № 6,219,574, отточенные микроиглы в соответствии с описанием в патенте США № 6,652,478 и микровыпячивания в соответствии с описанием в публикации патента США № U.S. 2008/0269685.
Термины «необязательный» или «необязательно» обозначают возможность наличия или возможность отсутствия описываемых впоследствии обстоятельств, для того чтобы описание изобретения включало бы случаи, в которых обстоятельство имеет место, и случаи, в которых этого нет.
Термины «по существу» или «существенно» обозначают приблизительно полностью или всецело, например, 90-95% и более от некоторого заданного количества.
Термин «трансдермальный» относится к доставке агента в и/или через кожу для локальной и/или системной терапии. Те же самые принципы изобретения относятся к введению через другие биологические мембраны, такие как те, которые обкладывают внутреннее пространство рта, желудочно-кишечного тракта, гематоэнцефалического барьера или другие ткани или органы организма, или биологические мембраны, которые являются обнаженными или доступными во время проведения хирургического вмешательства или в ходе осуществления методик, таких как лапароскопия или эндоскопия.
Материал, который является «нерастворимым в воде», может быть определен как растворимый или по существу растворимый в водных растворителях, для того чтобы материал растворялся бы в коже или другой мембране, которая является по существу водной по своей природе, внутри них или под ними.
II. Микроструктурные чипы
А. Композиция микроструктурного чипа
Общие признаки микроструктурных чипов, подходящих для использования в настоящих чипах и способах, подробно описываются в публикации патента США № 2008/0269685, публикации патента США № 2011/0006458 и публикации патента США № 2011/0276028, содержание которых во всей своей полноте посредством ссылки однозначно включается в настоящий документ.
В одном аспекте микроструктурным чипом является чип с замедленным высвобождением, который обеспечивает замедленное высвобождение по меньшей мере одного лекарственного средства из элементов микроструктуры. Чип обычно включает практически плоскостные подложку, основу или опору, имеющие первую поверхность и вторую поверхность, противолежащую ей. по меньшей мере один, но предпочтительно множество элементов микроструктуры находятся в контакте с первой поверхностью и неподвижно прикрепляются к ней. Элементы микроструктуры обычно выступают с подложки под углом. Элементы микроструктуры могут быть прикреплены к подложке с применением любых подходящих для использования средств, известных на современном уровне техники. В одном неограничивающем варианте осуществления элементы микроструктуры прикрепляют к подложке при использовании клея. Подходящие для использования клеи включают нижеследующее, но не ограничиваются только этим: акриловые клеи, акрилатные клеи, клеи, склеивающие при надавливании, двухсторонняя самоклеящаяся лента, нетканый материал или пористая пленка с нанесенными по обеим сторонам покрытиями из клея и УФ-отверждаемые клеи. Одним примером двухсторонней ленты является медицинская лента с нанесенными покрытиями по обеим сторонам #1513, доступная в компании 3М. Одним, но неограничивающим примером УФ-отверждаемого клея является клей, отверждаемый при использовании УФ-излучения, 1187-М, доступный в компании Dymax. Необходимо понимать то, что подходящим для использования будет любой клей для медицинских устройств, известный на современном уровне техники. Подложка, основа или опора по мере надобности могут быть жесткими, полужесткими или гибкими исходя из использования микроструктурного чипа.
В еще одном варианте осуществления микроструктурные чипы включают проксимальный слой, слой опоры или основания. В добавочных вариантах осуществления микроструктурные чипы включают проксимальный слой, слой опоры или основания, расположенный между элементами микроструктуры и подложкой. Необходимо понимать то, что слой опоры также может исполнять функцию подложки, основы или опоры таким образом, чтобы слой опоры простирался бы между элементами микроструктуры. В вариантах осуществления проксимальный слой или слой опоры или его часть могут быть разработаны таким образом, чтобы не проникать в кожу.
Слой подложки и/или опоры обычно получают из одного или нескольких биосовместимых и/или бионесовместимых материалов. Слой подложки и/или опоры может быть получен из любого подходящего для использования материала, который обеспечивает необходимую поддержку для элементов микроструктуры. Предпочтительно слой подложки и/или опоры получают из синтетического или природного материала, который является биосовместимым, по меньшей мере, на поверхности, которая может находиться в контакте с кожей пациента. Подходящие для использования материалы включают нижеследующее, но не ограничиваются только этим: металлы, кремний и/или полимеры. В одном варианте осуществления слой подложки и/или опоры содержит один или несколько нерастворимых в воде полимеров. Подходящие для использования полимеры включают нижеследующее, но не ограничиваются только этим: полиэтилентерефталат и полиэфирэфиркетон на основе простых эфиров, поликарбонат, полиэтилен или другие пленкообразующие полимеры, амфифильные полиуретаны, полиэфирполиуретан на основе простого эфира (PEU), полиэфирэфиркетон на основе простого эфира (РЕЕК) и полиамидоимид (PAI). Кроме того, подходящие для использования полимеры описываются в патенте США № 7,785,301, который во всей своей полноте включается в настоящий документ. В еще одном варианте осуществления слой опоры и/или подложку получают из клея. Одним подходящим для использования клеем является УФ-отверждаемый клей для медицинских устройств Dymax® 1187-M. Необходимо понимать то, что любой биосовместимый клей является подходящим для использования совместно со слоем опоры и/или подложкой, в них и/или в их качестве. Слой опоры и/или подложка также могут представлять собой нетканый материал или пористую пленку с нанесенными по обеим сторонам покрытиями из клея, склеивающего при надавливании. Слой подложки и/или опоры может быть жестким, по существу жестким или может быть, по меньшей мере, частично гибким для согласования с поверхностью кожи пациента. В любом случае слой подложки и/или опоры должен быть достаточно прочным и/или жестким для содействия, по меньшей мере, частичному проникновению элементов микроструктуры в кожу пациента или обеспечения этого. Подложка обычно является по существу плоскостной, но может являться профилированной.
Что касается обращения к самим элементам микроструктуры, то в общем случае, по меньшей мере часть элементов микроструктуры имеет высоту над основой или структурой, которая является достаточной для прокалывания, по меньшей мере части эпидермиса. В вариантах осуществления элементы микроструктуры имеют высоту, достаточную для прокалывания всего или части рогового слоя. Обычно элементы микроструктуры имеют высоту, которая проникает в эпидермис, где плотность нервных рецепторов невелика. В вариантах осуществления, по меньшей мере часть элементов микроструктуры имеет высоту, составляющую, по меньшей мере, приблизительно 50 мкм или, по меньшей мере, приблизительно 100 мкм или, по меньшей мере, приблизительно 150 мкм или, по меньшей мере, приблизительно 200 мкм или, по меньшей мере, приблизительно 250 мкм или, по меньшей мере, приблизительно 300 мкм. В общем случае элементы микроструктуры имеют высоту, не большую, чем приблизительно 1 мм, не большую, чем приблизительно 500 мкм, не большую, чем приблизительно 300 мкм, не большую, чем приблизительно 200 мкм или не большую, чем приблизительно 150 мкм. В вариантах осуществления элементы микроструктуры имеют высоту в диапазоне приблизительно 50 мкм - 1 мм. Необходимо понимать то, что элементы микроструктуры в пределах чипа могут иметь различные высоты. Элементы микроструктуры могут характеризоваться аспектным соотношением (между высотой и диаметром в основании), составляющим, по меньшей мере, 10:1, предпочтительно, по меньшей мере, приблизительно 5:1, более предпочтительно, по меньшей мере, приблизительно 3:1 или, по меньшей мере, приблизительно 2:1 или, по меньшей мере, приблизительно 1:1. Поскольку глубина слоев эпидермиса и/или дермы может быть различной в зависимости от участка поверхности тела, необходимо понимать то, что высота элементов микроструктуры может быть подстроена в зависимости от участка введения.
Микровыступы могут быть разнесены друг от друга на расстояние, составляющее приблизительно 0-500 мкм. В конкретных, но неограничивающих вариантах осуществления микровыступы разнесены друг от друга на расстояние, составляющее приблизительно 0 мкм, приблизительно 50 мкм, приблизительно 100 мкм, приблизительно 150 мкм, приблизительно 200 мкм, приблизительно 250 мкм, приблизительно 300 мкм, приблизительно 350 мкм, приблизительно 400 мкм, приблизительно 450 мкм или приблизительно 500 мкм. Расстояние разнесения микровыступов может быть измерено от основы микровыступов (от основы до основы) или от кончика (от кончика до кончика).
Один иллюстративный профиль элементов микроструктуры представляет собой конус с многоугольным низом, например, имеющим шесть углов или форму ромба. Дополнительные профили элементов микроструктуры включают те варианты, которые предусматриваются, например, в публикации патента США № 2004/0087992, совместно с примерами подходящих для использования профилей, продемонстрированными на Фиг. 10А-10В. В вариантах осуществления, по меньшей мере часть профиля элемента микроструктуры может быть по существу цилиндрической, конусообразной, воронкообразной или пирамидальной. В добавочных вариантах осуществления, по меньшей мере часть элементов микроструктуры имеет асимметричный профиль для поперечных размеров. Подходящие для использования асимметричные профили включают нижеследующее, но не ограничиваются только этим: прямоугольные, квадратные, овальные, эллиптические, круглые, ромбические, треугольные, многоугольные, звездообразные профили и тому подобное. В некоторых вариантах осуществления дистальный слой имеет поперечный размер в одном направлении, который является меньшим, чем поперечный размер в другом направлении. Примеры профилей для поперечных размеров c данной конфигурацией включают нижеследующее, но не ограничиваются только этим: прямоугольные, ромбовидные, эллиптические и овальные профили. Элементы микроструктуры обычно, но не всегда имеют острый, игольчатый или конический дистальный конец для облегчения и/или упрощения проникновения.
В вариантах осуществления, продемонстрированных на Фиг. 10А-10В, по меньшей мере часть элемента микроструктуры имеет профиль воронки 40. В вариантах осуществления элемент микроструктуры имеет воронкообразную часть 40, цилиндрическую часть 42 и кончик 44. На Фиг. 10А диаметр элемента микроструктуры растет быстрее, чем по линейному закону по отношению к расстоянию от дистального конца. Когда элементы микроструктуры являются более толстыми при приближении к основе, часть элемента микроструктуры, примыкающая к основе, которая в настоящем документе может быть названа «проксимальной частью», «частью в виде опоры», «основанием», «базой» или «верхней частью», может быть разработана таким образом, чтобы не проникать в кожу.
Проксимальный профиль воронки делает возможным дозирование относительно увеличенных объемов в форму для отливки элемента микроструктуры для заданной совокупной длины элемента микроструктуры. Проксимальный профиль воронки обеспечивает наличие увеличенного объема (для заполнения) при отсутствии потребности в пропорциональном увеличении высоты элемента микроструктуры, что в результате приводит к получению удлиненной части, содержащей лекарственный препарат, в элементе микроструктуры. Таким образом, проксимальный профиль воронки делает возможным увеличенный объем твердого вещества для дистальной части элемента микроструктуры при одном заполнении формы для отливки. Другие профили могут потребовать использования нескольких циклов заполнения и высушивания для получения той же самой величины твердой дистальной части, что и в одном цикле заполнения и высушивания для воронкообразных элементов микроструктуры.
Несмотря на возможность демонстрации самим чипом любого из нескольких профилей чипу в общем случае придают размер для демонстрации диаметра в диапазоне от приблизительно 5 миллиметров до приблизительно 25 миллиметров или от приблизительно 7 до приблизительно 20 миллиметров или от приблизительно 8 до приблизительно 16 миллиметров. Примеры диаметров включают 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 и 25 миллиметров.
По меньшей мере, часть элементов микроструктуры обычно получают из полимерной матрицы, содержащей, по меньшей мере, одного представителя, выбираемого из лекарственного средства, активного агента или лекарственного препарата, (коллективно называемого «агент» или «лекарственное средство» ниже в настоящем документе). Вводимый агент может являться одним или несколькими представителями из любых лекарственных средств, активных агентов или лекарственных препаратов, известных на современном уровне техники, и включать широкие классы соединений, таких как, в порядке иллюстрации, а не ограничения: аналептические средства; болеутоляющие вещества; психоревматические препараты; противоопухолевые препараты, в том числе антинеопластичные вещества; антихолинергические средства; противосудорожные средства; антидепрессивные средства; противодиабетические средства; противодиарейные препараты; противоглистные средства; противогистаминные препараты; антигиперлипидемические средства; антигипертензивные средства; противоинфекционные средства, такие как антибиотики, противогрибковые препараты, противовирусные средства и бактериостатические и бактерицидные вещества; противовоспалительные средства; противомигренозные препараты; противорвотные средства; противопаркинсонические средства; противозудные средства; нейролептические средства; жаропонижающие средства; спазмолитические средства; противотуберкулезные препараты; противоязвенные средства; анксиолитические вещества; аппетитоугнетающие средства; средства для лечения синдрома дефицита внимания и синдрома дефицита внимания и гиперактивности; сердечно-сосудистые препараты, в том числе блокаторы кальциевых каналов, антиангинальные средства, средства для лечения центральной нервной системы, бета-блокаторы и противоаритмические вещества; едкие вещества; стимуляторы центральной нервной системы; средства для лечения насморка и кашля, в том числе противоотечные средства; цитокины; мочегонные средства; генетические материалы; растительные лекарственные средства; гормонолитические препараты; снотворные средства; гипогликемические средства; иммунодепрессивные средства; кератолитические средства; ингибиторы лейкотриенов; митотические ингибиторы; мышечные релаксанты; антагонисты наркотических анальгетиков; никотин; питательные вещества, такие как витамины, незаменимые аминокислоты и жирные кислоты; средства для лечения глазных болезней, такие как антиглаукомные средства; болеутоляющие средства, такие как обезболивающие вещества; парасимпатолитические вещества; пептидные лекарственные препараты; протеолитические ферменты; психостимуляторы; лекарственные препараты для органов дыхания, в том числе противоастматические средства; успокаивающие вещества; стероиды, в том числе прогестогены, эстрогены, кортикостероиды, андрогены и анаболические препараты; препараты для лечения никотиновой зависимости; адреномиметические средства; средства для улучшения заживления тканей; транквилизаторы; сосудорасширяющие средства, в том числе для обычных сосудов сердца, периферических сосудов и сосудов головного мозга; кожно-нарывные средства; и их комбинации. В некоторых вариантах осуществления агент представляет собой белок или пептид. В других вариантах осуществления агент представляет собой вакцину.
Примеры пептидов и белков, которые могут быть использованы совместно с микроструктурными чипами, включают нижеследующее, но не ограничиваются только этим: паратиреоидный гормон (РТН), окситоцин, вазопрессин, адренокортикотропный гормон (ACTH), эпидермальный фактор роста (EGF), пролактин, лютеинизирующий гормон, фолликулостимулирующий гормон, люлиберин или рилизинг-фактор лютеинизирующего гормона (LHRH), инсулин, соматостатин, глюкагон, интерферон, гастрин, тетрагастрин, пентагастрин, урогастрон, секретин, кальцитонин, энкефалины, эндорфины, киоторфин, тафтсин, тимопоэтин, тимозин, тимостимулин, гуморальный фактор тимуса, сывороточный фактор тимуса, фактор некроза опухолей, колониестимулирующие факторы, мотилин, бомбезин, динорфин, нейротензин, церулеин, брадикинин, урокиназа, калликреин, аналоги и антагонисты субстанции Р, ангиотензин II, фактор роста нервов, факторы свертывания крови VII и IX, лизоцимхлорид, ренин, брадикинин, тироцидин, грамицидины, гормоны роста, меланоцитостимулирующий гормон, рилизинг-фактор тиреоидного гормона, тиреостимулирующий гормон, панкреозимин, холецистокинин, человеческий плацентарный лактоген, человеческий хорионический гонадотропин, пептид, стимулирующий синтез белка, желудочный ингибиторный пептид, вазоактивный интестинальный пептид, тромбоцитарный фактор роста, рилизинг-фактор гормона роста, костный морфогенетический белок и их синтетические аналоги и модификации и фармакологические активные фрагменты. Пептидильные лекарственные препараты также включают синтетические аналоги фактора LHRH, например, бусерелин, дослорелин, фертирелин, гозерелин, гистрелин, лейпролид (лейпрорелин), лутрелин, нафарелин, трипторелин и их фармакологически активные соли. Также предусматривается и введение олигонуклеотидов, которые включают кислоты ДНК и РНК, другие встречающиеся в природе олигонуклеотиды, не встречающиеся в природе олигонуклеотиды и любые их комбинации и/или фрагменты. Лекарственные средства на основе моноклональных антител включают продукты Orthoclone OKT3 (муромонаб-CD3), ReoPro (абциксимаб), Rituxan (ритуксимаб), Zenapax (даклизумаб), Remicade (инфликсимаб), Simulect (базиликсимаб), Synagis (паливизумаб), Herceptin (трастузумаб), Mylotarg (гемтузумаб-озогамицин), CroFab, DigiFab, Campath (алемтузумаб) и Zevalin (ибритумомаб-тиуксетан).
В других вариантах осуществления по меньшей мере часть дистального слоя содержит агент, подходящий для использования в качестве профилактической и/или терапевтической вакцины. Примеры вакцин включают нижеследующее, но не ограничиваются только этим: вакцины к ветряной оспе, дифтерии, коклюшу, гепатиту (А и/или В), вирусу папилломы человека, гриппу, кори, свинке, краснухе, судорожному кашлю, полиомиелиту, столбняку, менингиту, опоясывающему лишаю и тому подобному.
В еще одном варианте осуществления по меньшей мере часть дистального слоя содержит агент, подходящий для использования в сферах применения в ветеринарии. Такие варианты использования включают нижеследующее, но не ограничиваются только этим: терапевтические и диагностические варианты использования в ветеринарии.
В вариантах использования полимерная матрица содержит, по меньшей мере, приблизительно 10-50% лекарственного средства. В других вариантах осуществления полимерная матрица содержит, по меньшей мере, приблизительно 45-50%, приблизительно 30-50%, приблизительно 25-50%, приблизительно 20-50% или приблизительно 15-50% лекарственного средства. В одном добавочном варианте осуществления полимерная матрица содержит, по меньшей мере, приблизительно 10-50%, по меньшей мере, одного структурообразующего полимера. В конкретных, но неограничивающих вариантах осуществления полимерная матрица содержит по меньшей мере приблизительно 45-50%, приблизительно 30-50%, приблизительно 25-50%, приблизительно 20-50% или приблизительно 15-50% по меньшей мере одного структурообразующего полимера. В вариантах осуществления величина в % является величиной в % (масс.).
В одном аспекте микроструктурные чипы, описанные в настоящем документе, обеспечивают замедленное высвобождение или замедленную доставку лекарственного средства. В данном варианте осуществления микроструктурный чип обычно включает практически плоскостную подложку и множество элементов микроструктуры, находящихся в контакте с поверхностью подложки и неподвижно прикрепленных к ней. По меньшей мере, часть элементов микроструктуры получают из полимерной матрицы, содержащей (i) по меньшей мере один нерастворимый в воде биоразлагаемый полимер и (ii) по меньшей мере, одно лекарственное средство. В одном варианте осуществления элементы микроструктуры включают дистальный слой, полученный из полимерной матрицы. Дистальный слой из полимерной матрицы может быть назван дистальным слоем с конфигурацией «лекарственный препарат в кончиках» (DIT). В еще одном варианте осуществления элементы микроструктуры включают дистальный слой, полученный из полимерной матрицы, и проксимальный слой или слой опоры, полученный из бионеразлагаемого полимера. По меньшей мере, часть проксимального слоя или слоя опоры может быть сконфигурирована таким образом, чтобы она проникала бы в кожу пациента.
На современном уровне техники известны подходящие для использования нерастворимые в воде биоразлагаемые полимеры. Примеры нерастворимых в воде биоразлагаемых полимеров включают нижеследующее, но не ограничиваются только этим: полилактид, α-гидроксикислоты, такие как сополи(молочная кислота-гликолевая кислота) (PLGA), полиангидриды, алифатический сложный полиэфир, сложный сополиэфир, включающий алифатические и ароматические блоки, полиэфирамид на основе сложного эфира, полиэфируретан на основе сложного эфира, полиэтиленоксидный полимер, полигликоль и их сополимеры. Кроме того, необходимо понимать то, что для сополимеров соотношение между мономерами может быть подстроено для достижения желательных гидрофобности и/или скорости разложения. Например, сополимеры PLGA, обогащенные лактидом, являются более гидрофобными в сопоставлении с сополимерами PLGA, обогащенными гликолидом. Соотношение гидрофобный : гидрофильный мономеры в полимере может быть выбрано для достижения желательной скорости разложения. В одном неограничивающем варианте осуществления нерастворимый в воде биоразлагаемый полимер является полимером PLGA. В еще одном варианте осуществления полимер PLGA характеризуется соотношением молочная кислота/гликолевая кислота 75/25.
Микроигольчатые чипы обычно наносят на короткий период времени, который является достаточным для обеспечения разложения матрицы растворимого в воде полимера с конфигурацией DIT и высвобождения ею лекарственного препарата, обычно на приблизительно 5-15 минут. Однако, множество лекарственных препаратов для достижения надлежащей эффективности требуют осуществления замедленной доставки или медленной доставки. Кроме того, множество патологических состояний для надлежащего лечения требуют наличия уровней содержания лекарственного средства при непрерывном или замедленном высвобождении. Медленное высвобождение лекарственного препарата из чипа с микровыступами может обеспечить достижение подходящей для использования дозы при лечении в течение определенного периода времени, которая позволяет избежать возникновения токсичности и/или побочных эффектов. В вариантах осуществления микрочипы, описанные в настоящем документе, обеспечивают замедленное высвобождение или замедленную доставку лекарственного средства из полимерной матрицы. В вариантах осуществления замедленное высвобождение обеспечивает медленное и/или постоянное высвобождение лекарственного препарата в течение продленного периода времени. Системы с замедленным высвобождением могут быть использованы для поддержания постоянных уровней содержания лекарственного препарата в течение определенного периода времени. В некоторых вариантах осуществления микроструктурные чипы обеспечивают высвобождение активного агента из полимерной матрицы в течение, по меньшей мере, 10-15 минут. В других вариантах осуществления чипы обеспечивают высвобождение активного агента в течение, по меньшей мере, приблизительно 15 минут, по меньшей мере, приблизительно 30 минут, по меньшей мере, приблизительно 1 часа, по меньшей мере, приблизительно 2 часов, по меньшей мере, приблизительно 4 часов, по меньшей мере, приблизительно 6 часов, по меньшей мере, приблизительно 8 часов, по меньшей мере, приблизительно 10 часов, по меньшей мере, приблизительно 12 часов, по меньшей мере, приблизительно 18 часов, по меньшей мере, приблизительно 24 часов, по меньшей мере, приблизительно 36 часов, по меньшей мере, приблизительно 48 часов и более. В одном варианте осуществления чипы обеспечивают высвобождение активного агента в течение периода времени в диапазоне, по меньшей мере, от приблизительно 15 минут до приблизительно 60 часов. В добавочных вариантах осуществления чипы обеспечивают высвобождение активного агента в течение периода времени в диапазоне, по меньшей мере, от приблизительно 30 минут до приблизительно 24 часов, приблизительно 1-48 часов, приблизительно 1-36 часов, приблизительно 1-24 часов, приблизительно 1-18 часов, приблизительно 1-12 часов, приблизительно 1-10 часов, приблизительно 1-8 часов, приблизительно 1-6 часов, приблизительно 1-4 часов, приблизительно 1-2 часов, приблизительно 2-24 часов, приблизительно 2-18 часов, приблизительно 2-12 часов, приблизительно 2-10 часов, приблизительно 2-8 часов, приблизительно 2-6 часов, приблизительно 2-4 часов, приблизительно 4-24 часов, приблизительно 4-18 часов, приблизительно 4-12 часов, приблизительно 4-10 часов, приблизительно 4-8 часов, приблизительно 4-6 часов, приблизительно 6-24 часов, приблизительно 6-18 часов, приблизительно 6-12 часов, приблизительно 6-10 часов, приблизительно 6-8 часов, приблизительно 8-24 часов, приблизительно 8-18 часов, приблизительно 8-12 часов, приблизительно 8-10 часов, приблизительно 10-24 часов, приблизительно 10-18 часов, приблизительно 10-12 часов, приблизительно 12-24 часов, приблизительно 12-18 часов, приблизительно 18-24 часов, приблизительно 1-144 часов, приблизительно 1-72 часов, приблизительно 1-60 и более. В добавочных вариантах осуществления чипы обеспечивают высвобождение активного агента в течение периода времени, составляющего, по меньшей мере, приблизительно 1-60 часов и более. В конкретных, но неограничивающих вариантах осуществления лекарственное средство высвобождается из микроструктурного чипа в течение периода времени, составляющего, по меньшей мере, приблизительно 144 часа, приблизительно 72 часа, приблизительно 24 часа, приблизительно 12 часов, приблизительно 6 часов, приблизительно 3 часа, приблизительно 2 часа, приблизительно 1 час или приблизительно 0,5 часа.
Как это описывается в примере 1, получали примеры микроструктурных чипов, включающих дистальный слой с конфигурацией «лекарственный препарат в кончиках» (DIT), содержащий 35% клонидина в полимере PLGA, и слой опоры из УФ-отверждаемого клея на подложке из полимера РЕТ, которые продемонстрированы на Фиг. 1А-1В. Части с конфигурацией DIT были высокоразлагаемыми. Как это описывается в примере 2, микроструктурный чип, содержащий 35% в полимере PLGA с конфигурацией DIT, располагали в растворителе ацетонитриле (ACN) для экстрагирования части с конфигурацией DIT. Как это видно на Фиг. 2, часть с конфигурацией DIT растворялась в растворителе, после чего оставался слой УФ-отверждаемого клея.
Как это было установлено, на скорость высвобождения лекарственного препарата значительное воздействие оказывает тип растворителя, использующегося для изготовления полимера PLGA с конфигурацией DIT. Как это можно полагать без ограничения себя теорией, выбор растворителя приводит к изменению морфологии (кристаллическая/аморфная формы) лекарственного средства, что оказывает воздействие на скорость высвобождения лекарственного препарата. Как это описывается в примере 3, воздействие выбора растворителя на скорость высвобождения лекарственного препарата исследовали в результате погружения микроструктурных чипов в фосфатный буфер, отбора образцов в конкретные моменты времени и анализирования уровня содержания лекарственного препарата в образце при использовании метода ВЭЖХ. Фиг. 5 представляет собой график высвобождения клонидина в % из микроструктурного чипа с течением времени в минутах. Чипы получали при использовании соединений DMSO или AСN в качестве растворителя для 44% тамсулозина, полученных при использовании соединения DMSO, (), 44% клонидина, полученных при использовании соединения DMSO, (), 44% клонидина, полученных при использовании соединения ACN, (), 30% клонидина, полученных при использовании соединения DMSO, () и 30% клонидина, полученных при использовании соединения ACN, (). Как это продемонстрировано на Фиг. 5, содержащий клонидин чип MSA, полученный при использовании соединения DMSO, продемонстрировал значительно меньшую скорость высвобождения лекарственного препарата в сопоставлении с содержащим клонидин чипом MSA, полученным при использовании соединения ACN. Для чипа MSA, характеризующегося уровнем содержания клонидина 44%, чип MSA, полученный при использовании соединения AСN, демонстрировал приблизительно 15-20%-ное увеличение процентной величины высвобождения лекарственного препарата по истечении 120 минут и по истечении 360 минут. Для чипа MSA, характеризующегося уровнем содержания клонидина 30%, чип MSA, полученный при использовании соединения AСN, демонстрировал приблизительно 40-45%-ное увеличение процентной величины высвобождения лекарственного препарата по истечении 120 минут и приблизительно 30-35%-ное увеличение по истечении 360 минут. С другой стороны, рецептура с тамсулозином, составленная при использовании полимера PLGA и соединения DMSO в качестве растворителя, характеризовалась почти что немедленным высвобождением лекарственного препарата, возможно вследствие улучшенного пластифицирования лекарственного препарата в сопоставлении c полимером под воздействием растворителя DMSO.
Физическое состояние лекарственного препарата (например, кристаллический или аморфный твердый раствор) в полимере PLGA с конфигурацией DIT может оказывать значительное воздействие на характеристики матрицы по высвобождению лекарственного препарата. Для изменения физического состояния лекарственного препарата в полимере PLGA с конфигурацией DIT и, таким образом, профиля высвобождения лекарственного препарата может быть использована тепловая обработка. Тепловая обработка сухого полимера PLGA с конфигурацией DIT, содержащего кристаллический лекарственный препарат, может приводить к необратимому растворению кристаллов в твердом полимере PLGA в случае воздействия на образцы нагревания выше температуры плавления. Для проведения испытания в отношении данной гипотезы пленки из полимера PLGA, содержащие 35% клонидина, получали на предметном стекле микроскопа в результате отливки из соединения ACN (концентрация полимера PLGA в жидком растворе для отливки составляла 25%). По завершении отливки и высушивания при 70°С (ниже температуры плавления клонидина) в пленке получали кристаллы клонидина, как это продемонстрировано на фигуре 6А. Локализовали место в полученных пленках, которое маркировали для отслеживания изменений в пленке по завершении тепловой обработки. Пленки подвергали тепловой обработке в конвекционной печи при 110°С в течение 1 часа, а после этого хранили в сушильной камере в течение 10 дней. Как это видно на Фиг. 6В, по завершении тепловой обработки и после хранения никакой кристаллизации клонидина не наблюдали. Небольшие яркие частицы, наблюдаемые на Фиг. 6В, соответствуют фону предметного стекла микроскопа, как об этом свидетельствует контрольная фотография предметного стекла микроскопа на Фиг. 6С.
Добавление гидрофильных компонентов к гидрофобной полимерной матрице может приводить к значительному изменению профиля высвобождения лекарственного препарата. В одном неограничивающем варианте осуществления гидрофильный компонент представляет собой полимер PEG-PLGA. Как это описывается в примере 5, получали микроструктурные чипы, содержащие клонидин в матрице полимера PLGA и включающие 0%, 10%, 20% или 40% гидрофильного компонента в виде полимера PEG-PLGA. Скорость высвобождения из чипов определяли в результате погружения чипа в фосфатный буфер и отбора образцов в конкретные моменты времени и анализирования уровня содержания лекарственного препарата в образце при использовании метода ВЭЖХ. Фиг. 9 представляет собой график скорости высвобождения лекарственного препарата в мкг/час/см2 для микроструктурных чипов, содержащих 0 % (), 10% (), 20% () или 40% () гидрофильного компонента, с течением времени в часах. Фиг. 9 демонстрирует то, что при добавлении гидрофильного полимера PEG-PLGA в матрицу полимера PLGA высвобождение белка из чипа MSA увеличивается при увеличении содержания гидрофильного компонента в матрице. Добавление 10% или 20% гидрофильного компонента понижало или исключало начальное взрывное высвобождение лекарственного препарата. Добавление 40% гидрофильного компонента в результате приводило к начальному взрывному высвобождению, которое понижалось в течение приблизительно 6 часов. Добавление 10% гидрофильного компонента в результате приводило к получению статической скорости высвобождения при отсутствии взрывного высвобождения и замедленному высвобождению в течение, по меньшей мере, 24 часов. Добавление 20% гидрофильного компонента в результате приводило к малому начальному взрывному высвобождению при скорости высвобождения, составляющей приблизительно 10-15 мкг/час/см2, а после этого к получению статической скорости высвобождения в течение, по меньшей мере, 24 часов.
В вариантах осуществления полимерная матрица содержит, по меньшей мере, приблизительно 5-40% гидрофильного компонента. В добавочных вариантах осуществления полимерная матрица содержит, по меньшей мере, приблизительно 5-35%, приблизительно 5-30%, приблизительно 5-25%, приблизительно 5-20%, приблизительно 5-15%, приблизительно 5-10%, приблизительно 10-35%, приблизительно 10-30%, приблизительно 10-25%, приблизительно 10-20%, приблизительно 10-15%, приблизительно 15-35%, приблизительно 15-30%, приблизительно 15-25%, приблизительно 15-20%, приблизительно 20-30%, приблизительно 20-25%, приблизительно 25-35% или приблизительно 25-30% гидрофильного компонента. В вариантах осуществления величина в % является величиной в % (масс.).
В еще одном варианте осуществления профиль скорости высвобождения лекарственного препарата может быть модулирован в целях удовлетворения определенных требований к лечению для лекарственного средства. Необходимо понимать то, что модулирование профиля скорости высвобождения лекарственного препарата может оказаться выгодным для микрочипов с замедленным высвобождением, описанных в настоящем документе, так же, как в случае известных микрочипов, таких как, помимо прочего, варианты, описанные в публикации США № U.S. 2008/0269685 и публикации U.S. 2011/0276028.
Достижения долговременного соответствующего нулевому порядку высвобождения лекарственных препаратов из биоразлагаемой полимерной матрицы было трудно добиться. Высвобождение лекарственных препаратов из полимерной матрицы зачастую характеризуется наличием быстрого начального высвобождения («взрывного высвобождения») в первое малое количество часов со следующим вслед за этим медленным, диффузионно-контролируемым высвобождением. Однако, множество лекарственных препаратов, в том числе множество пептидных лекарственных средств, может оказаться токсичным в случае введения при скорости начального высвобождения со взрывным высвобождением. Кроме того, понижение или предотвращение начального взрывного высвобождения и/или контролируемое выдерживание высвобождения лекарственного препарата при постоянной скорости обеспечивают выдерживание концентрации лекарственного препарата в крови в течение продолжительного периода времени. В одном варианте осуществления скорость высвобождения модулируют для получения статического или по существу статического высвобождения в течение, по меньшей мере, определенного периода времени. В еще одном варианте осуществления скорость высвобождения является статической или по существу статической в течение, по меньшей мере, определенного периода времени при отсутствии или по существу отсутствии начального взрывного высвобождения. В одном добавочном варианте осуществления скорость высвобождения является меньшей, чем 3 Смакс.-Смин..
В вариантах осуществления модулирование скорости высвобождения включает модулирование скорости высвобождения лекарственного препарата в диапазоне приблизительно 0,05-10 %/минута. Необходимо понимать то, что модулирование скорости высвобождения может относиться к скорости совокупного высвобождения и/или скорости начального высвобождения. Другими словами, могут быть модулированы один или оба представителя, выбираемые из скорости совокупного высвобождения или скорости начального высвобождения. В других вариантах осуществления скорость высвобождения модулируют в диапазоне приблизительно 0,5-10 %/минута, приблизительно 1-10 %/минута, приблизительно 2-10 %/минута, приблизительно 5-10 %/минута, приблизительно 0,5-20 %/минута, приблизительно 1-20 %/минута, приблизительно 2-20 %/минута или приблизительно 5-20 %/минута. В конкретных, но неограничивающих вариантах осуществления скорость высвобождения модулируют с достижением приблизительно 0,05 %/минута, приблизительно 0,5 %/минута, приблизительно 1 %/минута, приблизительно 2 %/минута, приблизительно 3 %/минута, приблизительно 4 %/минута, приблизительно 5 %/минута, приблизительно 6 %/минута, приблизительно 7 %/минута, приблизительно 8 %/минута, приблизительно 9 %/минута, приблизительно 10 %/минута или приблизительно 20 %/минута. В вариантах осуществления величина в % является величиной в % (масс.).
В вариантах осуществления модулирование скорости высвобождения включает модулирование скорости высвобождения лекарственного препарата в диапазоне приблизительно 0,25-40 мкг/час/см2. Необходимо понимать то, что модулирование скорости высвобождения может относиться к скорости совокупного высвобождения и/или скорости начального высвобождения. Другими словами, могут быть модулированы один или оба представителя, выбираемые из скорости совокупного высвобождения или скорости начального высвобождения. В других вариантах осуществления скорость высвобождения модулируют в диапазоне приблизительно 0,5-30 мкг/час/см2, приблизительно 2-40 мкг/час/см2, приблизительно 2-30 мкг/час/см2, приблизительно 2-25 мкг/час/см2, приблизительно 2-20 мкг/час/см2, приблизительно 2-15 мкг/час/см2, приблизительно 2-10 мкг/час/см2, приблизительно 2-8 мкг/час/см2, приблизительно 2-6 мкг/час/см2, приблизительно 2-5 мкг/час/см2, приблизительно 2-4 мкг/час/см2, приблизительно 2-3 мкг/час/см2, приблизительно 5-30 мкг/час/см2, приблизительно 5-25 мкг/час/см2, приблизительно 5-20 мкг/час/см2, приблизительно 5-15 мкг/час/см2, приблизительно 5-10 мкг/час/см2, приблизительно 5-8 мкг/час/см2, приблизительно 5-6 мкг/час/см2, приблизительно 10-40 мкг/час/см2, приблизительно 10-30 мкг/час/см2, приблизительно 10-25 мкг/час/см2, приблизительно 10-20 мкг/час/см2, приблизительно 10-15 мкг/час/см2, приблизительно 15-40 мкг/час/см2, приблизительно 15-30 мкг/час/см2, приблизительно 15-25 мкг/час/см2, приблизительно 15-20 мкг/час/см2, приблизительно 20-30 мкг/час/см2 или приблизительно 20-25 мкг/час/см2. В других вариантах осуществления скорость высвобождения модулируют с достижением менее, чем приблизительно 30 мкг/час/см2, приблизительно 20 мкг/час/см2, приблизительно 15 мкг/час/см2, приблизительно 10 мкг/час/см2, приблизительно 8 мкг/час/см2, приблизительно 6 мкг/час/см2 или приблизительно 5 мкг/час/см2.
В дополнительных добавочных вариантах осуществления скорость начального высвобождения подстраивают или модулируют в диапазоне приблизительно 0,25-10 мкг/час/см2, приблизительно 0,5-10 мкг/час/см2, приблизительно 1-10 мкг/час/см2, приблизительно 2-10 мкг/час/см2 или приблизительно 1-10 мкг/час/см2.
В одном варианте осуществления полимер представляет собой состав или смесь из низкомолекулярных полимеров (НМП) и высокомолекулярных полимеров (ВМП). Соотношение между полимерами НМП и ВМП может быть подстроено для модифицирования профиля скорости высвобождения лекарственного препарата. Соотношение между полимерами НМП и ВМП может быть подстроено для создания желательного профиля скорости высвобождения. В одном предпочтительном варианте осуществления соотношение между полимерами НМП и ВМП подстраивают для получения постоянного (например, соответствующего нулевому порядку) высвобождения лекарственного препарата. В еще одном предпочтительном варианте осуществления соотношение между полимерами НМП и ВМП подстраивают для обеспечения высвобождения лекарственного препарата, характеризующегося отсутствием взрывного высвобождения. В еще одном другом варианте осуществления соотношение между полимерами НМП и ВМП подстраивают для модифицирования или модулирования скорости начального высвобождения лекарственного препарата при отсутствии значительного воздействия на скорость замедленного высвобождения.
Обычно биоразлагаемые НМ-полимеры быстро разлагаются, и полимерные матрицы, полученные из НМ-полимеров, приводят к получению высокой скорости высвобождения для лекарственных препаратов, растворенных или суспендированных в матрице. Наоборот, биоразлагаемые ВМ-полимеры разлагаются медленнее и обеспечивают получение низкой скорости высвобождения для лекарственных препаратов, растворенных или суспендированных в матрице ВМ-полимера. Полимер НМП характеризуется меньшим переплетением в сопоставлении с полимером ВМП, который обычно обладает более пористой структурой. Для смесей из полимеров НМП и ВМП полимер НМП может «закупоривать» свободный объем в структуре полимера ВМП.
Использующиеся полимеры могут характеризоваться широкими спектром и диапазоном молекулярных масс. В одном варианте осуществления полимер НМП имеет молекулярную массу, составляющую приблизительно 1000-10000 Да. В конкретных вариантах осуществления полимер НМП имеет молекулярную массу, составляющую приблизительно 1000 Да, приблизительно 2000 Да, приблизительно 3000 Да, приблизительно 4000 Да, приблизительно 5000 Да, приблизительно 6000 Да, приблизительно 7000 Да, приблизительно 8000 Да, приблизительно 9000 Да или приблизительно 10000 Да. В других вариантах осуществления полимер НМП имеет молекулярную массу, составляющую приблизительно 1000-5000 Да. В конкретном варианте осуществления полимер НМП представляет собой полилактид, имеющий молекулярную массу, составляющую приблизительно 1000 Да. В одном варианте осуществления полимер ВМП имеет молекулярную массу, составляющую приблизительно 50-300000 Да. В других вариантах осуществления полимер ВМП имеет молекулярную массу, составляющую приблизительно 50-70000 Да. В добавочных вариантах осуществления полимер ВМП имеет молекулярную массу, составляющую приблизительно 200-300000 Да. В конкретных, но неограничивающих вариантах осуществления полимер ВМП имеет молекулярную массу, составляющую приблизительно 50000 Да, приблизительно 60000 Да или приблизительно 70000 Да.
Подстраивание смеси или доли полимера НМП и полимера ВМП в матрице гидрофобного полимера могло бы значительно изменить профиль высвобождения лекарственного препарата. Как это описывается в примере 5, получали микроструктурные чипы, содержащие лекарственный препарат в матрице полимера PLGA и включающие соотношение между полимерами НМП и ВМП 1:1 или соотношение между полимерами НМП и ВМП 4:1. Полимер ВМП имел молекулярную массу, составляющую приблизительно 76000-120000 Да. Скорость высвобождения из чипов определяли в результате погружения чипа в фосфатный буфер и отбора образцов в конкретные моменты времени и анализирования уровня содержания лекарственного препарата в образце при использовании метода ВЭЖХ. Фиг. 7 представляет собой график скорости высвобождения лекарственного препарата в мкг/час/см2 для микроструктурных чипов, содержащих полимеры НМП/ВМП при 1:1 () и полимеры НМП/ВМП при 4:1 (), с течением времени в часах. Рецептура при 1:1 характеризовалась наличием начального взрывного высвобождения, составляющего приблизительно 18-25 мкг/час/см2. Рецептура при 4:1 характеризовалась наличием начального взрывного высвобождения в диапазоне от малого до нулевого при скорости начального высвобождения, составляющей приблизительно 3-6 мкг/час/см2. Рецептура 1:1 характеризовалась высвобождением лекарственного препарата в течение приблизительно 30 часов, а рецептура при 4:1 характеризовалась высвобождением лекарственного препарата в течение, по меньшей мере, приблизительно 56 часов.
Скорость высвобождения лекарственного средства может быть модулирована при использовании соотношения лекарственный препарат/полимер в матрице с конфигурацией DIT. В особенности чувствительной к данному соотношению является скорость начального высвобождения лекарственного препарата. В результате изменения соотношения лекарственный препарат/полимер могут быть достигнуты различные профили скоростей высвобождения.
Как это продемонстрировано на фигуре 8, профиль с более медленным начальным высвобождением и более статической скоростью высвобождения получают при меньшем соотношении лекарственный препарат/полимерная матрица. Рецептура, характеризующаяся низким соотношением лекарственный препарат/полимер, демонстрировала скорость начального высвобождения, составляющую приблизительно 5-8 мкг/час/см2, в то время как рецептура, характеризующаяся высоким соотношением лекарственный препарат/полимер, демонстрировала скорость начального высвобождения, составляющую приблизительно 18-25 мкг/час/см2.
Как это описывается в примере 3, воздействие уровня содержания лекарственного препарата и соотношения между лекарственным препаратом и полимером на скорость высвобождения лекарственного препарата исследовали в результате погружения микроструктурных чипов в фосфатный буфер, отбора образцов в конкретные моменты времени и анализирования уровня содержания лекарственного препарата в образце при использовании метода ВЭЖХ. Фиг. 4 представляет собой график высвобождения клонидина в % из микроструктурного чипа с течением времени в минутах. Получали чипы, характеризующиеся соотношениями 44% клонидина/10% полимера PLGA () (включая перемешивание), 44% клонидина/10% полимера PLGA (), 30% клонидина/10% полимера PLGA (), 20% клонидина/25% полимера PLGA () и 15% клонидина/25% полимера PLGA (). Чип MSA, характеризующийся уровнями содержания лекарственного препарата клонидина 44% или 30%, демонстрировал приблизительно 55%-ное увеличение процентной величины высвобождения лекарственного препарата по истечении 120 минут в сопоставлении с чипом MSA, содержащим 15% клонидина. Чип MSA, характеризующийся уровнями содержания лекарственного препарата клонидина 44% или 30%, демонстрировал приблизительно 30%-ное увеличение процентной величины высвобождения лекарственного препарата по истечении 360 минут в сопоставлении с чипом MSA, содержащим 15% клонидина. Чип MSA, характеризующийся уровнем содержания лекарственного препарата клонидина 20%, демонстрировал приблизительно 15-20%-ное увеличение процентной величины высвобождения лекарственного препарата по истечении 120, 240 или 360 минут в сопоставлении с чипом MSA, содержащим 15% клонидина. Чип MSA, характеризующийся уровнями содержания лекарственного препарата клонидина 44% или 30%, демонстрировал приблизительно 35-40%-ное увеличение процентной величины высвобождения лекарственного препарата по истечении 120 минут в сопоставлении с чипом MSA, содержащим 20% клонидина. Чип MSA, характеризующийся уровнями содержания лекарственного препарата клонидина 44% или 30%, демонстрировал приблизительно 25%-ное увеличение процентной величины высвобождения лекарственного препарата по истечении 240 минут в сопоставлении с чипом MSA, содержащим 20% клонидина. Чип MSA, характеризующийся уровнями содержания лекарственного препарата клонидина 44% или 30%, демонстрировал приблизительно 10-15%-ное увеличение процентной величины высвобождения лекарственного препарата по истечении 360 минут в сопоставлении с чипом MSA, содержащим 20% клонидина.
Как это видно на Фиг. 4, получали две рецептуры, характеризующиеся соотношением 44% клонидина/10% полимера PLGA. Для одной рецептуры () среду высвобождения перемешивали. Рецептуру можно перемешивать постоянно во время высвобождения или во время отбора образца. Для второй рецептуры () использовали умеренное встряхивание. Как видно на Фиг. 4, среда высвобождения является по существу гомогенной при отсутствии значительного нарастания градиента концентрации лекарственного средства в области задействованного при высвобождении чипа MSA по обоим способам.
Как это описывается в примере 5, получали микроструктурные чипы, содержащие клонидин в матрице полимера PLGA при высоком соотношении между лекарственным препаратом и полимером и низком соотношении между лекарственным препаратом и полимером. Скорость высвобождения для чипов определяли в результате погружения чипа в фосфатный буфер и отбора образцов в конкретные моменты времени и анализирования уровня содержания лекарственного препарата в образце при использовании метода ВЭЖХ. Фиг. 8 представляет собой график скорости высвобождения лекарственного препарата в мкг/час/см2 для микроструктурных чипов, характеризующихся высоким соотношением лекарственный препарат/полимер () или низким соотношением лекарственный препарат/полимер (), с течением времени в часах. Чип, содержащий рецептуру, характеризующуюся высоким соотношением между лекарственным препаратом и полимером, демонстрировал начальное взрывное высвобождение, составляющее приблизительно 18-27 мкг/час/см2. Рецептура, характеризующаяся низким соотношением между лекарственным препаратом и полимером, демонстрировала начальное взрывное высвобождением в диапазоне от малого до нулевого при скорости начального высвобождения, составляющей приблизительно 5-7 мкг/час/см2. Рецептура, характеризующаяся высоким соотношением между лекарственным препаратом и полимером, демонстрировала высвобождение лекарственного препарата в течение приблизительно 32 часов, а рецептура, характеризующаяся низким соотношением между лекарственным препаратом и полимером, демонстрировала высвобождение лекарственного препарата в течение, по меньшей мере, приблизительно 56 часов.
В вариантах осуществления соотношение между лекарственным препаратом и полимером может быть подстроено для модулирования скорости высвобождения лекарственного препарата из полимерной матрицы. Необходимо понимать то, что соотношение между лекарственным препаратом и полимером может быть уменьшенным в целях уменьшения скорости высвобождения, в особенности для уменьшения скорости начального высвобождения. Кроме того, необходимо понимать то, что соотношение между лекарственным препаратом и полимером может быть увеличенным в целях увеличения скорости высвобождения, в особенности для увеличения скорости начального высвобождения. В вариантах осуществления либо соотношение между лекарственным средством и полимером в полимерной матрице, либо соотношение между полимером и лекарственным средством в полимерной матрице находятся в диапазоне от приблизительно 1:1 до приблизительно 1:25. В добавочных вариантах осуществления соотношение находится в диапазоне приблизительно 1:1-1:20, приблизительно 1:1-1:15, приблизительно 1:1-1:10, приблизительно 1:1-1:6, приблизительно 1:1-1:5, приблизительно 1:1-1:4, приблизительно 1:1-1:3, приблизительно 1:1-1:2; приблизительно 1:2-1:25, приблизительно 1:2-1:20, приблизительно 1:2-1:15, приблизительно 1:2-1:10, приблизительно 1:2-1:6, приблизительно 1:2-1:5, приблизительно 1:2-1:4, приблизительно 1:2-1:3, приблизительно 1:4-1:25, приблизительно 1:4-1:20, приблизительно 1:4-1:15, приблизительно 1:4-1:10, приблизительно 1:4-1:6, приблизительно 1:4-1:5. В конкретных неограничивающих вариантах осуществления соотношение между лекарственным средством и полимером в полимерной матрице или соотношение между полимером и лекарственным средством в полимерной матрице составляют приблизительно 1:1, приблизительно 1:2, приблизительно 1:3, приблизительно 1:4, приблизительно 1:5, приблизительно 1:6, приблизительно 1:7, приблизительно 1:8, приблизительно 1:9, приблизительно 1:10, приблизительно 1:15, приблизительно 1:20, приблизительно 1:25 и более.
Необходимо понимать то, что способы модулирования скорости высвобождения могут быть объединены без ограничения. Говоря конкретно, скорость высвобождения может быть модулирована или подстроена при использовании любого одного из объединенных или раздельных способов, описанных в настоящем документе, включая добавление гидрофильного компонента к полимерной матрице, подстраивание соотношения между лекарственным препаратом и полимером в полимерной матрице, использование смеси из полимеров НМП и ВМП и/или подстраивание соотношения полимеров в полимерной матрице, выбор растворителя при получении полимерной матрицы и/или тепловую обработку.
В еще одном аспекте микроструктурные чипы обеспечивают достижение увеличенного уровня содержания лекарственного препарата. Множество микроструктурных чипов включает часть с конфигурацией DIT, которая проникает в кожу, и проксимальный слой или слой опоры, который не проникает в кожу. Уровень содержания лекарственного препарата, помимо прочего, ограничивается объемом с конфигурацией DIT (или проникающей частью) у микроструктур. Лекарственные формы с замедленным высвобождением, в частности, могут потребовать повышенного уровня содержания при дозировке в микроструктурном чипе, поскольку лекарственное средство вводится в течение продленного периода времени. В одном варианте осуществления уровень содержания при дозировке в микроструктурных чипах и/или дозу, доставляемую из чипов, увеличивают в результате модифицирования способа получения микроструктурных чипов и/или модифицирования конфигурации микроструктурного чипа. В еще одном варианте осуществления профиль скорости высвобождения модифицируют при использовании микроструктурных чипов, полученных при использовании модифицированного способа.
Множество прежних микроструктурных чипов обеспечивают получение конфигурации DIT, где лекарственный препарат вводят в проникающую часть (Фиг. 11А). Модифицирование конфигурации элемента микроструктуры для получения уровня содержания лекарственного препарата в совокупной микроструктурной части (проникающей и непроникающей частях), как на Фиг. 11В, или для получения уровня содержания лекарственного препарата в совокупной микроструктурной части (проникающей и непроникающей частях), а также, по меньшей мере, в части слоя опоры, как на Фиг. 11С, обеспечивает получение большего объема микроструктурного чипа, содержащего лекарственный препарат.
Конфигурации на Фиг. 11В и 11С также обеспечивают замедленное высвобождение размещенного лекарственного препарата. Необходимо понимать то, что конфигурации на Фиг. 11В и 11С могут обеспечивать замедленное высвобождение лекарственного средства для микроструктурных чипов в случае микрочипов с замедленным высвобождением, описанных в настоящем документе, так же, как и в случае известных микрочипов, таких, как варианты, описанные, помимо прочего, в публикации США № U.S. 2008/0269685 и публикации U.S. 2011/0276028.
Кроме того, конфигурации на Фиг. 11В (вариант осуществления с конфигурацией «целый элемент MS») и 11С (вариант осуществления с конфигурацией «целый элемент MS плюс») могут быть использованы для модулирования или подгонки скорости высвобождения лекарственного препарата. В одном варианте осуществления конфигурацию «целый элемент MS» или «целый элемент MS плюс» используют для обеспечения замедленного высвобождения лекарственного препарата при наличии или при отсутствии начального взрывного высвобождения. Необходимо понимать то, что конфигурации «целый элемент MS» или «целый элемент MS плюс» могут быть использованы совместно с любыми или всеми способами подстраивания скорости высвобождения лекарственного препарата в соответствии с представленным выше описанием.
Как это продемонстрировано на Фиг. 12, множество настоящих микроструктурных чипов обеспечивает быструю доставку лекарственного препарата, включенного в часть элементов микроструктуры, которая проникает в кожу. Проникающая часть может быстро растворяться и быстро высвобождать лекарственный препарат. После этого чип может быть удален по истечении определенного периода времени нанесения на/в кожу, например, 5-15 минут. В одном варианте осуществления конфигурация «целый элемент MS» или «целый элемент MS плюс» обеспечивает начальное высвобождение лекарственного препарата из проникающей части элемента микроструктуры и замедленное высвобождение из непроникающих частей. Как это видно на Фиг. 12В и 12С, микроструктурный чип, характеризующийся повышенным уровнем содержанием лекарственного препарата, (конфигурации «целый элемент MS», как на Фиг. 12В, или «целый элемент MS плюс», как на Фиг. 12С) наносят на кожу пациента. Проникающая часть элемента микроструктуры растворяется и высвобождает лекарственный препарат относительно быстро. Чип остается на месте, и непроникающая часть элементов микроструктуры с конфигурациями как «целый элемент MS», так и «целый элемент MS плюс» растворяется и просачивается в кожу. Необходимо понимать то, что каналы или поры, полученные в результате введения элементов микроструктуры в кожу, будут оставаться в коже в течение определенного периода времени по завершении растворения проникающей части. Таким образом, лекарственный препарат, растворенный из непроникающей части и/или слоя опоры, может быть доставлен в роговой слой. В зависимости от обратной диффузии воды и просачивания лекарственного препарата в кожу непроникающая часть и/или слой опоры могут растворяться более медленно, чем проникающая часть. Таким образом, профиль высвобождения лекарственного препарата может быть модифицирован для доставки лекарственного препарата при более низкой скорости в сопоставлении с доставкой из проникающей части. Кроме того, необходимо понимать то, что проникающая часть, непроникающая часть и/или слой опоры могут быть модифицированы для подстраивания скорости высвобождения, например, при использовании описанных выше способов. В других вариантах осуществления проникающую часть получают из биоразлагаемой, растворимой в воде полимерной матрицы, как это известно на современном уровне техники, а непроникающую часть и/или слой опоры получают из биоразлагаемой нерастворимой в воде полимерной матрице в соответствии с представленным выше описанием.
Микроструктурные чипы могут быть получены с применением любых подходящих для использования средств, известных на современном уровне техники. Способ отливки микроструктурного чипа, содержащего лекарственный препарат, введенный в проникающие части элементов микроструктуры, как это продемонстрировано на Фиг. 11А, описывается в примере 7. В одном варианте осуществления микроструктурные чипы получают в результате растворения лекарственной субстанции API и вспомогательных веществ в водном буфере в соответствии с описанием в примере 6. В вариантах осуществления вспомогательные вещества могут являться любым одним представителем или любой комбинацией из структурообразующего полимера, сахара, который может стабилизировать лекарственную субстанцию API и/или пластифицировать структурообразующий полимер, поверхностно-активного вещества и/или антиоксиданта. В неограничивающих вариантах осуществления лекарственная субстанция API может представлять собой полипептиды, такие как паратиреоидный гормон человека (1-34) [hPTH(1-34)] (ММ 4118), белки, такие как гормон роста человека (hGH) (ММ ~22000), антитела (ММ ~150000) или вакцину, включающую сопряженную антигенную детерминанту, на белковом носителе с рецептурой, составленной при использовании или без использования адъюванта. Примерами структурообразующих полимеров являются гидрофильные, растворимые в воде полимеры, такие как полисахариды, подобные продуктам Dextran 70, Dextran 40, Dextran 10, Hetastarch, Tetrastarch, производные целлюлозы и другие растворимые в воде полимеры, подобные поливинилпирролидону, поливиниловому спирту, полиэтиленгликолю, сополимеру этиленгликоля и пропиленгликоля (Pluronic®) и/или блок-сополимерам PLGA-PEG. Сахара могут исполнять функцию стабилизатора для биологических лекарственных субстанций API, подобных пептидам, белкам и антителам, и/или могут исполнять функцию пластификатора. Примеры сахаров включают сорбит, сахарозу, трегалозу, фруктозу и/или декстрозу. В случае использовании в качестве структурообразующего полимера в полимерной матрице продуктов Dextran, Hetastarch и/или Tetrastarch предпочтительным сахаром будет сорбит, поскольку он не только стабилизирует лекарственную субстанцию API, но также и пластифицирует полимерную матрицу, делая ее менее хрупкой. В некоторых случаях в рецептуре для конфигурации DIT может потребоваться поверхностно-активное вещество для изменения поверхностного натяжения и/или уменьшения адсорбции и денатурации белка на межфазных поверхностях. Примеры поверхностно-активных веществ включают продукты Polysorbate 20 и Polysorbate 80. Некоторые лекарственные субстанции API могут быть восприимчивыми к окислению либо в жидкой рецептуре для конфигурации DIT, либо в твердой форме с конфигурацией DIT. Примеры антиоксидантов включают нижеследующее, но не ограничиваются только этим: метионин, цистеин, ацетат D-альфа-токоферола, кислота EDTA и/или витамин Е. Примеры жидких рецептур для отливки, содержащих лекарственную субстанцию API, представлены в таблице 1 и описаны в примере 6.
В примере 8 описывается способ отливки для получения микроструктурных чипов, содержащих лекарственный препарат, введенный в полный элемент микроструктуры, как это продемонстрировано на Фиг. 11В. Говоря вкратце, приблизительно 70 мкл жидкого раствора для отливки, такого как варианты, описанные в таблице 3, дозируют на форму для отливки, имеющую в себе множество полостей, покрывают плоской поверхностью для распределения рецептуры, и рецептура перемещается в полости. Жидкий раствор для отливки характеризуется уровнем содержания твердого вещества, большим, чем 20% (масс./масс.). При высушивании твердое вещество заполняет основную часть элементов микроструктуры. Полости могут быть заполнены в результате компримирования или при использовании растворимого газа, такого как СО2 или СН4. Форму для отливки обтирают и высушивают при использовании двух стадий первичного высушивания. Форму для отливки сначала располагают в камере с регулируемой влажностью, характеризующейся повышенной влажностью, соответствующей приблизительно 10-95% относительной влажности, на 1-30 минут при комнатной температуре. В одном варианте осуществления влажность в камере контролируемо выдерживают на уровне 85% относительной влажности. Во-вторых, форму для отливки располагают в печи, такой как инкубаторная печь, при 32°С на приблизительно 30 минут. Рецептуру слоя опоры отливают на высушенной рецептуре лекарственного препарата для соединения рецептур лекарственных препаратов. Примеры рецептур слоя опоры представлены в таблице 4 в примере 6. Форму для отливки, включающую слой опоры, высушивают в печи в течение приблизительно 30-90 минут. В одном варианте осуществления форму для отливки высушивают в конвекционной печи. Необходимо понимать то, что печь может использовать для высушивания любой вариант действий, выбираемый из конвекции, проводимости или излучения. В одном варианте осуществления форму для отливки высушивают при повышенной температуре, составляющей приблизительно 5-50°С. В одном конкретном варианте осуществления форму для отливки высушивают в конвекционной печи при приблизительно 45°С.
Микроструктурные чипы с конфигурацией «целый элемент MS» также могут включать подложку в соответствии с представленным выше описанием. В примере 8 УФ-отверждаемый клей диспергируют на слое опоры, покрывают при использовании листа пленки из поликарбоната (РС) в 5 мм и отверждают при использовании системы UV Fusion. Чип подвергают воздействию стадии конечного высушивания в вакууме (приблизительно 0,05 торр) в течение ночи. Стадия конечного высушивания может быть проведена при комнатной температуре или при повышенной температуре, например, 35°С. Чип извлекают из формы для отливки и из него штампом высекают чипы в 1-2 см2. Микроструктурные чипы могут быть герметизированы в контейнере для хранения. В одном варианте осуществления чипы MSA герметизируют индивидуально в пакете из материала Polyfoil. Необходимо понимать то, что пакет может быть герметизирован в азотной атмосфере.
В примере 9 описывается способ отливки для получения микроструктурных чипов, содержащих лекарственный препарат, введенный в целый элемент микроструктуры плюс по меньшей мере часть слоя опоры, как это продемонстрировано на Фиг. 11С. Говоря вкратце, приблизительно 70 мкл жидкого раствора для отливки, такого как варианты, описанные в таблице 3, дозируют на форме для отливки, имеющей в себе множество полостей. В одном варианте осуществления в соответствии с описанием в примере 9 диск из полимера РЕТ, имеющий круглое отверстие, располагают на силиконовой форме для отливки. Приблизительно 50 мкл жидкого раствора для отливки в соответствии с описанием в таблице 3 в примере 6 дозируют на форму для отливки, покрывают плоской поверхностью для распределения рецептуры, и рецептура перемещается в полости/полости заполняются. Полости могут быть заполнены в результате компримирования или при использовании растворимого газа, такого как СО2 или СН4. Форму для отливки обтирают и высушивают при использовании двух стадий первичного высушивания. Форму для располагают в печи, такой как инкубаторная печь, при 5-50°С. Лекарственный препарат вводят в целую микроиглу и часть слоя опоры. Рецептуру слоя опоры отливают на высушенной рецептуре лекарственного препарата. Примеры рецептур слоя опоры представлены в таблице 4 в примере 6. Форму для отливки высушивают в печи в течение приблизительно 30-120 минут. В одном варианте осуществления форму для отливки высушивают при повышенной температуре, составляющей приблизительно 5-50°С. В одном конкретном варианте осуществления форму для отливки высушивают в конвекционной печи при приблизительно 45°С. Форма для отливки перед размещением в печи может быть расположена в камере со сжатым сухим воздухом на приблизительно 30 минут при контролируемо выдерживаемом расходе воздуха.
В еще одном варианте осуществления слой лекарственного препарата и слой опоры могут быть изготовлены в одну стадию в соответствии с иллюстрацией на Фиг. 13. В данном варианте осуществления форма для отливки предпочтительно имеет продленную или повышенную боковую сторону для обеспечения отливки интегрированных элемента микроструктуры и слоя опоры. Форма для отливки может быть получена при наличии боковых сторон или может включать барьер, расположенный вокруг полостей на верху формы для отливки. Рецептуру для отливки дозируют в форму для отливки, имеющую повышенные боковые стороны, и высушивают для получения интегрированных элемента микроструктуры и неполного слоя опоры, содержащих лекарственный препарат, введенный в них. Форму для отливки высушивают в соответствии с представленным выше описанием и на неполный слой опоры отливают полный слой опоры.
Микроструктурные чипы с конфигурацией «целый элемент MS плюс» также могут включать подложку в соответствии с представленным выше описанием. В примере 9 УФ-отверждаемый клей диспергируют на слое опоры, покрывают при использовании листа пленки из поликарбоната (РС) в 5 мм и отверждают при использовании системы UV Fusion. Чип подвергают воздействию стадии конечного высушивания в вакууме (приблизительно 0,05 торр) в течение ночи. Стадия конечного высушивания может быть проведена при комнатной температуре или при повышенной температуре, например, 35°С. Чип извлекают из формы для отливки и из него штампом высекают чипы в 1-2 см2. Микроструктурные чипы могут быть герметизированы в контейнере для хранения. В одном варианте осуществления чипы MSA герметизируют индивидуально в пакете из материала Polyfoil. Необходимо понимать то, что пакет может быть герметизирован в азотной атмосфере.
Микроструктурные чипы, имеющие конфигурацию «целый элемент MS плюс» и содержащие гормон РТН, могут быть получены в соответствии с примером 9. Чип MSA, имеющий конфигурацию «целый элемент MS плюс», характеризуется значительно большим уровнем содержания лекарственного препарата, чем микроструктурные чипы с конфигурацией DIT. Чип MSA с конфигурацией «целый элемент MS плюс» также характеризуется значительно большим уровнем содержания лекарственного препарата, чем микроструктурные чипы с конфигурацией «целый элемент MS». Уровень содержания лекарственного препарата для чипов с конфигурацией «целый элемент MS плюс», содержащих гормон РТН, предположительно составляет приблизительно 450 мкг/см2 для конфигурации «полный элемент MS плюс» в сопоставлении с 45-49 мкг/см2 для конфигурации «целый элемент MS» и 32 мкг/см2 для конфигурации DIT. Уровень содержания лекарственного препарата для конфигурации «целый элемент MS плюс» будет увеличиваться приблизительно на 650-900% в сопоставлении с тем, что имеет место для конфигурации «полный элемент MS», и приблизительно на 420% в сопоставлении с тем, что имеет место для чипов с конфигурацией DIT, в случае чипов, содержащих гормон РТН.
В. Микроструктурные чипы для продленного ношения
В одном варианте осуществления настоящие элементы микроструктуры являются подходящими для использования при продленном ношении. Микрочипы для продленного ношения могут оказаться подходящими для использования при замедленной доставке лекарственных препаратов или агентов и/или при обеспечении полной доставки лекарственного препарата или агента, например, при обеспечении достаточного разложения биоразлагаемого элемента микроструктуры в целях высвобождения всего или основного количества лекарственного препарата или агента. Улучшение адгезии между микрочипом и кожей пациента может привести к улучшению или внести свой вклад в улучшение эффективности доставки лекарственного препарата. Микрочипы обычно прилепляют к коже для обеспечения доставки лекарственных препаратов при использовании слоя клея по периметру микрочипа и/или при использовании клеящейся опоры, которая располагается поверх края микрочипа и выступает за него. Данные способы могут оказаться неподходящими для использования в случае областей применения при продленном ношении, поскольку элементы микроструктуры не фиксируются на коже пациента, и чип может быть стянут или отделен от кожи, по меньшей мере, в некоторых из областей. Это является в особенности вероятным для областей микрочипа, которые больше удалены от клея периметра, таких как центр чипа.
Микрочипы настоящего варианта осуществления включают по меньшей мере один клей для прилепления чипа к коже в течение желательного периода времени. Предпочтительно клей включают в виде части самого микрочипа или располагают или делают доступным во внутренней области микрочипа вместо нанесения по периметру микрочипа. В одном варианте осуществления геометрию микроструктурного чипа модифицируют для обеспечения вхождения клея в контакт с кожей в одном или нескольких местах в районе микроструктурного чипа или в его внутренней области. Во втором варианте осуществления слой клея включают в компонент конструкции микроструктурного чипа.
В одном варианте осуществления клеем являются медицинский клей, тканевой клей и/или хирургический клей. В других вариантах осуществления клеем является медицинский клей, такой как варианты, использующиеся для прилепления медицинских устройств к коже. Подходящие для использования медицинские клеи включают нижеследующее, но не ограничиваются только этим: акриловые клеи, клеи на силиконовой основе, гидрогелевые клеи и синтетические эластомерные клеи. В одном варианте осуществления тканевой клей представляет собой биоадгезивный полимер. Подходящие для использования тканевые клеи включают нижеследующее, но не ограничиваются только этим: цианоакрилатные полимеры. Подходящие для использования цианоакрилатные полимеры включают нижеследующее, но не ограничиваются только этим: н-бутил-2-цианоакрилат (например, продукты Hystoacryl®, PeriAcryl®), 2-октилцианоакрилат (например, продукты Dermabond®, SurgiSeal) и изобутилцианоакрилат. В еще одном варианте осуществления клей представляет собой фибриновый герметик. В одном добавочном варианте осуществления клей представляет собой биоактивную пленку. В еще одном добавочном варианте осуществления клеем является акриловый клей, склеивающий при надавливании. В дополнительных добавочных вариантах осуществления клеем является клей на каучуковой основе. Предпочтительно клей является нераздражающим и/или несенсибилизирующим. Клей по мере надобности может быть выбран исходя из прочности при склеивании и/или на отслаивание для прилепления микроструктурного чипа к коже. В некоторых вариантах осуществления клей является воздухопроницаемым.
Необходимо понимать то, что клей может потребовать наличия добавочного компонента для достижения адгезии, такого как в случае двухкомпонентного клея. В других вариантах осуществления клей прилепляет после контакта с водой или сырой поверхностью. В дополнительных добавочных вариантах осуществления клей активируют в результате воздействия давления, тепла, (УФ- или видимого) излучения, биохимических реакций или комбинации из способов активирования. В одном варианте осуществления клеем является перманентный клей. В других вариантах осуществления клей разрабатывают для уменьшения его адгезии с течением времени. В еще одном варианте осуществления адгезия у клея уменьшается с течением времени в соответствии с ожидаемым периодом ношения, что делает возможным более легкое удаление чипа. Клей может быть рассасывающимся или разлагающимся, чему свойственно одно преимущество, заключающееся в легкости удаления чипа при рассасывании или разложении клея.
В одном варианте осуществления покрытие из клея, по меньшей мере, не полностью наносят по меньшей мере на часть элементов микроструктуры чипа. В вариантах осуществления для нанесения покрытия на элементы микроструктуры используют один или несколько клеев. В других вариантах осуществления на часть элементов микроструктуры наносят покрытие из одного клея, а на другие элементы микроструктуры наносят покрытие из добавочного клея. Покрытие на элементы микроструктуры может быть нанесено в форме чередования, или покрытия могут быть нанесены в виде рисунка. Например, более прочный клей может чередоваться с менее прочным клеем. В альтернативном варианте, рассасывающийся клей может чередоваться клеем, который таковым не является, в целях облегчения удаления чипа при все еще сохранении его прикрепления вплоть до удаления. Необходимо понимать то, что покрытие может быть нанесено на всей или части по меньшей мере части элементов микроструктуры в чипе.
В вариантах осуществления, по меньшей мере, неполное покрытие из клея наносят, по меньшей мере, на приблизительно 10-100% элементов микроструктуры в чипе. В других вариантах осуществления покрытие из клея наносят, по меньшей мере, на приблизительно 25-30%, приблизительно 25-40%, приблизительно 25-50%, приблизительно 25-60%, приблизительно 25-70%, приблизительно 25-75%, приблизительно 25-80%, приблизительно 25-90%, приблизительно 25-95%, приблизительно 30-100%, приблизительно 30-40%, приблизительно 30-50%, приблизительно 30-60%, приблизительно 30-70%, приблизительно 30-75%, приблизительно 30-80%, приблизительно 30-90%, приблизительно 30-95%, приблизительно 40-100%, приблизительно 40-50%, приблизительно 40-60%, приблизительно 40-70%, приблизительно 40-75%, приблизительно 40-80%, приблизительно 40-90%, приблизительно 40-95%, приблизительно 50-100%, приблизительно 50-60%, приблизительно 50-70%, приблизительно 50-75%, приблизительно 50-80%, приблизительно 50-90%, приблизительно 50-95%, приблизительно 60-100%, приблизительно 60-70%, приблизительно 60-75%, приблизительно 60-80%, приблизительно 60-90%, приблизительно 60-95%, приблизительно 70-100%, приблизительно 70-75%, приблизительно 70-80%, приблизительно 70-90%, приблизительно 70-95%, приблизительно 80-100%, приблизительно 80-90%, приблизительно 80-95%, приблизительно 90-100%, приблизительно 90-95%, приблизительно 90-100% или приблизительно 95-100% элементов микроструктуры в чипе.
Как это продемонстрировано на Фиг. 14, по меньшей мере на часть элементов микроструктуры 10 наносят покрытие в виде покрытия из клея 12. В одном варианте осуществления, в котором элементы микроструктуры включают часть с конфигурацией DIT 16, покрытие из клея наносят по меньшей мере на часть с конфигурацией DIT. В других вариантах осуществления покрытие из клея наносят только на слой опоры или по меньшей мере на его часть. В альтернативном варианте, покрытие из клея наносят по меньшей мере на часть как части с конфигурацией DIT 16, так и слоя опоры 18. Покрытие из клея может находиться в непосредственном контакте со всеми элементами микроструктуры или их частью.
Покрытие может быть нанесено непосредственно на элементы микроструктуры или может быть отделено свободным пространством и/или промежуточным слоем, таким как слой промежуточного полимера.
В одном варианте осуществления покрытие из клея является пористым для обеспечения доставки, по меньшей мере, лекарственного препарата. Клей может дополнительно включать нижеследующее или быть сконфигурированным из него: перфорации, отверстия или просветы, по меньшей мере, на части покрытия 14. Данный вариант осуществления может оказаться подходящим для использования в случае биоразлагаемых элементов микроструктуры и/или тогда, когда лекарственный препарат не проходит легко через клей. Перфорации или отверстия могут иметь любые размер или форму, подходящие для использования при обеспечении прохождения лекарственного препарата и/или полимера элемента микроструктуры. Перфорации могут быть получены с применением любого подходящего для использования способа. В одном варианте осуществления перфорации получают механически и/или химически. В одном неограничивающем варианте осуществления для получения перфораций часть покрытия удаляют. В еще одном другом варианте осуществления перфорации получают в результате наложения маски на элементы микроструктуры и нанесения на микроструктурный чип покрытия распылением или окунанием и удаления маскирующего агента. В одном добавочном варианте осуществления, в котором покрытие наносят в рамках части способа отливки, форма для отливки микроструктуры может быть сконфигурирована таким образом, чтобы получающееся в результате покрытие включало бы перфорации или было бы ненепрерывным другим образом. Например, форма для отливки может включать выпячивания или другие элементы во внутренней области формы для отливки, которые покрытие не покрывает. Получающееся в результате покрытие будет не непрерывным, например, будет включать перфорации или отверстия. В других вариантах осуществления покрытие является не непрерывным, по меньшей мере, на части поверхности элемента микроструктуры. В еще одном варианте осуществления покрытие из клея на элементы микроструктуры наносят местами.
В еще одном варианте осуществления покрытие из клея наносят только на часть каждого элемента микроструктуры (элементов микроструктуры, на которые наносят покрытие). В одном варианте осуществления покрытие наносят по меньшей мере на часть дистального конца элементов микроструктуры. В еще одном варианте осуществления покрытие наносят по меньшей мере на часть проксимального конца. Покрытие может быть селективно нанесено с применением любых подходящих для использования способов, включающих нижеследующее, но не ограничивающихся только этим: нанесение покрытие распылением, нанесение покрытия окунанием, или может быть нанесено во время получения элементов микроструктуры. Кроме того, необходимо понимать то, что способы, использующиеся для нанесения на микроиглы покрытия из лекарственного средства, например, варианты, описанные в патенте США № 8,057,842, также могут быть использованы и для нанесения на элементы микроструктуры покрытия из клея. В случае получения элементов микроструктуры в результате отливки элементов микроструктуры в форме для отливки клей может быть добавлен в такой момент времени, чтобы покрытие было бы нанесено только на желательную часть элемента микроструктуры. Например, в случае нанесения покрытия на часть дистального кончика покрытие может быть добавлено в форму для отливки перед добавлением полимерных матрицы или матриц элементов микроструктуры. В случае нанесения покрытия на часть проксимального конца покрытие может быть добавлено к форме для отливки после добавления полимерной матрицы для дистального кончика. Как это продемонстрировано на Фиг. 15, элемент микроструктуры 10 включает неполное покрытие из клея 12, которое покрывает проксимальную часть элемента микроструктуры. В данном варианте осуществления элемент микроструктуры включает биоразлагаемый дистальный кончик 16 и бионеразлагаемую проксимальную часть 18. Покрытием из клея покрывают только проксимальную часть, которая не является биоразлагаемой. В данном варианте осуществления нет необходимости в использовании пористого клея или во включении перфораций в покрытие, поскольку на биоразлагаемую часть покрытия не наносят. Необходимо понимать то, что неполное покрытие может быть пористым и/или может включать ненепрерывные элементы в соответствии с представленным выше описанием. Кроме того, необходимо понимать то, что покрытие 12 могут включать только внешняя часть или поверхность проксимальной части 18 элементов микроструктуры.
В вариантах осуществления покрытие наносят, по меньшей мере, на приблизительно 10-100% элемента микроструктуры. В других вариантах осуществления покрытие из клея наносят, по меньшей мере, на приблизительно 25-30%, приблизительно 25-40%, приблизительно 25-50%, приблизительно 25-60%, приблизительно 25-70%, приблизительно 25-75%, приблизительно 25-80%, приблизительно 25-90%, приблизительно 25-95%, приблизительно 30-100%, приблизительно 30-40%, приблизительно 30-50%, приблизительно 30-60%, приблизительно 30-70%, приблизительно 30-75%, приблизительно 30-80%, приблизительно 30-90%, приблизительно 30-95%, приблизительно 40-100%, приблизительно 40-50%, приблизительно 40-60%, приблизительно 40-70%, приблизительно 40-75%, приблизительно 40-80%, приблизительно 40-90%, приблизительно 40-95%, приблизительно 50-100%, приблизительно 50-60%, приблизительно 50-70%, приблизительно 50-75%, приблизительно 50-80%, приблизительно 50-90%, приблизительно 50-95%, приблизительно 60-100%, приблизительно 60-70%, приблизительно 60-75%, приблизительно 60-80%, приблизительно 60-90%, приблизительно 60-95%, приблизительно 70-100%, приблизительно 70-75%, приблизительно 70-80%, приблизительно 70-90%, приблизительно 70-95%, приблизительно 80-100%, приблизительно 80-90%, приблизительно 80-95%, приблизительно 90-100%, приблизительно 90-95%, приблизительно 90-100% или приблизительно 95-100% элемента микроструктуры (элементов микроструктуры, на которые наносят покрытие). Необходимо понимать то, что данные процентные величины относятся к обоим вариантам осуществления, которые используют ненепрерывное покрытие из клея и/или неполное покрытие из клея.
В еще одном варианте осуществления покрытие из клея наносят, по меньшей мере, не полностью между, по меньшей мере, частью элементов микроструктуры в чипе. В одном варианте осуществления покрытие из клея наносят на подложку или опору между элементами микроструктуры. В еще одном варианте осуществления, продемонстрированном на Фиг. 16, покрытие наносят на подложку или опору 20 между элементами микроструктуры 10. В данном варианте осуществления покрытие также может быть нанесено, по меньшей мере, не полностью на проксимальную часть элементов микроструктуры 21. В данном неограничивающем варианте осуществления проксимальная часть 18 элемента микроструктуры является бионеразлагаемой, а дистальная часть 16, включающая по меньшей мере один агент, является биоразлагаемой. Необходимо понимать то, что покрытие может быть нанесено только на подложку или опору 20 между элементами микроструктуры. Кроме того, необходимо понимать то, что покрытие может быть нанесено на подложку или опору и всю бионеразлагаемую проксимальную часть там, где это имеется.
В еще одном варианте осуществления микроструктурный чип является слоистым и включает клей в виде одного слоя в чипе. Примеры вариантов осуществления, в которых геометрия элемента микроструктуры включает клей, продемонстрированы на Фиг. 17А-17В. В данном варианте осуществления клей включают в виде слоя на подложке или опоре, которые включают по меньшей мере одного представителя, выбираемого из отверстия или просвета, который делает возможным введение клея в контакт с кожей пациента. Необходимо понимать то, что количество и расположение отверстий могут быть выбраны для обеспечения достижения желательной адгезии. Расположение отверстий может быть выбрано в соответствии с рисунком, обеспечивающим достижение желательной адгезии для микроструктурного чипа. Отверстие может иметь любой достаточный диаметр для введения клея в контакт с кожей. Больший диаметр в результате приводит к большему контакту между кожей и клеем. Специалисты в соответствующей области техники могут рассчитать необходимую степень контакта и поэтому требуемый диаметр отверстия исходя по меньшей мере из одного из адгезионных свойств клея, таких как адгезионная прочность.
Фиг. 17А демонстрирует два элемента микроструктуры 26 микроструктурного чипа 22, расположенные на подложке 20. Подложка включает просвет или отверстие 24, расположенные между элементами микроструктуры. Слой клея 28 располагают, по меньшей мере, не полностью на подложке на поверхности, противолежащей элементам микроструктуры. Клей может перемещаться через отверстие, входя в контакт с кожей пациента. В одном варианте осуществления к слою клея прикладывают воздействие давления или другой силы для перемещения по меньшей мере части клея через отверстие в целях введения его в контакт с кожей. В еще одном варианте осуществления клей является достаточно текучим для перетекания через отверстие. В других вариантах осуществления клей может быть изменен для достижения достаточной текучести в целях перетекания через отверстие, например, в результате нагревания клея. В еще одном другом варианте осуществления слой подложки является достаточно тонким, и/или отверстие является достаточно большим для вхождения клея в контакт с кожей без перетекания через отверстие. Микроструктурный чип может включать добавочный слой клеящейся опоры 30, который располагается поверх и содержит клей. В других вариантах осуществления клей представляет собой самоклеящуюся ленту или нетканый материал или пористую пленку с нанесенными покрытиями из клея по обеим сторонам.
В еще одном варианте осуществления, продемонстрированном на Фиг. 17В, клей 28 может быть нанесен на поверхность подложки 20, противолежащую элементам микроструктуры 26, в виде дискретных частей на или поблизости от отверстия (отверстий) 24. Как и выше, вариант осуществления может включать клеящуюся опору 30, расположенную, по меньшей мере, поверх депо клея. На подложку могут быть нанесены один или несколько клеев. Необходимо понимать то, что клей, нанесенный в депо, может быть выбран таким образом, чтобы обеспечить достижение желательного эффекта. Например, более прочный клей может чередоваться с менее прочным клеем. В альтернативном варианте, рассасывающийся клей может чередоваться с клеем, который таковым не является, в целях облегчения удаления чипа при все еще сохранении его прикрепления вплоть до удаления.
Фиг. 18А-18В демонстрируют подложку 20 при отсутствии отверстий (Фиг. 18А) и при наличии множества отверстий 24 (Фиг. 18В).
III. Способы получения микроструктурных чипов
Перед подробным описанием способов изготовления необходимо понимать то, что способы не ограничиваются конкретными растворителями, материалами или структурами устройств, поскольку таковые могут варьироваться. Также необходимо понимать то, что терминология, использующаяся в настоящем документе, имеет своей целью только описание конкретных вариантов осуществления и не предназначена для ограничения.
Примеры получения различных микроструктурных чипов, имеющих различные конфигурации, представлены в примерах 1 и 4. В одном примере способа чип получают в результате (а) заполнения формы для отливки, имеющей полости, соответствующие негативу для элементов микроструктуры, раствором для отливки, содержащим биосовместимый материал, такой как биосовместимый полимер, и растворитель, (b) удаления растворителя и (с) извлечения получающегося в результате чипа из формы для отливки. Растворитель может быть удален с применением любых подходящих для использования способов, включающих нижеследующее, но не ограничивающихся только этим: высушивание формы для отливки, заполненной раствором для отливки, в печи. Раствор для отливки предпочтительно содержит активный агент или ингредиент. В одном или нескольких вариантах осуществления сами элементы микроструктуры содержат активный ингредиент, перемешанный или диспергированный в полимерной матрице в противоположность активному ингредиенту, присутствующему в виде покрытия на элементе микроструктуры или микроигле, полученных из другого биосовместимого материала, такого как металл. Обычно перед высушиванием избыточную рецептуру соскабливают или обтирают с поверхности формы для отливки. В случае элементов микроструктуры, не являющихся интегрированными со слоем подложки или опоры, элементы микроструктуры перед извлечением из формы для отливки прикрепляют к слою подложки или опоры при использовании клея. Добавочные способы получения микроструктурных чипов описываются в примерах 6-9.
IV. Способы использования
Способы, комплекты, микроструктурные чипы и соответствующие устройства, описанные в настоящем документе, могут быть использованы для лечения любого патологического состояния. Необходимо понимать то, что микроструктурные чипы могут быть использованы совместно с любым соответствующим аппликатором, включающим аппликатор, описанный в публикации США № 2011/0276027, а также варианты, описанные в публикациях с номерами дел патентного поверенного 091500-0442 и 091500-0478, каждая из которых во всей своей полноте включается в настоящий документ.
В одном аспекте предлагается способ нанесения микрочипов, описанных в настоящем документе, на продленный период времени. В вариантах осуществления микрочипы для продленного ношения фиксируют на коже пациента в течение, по меньшей мере, приблизительно от 5 минут до 24 часов. В других вариантах осуществления микрочипы для продленного ношения фиксируют на коже пациента в течение, по меньшей мере, приблизительно от 10 минут до 24 часов, по меньшей мере, приблизительно от 15 минут до 24 часов, по меньшей мере, приблизительно от 30 минут до 24 часов, по меньшей мере, приблизительно 1-24 часов, по меньшей мере, приблизительно 1-2 часов, по меньшей мере, приблизительно 1-3 часов, по меньшей мере, приблизительно 1-4 часов, по меньшей мере, приблизительно 1-5 часов, по меньшей мере, приблизительно 1-6 часов, по меньшей мере, приблизительно 1-8 часов, по меньшей мере, приблизительно 1-10 часов, по меньшей мере, приблизительно 1-12 часов, по меньшей мере, приблизительно 2-24 часов, по меньшей мере, приблизительно 2-3 часов, по меньшей мере, приблизительно 2-4 часов, по меньшей мере, приблизительно 2-5 часов, по меньшей мере, приблизительно 2-6 часов, по меньшей мере, приблизительно 2-8 часов, по меньшей мере, приблизительно 2-10 часов, по меньшей мере, приблизительно 2-12 часов, по меньшей мере, приблизительно 3-24 часов, по меньшей мере, приблизительно 3-4 часов, по меньшей мере, приблизительно 3-5 часов, по меньшей мере, приблизительно 3-6 часов, по меньшей мере, приблизительно 3-8 часов, по меньшей мере, приблизительно 3-10 часов, по меньшей мере, приблизительно 3-12 часов, по меньшей мере, приблизительно 4-24 часов, по меньшей мере, приблизительно 4-5 часов, по меньшей мере, приблизительно 4-6 часов, по меньшей мере, приблизительно 4-8 часов, по меньшей мере, приблизительно 4-10 часов, по меньшей мере, приблизительно 4-12 часов, по меньшей мере, приблизительно 5-24 часов, по меньшей мере, приблизительно 5-6 часов, по меньшей мере, приблизительно 5-8 часов, по меньшей мере, приблизительно 5-10 часов, по меньшей мере, приблизительно 5-12 часов, по меньшей мере, приблизительно 8-10 часов, по меньшей мере, приблизительно 10-24 часов, по меньшей мере, приблизительно 10-12 часов, по меньшей мере, приблизительно 12-24 часов и более. В конкретных, но неограничивающих вариантах осуществления микрочип фиксируют на коже пациента в течение, по меньшей мере, приблизительно 5 минут, 10 минут, 15 минут, 30 минут, 45 минут и более. В других конкретных, но неограничивающих вариантах осуществления микрочип фиксируют на коже пациента в течение, по меньшей мере, приблизительно 1 часа, 2 часов, 3 часов, 4 часов, 5 часов, 6 часов, 8 часов, 10 часов, 12 часов, 18 часов, 24 часов и более. В других вариантах осуществления микрочипы для продленного ношения фиксируют на коже пациента в течение, по меньшей мере, приблизительно 1-30 дней. В добавочных вариантах осуществления микрочипы фиксируют на коже пациента в течение, по меньшей мере, приблизительно 1-2 дней, по меньшей мере, приблизительно 1-3 дней, по меньшей мере, приблизительно 1-4 дней, по меньшей мере, приблизительно 1-5 дней, по меньшей мере, приблизительно 1-7 дней, по меньшей мере, приблизительно 10 дней, по меньшей мере, приблизительно 1-14 дней, по меньшей мере, приблизительно 1-21 дня и более. В конкретных, но неограничивающих вариантах осуществления микрочип фиксируют на коже пациента в течение, по меньшей мере, приблизительно 1 дня, 2 дней, 3 дней, 4 дней, 5 дней, 6 дней, 7 дней, 10 дней, 14 дней, 21 дня, 30 дней и более.
В вариантах осуществления микрочипы для продленного ношения фиксируют на коже пациента вплоть до доставки желательной части совокупной дозы лекарственного препарата или агента. Часть совокупной доставленной дозы может быть определена с применением любого подходящего для использования метода, включающего без ограничения анализ остатков для устройства, как это известно на современном уровне техники. В других вариантах осуществления микрочип фиксируют на коже пациента вплоть до доставки, по меньшей мере, приблизительно 10-100% от совокупной дозы лекарственного препарата в чипе. В добавочных вариантах осуществления микрочип фиксируют на коже пациента вплоть до доставки, по меньшей мере, приблизительно 10-25%, приблизительно 10-50%, приблизительно 10-55%, приблизительно 10-60%, приблизительно 10-65%, приблизительно 10-70%, приблизительно 10-75%, приблизительно 10-80%, приблизительно 10-90%, приблизительно 10-95% или приблизительно 10-99% от совокупной дозы лекарственного препарата в чипе. В дополнительных добавочных вариантах осуществления микрочип фиксируют на коже пациента вплоть до доставки, по меньшей мере, приблизительно 25-50%, приблизительно 25-55%, приблизительно 25-60%, приблизительно 25-65%, приблизительно 25-70%, приблизительно 25-75%, приблизительно 25-80%, приблизительно 25-90%, приблизительно 25-95%, приблизительно 25-99%, приблизительно 50-55%, приблизительно 50-60%, приблизительно 50-65%, приблизительно 50-70%, приблизительно 50-75%, приблизительно 50-80%, приблизительно 50-90%, приблизительно 50-95%, приблизительно 50-99%, приблизительно 70-75%, приблизительно 70-80%, приблизительно 70-90%, приблизительно 70-95%, приблизительно 70-99%, приблизительно 75-80%, приблизительно 75-90%, приблизительно 75-95%, приблизительно 75-99%, приблизительно 80-90%, приблизительно 80-95%, приблизительно 80-99%, приблизительно 90-95%, приблизительно 90-99% или приблизительно 95-99% от совокупной дозы лекарственного препарата в чипе. В других вариантах осуществления микрочип фиксируют на коже пациента вплоть до доставки пациенту, по меньшей мере, приблизительно 25%, приблизительно 30%, приблизительно 55%, приблизительно 60%, приблизительно 65%, приблизительно 70%, приблизительно 75%, приблизительно 80%, приблизительно 90%, приблизительно 95% или приблизительно 95% от совокупной дозы.
В еще одном аспекте предлагается способ введения пациенту активного агента или лекарственного средства. Предпочтительно активный агент или лекарственное средство вводят дермально, трансдермально, мукозально и/или трансмукозально. Способ включает получение чипа с микровыступами или другого устройства для доставки, содержащих по меньшей мере один активный агент. Предпочтительно чип с микровыступами или другое устройство для доставки конфигурируют для доставки по меньшей мере одного лекарственного средства. Агент может быть нанесен в виде покрытия, по меньшей мере, на часть микровыступов и/или может содержаться, по меньшей мере, в части элементов микроструктуры. Агент доставляют дермально, трансдермально, мукозально или трансмукозально при наличии контакта с кожей или в более общем случае с мембраной или поверхностью тела пациента.
В одном примере операции чип располагают в контакте с кожей и прилепляют к коже при использовании клея, размещенного, по меньшей мере, неполностью на элементах микроструктуры или включенного в виде части чипа.
Чип может быть нанесен при использовании аппликатора, как это известно на современном уровне техники. Один пример аппликатора 32 продемонстрирован на Фиг. 19. Аппликатор обычно включает плунжер или поршень, где на дистальном конце плунжера располагают микроструктурный чип. Для высвобождения плунжера приводят в действие пускатель или исполнительный элемент 34. Плунжер обычно удерживают в положении с ограничением или стеснением по перемещению вплоть до высвобождения. Плунжер ударяется о кожу, и микроструктурный чип прокалывает или разрушает поверхность кожи. Микроструктурный чип удаляют с дистального конца плунжера автоматически или вручную. Клей прилепляет микроструктурный чип к коже пациента в течение желательного периода времени.
V. Примеры
Следующие далее примеры являются иллюстративными по своей природе и никоим образом не предполагаются в качестве ограничения. Были приложены усилия по обеспечению достижения точности в отношении чисел (например, количеств, температуры и тому подобного), но необходимо принимать во внимание и некоторые погрешности и отклонения. Если только не будет указано другого, то части являются массовыми частями, температура приводится в °С, а давление является атмосферным или близким к нему.
ПРИМЕР 1
ОТЛИВКА ЧИПОВ С ЗАМЕДЛЕННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ
Сополи(D,L-лактид-гликолид) (PLGA, L/G 75/25) (доступный в компании Durect Corporation (PN B6007-1P)) растворяли в ацетонитриле (АCN) или диметилсульфоксиде (DMSO) до концентрации 10% (масс.) или 25% (масс.) для получения раствора полимера.
В полипропиленовой ампуле на 15 мл с раствором полимера PLGA располагали гидрохлорид клонидина или тамсулозина. Лекарственный препарат растворяли в растворе полимера PLGA в результате нагревания смеси в закрытых ампулах в течение 10-15 минут в конвекционной печи и интенсивного перемешивания вплоть до полного растворения лекарственного препарата. Рецептуры получали в соответствии с таблицей 1.
Таблица 1 Рецептуры полимер PLGA/лекарственный препарат |
||||
Рецептура | Лекарственный препарат | % лекарственного препарата в твердой рецептуре для конфигурации DIT | % полимера PLGA в жидком растворе для отливки | Растворитель |
A1 | Клонидин | 44% | 10% | ACN |
A2 | Тамсулозин | 44% | 10% | DMSO |
A3 | Клонидин | 44% | 10% | DMSO |
A4 | Клонидин | 30% | 10% | DMSO |
A5 | Клонидин | 30% | 25% | ACN |
A6 | Клонидин | 44% | 25% | ACN |
A7 | Клонидин | 20% | 25% | ACN |
A8 | Клонидин | 15% | 25% | ACN |
Приблизительно 75 мкл жидкой рецептуры лекарственного препарата дозировали на форму для отливки на силиконовой основе, покрывали покровным стеклом с размерами 22 мм × 30 мм для распределения рецептуры на форме для отливки, а после этого прижимали при 50 фунт/дюйм2 (345 кПа) в течение 1 минуты.
Рецептуру обтирали и форму для отливки высушивали в конвекционной печи при 70°С в течение 1,5 часа.
УФ-отверждаемый клей дозировали на рецептуру лекарственного препарата в форме для отливки, покрывали пленкой из полиэтилентерефталата (РЕТ) в 5 мм для распределения клея и отверждали при использовании системы UV Fusion. Доза для УФ-отверждения составляла 1,6 Дж/см2. По завершении отверждения микроструктуру (лекарственный препарат в дистальном слое кончика и проксимальном слое УФ-отверждаемого клея на полимере РЕТ) высекали штампом на 11 мм.
Получающиеся в результате элементы микроструктуры рассматривали под микроскопом. Изображения неповрежденных микроструктурных чипов, содержащих клонидин, (35% лекарственного препарата в полимере PLGA с конфигурацией DIT) продемонстрированы на Фиг. 1А-1В.
ПРИМЕР 2
РАСТВОРЕНИЕ ЧИПОВ
Микроструктурные чипы (MSA), содержащие 35% клонидина в полимере PLGA с конфигурацией DIT, получали в соответствии с примером 1, подвергали обработке при использовании ацетонитрила для экстрагирования кончиков из полимера PLGA с конфигурацией DIT, а после этого рассматривали под микроскопом для наблюдения остаточных столбиков, которые включали слой УФ-отверждаемого клея, при получении изображения с острой стороны элементов микроструктуры, продемонстрированного на Фиг. 2.
ПРИМЕР 3
ВЫСВОБОЖДЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА ИЗ МИКРОСТРУКТУРНЫХ ЧИПОВ
Микроструктурные чипы, содержащие клонидин или тамсулозин, получали в соответствии с примером 1. Микроструктурные чипы погружали в закрытые сцинтилляционные флаконы на 20 мл, содержащие 10 мл фосфатного буфера (рН=7,5, 10 ммоль/л), при 37°С при умеренном встряхивании. В конкретные моменты времени удаляли 1 мл среды высвобождения для анализа уровня содержания лекарственного препарата при использовании метода ВЭЖХ. Образец замещали при использовании 1 мл свежего буфера.
По завершении экспериментов по высвобождению образцы наблюдали под микроскопом. Набухание частей из полимера PLGA с конфигурацией DIT наблюдали по завершении воздействия фосфатным буфером в течение 1 недели при 37°С, как это продемонстрировано на Фиг. 3. Согласно теории набухание конфигурации DIT по истечении 1 недели при 37°С может быть обусловлено лакуной, оставшейся после высвобождения лекарственного препарата из матрицы полимера PLGA и частичного разложения полимера PLGA, что делает полимер более гидрофильным.
Воздействие уровня содержания клонидина в полимере PLGA с конфигурацией DIT на кумулятивное высвобождение лекарственного препарата продемонстрировано на Фиг. 4. Кинетические параметры - скорость начального высвобождения лекарственного препарата (Δ%min) и время полувысвобождения лекарственного препарата (t50%), которые рассчитывали исходя из начального наклона кривой высвобождения, для рецептур, продемонстрированных в таблице 1, продемонстрированы в таблице 2. Скорость высвобождения клонидина значительно уменьшалась при уменьшении уровня содержания клонидина в рецептуре полимера PLGA.
Таблица 2 Параметры высвобождения лекарственного препарата |
|||
Рецептура | Скорость начального высвобождения (Δ%min) | t50% (мин) | Совокупный высвобожденный лекарственный препарат, мкг/чип |
A1 | 1,85 | 27 | 126 |
A2 | 9,36 | 5 | 139 |
A3 | 0,79 | 63 | 80,4 |
A4 | 0,28 | 181 | 32,7 |
A5 | 1,9 | 27 | 57,5 |
A6 | 1,9 | 27 | 78 |
A7 | 0,39 | 128 | 87,3 |
A8 | 0,24 | 207 | 83,5 |
Тип растворителя, использующегося для изготовления полимера PLGA с конфигурацией DIT, характеризовался значительным воздействием на скорость высвобождения лекарственного препарата. Как это продемонстрировано на Фиг. 5, чипы, содержащие клонидин и полученные при использовании растворителя DMSO, продемонстрировали значительно меньшую скорость высвобождения лекарственного препарата в сопоставлении с чипами, содержащими клонидин и полученными при использовании соединения ACN. Чипы, содержащие тамсулозин и полученные при использовании растворителя DMSO, характеризовались почти что немедленным высвобождением лекарственного препарата, что вероятно обусловлено улучшенным пластифицированием лекарственного препарата в сопоставлением с полимером под воздействием растворителя DMSO.
ПРИМЕР 4
ВОЗДЕЙСТВИЕ ТЕПЛОВОЙ ОБРАБОТКИ НА КРИСТАЛЛИЗАЦИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА В ПЛЕНКАХ ИЗ ПОЛИМЕРА PLGA
Пленки из полимера PLGA, содержащие 35% клонидина, получали в результате отливки из соединения ACN (концентрация полимера PLGA в жидком растворе для отливки составляла 25%) на предметном стекле микроскопа. Пленки высушивали при 70°С (что составляет менее, чем температура плавления клонидина). Изображение пленки по завершении отливки и высушивания продемонстрировано на Фиг. 6А, которая демонстрирует кристаллы клонидина, полученные в пленке.
Маркировали место в пленках для отслеживания изменений в пленке. Пленки подвергали тепловой обработке в конвекционной печи при 110°С в течение 1 часа, а после этого хранили в сушильной камере в течение 10 дней. Фиг. 6В демонстрирует отсутствие кристаллизации клонидина, наблюдаемой по завершении тепловой обработки и после хранения. Небольшие яркие частицы, наблюдаемые на изображении, соответствуют фону предметного стекла микроскопа, как об этом свидетельствует контрольная фотография предметного стекла микроскопа, продемонстрированная на Фиг. 6С.
ПРИМЕР 5
МОДУЛИРОВАНИЕ ПРОФИЛЕЙ ВЫСВОБОЖДЕНИЯ ИЗ МИКРОСТРУКТУРНЫХ ЧИПОВ
Сополи(DL-лактид-гликолид) (PLGA, L/G 75/25) (доступный в компании Durect Corporation (PN B6007-1P, IV 0,55-0,75)) использовали в качестве высокомолекулярного полимера (ВМП), а полимер PLGA (L/G 75/25) от компании SurModics (1A, IV 0,1) использовали в качестве низкомолекулярного полимера (НМП).
Полимер PLGA растворяли в ацетонитриле (АCN) или диметилсульфоксиде (DMSO) до концентрации 10% (масс.) или 25% (масс.) для получения раствора полимера.
В полипропиленовой ампуле на 15 мл с раствором полимера PLGA располагали гидрохлорид клонидина или тамсулозина. Лекарственный препарат растворяли в растворе полимера PLGA в результате нагревания смеси в закрытых ампулах в течение 10-15 минут в конвекционной печи и интенсивного перемешивания вплоть до полного растворения лекарственного препарата.
Приблизительно 75 мкл жидкой рецептуры лекарственного препарата дозировали на форму для отливки на силиконовой основе, покрывали покровным стеклом с размерами 22 мм х 30 мм для распределения рецептуры на форме для отливки, а после этого прижимали при 50 фунт/дюйм2 (345 кПа) в течение 1 минуты.
Рецептуру обтирали и форму для отливки высушивали в печи при 32°С в течение 30 минут, после этого высушивали при 50°С в вакууме в течение ночи.
УФ-отверждаемый клей дозировали на рецептуру лекарственного препарата в форме для отливки, покрывали пленкой из полиэтилентерефталата (РЕТ) или поликарбоната (РС) в 5 мм для распределения клея и отверждали при использовании системы UV Fusion. Доза для УФ-отверждения составляла 1,6 Дж/см2. По завершении отверждения микроструктуру (лекарственный препарат в дистальном слое кончика и проксимальном слое УФ-отверждаемого клея на полимере РЕТ) высекали штампом на 11 или 16 мм. Получающиеся в результате элементы микроструктуры рассматривали под микроскопом и, кроме того, высушивали в вакууме при 35°С в течение ночи для удаления любого количества остаточного растворителя.
А. Скорость высвобождения в лабораторных условиях
Испытание на высвобождение в лабораторных условиях проводили в результате погружения микроструктурного чипа в закрытые сцинтилляционные флаконы на 20 мл, содержащие 10 мл буфера PBS (рН=7,4), содержащего 0,1% продукта Polysorbate 20, где добавление проводили в момент времени = 0. Флакон встряхивали при 100 об./мин на круговой качающейся платформе в инкубаторе при 37°С. В предварительно определенные моменты времени удаляли один мл среды высвобождения для количественного определения высвобождения лекарственного препарата. Для сохранения объема среды высвобождения проводили восполнение свежей среды высвобождения.
В. Воздействие соотношения между полимерами НМП/ВМП на скорость высвобождения
Микроструктурные чипы получали при использовании соотношения между полимерами НМП/ВМП 1:1 или соотношения между полимерами НМП/ВМП 4:1 для раствора полимера. Вышеупомянутое испытание на высвобождение в лабораторных условиях проводили при демонстрации результатов на Фиг. 7.
С. Воздействие соотношения между лекарственным препаратом и полимером на скорость высвобождения
Микроструктурные чипы получали при использовании высокого соотношения лекарственный препарат/полимер или низкого соотношения лекарственный препарат/полимер. Вышеупомянутое испытание на высвобождение в лабораторных условиях проводили при демонстрации результатов на Фиг. 8.
D. Воздействие гидрофильного компонента на скорость высвобождения
Микроструктурные чипы получали в соответствии с вышеупомянутым способом при добавлении 10%, 20% или 40% гидрофильного компонента PEG-PLGA. Вышеупомянутое испытание на высвобождение в лабораторных условиях проводили при демонстрации результатов на Фиг. 9.
ПРИМЕР 6
РЕЦЕПТУРЫ ДЛЯ ОТЛИВКИ
Жидкие рецептуры для отливки получали в результате растворения лекарственной субстанции (API) и вспомогательных веществ в водном буфере, как это продемонстрировано в таблице 3.
Таблица 3 Жидкие рецептуры растворов для отливки: |
||||||||
Рецептура | Полимер | Сахар | API | PS20 | EDTA | |||
Тип | % (масс.) | Тип | % (масс.) | Тип | % (масс.) | % (масс.) | мг/мл | |
B1 | Dextran 70 | 14 | Сорбит | 5 | PTH | 1,8 | Неприменимо | Неприменимо |
B2 | Dextran 70 | 10 | Сорбит | 4 | PTH | 1,8 | Неприменимо | Неприменимо |
B3 | Dextran 70 | 27 | Сорбит | 9 | PTH | 1,8 | Неприменимо | Неприменимо |
B4 | Dextran 70 | 21 | Сорбит | 7,5 | PTH | 1,8 | Неприменимо | Неприменимо |
B5 | Tetrastarch | 14 | Сорбит | 7 | PTH | 1,8 | Неприменимо | Неприменимо |
B6 | Tetrastarch | 10 | Сорбит | 5 | PTH | 1,8 | Неприменимо | Неприменимо |
B7 | Hetastarch | 14 | Сорбит | 7 | PTH | 1,8 | Неприменимо | Неприменимо |
B8 | Hetastarch | 10 | Сорбит | 5 | PTH | 1,8 | Неприменимо | Неприменимо |
B9 | Dextran 40 | 14 | Сорбит | 5 | PTH | 1,8 | Неприменимо | Неприменимо |
B10 | Dextran 70 | 14 | Сорбит | 5 | PTH | 2,8 | Неприменимо | Неприменимо |
B11 | PVA | 14 | Сахароза | 5 | PTH | 2,8 | Неприменимо | Неприменимо |
При отливке слоя основания или опоры для микроструктурных чипов могут быть использованы различные растворы полимеров. Жидкие рецептуры для слоя опоры получают в результате растворения одного или нескольких полимеров в растворителе или смеси из растворителей при или приблизительно при комнатной температуре при концентрации полимера, составляющей приблизительно 10-40% (масс.). Жидкие рецептуры для отливки слоя опоры получали в соответствии с таблицей 4.
Таблица 4 Жидкие рецептуры слоя опоры |
||||
Рецептура | Полимер | Растворитель | ||
Тип | % (масс.) | Тип | % (масс.) | |
C1 | Eudragit EPO 100 | 20 | Этанол/IPA (3:1) | 80 |
C2 | Eudragit EPO 100 | 30 | Этанол/IPA (3:1) | 70 |
C3 | Eudragit EPO 100/PVP (1:1) | 20 | Этанол/IPA (3:1) | 80 |
C4 | PLGA (75/25) | 10 | Этилацетат | 90 |
C5 | PLGA (75/25) | 15 | Этилацетат | 85 |
C6 | PLGA (75/25) | 25 | Ацетонитрил | 75 |
C7 | PLGA (75/25) | 35 | Ацетонитрил | 65 |
C8 | PLGA (65/35) | 20 | Ацетонитрил | 80 |
C9 | PLGA (65/35) | 30 | Ацетонитрил | 70 |
C10 | PLA | 20 | Ацетонитрил | 80 |
ПРИМЕР 7
ОТЛИВКА МИКРОСТРУКТУРНЫХ ЧИПОВ, СОДЕРЖАЩИХ ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ПРЕПАРАТ В ПРОНИКАЮЩЕЙ ЧАСТИ
Приблизительно 70 мкл жидкой рецептуры раствора для отливки с номером В1 дозировали на силиконовую форму для отливки, имеющую ромбообразные полости (длина 200 мкм, ширина основания 70 мкм и расстояние разнесения игл друг от друга 200 мкм), покрывали покровным стеклом с размерами 22 мм × 30 мм для распределения рецептуры на форме для отливки, а после этого прижимали при 50 фунт/дюйм2 (345 кПа) в течение 1 минуты. Объем, заполненный жидкой рецептурой раствора для отливки, составлял приблизительно 1,5-2,0 мкл/см2. Уровень содержания твердого вещества для жидких рецептур составлял менее, чем 20% (масс./масс.).
Рецептуры обтирали и форму для отливки высушивали в камере с регулируемой влажностью, характеризующейся повышенной влажностью, такой как 85% относительной влажности, в течение 1-30 минут при комнатной температуре. После этого форму для отливки располагали в инкубаторной печи при 32°С на приблизительно 30 минут.
На форму для отливки отливали рецептуру слоя опоры С6 для соединения высушенной рецептуры для отливки в полостях. Форму для отливки высушивали в камере со сжатым сухим воздухом (CDA) в течение 30 минут при контролируемо выдерживаемом расходе воздуха, а после этого в конвекционной печи при 45°С в течение 30-90 минут.
УФ-отверждаемый клей дозировали на слой опоры, покрывали небольшим листом пленки из поликарбоната (РС) в 5 мм для распределения клея и отверждали при использовании системы UV Fusion. Доза для УФ-отверждения составляла 1,6 Дж/см2. По завершении отверждения микроструктурный чип (лекарственный препарат в дистальном слое кончика/слое опоры из полимера PLGA/подложке УФ-отверждаемого клея на опоре из полимера РС) удаляли из формы для отливки и из него высекали штампом чипы в 1-2 см2.
Микроструктурный чип высушивали для удаления остаточной влаги из дистального слоя лекарственного препарата и остаточного растворителя из слоя опоры. Форму для отливки высушивали в вакууме (~0,55 торр) при 35°С или комнатной температуре в течение ночи. Уровень содержания лекарственного препарата для гормона РТН составлял 32 мкг/см2.
ПРИМЕР 8
ОТЛИВКА МИКРОСТРУКТУРНЫХ ЧИПОВ, ХАРАКТЕРИЗУЮЩИХСЯ УВЕЛИЧЕННЫМ УРОВНЕМ СОДЕРЖАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА
Приблизительно 70 мкл жидкой рецептуры раствора для отливки с номерами В3 или В4 дозировали на силиконовую форму для отливки, имеющую ромбообразные полости (длина 200 мкм, ширина основания 70 мкм и расстояние разнесения игл друг от друга 200 мкм), покрывали покровным стеклом с размерами 22 мм × 30 мм для распределения рецептуры на форме для отливки, а после этого прижимали при 50 фунт/дюйм2 (345 кПа) в течение 1 минуты. Объем, заполненный жидкой рецептурой раствора для отливки, в форме для отливки составлял приблизительно 2,5-3,3 мкл/см2. Уровень содержания твердого вещества для данных жидких рецептур составлял более, чем 20% (масс./масс.), так что твердые вещества могли заполнять полости за пределами части получающихся в результате элементов микроструктуры, которые будут проникать в кожу при высушивании дистального слоя.
Рецептуры обтирали и форму для отливки высушивали в камере с регулируемой влажностью, характеризующейся повышенной влажностью, такой как 85% относительной влажности, в течение 1-30 минут при комнатной температуре. После этого форму для отливки располагали в инкубаторной печи при 32°С на приблизительно 30 минут.
На форму для отливки отливали рецептуру слоя опоры С6 для соединения высушенной рецептуры для отливки в полостях. Форму для отливки высушивали в камере CDA в течение 30 минут при контролируемо выдерживаемом расходе воздуха, а после этого в конвекционной печи при 45°С в течение 30-90 минут.
УФ-отверждаемый клей дозировали на слой опоры, покрывали небольшим листом пленки из поликарбоната (РС) в 5 мм для распределения клея и отверждали при использовании системы UV Fusion. Доза для УФ-отверждения составляла 1,6 Дж/см2. По завершении отверждения микроструктурный чип (лекарственный препарат в дистальном слое кончика/слое опоры из полимера PLGA/подложке УФ-отверждаемого клея на опоре из полимера РС) удаляли из формы для отливки и из него высекали штампом чипы в 1-2 см2.
Микроструктурный чип высушивали для удаления остаточной влаги из дистального слоя лекарственного препарата и остаточного растворителя из слоя опоры. Форму для отливки высушивали в вакууме (~0,55 торр) при 35°С или комнатной температуре в течение ночи. Примеры уровней содержания лекарственного препарата для дистального слоя лекарственного препарата перечислены в таблице 5.
Таблица 5 Уровень содержания лекарственного препарата в микроструктурном чипе для дистального слоя лекарственного препарата |
||||
MSA | Жидкая рецептура для конфигурации DIT | API | Объем жидкого введенного содержимого (мкл/см2) | Уровень содержания лекарственного препарата, мкг/см2 чипа MSA |
D1 | B3 | PTH | 3,3 | 59 |
D2 | B4 | PTH | 2,5 | 45 |
D3 | B4 | PTH | 3,3 | 59 |
ПРИМЕР 9
ОТЛИВКА МИКРОСТРУКТУРНЫХ ЧИПОВ, СОДЕРЖАЩИХ ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ПРЕПАРАТ В ПРОНИКАЮЩЕЙ ЧАСТИ И СЛОЕ ОПОРЫ
Диск из полимера РЕТ, имеющий площадь круглого отверстия, составляющую приблизительно 2 см2, располагают на силиконовой форме для отливки, имеющей ромбообразные полости (длина 200 мкм, ширина основания 70 мкм и расстояние разнесения игл друг от друга 200 мкм). В данную круглую область приблизительно 50 мкл жидкой рецептуры раствора для отливки дозируют на силиконовую форму для отливки, ее покрывают покровным стеклом с размерами 22 мм × 30 мм для распределения рецептуры на форме для отливки, а после этого прижимают при 50 фунт/дюйм2 (345 кПа) в течение 1 минуты.
После этого форму для отливки располагают в инкубаторной печи при 32°С на приблизительно 30 минут.
Поверх слоя, содержащего высушенный лекарственный препарат, в форме для отливки отливают рецептуру слоя опоры. Форму для отливки высушивают в камере CDA в течение 30 минут при контролируемо выдерживаемом расходе воздуха, а после этого в конвекционной печи при 45°С в течение 30-90 минут.
УФ-отверждаемый клей дозируют на слой опоры, покрывают небольшим листом пленки из поликарбоната (РС) в 5 мм для распределения клея и отверждают при использовании системы UV Fusion. Доза для УФ-отверждения составляла 1,6 Дж/см2. По завершении отверждения микроструктурный чип (лекарственный препарат в дистальном слое кончика и слое неполной опоры/слое опоры из полимера PLGA/подложке УФ-отверждаемого клея на опоре из полимера РС) удаляют из формы для отливки и из него высекают штампом чипы в 1-2 см2.
Микроструктурный чип высушивают для удаления остаточной влаги из слоя лекарственного препарата и остаточного растворителя из слоя опоры. Форму для отливки высушивают в вакууме (~0,55 торр) при 35°С или комнатной температуре в течение ночи.
ПРИМЕР 10
ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРОНИКНОВЕНИЯ В КОЖУ В ЖИВОМ ОРГАНИЗМЕ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ДОСТАВКИ КАЖУЩЕЙСЯ ДОЗЫ
Микроструктурные чипы (MSA), содержащие гормон РТН, получали в соответствии с примером 8. Чипы MSA наносили на бритые участки кожи крыс или свиней при использовании аппликатора, изготовленного по специальному заказу, и удерживали «по месту» (либо вручную, либо при использовании клея для контакта с кожей) в течение определенного периода времени (например, 1-5 минут). После удаления аппликатора чипы MSA сохраняли на животных в течение 5 минут или 2 часов.
Остаточный лекарственный препарат, остающийся в чипе MSA, экстрагировали в результате погружения использованного чипа MSA в среду для водного экстрагирования на ~30 мин и оценивали при использовании соответствующего аналитического метода, например, метода ЭХР-ВЭЖХ. После этого кажущуюся доставленную дозу на единицу приема и эффективность доставки рассчитывали следующим далее образом при демонстрации результатов в таблице 6:
Кажущаяся доставленная доза = начальный уровень содержания лекарственного препарата - остаточный лекарственный препарат
% эффективности доставки лекарственного препарата = 100 × кажущаяся доставленная доза/начальный уровень содержания лекарственного препарата
Таблица 6 Кажущаяся доставленная доза |
||||
MSA | API | Животное | Кажущаяся доза (мкг/см2) | |
5 минут ношения | 2 часа ношения | |||
D1 | PTH | Крыса | 45 | 60 |
D2 | PTH | Свинья | 48 | 64 |
Для чипов MSA, содержащих лекарственный препарат, введенный в полную микроиглу, кажущаяся доставленная доза увеличивается при увеличении времени ношения, при этом данное явление наблюдали как для крыс, так и для свиней. В таблице 6 продемонстрирована кажущаяся доза, доставленная в живом организме, для чипа MSA, содержащего гормон hPTH(1-34), по истечении времен ношения 5 минут и 2 часа. Кажущаяся доставленная доза при увеличении времени ношения увеличивалась на 33% для гормона РТН у крыс и свиней.
ПРИМЕР 11
ФАРМАКОКИНЕТИКА В ЖИВОМ ОРГАНИЗМЕ
Микроструктурные чипы (MSA), содержащие белок, получают в соответствии с примером 8. Чипы MSA наносят на бритые участки кожи крыс или свиней при использовании аппликатора, изготовленного по специальному заказу, и удерживают «по месту» (либо вручную, либо при использовании клея для контакта с кожей) в течение определенного периода времени (например, 1-5 минут). После удаления аппликатора чипы MSA сохраняют на животных в течение 5 минут или 2 часов. Фармакокинетические профили для концентрации в сыворотке могут быть отображены на графике при взятии образцов крови в предварительно определенные моменты времени (например, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 часов и тому подобное) и определения концентрации лекарственной субстанции API в сыворотке. Предположительно концентрации лекарственной субстанции API будут большими для 2 часов ношения в сопоставлении с тем, что имеет место для 5 минут ношения. Совокупное системное воздействие должно соответствовать средним кажущимся дозам, достигаемым в течение времени ношения. Таким образом, тогда, когда время ношения 5 минут в сопоставлении с 2 часами в результате приводит к удваиванию средней кажущейся дозы, совокупное системное воздействие, например, представляемое площадью под фармакокинетической кривой (AUC), также должно увеличиваться или даже удваиваться. Увеличение времени ношения чипа MSA может привести к увеличению совокупной системной доставки лекарственного препарата.
1. Микроструктурный аппарат, включающий:
практически (по существу) плоскостную подложку, имеющую первую поверхность и вторую поверхность, противолежащую ей; и
микроструктурный чип, включающий множество элементов микроструктуры, находящихся в контакте с первой поверхностью подложки и неподвижно прикрепленных к ней, при этом элементы микроструктуры получают из полимерной матрицы, содержащей (i) нерастворимый в воде биоразлагаемый полимер и (ii) по меньшей мере одно лекарственное средство;
где высвобождение лекарственного средства из полимерной матрицы является замедленным в течение периода времени, составляющего, по меньшей мере, приблизительно 1-144 часа.
2. Микроструктурный аппарат из варианта осуществления 1, где нерастворимый в воде полимер выбирают из полилактида, полигликолида и их сополимеров.
3. Микроструктурный аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 1-2, где полимерная матрица содержит приблизительно 1-50% лекарственного средства.
4. Микроструктурный аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 1-3, где полимерная матрица содержит приблизительно 10-50% лекарственного средства.
5. Микроструктурный аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 1-4, где полимерная матрица содержит приблизительно 20-50% лекарственного средства.
6. Микроструктурный аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 1-5, где полимерная матрица содержит приблизительно 25-50% лекарственного средства.
7. Микроструктурный аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 1-6, где полимерная матрица содержит приблизительно 30-50% лекарственного средства.
8. Микроструктурный аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 1-7, где полимерная матрица содержит приблизительно 45-50% лекарственного средства.
9. Микроструктурный аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 1-8, где полимерная матрица содержит приблизительно 50-99% нерастворимого в воде биоразлагаемого полимера.
10. Микроструктурный аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 1-9, где полимерная матрица содержит приблизительно 50-90% нерастворимого в воде биоразлагаемого полимера.
11. Микроструктурный аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 1-10, где скорость начального высвобождения лекарственного средства из полимерной матрицы находится в диапазоне приблизительно 0,05-10 %/минута.
12. Микроструктурный аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 1-11, где скорость начального высвобождения лекарственного средства из полимерной матрицы находится в диапазоне приблизительно 0,5-10 %/минута.
13. Микроструктурный аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 1-12, где скорость начального высвобождения лекарственного средства из полимерной матрицы находится в диапазоне приблизительно 1-10 %/минута.
14. Микроструктурный аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 1-13, где скорость начального высвобождения лекарственного средства из полимерной матрицы находится в диапазоне приблизительно 2-10 %/минута.
15. Аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 1-14, где высвобождение лекарственного средства из полимерной матрицы является замедленным в течение периода времени, составляющего, по меньшей мере, приблизительно 144 часа.
16. Аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 1-15, где высвобождение лекарственного средства из полимерной матрицы является замедленным в течение периода времени, составляющего, по меньшей мере, приблизительно 72 часа.
17. Аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 1-16, где высвобождение лекарственного средства из полимерной матрицы является замедленным в течение периода времени, составляющего, по меньшей мере, приблизительно 24 часа.
18. Аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 1-17, где высвобождение лекарственного средства из полимерной матрицы является замедленным в течение периода времени, составляющего, по меньшей мере, приблизительно 12 часов.
19. Аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 1-18, где высвобождение лекарственного средства из полимерной матрицы является замедленным в течение периода времени, составляющего, по меньшей мере, приблизительно 6 часов.
20. Аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 1-19, где высвобождение лекарственного средства из полимерной матрицы является замедленным в течение периода времени, составляющего, по меньшей мере, приблизительно 3 часа.
21. Аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 1-20, где высвобождение лекарственного средства из полимерной матрицы является замедленным в течение периода времени, составляющего, по меньшей мере, приблизительно 1 час.
22. Аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 1-21, где элементы микроструктуры являются отделяемыми от подложки.
23. Аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 1-22, где лекарственное средство выбирают из лекарственного препарата, небольшой молекулы, пептида или белка или вакцины.
24. Микроструктурный аппарат, индивидуально или в объединении с любым из вариантов осуществления в настоящем документе, включающий:
практически плоскостную подложку, имеющую первую поверхность и вторую поверхность, противолежащую ей; и
микроструктурный чип, включающий множество элементов микроструктуры, находящихся в контакте с первой поверхностью подложки и неподвижно прикрепленных к ней, при этом элементы микроструктуры получают из полимерной матрицы, содержащей (i) по меньшей мере, один низкомолекулярный полимер, (ii) по меньшей мере, один высокомолекулярный полимер и (iii) по меньшей мере, одно лекарственное средство;
где скорость начального высвобождения лекарственного средства из полимерной матрицы находится в диапазоне приблизительно 0,05-10 %/минута;
где высвобождение лекарственного средства из полимерной матрицы является замедленным в течение периода времени, составляющего, по меньшей мере, приблизительно 1-144 часа.
25. Аппарат из варианта осуществления 24, где полимерная матрица содержит по меньшей мере один нерастворимый в воде биоразлагаемый полимер.
26. Аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 24-25, где нерастворимым в воде биоразлагаемым полимером является по меньшей мере один представитель, выбираемый из низкомолекулярного полимера или высокомолекулярного полимера.
27. Аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 24-26, где нерастворимый в воде биоразлагаемый полимер выбирают из полилактида, полигликолида и их сополимеров.
28. Аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 24-27, где скорость начального высвобождения находится в диапазоне приблизительно 0,5-10 %/минута.
29. Аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 24-28, где скорость начального высвобождения находится в диапазоне приблизительно 1-10 %/минута.
30. Аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 24-29, где скорость начального высвобождения лекарственного средства из полимерной матрицы является меньшей, чем приблизительно 1-10 %/минута.
31. Аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 24-30, где низкомолекулярный полимер имеет молекулярную массу в диапазоне приблизительно 1-10000 Да.
32. Аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 24-31, где высокомолекулярный полимер имеет молекулярную массу в диапазоне приблизительно 50-300000 Да.
33. Аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 24-32, где высокомолекулярный полимер имеет молекулярную массу в диапазоне приблизительно 50-70000 Да.
34. Аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 24-33, где низкомолекулярный полимер и высокомолекулярные полимеры присутствуют при соотношении в диапазоне приблизительно 1:1-1:10.
35. Аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 24-34, где низкомолекулярный полимер и высокомолекулярные полимеры присутствуют при соотношении, составляющем приблизительно 1:1.
36. Аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 24-35, где низкомолекулярный полимер и высокомолекулярные полимеры присутствуют при соотношении, составляющем приблизительно 1:4.
37. Аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 24-36, где высвобождение лекарственного средства из полимерной матрицы является замедленным в течение периода времени, составляющего, по меньшей мере, приблизительно 144 часа.
38. Аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 24-37, где высвобождение лекарственного средства из полимерной матрицы является замедленным в течение периода времени, составляющего, по меньшей мере, приблизительно 72 часа.
39. Аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 24-38, где высвобождение лекарственного средства из полимерной матрицы является замедленным в течение периода времени, составляющего, по меньшей мере, приблизительно 24 часа.
40. Аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 24-39, где высвобождение лекарственного средства из полимерной матрицы является замедленным в течение периода времени, составляющего, по меньшей мере, приблизительно 12 часов.
41. Аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 24-40, где высвобождение лекарственного средства из полимерной матрицы является замедленным в течение периода времени, составляющего, по меньшей мере, приблизительно 6 часов.
42. Аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 24-41, где высвобождение лекарственного средства из полимерной матрицы является замедленным в течение периода времени, составляющего, по меньшей мере, приблизительно 3 часа.
43. Аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 24-42, где высвобождение лекарственного средства из полимерной матрицы является замедленным в течение периода времени, составляющего, по меньшей мере, приблизительно 1 час.
44. Аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 24-43, где элементы микроструктуры являются отделяемыми от подложки.
45. Аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 24-44, где лекарственное средство выбирают из лекарственного препарата, небольшой молекулы, пептида или белка или вакцины.
46. Микроструктурный аппарат, включающий:
практически плоскостную подложку, имеющую первую поверхность и вторую поверхность, противолежащую ей; и
микроструктурный чип, включающий множество элементов микроструктуры, находящихся в контакте с первой поверхностью подложки и неподвижно прикрепленных к ней, при этом элементы микроструктуры получают из полимерной матрицы, содержащей (i) по меньшей мере, один биоразлагаемый полимер, (ii) гидрофильный компонент и (iii) по меньшей мере одно лекарственное средство;
где высвобождение лекарственного средства из полимерной матрицы является замедленным в течение периода времени, составляющего, по меньшей мере, приблизительно 1-144 часа.
47. Аппарат из варианта осуществления 46, где биоразлагаемым полимером является нерастворимый в воде биоразлагаемый полимер.
48. Аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 46-47, где высвобождение лекарственного средства из полимерной матрицы является замедленным в течение периода времени, составляющего, по меньшей мере, приблизительно 4-24 часа.
49. Аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 46-48, где высвобождение лекарственного средства из полимерной матрицы является замедленным в течение периода времени, составляющего, по меньшей мере, приблизительно 4-8 часов.
50. Аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 46-49, где высвобождение лекарственного средства из полимерной матрицы является замедленным в течение периода времени, составляющего, по меньшей мере, приблизительно 144 часа.
51. Аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 46-50, где высвобождение лекарственного средства из полимерной матрицы является замедленным в течение периода времени, составляющего, по меньшей мере, приблизительно 72 часа.
52. Аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 46-51, где высвобождение лекарственного средства из полимерной матрицы является замедленным в течение периода времени, составляющего, по меньшей мере, приблизительно 24 часа.
53. Аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 46-52, где высвобождение лекарственного средства из полимерной матрицы является замедленным в течение периода времени, составляющего, по меньшей мере, приблизительно 12 часов.
54. Аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 46-53, где высвобождение лекарственного средства из полимерной матрицы является замедленным в течение периода времени, составляющего, по меньшей мере, приблизительно 6 часов.
55. Аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 46-54, где высвобождение лекарственного средства из полимерной матрицы является замедленным в течение периода времени, составляющего, по меньшей мере, приблизительно 3 часа.
56. Аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 46-55, где высвобождение лекарственного средства из полимерной матрицы является замедленным в течение периода времени, составляющего, по меньшей мере, приблизительно 1 час.
57. Аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 46-56, где полимерная матрица содержит приблизительно 5%-40% гидрофильного компонента.
58. Аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 46-57, где полимерная матрица содержит приблизительно 5%-10% гидрофильного компонента.
59. Аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 46-58, где полимерная матрица содержит приблизительно 5%-40% гидрофильного компонента.
60. Аппарат из любых объединенных или раздельных вариантов осуществления 46-59, где полимерная матрица содержит вплоть до приблизительно 40% гидрофильного компонента.
61. Аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 46-60, где полимерная матрица содержит вплоть до приблизительно 20% гидрофильного компонента.
62. Аппарат из любых объединенных или раздельных вариантов осуществления 46-61, где полимерная матрица содержит вплоть до приблизительно 10% гидрофильного компонента.
63. Аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 46-62, где скорость начального высвобождения лекарственного средства из полимерной матрицы находится в диапазоне приблизительно 0,05-10 %/минута.
64. Аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 46-63, где скорость начального высвобождения лекарственного средства из полимерной матрицы находится в диапазоне приблизительно 0,5-10 %/минута.
65. Аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 46-64, где скорость начального высвобождения лекарственного средства из полимерной матрицы находится в диапазоне приблизительно 1-10 %/минута.
66. Аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 46-65, где скорость начального высвобождения лекарственного средства из полимерной матрицы находится в диапазоне приблизительно 2-10 %/минута.
67. Аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 46-66, где гидрофильный компонент представляет собой полимер PEG-PLGA.
68. Аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 46-67, где биоразлагаемым полимером является гидрофобный полимер, выбираемый из полимера PLA, α-гидроксикислот, поликапролактонов, полиангидридов и их сополимеров.
69. Аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 46-68, где α-гидроксикислота представляет собой полимер PLGA.
70. Аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 46-69, где элементы микроструктуры являются отделяемыми от подложки.
71. Аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 46-70, где лекарственное средство выбирают из лекарственного препарата, небольшой молекулы, пептида или белка или вакцины.
72. Микроструктурный аппарат, включающий:
практически плоскостную подложку, имеющую первую поверхность и вторую поверхность, противолежащую ей;
микроструктурный чип, включающий множество элементов микроструктуры, находящихся в контакте с первой поверхностью подложки и неподвижно прикрепленных к ней, при этом элементы микроструктуры получают из полимерной матрицы, содержащей, по меньшей мере, один полимер и по меньшей мере одно лекарственное средство;
где соотношение между лекарственным средством и полимером в матрице является низким;
где скорость начального высвобождения лекарственного средства из полимерной матрицы находится в диапазоне приблизительно 0,05-10 %/минута;
где высвобождение лекарственного средства из полимерной матрицы является замедленным в течение периода времени, составляющего, по меньшей мере, приблизительно 1-144 часа.
73. Аппарат из варианта осуществления 72, где соотношение между лекарственным средством и полимером находится в диапазоне приблизительно от 1:2 до 1:25.
74. Аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 72-73, где соотношение между лекарственным средством и полимером находится в диапазоне приблизительно от 1:2 до 1:20.
75. Аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 72-74, где соотношение между лекарственным средством и полимером находится в диапазоне приблизительно от 1:2 до 1:15.
76. Аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 72-75, где соотношение между лекарственным средством и полимером находится в диапазоне приблизительно от 1:2 до 1:10.
77. Аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 72-76, где соотношение между лекарственным средством и полимером находится в диапазоне приблизительно от 1:2 до 1:4.
78. Аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 72-77, где полимерная матрица содержит по меньшей мере один нерастворимый в воде биоразлагаемый полимер.
79. Аппарат из любых объединенных или раздельных вариантов осуществления 72-78, где нерастворимый в воде биоразлагаемый полимер выбирают из полилактида, полигликолида и их сополимеров.
80. Аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 72-79, где скорость начального высвобождения составляет приблизительно 0,5 %/минута.
81. Аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 72-80, где скорость начального высвобождения лекарственного средства из полимерной матрицы является меньшей, чем 10 %/минута.
82. Аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 72-81, где высвобождение лекарственного средства из полимерной матрицы является замедленным в течение периода времени, составляющего, по меньшей мере, приблизительно 144 часа.
83. Аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 72-82, где высвобождение лекарственного средства из полимерной матрицы является замедленным в течение периода времени, составляющего, по меньшей мере, приблизительно 72 часа.
84. Аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 72-83, где высвобождение лекарственного средства из полимерной матрицы является замедленным в течение периода времени, составляющего, по меньшей мере, приблизительно 24 часа.
85. Аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 72-84, где высвобождение лекарственного средства из полимерной матрицы является замедленным в течение периода времени, составляющего, по меньшей мере, приблизительно 12 часов.
86. Аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 72-85, где высвобождение лекарственного средства из полимерной матрицы является замедленным в течение периода времени, составляющего, по меньшей мере, приблизительно 6 часов.
87. Аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 72-86, где высвобождение лекарственного средства из полимерной матрицы является замедленным в течение периода времени, составляющего, по меньшей мере, приблизительно 3 часа.
88. Аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 72-87, где высвобождение лекарственного средства из полимерной матрицы является замедленным в течение периода времени, составляющего, по меньшей мере, приблизительно 1 час.
89. Аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 72-88, где лекарственное средство выбирают из лекарственного препарата, небольшой молекулы, пептида или белка или вакцины.
90. Аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 72-89, где элементы микроструктуры являются отделяемыми от подложки.
91. Способ изготовления микроструктурного аппарата с замедленным высвобождением, включающий:
растворение или суспендирование лекарственного средства в растворителе для получения раствора или суспензии лекарственного средства;
растворение по меньшей мере одного нерастворимого в воде биоразлагаемого полимера в растворителе для получения раствора полимера;
перемешивание раствора или суспензии лекарственного средства и раствора или суспензии полимера для получения раствора или суспензии полимерной матрицы;
дозирование раствора или суспензии полимерной матрицы на форму для отливки, включающую чип, имеющий полости элементов микроструктуры;
заполнение полостей элементов микроструктуры в форме для отливки;
удаление избыточной полимерной матрицы раствора или суспензии на поверхности формы для отливки; и высушивание матрицы для получения множества элементов микроструктуры;
дозирование слоя основания или опоры на поверхность формы для отливки;
высушивание слоя основания или опоры.
92. Способ из варианта осуществления 91, кроме того, включающий:
присоединение слоя основания или опоры к подложке.
93. Способ из объединенных или раздельных вариантов осуществления 91-92, кроме того, включающий:
использование нетканого материала или пористой пленки с нанесенными по обеим сторонам покрытиями из клея для присоединения слоя основания или опоры к подложке.
94. Способ из объединенных или раздельных вариантов осуществления 91-93, где по меньшей мере один из растворителей выбирают из соединения DMSO и ацетонитрила.
95. Способ из объединенных или раздельных вариантов осуществления 91-94, где заполнение полостей элементов микроструктуры включает прижимание к форме для отливки.
96. Способ из объединенных или раздельных вариантов осуществления 91-95, где лекарственное средство является кристаллическим, и способ, кроме того, включает:
нагревание множества элементов микроструктуры до приблизительно 110°°С в течение приблизительно 1 часа; и
хранение элементов микроструктуры в сушильной камере в течение приблизительно 10 дней.
97. Способ из объединенных или раздельных вариантов осуществления 91-96, где нагревание проводят в конвекционной печи.
98. Способ модулирования скорости начального высвобождения лекарственного средства из микроструктурного аппарата, включающего множество элементов микроструктуры, полученных из полимерной матрицы, содержащей по меньшей мере один полимер и по меньшей мере одно лекарственное средство, при этом способ включает:
(а) где по меньшей мере один полимер включает по меньшей мере один высокомолекулярный полимер и по меньшей мере один низкомолекулярный полимер, подстраивание соотношения между высокомолекулярными полимерами и низкомолекулярными полимерами в полимерной матрице для достижения желательной скорости начального высвобождения лекарственного средства из полимерной матрицы;
(b) подстраивание соотношения между лекарственным средством и полимером в полимерной матрице;
(с) добавление по меньшей мере одного гидрофильного компонента к полимерной матрице; и/или
(d) выбор растворителя для получения полимерной матрицы, которая обеспечивает достижение желательной скорости начального высвобождения.
99. Способ из варианта осуществления 98, где стадия (а) включает увеличение доли высокомолекулярного полимера в матрице для увеличения скорости начального высвобождения.
100. Способ из объединенных или раздельных вариантов осуществления 98-99, где стадия (а) включает увеличение доли низкомолекулярного полимера в матрице для уменьшения скорости начального высвобождения.
101. Способ из объединенных или раздельных вариантов осуществления 98-100, где стадия (b) включает увеличение доли лекарственного средства в матрице для увеличения скорости начального высвобождения.
102. Способ из объединенных или раздельных вариантов осуществления 98-101, где стадия (b) включает уменьшение доли низкомолекулярного полимера в матрице для уменьшения скорости начального высвобождения.
103. Способ из объединенных или раздельных вариантов осуществления 98-102, где стадия (с) включает добавление гидрофильного компонента при приблизительно 10-40% от матрицы для увеличения скорости начального высвобождения.
104. Способ из объединенных или раздельных вариантов осуществления 98-103, где гидрофильный компонент представляет собой полимер PEG-PLGA.
105. Способ из объединенных или раздельных вариантов осуществления 98-104, где по меньшей мере один полимер является нерастворимым в воде биоразлагаемым полимером.
106. Способ из объединенных или раздельных вариантов осуществления 98-105, где нерастворимый в воде биоразлагаемый полимер выбирают из полилактида, полигликолида и их сополимеров.
107. Способ из объединенных или раздельных вариантов осуществления 98-106, где стадия (d) включает выбор одного соединения из соединения DMSO или ацетонитрила в качестве растворителя.
108. Способ из объединенных или раздельных вариантов осуществления 98-107, где стадия (d) включает выбор соединения DMSO в качестве растворителя для уменьшения скорости начального высвобождения.
109. Способ из объединенных или раздельных вариантов осуществления 98-108, где стадия (d) включает выбор ацетонитрила в качестве растворителя для увеличения скорости начального высвобождения.
110. Микроструктурный аппарат, включающий:
практически плоскостную подложку, имеющую первую поверхность и вторую поверхность, противолежащую ей; и
микроструктурный чип, включающий множество элементов микроструктуры, находящихся в контакте с первой поверхностью подложки и неподвижно прикрепленных к ней;
где по меньшей мере часть элементов микроструктуры имеет дистальную часть, имеющую размеры для проникновения в роговой слой кожи пациента, и проксимальную часть, которая имеет такие размеры, что она не проникает в кожу;
где каждую часть, выбираемую из дистальной части и проксимальной части, получают из полимерной матрицы, содержащей (i) биоразлагаемый полимер и (ii) по меньшей мере одно лекарственное средство.
111. Микроструктурный аппарат из варианта осуществления 110, кроме того, включающий:
слой опоры, расположенный между проксимальной частью и подложкой, при этом слой опоры получают из полимерной матрицы, содержащей (i) биоразлагаемый полимер и (ii) по меньшей мере одно лекарственное средство.
112. Аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 110-111, где биоразлагаемым полимером является растворимый в воде, биоразлагаемый полимер.
113. Аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 110-112, где биоразлагаемым полимером является нерастворимый в воде биоразлагаемый полимер.
114. Аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 110-113, где лекарственное средство выбирают из лекарственного препарата, небольшой молекулы, пептида или белка или вакцины.
115. Аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 110-114, где высвобождение лекарственного средства из полимерной матрицы является замедленным в течение периода времени, составляющего, по меньшей мере, приблизительно 0,1-24 часа.
116. Аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 110-115, где высвобождение лекарственного средства из полимерной матрицы является замедленным в течение периода времени, составляющего, по меньшей мере, приблизительно 0,5-10 часов.
117. Аппарат из любых объединенных или раздельных вариантов осуществления 110-116, где высвобождение лекарственного средства из полимерной матрицы является замедленным в течение периода времени, составляющего, по меньшей мере, приблизительно 0,5-4 часа.
118. Аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 110-117, где высвобождение лекарственного средства из полимерной матрицы является замедленным в течение периода времени, составляющего, по меньшей мере, приблизительно 0,5-4 часа.
119. Аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 110-118, где высвобождение лекарственного средства из полимерной матрицы является замедленным в течение периода времени, составляющего, по меньшей мере, приблизительно 0,1-1 час.
120. Аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 110-119, где микроструктурный чип является подходящим для использования при ношении в течение, по меньшей мере, 1-24 часов.
121. Микроструктурный аппарат, включающий:
подложку, имеющую первую поверхность и вторую поверхность, противолежащую ей;
множество элементов микроструктуры, проходящих изнутри наружу от первой поверхности подложки;
по меньшей мере, часть элементов микроструктуры, содержащую по меньшей мере одно лекарственное средство; и
покрытие из клея, нанесенное на по меньшей мере одного представителя, выбираемого из а) по меньшей мере, части по меньшей мере некоторых из множества элементов микроструктуры или b) по меньшей мере, части первой поверхности подложки между элементами микроструктуры.
122. Микроструктурный аппарат из варианта осуществления 121, где по меньшей мере часть элементов микроструктуры включает биоразлагаемый дистальный слой и по меньшей мере один бионеразлагаемый проксимальный слой, расположенный между дистальным слоем и первой поверхностью подложки.
123. Микроструктурный аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 121-122, где по меньшей мере часть элементов микроструктуры является биоразлагаемой.
124. Микроструктурный аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 121-123, где лекарственное средство представляет собой лекарственный препарат, агент в виде небольшой молекулы, белок или пептид или вакцину.
125. Микроструктурный аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 121-124, где покрытие из клея содержит клей, выбираемый из медицинского клея, тканевого клея или хирургического клея.
126. Микроструктурный аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 121-125, где медицинский клей выбирают из акриловых клеев, клеев на силиконовой основе, гидрогелевых клеев и синтетических эластомерных клеев.
127. Микроструктурный аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 121-126, где тканевой клей представляет собой цианоакрилатный полимер.
128. Микроструктурный аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 121-127, где цианоакрилатный полимер выбирают из н-бутил-2-цианоакрилата и изобутилцианоакрилата.
129. Микроструктурный аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 121-128, где покрытие из клея содержит фибриновый клей.
130. Микроструктурный аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 121-129, где покрытие из клея включает биоактивную пленку.
131. Микроструктурный аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 121-130, где покрытие из клея содержит клей, склеивающий при надавливании.
132. Микроструктурный аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 121-131, где клеем, склеивающим при надавливании, является акриловый клей, склеивающий при надавливании.
133. Микроструктурный аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 121-132, где покрытие из клея содержит клей на каучуковой основе.
134. Микроструктурный аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 121-133, где покрытие из клея является биоразлагаемым.
135. Микроструктурный аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 121-134, где покрытие из клея является ненепрерывным.
136. Микроструктурный аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 121-135, где покрытие из клея включает множество просветов.
137. Микроструктурный аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 121-136, где покрытие из клея является пористым.
138. Микроструктурный аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 121-137, где покрытие из клея характеризуется уменьшающейся адгезией с течением времени.
139. Микроструктурный аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 121-138, где покрытие из клея наносят на, по меньшей мере, приблизительно 10-100% элементов микроструктуры в чипе.
140. Микроструктурный аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 121-139, где покрытие из клея имеют приблизительно 10-95% каждого элемента микроструктуры с нанесенным покрытием.
141. Микроструктурный аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 121-140, где покрытие из клея наносят на дистальную часть элементов микроструктуры.
142. Микроструктурный аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 121-141, где покрытие из клея наносят на проксимальную часть элементов микроструктуры.
143. Микроструктурный аппарат, включающий:
подложку, имеющую первую поверхность и вторую поверхность, противолежащую ей;
множество элементов микроструктуры, проходящих изнутри наружу от первой поверхности подложки;
множество отверстий, проходящих через подложку и располагающихся между по меньшей мере некоторыми из множества элементов микроструктуры; и
покрытие из клея, нанесенное на по меньшей мере часть второй поверхности подложки таким образом, чтобы клей был бы способен вступать в контакт с кожей пациента через отверстия при размещении на коже.
144. Микроструктурный аппарат из варианта осуществления 143, где покрытие из клея наносят на всю или по существу на всю вторую поверхность подложки.
145. Микроструктурный аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 143-144, где покрытие из клея наносят на вторую поверхность подложки в районе отверстий.
146. Микроструктурный аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 143-145, кроме того, включающий слой опоры, располагающийся поверх покрытия из клея.
147. Микроструктурный аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 143-146, где по меньшей мере часть элементов микроструктуры является, по меньшей мере, частично биоразлагаемой.
148. Микроструктурный аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 143-147, где лекарственное средство представляет собой лекарственный препарат, агент в виде небольшой молекулы, белок или пептид или вакцину.
149. Микроструктурный аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 143-148, где покрытие из клея содержит клей, выбираемый из медицинского клея, тканевого клея или хирургического клея.
150. Микроструктурный аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 143-149, где медицинский клей выбирают из акриловых клеев, клеев на силиконовой основе, гидрогелевых клеев и синтетических эластомерных клеев.
151. Микроструктурный аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 143-150, где тканевой клей представляет собой цианоакрилатный полимер.
152. Микроструктурный аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 143-151, где цианоакрилатный полимер выбирают из н-бутил-2-цианоакрилата и изобутилцианоакрилата.
153. Микроструктурный аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 143-152, где покрытие из клея содержит фибриновый клей.
154. Микроструктурный аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 143-153, где покрытие из клея включает биоактивную пленку.
155. Микроструктурный аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 143-154, где покрытие из клея содержит клей, склеивающий при надавливании.
156. Микроструктурный аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 143-155, где клеем, склеивающим при надавливании, является акриловый клей, склеивающий при надавливании.
157. Микроструктурный аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 143-156, где покрытие из клея содержит клей на каучуковой основе.
158. Микроструктурный аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 143-157, где покрытие из клея является биоразлагаемым.
159. Микроструктурный аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 143-158, где покрытие из клея является ненепрерывным.
160. Микроструктурный аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 143-159, где покрытие из клея включает множество просветов.
161. Микроструктурный аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 143-160, где покрытие из клея является пористым.
162. Микроструктурный аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 143-161, где покрытие из клея характеризуется уменьшающейся адгезией с течением времени.
163. Микроструктурный аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 143-162, где покрытие из клея наносят на, по меньшей мере, приблизительно 10-100% элементов микроструктуры в чипе.
164. Микроструктурный аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 143-163, где покрытие из клея имеют приблизительно 10-95% каждого элемента микроструктуры с нанесенным покрытием.
165. Микроструктурный аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 143-164, где покрытие из клея наносят на дистальную часть элементов микроструктуры.
166. Микроструктурный аппарат из объединенных или раздельных вариантов осуществления 143-165, где покрытие из клея наносят на проксимальную часть элементов микроструктуры.
167. Система, включающая:
микроструктурный аппарат из любого одного из объединенных или раздельных вариантов осуществления 1-166; и
аппликатор для нанесения микроструктурного аппарата на кожу пациента.
168. Способ доставки лекарственного средства пациенту в течение продленного периода времени, включающий:
нанесение микроструктурного аппарата из любого предшествующего притязания на участок кожи пациента;
прилепление микроструктурного аппарата к коже;
доставку лекарственного средства из микроструктурного чипа пациенту; и
удаление микроструктурного аппарата по истечении, по меньшей мере, приблизительно 10 минут.
169. Способ из варианта осуществления 168, где микроструктурный аппарат удаляют по истечении, по меньшей мере, приблизительно 15 минут.
170. Способ из объединенных или раздельных вариантов осуществления 168-169, где микроструктурный аппарат удаляют по истечении, по меньшей мере, приблизительно 20 минут.
171. Способ из объединенных или раздельных вариантов осуществления 168-170, где микроструктурный аппарат удаляют по истечении, по меньшей мере, приблизительно 30 минут.
172. Способ из объединенных или раздельных вариантов осуществления 168-171, где микроструктурный аппарат удаляют по истечении, по меньшей мере, приблизительно 45 минут.
173. Способ из объединенных или раздельных вариантов осуществления 168-172, где микроструктурный аппарат удаляют по истечении, по меньшей мере, приблизительно 1 часа.
174. Способ из объединенных или раздельных вариантов осуществления 168-173, где микроструктурный аппарат удаляют по истечении, по меньшей мере, приблизительно 1-24 часов.
175. Способ из объединенных или раздельных вариантов осуществления 168-174, где микроструктурный аппарат удаляют по истечении, по меньшей мере, приблизительно 1-5 дней.
176. Способ из объединенных или раздельных вариантов осуществления 168-175, где пациенту доставляют, по меньшей мере, приблизительно 10-100% от совокупной дозы лекарственного средства.
177. Способ из объединенных или раздельных вариантов осуществления 168-176, где пациенту доставляют, по меньшей мере, приблизительно 50-100% от совокупной дозы лекарственного средства.
178. Способ из объединенных или раздельных вариантов осуществления 168-177, где пациенту доставляют, по меньшей мере, приблизительно 60-100% от совокупной дозы лекарственного средства.
179. Способ из объединенных или раздельных вариантов осуществления 168-178, где пациенту доставляют, по меньшей мере, приблизительно 70-100% от совокупной дозы лекарственного средства.
180. Способ из объединенных или раздельных вариантов осуществления 168-179, где пациенту доставляют, по меньшей мере, приблизительно 75-100% от совокупной дозы лекарственного средства.
181. Способ из объединенных или раздельных вариантов осуществления 168-180, где пациенту доставляют, по меньшей мере, приблизительно 80-100% от совокупной дозы лекарственного средства.
182. Способ из объединенных или раздельных вариантов осуществления 168-181, где пациенту доставляют, по меньшей мере, приблизительно 90-100% от совокупной дозы лекарственного средства.
183. Способ из объединенных или раздельных вариантов осуществления 168-182, где пациенту доставляют, по меньшей мере, приблизительно 95-100% от совокупной дозы лекарственного средства.
184. Способ из объединенных или раздельных вариантов осуществления 168-183, кроме того, включающий:
перед нанесением микроструктурного аппарата расположение микроструктурного аппарата на плунжере аппликатора;
приведение в действие аппликатора для высвобождения плунжера;
соударение микроструктурного аппарата с кожей;
удаление аппликатора при сохранении микроструктурного аппарата на участке кожи в течение продленного периода времени.
185. Способ из объединенных или раздельных вариантов осуществления 168-184, кроме того, включающий:
прижимание микроструктурного аппарата к участку кожи для продавливания клея через отверстия и введения его в контакт с участком кожи.
Несмотря на представленное выше обсуждение нескольких примеров аспектов и вариантов осуществления специалисты в соответствующей области техники должны осознавать и существование для них определенных модификаций, перестановок, добавлений и подкомбинаций. Поэтому предполагается, что следующие далее прилагающиеся притязания и притязания, включенные ниже в настоящем документе, интерпретируются как включающие все такие модификации, перестановки, добавления и подкомбинации, которые будут соответствовать их подлинным объему и сущности.
Все патенты, патентные заявки и публикации, упомянутые в настоящем документе, во всей своей полноте посредством ссылки включаются в настоящий документ. Однако, в случае включения посредством ссылки патента, патентной заявки или публикации, содержащих недвусмысленные определения, данные недвусмысленные определения должны пониматься как относящиеся к включенным патенту, патентной заявке или публикации, в которых они встречаются, и необязательно к тексту данной заявки, в частности, к формуле изобретения данной заявки, в случае чего превалирующими предполагаются определения, представленные в настоящем документе.
Claims (73)
1. Микроструктурный аппарат для трансдермального введения по меньшей мере одного лекарственного средства, включающий:
плоскостную подложку, имеющую первую поверхность и вторую поверхность, противолежащую ей; и
микроструктурный чип, включающий множество элементов микроструктуры, находящихся в контакте с первой поверхностью подложки и неподвижно прикрепленных к ней, при этом по меньшей мере дистальный конец микроструктуры получают из полимерной матрицы, содержащей:
(i) по меньшей мере один низкомолекулярный полимер, имеющий молекулярную массу в диапазоне приблизительно 1-10000 Да,
(ii) по меньшей мере один высокомолекулярный полимер, имеющий молекулярную массу в диапазоне приблизительно 50-300000 Да, и
(iii) по меньшей мере одно лекарственное средство;
где скорость начального высвобождения лекарственного средства из полимерной матрицы находится в диапазоне приблизительно 0,05-10 %/мин;
где высвобождение лекарственного средства из полимерной матрицы является замедленным в течение периода времени, составляющего по меньшей мере приблизительно один час.
2. Аппарат по п. 1, где полимерная матрица содержит по меньшей мере один нерастворимый в воде биоразлагаемый полимер.
3. Аппарат по п.1, где высокомолекулярный полимер имеет молекулярную массу в диапазоне приблизительно 50-70000 Да.
4. Аппарат по п.1, где
(a) низкомолекулярный полимер и высокомолекулярные полимеры присутствуют при соотношении в диапазоне приблизительно 1:1-1:10,
(b) низкомолекулярный полимер и высокомолекулярные полимеры присутствуют при соотношении, составляющем приблизительно 1:1, или
(c) низкомолекулярный полимер и высокомолекулярные полимеры присутствуют при соотношении, составляющем приблизительно 4:1.
5. Микроструктурный аппарат для трансдермального введения по меньшей мере одного лекарственного средства, включающий:
плоскостную подложку, имеющую первую поверхность и вторую поверхность, противолежащую ей; и
микроструктурный чип, включающий множество элементов микроструктуры, находящихся в контакте с первой поверхностью подложки и неподвижно прикрепленных к ней, при этом по меньшей мере дистальный конец микроструктуры получают из полимерной матрицы, содержащей:
(i) по меньшей мере один нерастворимый в воде биоразлагаемый полимер,
(ii) приблизительно 5-20 мас.% гидрофильного компонента и
(iii) по меньшей мере одно лекарственное средство;
где высвобождение лекарственного средства из полимерной матрицы является замедленным в течение периода времени, составляющего по меньшей мере приблизительно один час.
6. Аппарат по п.5, где полимерная матрица содержит
(a) приблизительно 5-10% гидрофильного компонента;
(b) приблизительно 5-20% гидрофильного компонента;
(c) вплоть до приблизительно 40% гидрофильного компонента;
(d) вплоть до приблизительно 20% гидрофильного компонента;
(e) вплоть до приблизительно 10% гидрофильного компонента.
7. Аппарат по п.5, где гидрофильный компонент представляет собой полимер PEG-PLGA.
8. Аппарат по п.1, где полимерная матрица содержит по меньшей мере один нерастворимый в воде биоразлагаемый полимер.
9. Аппарат по п.8, где нерастворимый в воде биоразлагаемый полимер выбирают из полилактида, полигликолида и их сополимеров.
10. Микроструктурный аппарат по п.1 или 5, где полимерная матрица содержит приблизительно 1-50% лекарственного средства, или приблизительно 10-50% лекарственного средства, или приблизительно 20-50% лекарственного средства, или приблизительно 25-50% лекарственного средства, или приблизительно 30-50% лекарственного средства, или приблизительно 45-50% лекарственного средства.
11. Микроструктурный аппарат по п.8, где
полимерная матрица содержит приблизительно 50-99% нерастворимого в воде биоразлагаемого полимера или
полимерная матрица содержит приблизительно 50-90% нерастворимого в воде биоразлагаемого полимера.
12. Микроструктурный аппарат по п.1 или 5, где скорость начального высвобождения лекарственного средства из полимерной матрицы выбирают из диапазона приблизительно 0,05-10 %/мин, диапазона приблизительно 0,5-10 %/мин, диапазона приблизительно 1-10 %/мин и диапазона приблизительно 2-10 %/мин.
13. Аппарат по п.1 или 5, где высвобождение лекарственного средства из полимерной матрицы является замедленным в течение периода времени, выбираемого из по меньшей мере приблизительно 144 часов, по меньшей мере приблизительно 72 часов, по меньшей мере приблизительно 24 часов, по меньшей мере приблизительно 12 часов, по меньшей мере приблизительно 6 часов, по меньшей мере приблизительно 3 часов.
14. Аппарат по п.1 или 5, где по меньшей мере часть элементов микроструктуры является отделяемой от подложки.
15. Аппарат по п.1 или 5, где лекарственное средство выбирают из лекарственного препарата, малой молекулы, пептида или белка или вакцины.
16. Аппарат по п.1 или 5, кроме того, включающий
адгезивное покрытие, нанесенное на по меньшей мере одного представителя, выбираемого из а) по меньшей мере части по меньшей мере некоторых из множества элементов микроструктуры, b) по меньшей мере части первой поверхности подложки между элементами микроструктуры и с) по меньшей мере части второй поверхности подложки.
17. Аппарат по п.16, где адгезивное покрытие включает:
клей, выбранный из медицинского клея, тканевого клея и/или хирургического клея,
где медицинский клей выбирают из акрилового клея, клея на силиконовой основе, гидрогелевого клея и синтетического эластомерного клея,
где тканевый клей на основе цианоакрилатного полимера,
где цианоакрилатный полимер выбирают из н-бутил-2-цианоакрилата и изобутилцианоакрилата;
фибриновый герметик;
биоактивную пленку;
клей, склеивающий при надавливании;
акриловый клей, склеивающий при надавливании, или
клей на каучуковой основе.
18. Аппарат по п.16, где
адгезивное покрытие является биоразлагаемым,
адгезивное покрытие является прерывистым,
адгезивное покрытие включает множество просветов,
адгезивное покрытие является пористым,
адгезивное покрытие имеет уменьшение адгезии с течением времени.
19. Аппарат по п.16, дополнительно включающий:
множество отверстий, проходящих через подложку и располагающихся между по меньшей мере некоторыми из множества элементов микроструктуры; и
адгезивное покрытие, нанесенное на по меньшей мере часть второй поверхности подложки таким образом, чтобы адгезив был бы способен вступать в контакт с кожей пациента через отверстия при размещении на коже.
20. Аппарат по п.1 или 5, где по меньшей мере часть элементов микроструктуры, полученной из полимерной матрицы, имеет дистальную часть, которая имеет размеры для проникновения в роговой слой кожи пациента, и проксимальную часть, которая имеет такие размеры, что она не проникает в кожу пациента.
21. Система для трансдермального введения по меньшей мере одного лекарственного средства, включающая
микроструктурный аппарат по п.1 или 5 и
аппликатор для нанесения микроструктурного аппарата на кожу пациента.
22. Способ получения микроструктурного аппарата для трансдермального введения по меньшей мере одного лекарственного средства с замедленным высвобождением, включающий:
(a) растворение или суспендирование лекарственного средства в растворителе для получения раствора или суспензии лекарственного средства;
(b) растворение по меньшей мере одного нерастворимого в воде биоразлагаемого полимера в растворителе для получения раствора полимера;
(c) перемешивание раствора или суспензии лекарственного средства и раствора или суспензии полимера для получения раствора или суспензии полимерной матрицы;
(d) дозирование раствора или суспензии полимерной матрицы на форму для отливки, включающую чип, имеющий полости элементов микроструктуры;
(e) заполнение полостей элементов микроструктуры в форме для отливки;
(f) удаление избыточной полимерной матрицы раствора или суспензии на поверхности формы для отливки;
(g) высушивание матрицы для получения дистального слоя, содержащего множество элементов микроструктуры;
(h) распределение жидкого раствора для отлива, включающего полимерный раствор, на поверхности формы для отливки на высушенный слой, содержащий лекарственный препарат; и
(i) дальнейшее его высушивание с получением микроструктурного аппарата для трансдермального введения по меньшей мере одного лекарственного средства с замедленным высвобождением.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361799304P | 2013-03-15 | 2013-03-15 | |
US61/799,304 | 2013-03-15 | ||
PCT/US2014/026179 WO2014151654A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-03-13 | Microarray for delivery of therapeutic agent and methods of use |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2015143540A RU2015143540A (ru) | 2017-04-20 |
RU2015143540A3 RU2015143540A3 (ru) | 2018-04-25 |
RU2711567C2 true RU2711567C2 (ru) | 2020-01-17 |
Family
ID=50628957
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015143540A RU2711567C2 (ru) | 2013-03-15 | 2014-03-13 | Микрочип для доставки лекарственного средства и способы его использования |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US10384046B2 (ru) |
EP (1) | EP2968118B1 (ru) |
JP (3) | JP6700170B2 (ru) |
KR (1) | KR102341601B1 (ru) |
CN (1) | CN105246458B (ru) |
AU (3) | AU2014233695A1 (ru) |
BR (1) | BR112015022625B1 (ru) |
CA (1) | CA2906541C (ru) |
ES (1) | ES2908339T3 (ru) |
IL (1) | IL241569B (ru) |
MX (1) | MX2015012933A (ru) |
RU (1) | RU2711567C2 (ru) |
WO (1) | WO2014151654A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201506984B (ru) |
Families Citing this family (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2817249T3 (es) | 2007-04-16 | 2021-04-06 | Corium Inc | Matrices de microagujas obtenidas mediante disolución y colada que contienen un principio activo |
WO2009048607A1 (en) | 2007-10-10 | 2009-04-16 | Corium International, Inc. | Vaccine delivery via microneedle arrays |
US20110006458A1 (en) * | 2009-04-24 | 2011-01-13 | Corium International, Inc. | Methods for manufacturing microprojection arrays |
CA2798145C (en) | 2010-05-04 | 2022-10-18 | Corium International, Inc. | Method and device for transdermal delivery of parathyroid hormone using a microprojection array |
WO2014100750A1 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Corium International, Inc. | Microarray for delivery of therapeutic agent and methods of use |
EP2968887B1 (en) | 2013-03-12 | 2022-05-04 | Corium, Inc. | Microprojection applicators |
EP4194028A1 (en) | 2013-03-15 | 2023-06-14 | Corium Pharma Solutions, Inc. | Multiple impact microprojection applicators |
EP2968119B1 (en) | 2013-03-15 | 2019-09-18 | Corium International, Inc. | Microarray for delivery of therapeutic agent, methods of use, and methods of making |
WO2014151654A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Corium International, Inc. | Microarray for delivery of therapeutic agent and methods of use |
AU2014237279B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-11-22 | Corium Pharma Solutions, Inc. | Microarray with polymer-free microstructures, methods of making, and methods of use |
US10869832B2 (en) * | 2013-07-12 | 2020-12-22 | National Cheng Kung University | Substance delivery device and substance delivery method using the same |
TWI528975B (zh) * | 2013-07-12 | 2016-04-11 | 國立成功大學 | 微針經皮傳輸裝置及應用其之微針經皮傳輸方法 |
EP3193828B8 (en) * | 2014-08-29 | 2023-04-05 | Corium Pharma Solutions, Inc. | Microstructure array for delivery of active agents |
EP3188714A1 (en) | 2014-09-04 | 2017-07-12 | Corium International, Inc. | Microstructure array, methods of making, and methods of use |
JP5852280B1 (ja) | 2015-03-23 | 2016-02-03 | コスメディ製薬株式会社 | マイクロニードルおよびその製造 |
MA41818A (fr) * | 2015-03-27 | 2018-01-30 | Leo Pharma As | Timbre à micro-aiguilles pour administration d'un principe actif à la peau |
WO2017004067A1 (en) | 2015-06-29 | 2017-01-05 | Corium International, Inc. | Microarray for delivery of therapeutic agent, methods of use, and methods of making |
KR101808066B1 (ko) * | 2015-07-13 | 2017-12-14 | 주식회사 주빅 | 고형물의 유동화를 이용한 마이크로구조체 및 이의 제조방법 |
CN109640963A (zh) * | 2016-04-15 | 2019-04-16 | 安德玛生物科学株式会社 | 核酸膜的制备方法及利用核酸膜的药物注入装置 |
GB2560557A (en) | 2017-03-15 | 2018-09-19 | Owen Mumford Ltd | Injection Device |
CN106943134A (zh) * | 2017-03-15 | 2017-07-14 | 陶军 | 一种穿戴式血压调控装置 |
CN107349175A (zh) * | 2017-06-06 | 2017-11-17 | 浙江理工大学 | 一种负载脂肪褐变剂的微针贴片及其制备方法 |
CN108619080B (zh) * | 2018-04-23 | 2021-04-06 | 中山大学 | 载有纳米材料包裹促排卵药物的微针给药系统及制备方法 |
WO2020014576A1 (en) * | 2018-07-13 | 2020-01-16 | University Of Tennessee Research Foundation | Biodegradable intraluminal small intestinal anastomotic guide |
WO2020047142A1 (en) * | 2018-08-30 | 2020-03-05 | Liu Yunxiang | Micro-stud formulation preparing and oculopathy treating and preventing |
CN110917176B (zh) | 2018-08-31 | 2021-03-30 | 中科微针(北京)科技有限公司 | 一种可植入型缓释微针贴片及其制备方法 |
US20220401715A1 (en) * | 2019-10-22 | 2022-12-22 | Georgia Tech Research Corporation | Methods For Making Microneedles Using Adjustment Of Component Solubility In Casting Formulations |
KR102570928B1 (ko) * | 2022-01-07 | 2023-08-28 | 주식회사 쿼드메디슨 | 입자 부착형 마이크로니들 및 이를 이용한 제조방법 |
CN114949344A (zh) * | 2022-04-13 | 2022-08-30 | 吴力波 | 一种用于皮肤填充的涂层微针贴片 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002064193A2 (en) * | 2000-12-14 | 2002-08-22 | Georgia Tech Research Corporation | Microneedle devices and production thereof |
WO2008130587A2 (en) * | 2007-04-16 | 2008-10-30 | Corium International, Inc. | Solvent-cast microneedle arrays containing active |
WO2009048607A1 (en) * | 2007-10-10 | 2009-04-16 | Corium International, Inc. | Vaccine delivery via microneedle arrays |
US20110177139A1 (en) * | 2008-10-01 | 2011-07-21 | Nurim Wellness Co. Ltd. | Solid microstructure that enables multiple controlled release and method of maufacturing same |
Family Cites Families (457)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US1554510A (en) | 1924-04-23 | 1925-09-22 | Elsie W Kirby | Massaging device |
US1770632A (en) | 1928-07-02 | 1930-07-15 | Arthur E Smith | Ampul syringe |
US2046240A (en) | 1932-07-01 | 1936-06-30 | Thomas W Bayley | Abrasive article |
US2434407A (en) | 1946-01-05 | 1948-01-13 | Hofe George Douglas | Depilatory device |
NL200971A (ru) | 1954-10-04 | |||
JPS4637758Y1 (ru) | 1967-12-13 | 1971-12-27 | ||
US3675766A (en) | 1970-02-04 | 1972-07-11 | Sol Roy Rosenthal | Multiple puncture injector device |
US3704194A (en) | 1970-07-02 | 1972-11-28 | Gen Electric | Perforated reinforced plastic member and method for making |
US3917785A (en) | 1971-01-27 | 1975-11-04 | Johnson & Johnson | Method for producing nonwoven fabric |
US3964482A (en) | 1971-05-17 | 1976-06-22 | Alza Corporation | Drug delivery device |
BE795384A (fr) | 1972-02-14 | 1973-08-13 | Ici Ltd | Pansements |
DE2319591C2 (de) | 1973-04-18 | 1982-02-25 | Kirchner & Wilhelm, 7000 Stuttgart | Medizinischer Apparat |
FR2232331B1 (ru) | 1973-06-06 | 1978-03-24 | Guerin A Ets | |
AT347283B (de) | 1975-03-07 | 1978-12-27 | Collo Gmbh | Schaumstoffkoerper fuer reinigungs-, scheuer- und/oder polierzwecke u. dgl. |
US4151240A (en) | 1976-10-19 | 1979-04-24 | The Procter & Gamble Company | Method for debossing and perforating a running ribbon of thermoplastic film |
US4180232A (en) | 1977-01-13 | 1979-12-25 | Hardigg James S | Truss panel mold |
US4117841A (en) | 1977-02-07 | 1978-10-03 | Anthony Perrotta | Medicated bandage pocket |
JPS5428369A (en) | 1977-08-03 | 1979-03-02 | Yamakawa Tsuneko | Method of forming needleelike projection of thermoplastic resin on sheet |
US4342314A (en) | 1979-03-05 | 1982-08-03 | The Procter & Gamble Company | Resilient plastic web exhibiting fiber-like properties |
US4402696A (en) | 1979-10-15 | 1983-09-06 | Gulko Bruce N | Folded applicator |
US4381963A (en) | 1980-07-30 | 1983-05-03 | The University Of Rochester | Micro fabrication molding process |
US4395215A (en) | 1981-02-02 | 1983-07-26 | The Procter & Gamble Company | Film forming structure for uniformly debossing and selectively aperturing a resilient plastic web and method for its construction |
US4509908A (en) | 1981-02-02 | 1985-04-09 | The Procter & Gamble Company | Apparatus for uniformly debossing and aperturing a resilient plastic web |
US4463045A (en) | 1981-03-02 | 1984-07-31 | The Procter & Gamble Company | Macroscopically expanded three-dimensional plastic web exhibiting non-glossy visible surface and cloth-like tactile impression |
US4460370A (en) | 1981-10-29 | 1984-07-17 | Almedco, Inc. | Trans-dermal medication application cell |
US4460368A (en) | 1981-10-29 | 1984-07-17 | Almedco, Inc. | Trans-dermal medication system |
US4585991A (en) | 1982-06-03 | 1986-04-29 | Texas Instruments Incorporated | Solid state multiprobe testing apparatus |
FR2535602B1 (fr) | 1982-11-05 | 1986-06-13 | Stallergenes Lab | Dispositif scarificateur |
US4556441A (en) | 1983-01-24 | 1985-12-03 | Faasse Jr Adrian L | Pharmaceutical packaging method |
US4515168A (en) | 1983-07-22 | 1985-05-07 | Chester Martin H | Clamp-on nerve stimulator and locator |
US5591123A (en) | 1983-08-18 | 1997-01-07 | Drug Delivery Systems Inc. | Programmable control mounting system for transdermal drug applicator |
US4708716A (en) | 1983-08-18 | 1987-11-24 | Drug Delivery Systems Inc. | Transdermal drug applicator |
US4695422A (en) | 1984-02-16 | 1987-09-22 | The Procter & Gamble Company | Production of formed material by solid-state formation with a high-pressure liquid stream |
US4583982A (en) | 1984-08-24 | 1986-04-22 | Vlock D G | Fluid dispenser |
US5569469A (en) | 1984-10-16 | 1996-10-29 | Vectorpharma International, S.P.A. | Poorly soluble medicaments supported on polymer substances in a form suitable for increasing their dissolving rate |
US5135477A (en) | 1984-10-29 | 1992-08-04 | Medtronic, Inc. | Iontophoretic drug delivery |
US4597961A (en) | 1985-01-23 | 1986-07-01 | Etscorn Frank T | Transcutaneous application of nicotine |
AU590872B2 (en) | 1985-02-26 | 1989-11-23 | Johns Hopkins University, The | Neovascularization inhibitors and methods for their production and use |
US4904475A (en) | 1985-05-03 | 1990-02-27 | Alza Corporation | Transdermal delivery of drugs from an aqueous reservoir |
US4609518A (en) | 1985-05-31 | 1986-09-02 | The Procter & Gamble Company | Multi-phase process for debossing and perforating a polymeric web to coincide with the image of one or more three-dimensional forming structures |
US4630603A (en) | 1986-02-13 | 1986-12-23 | The Kendall Company | Wound dressing |
US4743249A (en) | 1986-02-14 | 1988-05-10 | Ciba-Geigy Corp. | Dermal and transdermal patches having a discontinuous pattern adhesive layer |
AU597890B2 (en) | 1986-03-14 | 1990-06-14 | Drug Delivery Systems Inc. | Transdermal drug applicator and electrodes therefor |
US4660721A (en) | 1986-04-07 | 1987-04-28 | Cvp Systems, Inc. | Sterilization package |
US4784737A (en) | 1986-04-18 | 1988-11-15 | The United States Department Of Energy | Electromicroinjection of particles into living cells |
US4837049A (en) | 1986-06-17 | 1989-06-06 | Alfred E. Mann Foundation For Scientific Research | Method of making an electrode array |
US4743234A (en) | 1987-05-18 | 1988-05-10 | The Cloverline, Inc. | Syringe magnifier |
US4842794A (en) | 1987-07-30 | 1989-06-27 | Applied Extrusion Technologies, Inc. | Method of making apertured films and net like fabrics |
US5061258A (en) | 1987-08-07 | 1991-10-29 | Martz Joel D | Vapor permeable dressing with releasable medication |
DE3880763T2 (de) | 1987-08-24 | 1993-12-02 | Procter & Gamble | Im wesentlichen flüssigkeitsundurchlässige polymere Warenbahn mit Mikrobläschen und Verfahren und Vorrichtung für deren Herstellung. |
US4846821A (en) | 1987-08-24 | 1989-07-11 | The Procter & Gamble Company | Substantially fluid-impervious microbubbled polymeric web exhibiting low levels of noise when subjected to movement |
US4812305A (en) | 1987-11-09 | 1989-03-14 | Vocal Rodolfo S | Well medicine strip |
SU1641346A1 (ru) | 1987-12-08 | 1991-04-15 | Мгту Им.Н.Э.Баумана | Устройство дл электростимул ции |
DK157899C (da) | 1987-12-15 | 1990-09-03 | Coloplast As | Hudpladeprodukt |
FR2625937B1 (fr) | 1988-01-19 | 1993-04-30 | Vuillaume Andre | Procede et dispositif pour perforer un produit en feuille, et produit perfore ainsi obtenu |
US5362307A (en) | 1989-01-24 | 1994-11-08 | The Regents Of The University Of California | Method for the iontophoretic non-invasive-determination of the in vivo concentration level of an inorganic or organic substance |
US5198192A (en) | 1988-05-18 | 1993-03-30 | Inax Corporation | Apparatus for detecting ingredient in urine, a toilet stool equipped with a urine detecting device and a room for urine detecting facility |
US4894054A (en) | 1988-06-20 | 1990-01-16 | Miskinyar Shir A | Preloaded automatic disposable syringe |
JP2608921B2 (ja) | 1988-06-27 | 1997-05-14 | ティーディーケイ株式会社 | 高誘電率セラミックス組成物 |
GB2221394B (en) | 1988-08-05 | 1992-03-04 | Eilert Eilertsen | An injection device |
DE3844247A1 (de) | 1988-12-29 | 1990-07-12 | Minnesota Mining & Mfg | Vorrichtung, insbesondere pflaster zum transdermalen verabreichen eines medikaments |
SU1667864A1 (ru) | 1989-03-23 | 1991-08-07 | Опытный завод энергетического машиностроения | Электростимул тор |
US5134079A (en) | 1989-03-27 | 1992-07-28 | International Technidyne Corp. | Fluid sample collection and delivery system and methods particularly adapted for body fluid sampling |
US5788983A (en) | 1989-04-03 | 1998-08-04 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal controlled delivery of pharmaceuticals at variable dosage rates and processes |
US5531675A (en) | 1989-05-10 | 1996-07-02 | Yoo; Tae W. | Micro-acupuncture needle for a finger of a hand |
CA2016900A1 (en) | 1989-07-06 | 1991-01-06 | Ronald J. Filipski | Tines structure in clinical applicator |
EP0429842B1 (en) | 1989-10-27 | 1996-08-28 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | Device for the transdermal administration of protein or peptide drug |
US5215088A (en) | 1989-11-07 | 1993-06-01 | The University Of Utah | Three-dimensional electrode device |
JP2646766B2 (ja) | 1989-11-08 | 1997-08-27 | 日本電気株式会社 | 皮膚角層の除去器具 |
US5190558A (en) | 1989-11-08 | 1993-03-02 | Nec Corporation | Method of eliminating stratum corneum from the skin and an instrument to be used therefor |
US5697901A (en) | 1989-12-14 | 1997-12-16 | Elof Eriksson | Gene delivery by microneedle injection |
US5244711A (en) | 1990-03-12 | 1993-09-14 | Mcneil-Ppc, Inc. | Apertured non-woven fabric |
US5162043A (en) | 1990-03-30 | 1992-11-10 | Alza Corporation | Iontophoretic delivery device |
US5139029A (en) | 1990-04-06 | 1992-08-18 | Henry Fishman | Allergy testing apparatus and method |
IT1246382B (it) | 1990-04-17 | 1994-11-18 | Eurand Int | Metodo per la cessione mirata e controllata di farmaci nell'intestino e particolarmente nel colon |
ATE129906T1 (de) | 1990-07-19 | 1995-11-15 | Nardino Righi | Sicherheitsspritze zum einmaligen gebrauch. |
US5527288A (en) | 1990-12-13 | 1996-06-18 | Elan Medical Technologies Limited | Intradermal drug delivery device and method for intradermal delivery of drugs |
US5279544A (en) | 1990-12-13 | 1994-01-18 | Sil Medics Ltd. | Transdermal or interdermal drug delivery devices |
TW279133B (ru) | 1990-12-13 | 1996-06-21 | Elan Med Tech | |
US5156591A (en) | 1990-12-13 | 1992-10-20 | S. I. Scientific Innovations Ltd. | Skin electrode construction and transdermal drug delivery device utilizing same |
US5158073A (en) | 1990-12-18 | 1992-10-27 | Bukowski Voytek Z | Acupressure foot massage mat |
US5252279A (en) | 1991-01-17 | 1993-10-12 | Reinhold Industries | Method for making perforated articles |
US5312456A (en) | 1991-01-31 | 1994-05-17 | Carnegie Mellon University | Micromechanical barb and method for making the same |
US5160315A (en) | 1991-04-05 | 1992-11-03 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Combined adhesive strip and transparent dressing delivery system |
TW273531B (en) | 1991-08-14 | 1996-04-01 | Chicopee | Textile-like apertured plastic films |
JP3189337B2 (ja) | 1991-11-08 | 2001-07-16 | 日本電気株式会社 | 皮膚角層の除去器具および除去方法 |
JPH05162076A (ja) | 1991-12-13 | 1993-06-29 | Sony Corp | 遊離微粒子噴射加工装置 |
RU2126672C1 (ru) | 1992-02-18 | 1999-02-27 | Макнейл - Ппс, Инк. | Перфорированная пленка и способ ее формирования |
US5256360A (en) | 1992-03-25 | 1993-10-26 | Panasonic Technologies, Inc. | Method of manufacturing a precision micro-filter |
US5756117A (en) | 1992-04-08 | 1998-05-26 | International Medical Asscociates, Inc. | Multidose transdermal drug delivery system |
US5318557A (en) | 1992-07-13 | 1994-06-07 | Elan Medical Technologies Limited | Medication administering device |
IE930532A1 (en) | 1993-07-19 | 1995-01-25 | Elan Med Tech | Liquid material dispenser and valve |
US5308625A (en) | 1992-09-02 | 1994-05-03 | Cygnus Therapeutic Systems | Enhancement of transdermal drug delivery using monoalkyl phosphates and other absorption promoters |
US5462743A (en) | 1992-10-30 | 1995-10-31 | Medipro Sciences Limited | Substance transfer system for topical application |
US5250067A (en) | 1992-11-30 | 1993-10-05 | Ala Gelfer | Body treatment pad having a multiple number of sharpened skin-penetration protuberances |
US5383512A (en) | 1993-01-27 | 1995-01-24 | Midwest Research Institute | Method for fabricating a substrate having spaced apart microcapillaries thereon |
JPH06238644A (ja) | 1993-02-15 | 1994-08-30 | Taiyo Yuden Co Ltd | セラミックグリーンシートの加工方法 |
WO1994021207A2 (en) | 1993-03-22 | 1994-09-29 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Windowless frame delivered dressing and method of manufacture |
US6685682B1 (en) | 1993-03-22 | 2004-02-03 | 3M Innovative Properties Company | Carrier delivered dressing and method of manufacture |
GB9305930D0 (en) | 1993-03-22 | 1993-05-12 | Moran Peter L | Electrical circuit board |
IE68890B1 (en) | 1993-04-08 | 1996-07-24 | Elan Med Tech | Intradermal delivery device |
AU667766B2 (en) | 1993-05-27 | 1996-04-04 | Paul Hartmann Ag | Hydrogel wound dressing product |
US5330452A (en) | 1993-06-01 | 1994-07-19 | Zook Gerald P | Topical medicating device |
US5728089A (en) | 1993-06-04 | 1998-03-17 | The Regents Of The University Of California | Microfabricated structure to be used in surgery |
US5320600A (en) | 1993-06-14 | 1994-06-14 | Lambert Wm S | Plural content container for simultaneous ejection |
CA2132277C (en) | 1993-10-22 | 2005-05-10 | Giorgio Cirelli | Injection device |
JP3590805B2 (ja) | 1993-11-10 | 2004-11-17 | 株式会社ニコン | 採血装置 |
US5962011A (en) | 1993-12-06 | 1999-10-05 | Schering-Plough Healthcare Products, Inc. | Device for delivery of dermatological ingredients |
WO1995022612A2 (en) | 1994-02-22 | 1995-08-24 | Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Genes and genetic elements associated with sensitivity to platinum-based drugs |
US5457041A (en) | 1994-03-25 | 1995-10-10 | Science Applications International Corporation | Needle array and method of introducing biological substances into living cells using the needle array |
US5536263A (en) | 1994-03-30 | 1996-07-16 | Lectec Corporation | Non-occulusive adhesive patch for applying medication to the skin |
US5503843A (en) | 1994-04-22 | 1996-04-02 | Flora Inc. | Transdermal delivery of alpha adrenoceptor blocking agents |
KR0134151B1 (ko) | 1994-05-23 | 1998-04-14 | 이형도 | 인슐린 패치 |
CA2149943C (en) | 1994-05-23 | 1999-07-13 | Kwang Kyun Jang | Skin perforating device for transdermal medication |
CA2149836C (en) | 1994-05-23 | 1999-07-06 | Sang Bae Choi | Perforating device for dermal administration |
KR0134152B1 (ko) | 1994-05-23 | 1998-04-14 | 이형도 | 의약품 투여용 피부흠집 형성장치 |
US5851549A (en) | 1994-05-25 | 1998-12-22 | Becton Dickinson And Company | Patch, with system and apparatus for manufacture |
US5512219A (en) | 1994-06-03 | 1996-04-30 | Reflexite Corporation | Method of casting a microstructure sheet having an array of prism elements using a reusable polycarbonate mold |
US5591139A (en) | 1994-06-06 | 1997-01-07 | The Regents Of The University Of California | IC-processed microneedles |
US5487726A (en) | 1994-06-16 | 1996-01-30 | Ryder International Corporation | Vaccine applicator system |
US5771890A (en) | 1994-06-24 | 1998-06-30 | Cygnus, Inc. | Device and method for sampling of substances using alternating polarity |
US5496304A (en) | 1994-07-20 | 1996-03-05 | University Of Utah Research Foundation | Surgical marking pen |
US5498235A (en) | 1994-09-30 | 1996-03-12 | Becton Dickinson And Company | Iontophoresis assembly including patch/controller attachment |
US5551953A (en) | 1994-10-31 | 1996-09-03 | Alza Corporation | Electrotransport system with remote telemetry link |
IE72524B1 (en) | 1994-11-04 | 1997-04-23 | Elan Med Tech | Analyte-controlled liquid delivery device and analyte monitor |
US6120488A (en) | 1994-11-28 | 2000-09-19 | The Procter & Gamble Company | Absorbent articles having cuffs and topsheet with skin care composition(s) disposed thereon |
WO1996017648A1 (de) | 1994-12-09 | 1996-06-13 | Novartis Ag | Transdermales system |
WO1996037256A1 (en) | 1995-05-22 | 1996-11-28 | Silicon Microdevices, Inc. | Micromechanical patch for enhancing the delivery of compounds through the skin |
AU5740496A (en) | 1995-05-22 | 1996-12-11 | General Hospital Corporation, The | Micromechanical device and method for enhancing delivery of compounds through the skin |
US5869079A (en) * | 1995-06-02 | 1999-02-09 | Oculex Pharmaceuticals, Inc. | Formulation for controlled release of drugs by combining hydrophilic and hydrophobic agents |
DE19525607A1 (de) | 1995-07-14 | 1997-01-16 | Boehringer Ingelheim Kg | Transcorneales Arzneimittelfreigabesystem |
US5780050A (en) | 1995-07-20 | 1998-07-14 | Theratech, Inc. | Drug delivery compositions for improved stability of steroids |
JP2713255B2 (ja) | 1995-08-11 | 1998-02-16 | 日本電気株式会社 | 浸出液吸引装置 |
IE77523B1 (en) | 1995-09-11 | 1997-12-17 | Elan Med Tech | Medicament delivery device |
US5735273A (en) | 1995-09-12 | 1998-04-07 | Cygnus, Inc. | Chemical signal-impermeable mask |
JP2718408B2 (ja) | 1995-09-20 | 1998-02-25 | 日本電気株式会社 | 浸出液吸引装置 |
US5645977A (en) | 1995-09-22 | 1997-07-08 | Industrial Technology Research Institute | Method of making molds for manufacturing multiple-lead microstructures |
US5658515A (en) | 1995-09-25 | 1997-08-19 | Lee; Abraham P. | Polymer micromold and fabrication process |
US5776103A (en) | 1995-10-11 | 1998-07-07 | Science Incorporated | Fluid delivery device with bolus injection site |
US5662127A (en) | 1996-01-17 | 1997-09-02 | Bio-Plas, Inc. | Self-contained blood withdrawal apparatus and method |
US5730721A (en) | 1996-01-25 | 1998-03-24 | Vesture Corporation | Medical applicator and method |
JP3430771B2 (ja) | 1996-02-05 | 2003-07-28 | 株式会社デンソー | 半導体力学量センサの製造方法 |
JPH09215755A (ja) | 1996-02-09 | 1997-08-19 | Poritoronikusu:Kk | 皮接治療具 |
US5948488A (en) | 1996-04-30 | 1999-09-07 | 3M Innovative Properties Company | Glittering cube-corner article |
AU3399197A (en) | 1996-06-18 | 1998-01-07 | Alza Corporation | Device for enhancing transdermal agent delivery or sampling |
DE19624578A1 (de) | 1996-06-20 | 1998-01-08 | Nancy L Divers | Vorrichtung zur Hautpflege |
US6183434B1 (en) | 1996-07-03 | 2001-02-06 | Spectrx, Inc. | Multiple mechanical microporation of skin or mucosa |
US6512010B1 (en) | 1996-07-15 | 2003-01-28 | Alza Corporation | Formulations for the administration of fluoxetine |
ATE231015T1 (de) | 1996-09-17 | 2003-02-15 | Deka Products Lp | System zur medikamentenabgabe durch transport |
DE19649100A1 (de) | 1996-11-27 | 1998-06-04 | Lohmann Therapie Syst Lts | Verfahren zur verlustarmen Herstellung wirkstoffhaltiger scheibenförmiger Formkörper und diese enthaltende transdermale therapeutische Systeme |
WO1998028307A1 (en) | 1996-12-23 | 1998-07-02 | Sartomer Company, Inc. | Free radically polymerizable silane monomers and oligomers and the method for making them |
US5873849A (en) | 1997-04-24 | 1999-02-23 | Ichor Medical Systems, Inc. | Electrodes and electrode arrays for generating electroporation inducing electrical fields |
JP3097600B2 (ja) | 1997-05-30 | 2000-10-10 | 日本電気株式会社 | 角質層穿刺装置 |
US5904712A (en) | 1997-06-12 | 1999-05-18 | Axelgaard Manufacturing Co., Ltd. | Current-controlling electrode |
US5928207A (en) | 1997-06-30 | 1999-07-27 | The Regents Of The University Of California | Microneedle with isotropically etched tip, and method of fabricating such a device |
US6189874B1 (en) | 1997-07-01 | 2001-02-20 | Lord Corporation | X-configuration engine mounting |
US6055453A (en) | 1997-08-01 | 2000-04-25 | Genetronics, Inc. | Apparatus for addressing needle array electrodes for electroporation therapy |
US6216034B1 (en) | 1997-08-01 | 2001-04-10 | Genetronics, Inc. | Method of programming an array of needle electrodes for electroporation therapy of tissue |
US6241701B1 (en) | 1997-08-01 | 2001-06-05 | Genetronics, Inc. | Apparatus for electroporation mediated delivery of drugs and genes |
US6047208A (en) | 1997-08-27 | 2000-04-04 | Becton, Dickinson And Company | Iontophoretic controller |
US20010023324A1 (en) | 1997-11-03 | 2001-09-20 | Allan Pronovost | Glucose detector and method for diagnosing diabetes |
US5868244A (en) | 1997-12-01 | 1999-02-09 | Ethicon, Inc. | Microbial barrier vented package for sterile medical devices and method of packaging |
US5938684A (en) | 1997-12-09 | 1999-08-17 | Sierra Self Healing Products, Inc. | Accupressure device for therapeutic relief |
US6918901B1 (en) | 1997-12-10 | 2005-07-19 | Felix Theeuwes | Device and method for enhancing transdermal agent flux |
AU739616B2 (en) | 1997-12-11 | 2001-10-18 | Alza Corporation | Device for enhancing transdermal agent flux |
CN1206004C (zh) | 1997-12-11 | 2005-06-15 | 阿尔扎有限公司 | 增强透皮物剂流量的装置 |
WO1999029365A1 (en) | 1997-12-11 | 1999-06-17 | Alza Corporation | Device for enhancing transdermal agent flux |
US6135990A (en) | 1997-12-17 | 2000-10-24 | University Of South Florida | Electroporation device and method |
US6778853B1 (en) | 1997-12-17 | 2004-08-17 | University Of South Florida | Electroporation device |
US6024553A (en) | 1997-12-22 | 2000-02-15 | Mcneil-Ppc, Inc. | Apparatus for supporting a starting web during formation of the apertured web |
DK1041975T3 (da) | 1997-12-22 | 2002-11-04 | Alza Corp | Hastighedskontrollerende membraner til anordninger til kontrolleret indførsel af medikament |
CA2575064C (en) | 1997-12-31 | 2010-02-02 | Medtronic Minimed, Inc. | Insertion device for an insertion set and method of using the same |
JPH11230707A (ja) | 1998-02-10 | 1999-08-27 | Mitsutoyo Corp | マイクロセンサデバイスの製造方法 |
US6106751A (en) | 1998-03-18 | 2000-08-22 | The Regents Of The University Of California | Method for fabricating needles via conformal deposition in two-piece molds |
US6136008A (en) | 1998-03-19 | 2000-10-24 | 3M Innovative Properties Company | Skin abrader for biomedical electrode |
US5902800A (en) | 1998-03-27 | 1999-05-11 | Glenpharma | Dextran formulations and method for treatment of inflammatory joint disorders |
US6091975A (en) | 1998-04-01 | 2000-07-18 | Alza Corporation | Minimally invasive detecting device |
US6120792A (en) | 1998-04-29 | 2000-09-19 | Juni; Jack E. | Medicated skin patch and method for its use |
US6290679B1 (en) | 1999-05-14 | 2001-09-18 | Disetronic Licensing Ag | Device for metered administration of an injectable product |
CA2333201A1 (en) | 1998-05-22 | 1999-12-02 | California Institute Of Technology | Microfabricated cell sorter |
US6503231B1 (en) | 1998-06-10 | 2003-01-07 | Georgia Tech Research Corporation | Microneedle device for transport of molecules across tissue |
JP2002517300A (ja) | 1998-06-10 | 2002-06-18 | ジョージア テック リサーチ コーポレイション | 微小針デバイスおよび製造方法ならびにそれらの使用 |
GB9815820D0 (en) | 1998-07-22 | 1998-09-16 | Secr Defence | Improvements relating to micro-machining |
GB9815819D0 (en) | 1998-07-22 | 1998-09-16 | Secr Defence | Transferring materials into cells and a microneedle array |
CA2341446C (en) | 1998-08-31 | 2008-10-07 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Electrotransport device comprising blades |
JP2000146777A (ja) | 1998-09-08 | 2000-05-26 | Matsushita Electric Ind Co Ltd | 検体採取方法、検体採取装置、検体採取用容器、検体測定方法、検体測定装置および検体測定用容器 |
US7048723B1 (en) | 1998-09-18 | 2006-05-23 | The University Of Utah Research Foundation | Surface micromachined microneedles |
US6036659A (en) | 1998-10-09 | 2000-03-14 | Flexsite Diagnostics, Inc. | Collection device for biological samples and methods of use |
US6038465A (en) | 1998-10-13 | 2000-03-14 | Agilent Technologies, Inc. | Telemedicine patient platform |
US6611706B2 (en) | 1998-11-09 | 2003-08-26 | Transpharma Ltd. | Monopolar and bipolar current application for transdermal drug delivery and analyte extraction |
EP1003078A3 (en) | 1998-11-17 | 2001-11-07 | Corning Incorporated | Replicating a nanoscale pattern |
JP4214584B2 (ja) | 1998-11-27 | 2009-01-28 | 株式会社デンソー | 半導体力学量センサおよびその製造方法 |
EP1140275A1 (en) | 1998-12-18 | 2001-10-10 | Minimed Inc. | Insertion sets with micro-piercing members for use with medical devices and methods of using the same |
JP2000194142A (ja) | 1998-12-25 | 2000-07-14 | Fujitsu Ltd | パタ―ン形成方法及び半導体装置の製造方法 |
JP2000232095A (ja) | 1999-02-12 | 2000-08-22 | Nippon Telegr & Teleph Corp <Ntt> | 半導体表面の微細パターン形成方法 |
JP2000232971A (ja) | 1999-02-15 | 2000-08-29 | Arkray Inc | 吸引浸出液採取方法および装置 |
US5997549A (en) | 1999-02-16 | 1999-12-07 | Sauceda; Charles J. | Wart removing tool |
US6132449A (en) | 1999-03-08 | 2000-10-17 | Agilent Technologies, Inc. | Extraction and transportation of blood for analysis |
US6183770B1 (en) | 1999-04-15 | 2001-02-06 | Acutek International | Carrier patch for the delivery of agents to the skin |
US6689103B1 (en) | 1999-05-07 | 2004-02-10 | Scimed Life System, Inc. | Injection array apparatus and method |
JP2000323461A (ja) | 1999-05-11 | 2000-11-24 | Nec Corp | 微細パターン形成装置、その製造方法、および形成方法 |
NO311797B1 (no) | 1999-05-12 | 2002-01-28 | Thin Film Electronics Asa | Fremgangsmåter til mönstring av polymerfilmer og anvendelse av fremgangsmåtene |
JP4114761B2 (ja) | 1999-05-14 | 2008-07-09 | 国立大学法人群馬大学 | 情報記録ディスク用スタンパー、その製造方法、情報記録ディスク、および情報記録ディスク製造方法 |
US6743211B1 (en) | 1999-11-23 | 2004-06-01 | Georgia Tech Research Corporation | Devices and methods for enhanced microneedle penetration of biological barriers |
US6611707B1 (en) | 1999-06-04 | 2003-08-26 | Georgia Tech Research Corporation | Microneedle drug delivery device |
EP1187653B1 (en) | 1999-06-04 | 2010-03-31 | Georgia Tech Research Corporation | Devices for enhanced microneedle penetration of biological barriers |
US6312612B1 (en) | 1999-06-09 | 2001-11-06 | The Procter & Gamble Company | Apparatus and method for manufacturing an intracutaneous microneedle array |
US6379324B1 (en) | 1999-06-09 | 2002-04-30 | The Procter & Gamble Company | Intracutaneous microneedle array apparatus |
US6256533B1 (en) | 1999-06-09 | 2001-07-03 | The Procter & Gamble Company | Apparatus and method for using an intracutaneous microneedle array |
DE19927359A1 (de) | 1999-06-16 | 2000-12-21 | Creavis Tech & Innovation Gmbh | Elektrophoretische Displays aus lichtstreuenden Trägermaterialien |
JP3654059B2 (ja) | 1999-06-25 | 2005-06-02 | 松下電工株式会社 | 赤外線センサーの製造方法 |
DE60043441D1 (de) | 1999-07-21 | 2010-01-14 | E Ink Corp | Bevorzugte methode, elektrische leiterbahnen für dellen |
JP3387897B2 (ja) | 1999-08-30 | 2003-03-17 | キヤノン株式会社 | 構造体の製造方法、並びに該製造方法により製造される構造体及び該構造体を用いた構造体デバイス |
US6623457B1 (en) | 1999-09-22 | 2003-09-23 | Becton, Dickinson And Company | Method and apparatus for the transdermal administration of a substance |
US6835184B1 (en) | 1999-09-24 | 2004-12-28 | Becton, Dickinson And Company | Method and device for abrading skin |
US20030093089A1 (en) | 1999-10-20 | 2003-05-15 | Greenberg Ronald Allan | Apparatus for variable micro abrasion of human tissue and/or hides using different size and types of abrasive particles |
US6355054B1 (en) | 1999-11-05 | 2002-03-12 | Ceramoptec Industries, Inc. | Laser system for improved transbarrier therapeutic radiation delivery |
WO2001036037A2 (en) | 1999-11-15 | 2001-05-25 | Velcro Industries B.V. | Skin attachment member |
JP2003514677A (ja) | 1999-11-17 | 2003-04-22 | ザ・リージェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティー・オブ・カリフォルニア | ナノメートルスケールの細孔のある膜を形成するための装置及び方法 |
US6511463B1 (en) | 1999-11-18 | 2003-01-28 | Jds Uniphase Corporation | Methods of fabricating microneedle arrays using sacrificial molds |
US20010023351A1 (en) | 1999-12-01 | 2001-09-20 | Eilers George J. | Skin abrasion system and method |
WO2001041864A1 (en) | 1999-12-10 | 2001-06-14 | Alza Corporation | Skin treatment apparatus for sustained transdermal drug delivery |
EP1239916B1 (en) | 1999-12-10 | 2005-11-23 | ALZA Corporation | Device and method for enhancing microprotrusion skin piercing |
AU2088301A (en) | 1999-12-16 | 2001-06-25 | Alza Corporation | Device for enhancing transdermal flux of sampled agents |
US6406638B1 (en) | 2000-01-06 | 2002-06-18 | The Regents Of The University Of California | Method of forming vertical, hollow needles within a semiconductor substrate, and needles formed thereby |
US6248120B1 (en) | 2000-01-10 | 2001-06-19 | P. Z. “HTL” Spolka Akcyjna | Puncturing device |
US6375627B1 (en) | 2000-03-02 | 2002-04-23 | Agilent Technologies, Inc. | Physiological fluid extraction with rapid analysis |
US6558361B1 (en) | 2000-03-09 | 2003-05-06 | Nanopass Ltd. | Systems and methods for the transport of fluids through a biological barrier and production techniques for such systems |
US6629949B1 (en) | 2000-05-08 | 2003-10-07 | Sterling Medivations, Inc. | Micro infusion drug delivery device |
US6565532B1 (en) | 2000-07-12 | 2003-05-20 | The Procter & Gamble Company | Microneedle apparatus used for marking skin and for dispensing semi-permanent subcutaneous makeup |
JP4001311B2 (ja) | 2000-06-01 | 2007-10-31 | 株式会社リコー | 液滴吐出ヘッド、インクジェット記録装置、マイクロアクチュエータ |
US6537242B1 (en) | 2000-06-06 | 2003-03-25 | Becton, Dickinson And Company | Method and apparatus for enhancing penetration of a member for the intradermal sampling or administration of a substance |
US6607513B1 (en) | 2000-06-08 | 2003-08-19 | Becton, Dickinson And Company | Device for withdrawing or administering a substance and method of manufacturing a device |
JP2002000728A (ja) | 2000-06-19 | 2002-01-08 | Terumo Corp | 微小針を備えた噴射式の薬液注入装置 |
US6494830B1 (en) | 2000-06-22 | 2002-12-17 | Guidance Interactive Technologies, Inc. | Handheld controller for monitoring/using medical parameters |
US6589202B1 (en) | 2000-06-29 | 2003-07-08 | Becton Dickinson And Company | Method and apparatus for transdermally sampling or administering a substance to a patient |
US6603987B2 (en) | 2000-07-11 | 2003-08-05 | Bayer Corporation | Hollow microneedle patch |
US6440096B1 (en) | 2000-07-14 | 2002-08-27 | Becton, Dickinson And Co. | Microdevice and method of manufacturing a microdevice |
US6656147B1 (en) | 2000-07-17 | 2003-12-02 | Becton, Dickinson And Company | Method and delivery device for the transdermal administration of a substance |
US20080164638A1 (en) | 2006-11-28 | 2008-07-10 | Wei Zhang | Method and apparatus for rapid imprint lithography |
GB0017999D0 (en) | 2000-07-21 | 2000-09-13 | Smithkline Beecham Biolog | Novel device |
AU2000261716A1 (en) | 2000-07-25 | 2002-02-05 | Dickinson Legg Limited | Lamina separator |
US6533949B1 (en) | 2000-08-28 | 2003-03-18 | Nanopass Ltd. | Microneedle structure and production method therefor |
JP2002079499A (ja) | 2000-09-08 | 2002-03-19 | Terumo Corp | 針形状物の作製方法および作製された針 |
CA2357386C (en) | 2000-09-15 | 2009-03-24 | Timberjack Inc. | High rotation felling head mechanism |
WO2002028471A1 (de) | 2000-10-05 | 2002-04-11 | Thomas Marsoner | Medizinische injektionseinrichtung |
CA2425315C (en) | 2000-10-13 | 2010-01-12 | Alza Corporation | Apparatus and method for piercing skin with microprotrusions |
PL360977A1 (en) | 2000-10-13 | 2004-09-20 | Alza Corporation | Microprotrusion member retainer for impact applicator |
US7419481B2 (en) | 2000-10-13 | 2008-09-02 | Alza Corporation | Apparatus and method for piercing skin with microprotrusions |
AU2001296827B2 (en) | 2000-10-13 | 2005-11-17 | Alza Corporation | Microblade array impact applicator |
US7828827B2 (en) | 2002-05-24 | 2010-11-09 | Corium International, Inc. | Method of exfoliation of skin using closely-packed microstructures |
US7108681B2 (en) | 2000-10-16 | 2006-09-19 | Corium International, Inc. | Microstructures for delivering a composition cutaneously to skin |
US7131987B2 (en) | 2000-10-16 | 2006-11-07 | Corium International, Inc. | Microstructures and method for treating and conditioning skin which cause less irritation during exfoliation |
IL155583A0 (en) | 2000-10-26 | 2003-11-23 | Alza Corp | Transdermal drug delivery devices having coated microprotrusions |
US6533884B1 (en) | 2000-11-03 | 2003-03-18 | Printpack Illinois, Inc. | Method and system for extrusion embossing |
JP3525177B2 (ja) | 2000-11-14 | 2004-05-10 | 関西ティー・エル・オー株式会社 | X線を用いた材料の加工方法 |
US6591133B1 (en) | 2000-11-27 | 2003-07-08 | Microlin Llc | Apparatus and methods for fluid delivery using electroactive needles and implantable electrochemical delivery devices |
US6508947B2 (en) | 2001-01-24 | 2003-01-21 | Xerox Corporation | Method for fabricating a micro-electro-mechanical fluid ejector |
EP1364396A4 (en) | 2001-02-05 | 2005-08-31 | Becton Dickinson Co | MICROVORSPRUNGSARRAY AND METHOD FOR THE PRODUCTION OF A MICROVORPHUNGS |
JP3696513B2 (ja) | 2001-02-19 | 2005-09-21 | 住友精密工業株式会社 | 針状体の製造方法 |
US6663820B2 (en) | 2001-03-14 | 2003-12-16 | The Procter & Gamble Company | Method of manufacturing microneedle structures using soft lithography and photolithography |
US20020193729A1 (en) | 2001-04-20 | 2002-12-19 | Cormier Michel J.N. | Microprojection array immunization patch and method |
IL158480A0 (en) | 2001-04-20 | 2004-05-12 | Alza Corp | Microprojection array having a beneficial agent containing coating |
US6585742B2 (en) | 2001-05-08 | 2003-07-01 | Dowling B. Stough | Wart removal method and device |
US6591124B2 (en) | 2001-05-11 | 2003-07-08 | The Procter & Gamble Company | Portable interstitial fluid monitoring system |
US6921410B2 (en) | 2001-05-29 | 2005-07-26 | Scimed Life Systems, Inc. | Injection molded vaso-occlusive elements |
DE60213976T2 (de) | 2001-06-08 | 2007-04-26 | Becton Dickinson And Co. | Vorrichtung zur manipulation von nadeln oder polierarray |
US20020188310A1 (en) | 2001-06-08 | 2002-12-12 | Seward Kirk Partick | Microfabricated surgical device |
US6767341B2 (en) | 2001-06-13 | 2004-07-27 | Abbott Laboratories | Microneedles for minimally invasive drug delivery |
CA2451432A1 (en) | 2001-06-23 | 2003-01-03 | Lyotropic Therapeutics, Inc. | Particles with improved solubilization capacity |
US20040204669A1 (en) | 2001-07-05 | 2004-10-14 | Hofmann Gunter A. | Apparatus for electroporation mediated delivery for drugs and genes |
US6749792B2 (en) | 2001-07-09 | 2004-06-15 | Lifescan, Inc. | Micro-needles and methods of manufacture and use thereof |
JP5055672B2 (ja) | 2001-07-31 | 2012-10-24 | 大日本印刷株式会社 | 薄膜パターン形成用スタンプ |
JP4919446B2 (ja) | 2001-08-09 | 2012-04-18 | 学校法人東京電機大学 | 微細溝加工方法及びその装置 |
US6881203B2 (en) | 2001-09-05 | 2005-04-19 | 3M Innovative Properties Company | Microneedle arrays and methods of manufacturing the same |
US7186236B2 (en) | 2001-09-07 | 2007-03-06 | Medtronic Minimed, Inc. | Infusion device and inlet structure for same |
CA2456626C (en) | 2001-09-14 | 2009-01-20 | The Procter & Gamble Company | Microstructures for delivering a composition cutaneously to skin using rotatable structures |
US20040087992A1 (en) | 2002-08-09 | 2004-05-06 | Vladimir Gartstein | Microstructures for delivering a composition cutaneously to skin using rotatable structures |
CA2460673A1 (en) | 2001-09-14 | 2003-03-27 | The Procter & Gamble Company | Method of exfoliation of skin using closely-packed microstructures and apparatus therefor |
WO2003024507A2 (en) | 2001-09-19 | 2003-03-27 | Biovalve Technologies, Inc. | Microneedles, microneedle arrays, and systems and methods relating to same |
WO2003026733A2 (en) | 2001-09-28 | 2003-04-03 | Biovalve Technologies, Inc. | Microneedle with membrane |
US7429258B2 (en) | 2001-10-26 | 2008-09-30 | Massachusetts Institute Of Technology | Microneedle transport device |
US20030093028A1 (en) | 2001-11-09 | 2003-05-15 | Michael Spiegel | Appararus and method for magnetic induction of therapeutic electric fields |
US20030199810A1 (en) | 2001-11-30 | 2003-10-23 | Trautman Joseph Creagan | Methods and apparatuses for forming microprojection arrays |
US6861203B2 (en) | 2001-12-13 | 2005-03-01 | Creo Inc. | Non-permanent inkjetted flexographic mask |
EP1478428B1 (en) | 2002-02-04 | 2009-07-15 | Becton, Dickinson and Company | Device and method for delivering or withdrawing a substance through the skin |
US7115108B2 (en) | 2002-04-02 | 2006-10-03 | Becton, Dickinson And Company | Method and device for intradermally delivering a substance |
US6780171B2 (en) | 2002-04-02 | 2004-08-24 | Becton, Dickinson And Company | Intradermal delivery device |
US7713214B2 (en) | 2002-04-19 | 2010-05-11 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for a multi-use body fluid sampling device with optical analyte sensing |
US6945952B2 (en) | 2002-06-25 | 2005-09-20 | Theraject, Inc. | Solid solution perforator for drug delivery and other applications |
EP1534376B1 (en) * | 2002-06-25 | 2016-08-31 | Theraject, Inc. | Rapidly dissolving micro-perforator for drug delivery and other applications |
ES2271613T3 (es) | 2002-06-28 | 2007-04-16 | Alza Corporation | Procedimiento de revestimiento de dispositivo de suministro transdermico de farmacos que presenta microportuberancias revestidas. |
CN1691969A (zh) | 2002-07-19 | 2005-11-02 | 3M创新有限公司 | 微针装置和微针施用设备 |
US20060127378A1 (en) | 2002-07-22 | 2006-06-15 | Kenji Yasuda | Composition for promoting the proliferation of lactobacillus casei subsp. casei |
AR040819A1 (es) | 2002-08-08 | 2005-04-20 | Alza Corp | Dispositivo de administracion transdermica de vacuna que tiene microproyecciones revestidas |
JP2004065775A (ja) | 2002-08-08 | 2004-03-04 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | 針状構造体を備えたデバイス |
JP2004065755A (ja) | 2002-08-08 | 2004-03-04 | Aruze Corp | 遊技機 |
AU2003268205B2 (en) | 2002-08-29 | 2010-02-18 | Becton, Dickinson And Company | Microabrader with controlled abrasion features |
US8062573B2 (en) | 2002-09-16 | 2011-11-22 | Theraject, Inc. | Solid micro-perforators and methods of use |
US7148211B2 (en) | 2002-09-18 | 2006-12-12 | Genzyme Corporation | Formulation for lipophilic agents |
DE10244503A1 (de) | 2002-09-25 | 2004-04-08 | Capsulution Nanoscience Ag | Methode zur Herstellung und Stabilisierung von Mikro- und Nanosuspensionen mit Amphiphilen und Polyelektrolyten |
AU2003277306A1 (en) | 2002-10-07 | 2004-05-04 | Biovalve Technologies, Inc. | Microneedle array patch |
GB0226401D0 (en) | 2002-11-12 | 2002-12-18 | Koninkl Philips Electronics Nv | Electroluminescent devices and their manufacture |
AR042815A1 (es) | 2002-12-26 | 2005-07-06 | Alza Corp | Dispositivo de suministro de agente activo que tiene miembros compuestos |
US7578954B2 (en) | 2003-02-24 | 2009-08-25 | Corium International, Inc. | Method for manufacturing microstructures having multiple microelements with through-holes |
US6926694B2 (en) | 2003-05-09 | 2005-08-09 | Medsolve Technologies, Llc | Apparatus and method for delivery of therapeutic and/or diagnostic agents |
US7572405B2 (en) | 2003-06-02 | 2009-08-11 | Corium International Inc. | Method for manufacturing microstructures having hollow microelements using fluidic jets during a molding operation |
EP1638468B1 (en) | 2003-06-30 | 2007-08-15 | Alza Corporation | Method for coating skin piercing microprojections |
EP1643918A1 (en) | 2003-07-02 | 2006-04-12 | Alza Corporation | Microprojection array immunization patch and method |
BRPI0413360A (pt) | 2003-08-04 | 2006-10-10 | Alza Corp | método e dispositivo para aumentar o fluxo de agentes transdérmicos |
US8353861B2 (en) | 2003-09-18 | 2013-01-15 | Texmac, Inc. | Applicator for applying functional substances into human skin |
JP2007508914A (ja) | 2003-10-24 | 2007-04-12 | アルザ・コーポレーシヨン | 経皮薬剤送達を促進するための装置及び方法 |
CA2543641A1 (en) | 2003-10-31 | 2005-05-19 | Alza Corporation | Self-actuating applicator for microprojection array |
WO2005046769A2 (en) | 2003-11-12 | 2005-05-26 | Vidacare Corporation | Reusable intraosseous device and method for accessing bone marrow in the sternum |
US20070083151A1 (en) | 2003-12-29 | 2007-04-12 | Carter Chad J | Medical devices and kits including same |
AU2004313245B2 (en) | 2003-12-30 | 2011-04-14 | Durect Corporation | Polymeric implants, preferably containing a mixture of PEG and PLG, for controlled release of active agents, preferably a GNRH |
AT500095B8 (de) | 2004-01-23 | 2007-02-15 | Braun Werner Mag | Transdermales abgabesystem |
US8551391B2 (en) | 2004-02-17 | 2013-10-08 | Avery Dennison Corporation | Method of making microneedles |
JP2007523771A (ja) | 2004-02-23 | 2007-08-23 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | マイクロニードルアレイの成形方法 |
US20050203575A1 (en) | 2004-03-15 | 2005-09-15 | Unilever Home & Personal Care Usa, Division Of Conopco, Inc. | Skin microactivation system and method |
US7611481B2 (en) | 2004-03-24 | 2009-11-03 | Corium International, Inc. | Transdermal delivery device |
WO2005099751A2 (en) | 2004-04-01 | 2005-10-27 | Alza Corporation | Apparatus and method for transdermal delivery of influenza vaccine |
EP1735469A2 (en) | 2004-04-13 | 2006-12-27 | ALZA Corporation | Apparatus and method for transdermal delivery of multiple vaccines |
CA2566032A1 (en) | 2004-05-13 | 2005-12-01 | Alza Corporation | Apparatus and method for transdermal delivery of parathyroid hormone agents |
EP1773444B1 (en) | 2004-06-10 | 2017-09-20 | 3M Innovative Properties Company | Patch application device and kit |
US7537590B2 (en) | 2004-07-30 | 2009-05-26 | Microchips, Inc. | Multi-reservoir device for transdermal drug delivery and sensing |
TW200618830A (en) | 2004-08-10 | 2006-06-16 | Alza Corp | Micorprojection apparatus and system with low infection potential |
GB2417462A (en) | 2004-08-31 | 2006-03-01 | Eastman Chem Co | Moulding of thermoplastic polyesters |
WO2006037070A2 (en) | 2004-09-28 | 2006-04-06 | Alza Corporation | Stabilization of alum-adjuvanted immunologically active agents |
US8057842B2 (en) | 2004-11-18 | 2011-11-15 | 3M Innovative Properties Company | Method of contact coating a microneedle array |
DE602005027397D1 (de) | 2004-11-18 | 2011-05-19 | 3M Innovative Properties Co | Mikronadelanordungsapplikator und halter |
WO2006055795A1 (en) | 2004-11-18 | 2006-05-26 | 3M Innovative Properties Company | Low-profile microneedle array applicator |
US7846488B2 (en) | 2004-11-18 | 2010-12-07 | 3M Innovative Properties Company | Masking method for coating a microneedle array |
JP2008520367A (ja) | 2004-11-18 | 2008-06-19 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 皮膚非接触型のマイクロニードルアレイアプリケータ |
BRPI0517501A (pt) | 2004-12-10 | 2008-10-07 | 3M Innovative Properties Co | dispositivo médico apropriado para uso na administração de um componente ativo na ou através da pele |
US20060134188A1 (en) | 2004-12-20 | 2006-06-22 | Hans-Peter Podhaisky | Transdermal pharmaceutical preparation with a progesterone A-specific ligand (PRASL) as active ingredient |
AU2006209421A1 (en) | 2005-01-31 | 2006-08-03 | Bioserentach Co., Ltd. | Transdermal absorption preparation, sheet holding transdermal absorption preparation and transdermal absorption preparation holder |
US20070043320A1 (en) | 2005-02-09 | 2007-02-22 | Kenany Saad A | Microstream injector |
WO2006101459A1 (en) | 2005-03-23 | 2006-09-28 | Agency For Science, Technology And Research | Microneedles |
JP2006271781A (ja) | 2005-03-30 | 2006-10-12 | Toppan Printing Co Ltd | 医療品用滅菌包装袋の製造方法 |
WO2006108185A1 (en) | 2005-04-07 | 2006-10-12 | 3M Innovative Properties Company | System and method for tool feedback sensing |
US20060253079A1 (en) | 2005-04-25 | 2006-11-09 | Mcdonough Justin | Stratum corneum piercing device |
JP2006341089A (ja) | 2005-05-13 | 2006-12-21 | Fujikura Ltd | 医薬物運搬用器具およびその製造方法 |
EP1904158B1 (en) | 2005-06-24 | 2013-07-24 | 3M Innovative Properties Company | Collapsible patch with microneedle array |
DE602006016279D1 (de) | 2005-06-27 | 2010-09-30 | 3M Innovative Properties Co | Mikronadelkartuschenanordnung |
AU2006261898B2 (en) | 2005-06-27 | 2011-11-03 | 3M Innovative Properties Company | Microneedle array applicator device |
JP2009502261A (ja) | 2005-07-25 | 2009-01-29 | ナノテクノロジー ビクトリア ピーティーワイ リミテッド | マイクロアレイデバイス |
US20070078414A1 (en) | 2005-08-05 | 2007-04-05 | Mcallister Devin V | Methods and devices for delivering agents across biological barriers |
CA2629393C (en) | 2005-09-06 | 2014-06-10 | Theraject, Inc. | Solid solution perforator containing drug particle and/or drug-adsorbed particles |
EP1951299B1 (en) | 2005-11-04 | 2012-01-04 | Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l. | Influenza vaccines including combinations of particulate adjuvants and immunopotentiators |
JP2007130030A (ja) | 2005-11-08 | 2007-05-31 | Toray Ind Inc | マイクロニードル、マイクロニードル集合体及びその製造方法 |
WO2007061964A1 (en) | 2005-11-18 | 2007-05-31 | 3M Innovative Properties Company | Methods for coating microneedles |
US7842008B2 (en) | 2005-11-21 | 2010-11-30 | Becton, Dickinson And Company | Intradermal delivery device |
EP1968777B1 (en) | 2005-12-23 | 2013-11-06 | 3M Innovative Properties Company | Manufacturing microneedle arrays |
US7658728B2 (en) | 2006-01-10 | 2010-02-09 | Yuzhakov Vadim V | Microneedle array, patch, and applicator for transdermal drug delivery |
JP2007190112A (ja) | 2006-01-18 | 2007-08-02 | Toray Ind Inc | マイクロニードル |
AU2007225192A1 (en) | 2006-03-10 | 2007-09-20 | Alza Corporation | Microprojection array application with high barrier retainer |
WO2007124411A1 (en) | 2006-04-20 | 2007-11-01 | 3M Innovative Properties Company | Device for applying a microneedle array |
WO2008024141A2 (en) | 2006-05-09 | 2008-02-28 | Apogee Technology, Inc. | Nanofiber structures on asperities for sequestering, carrying and transferring substances |
US20080063866A1 (en) | 2006-05-26 | 2008-03-13 | Georgia Tech Research Corporation | Method for Making Electrically Conductive Three-Dimensional Structures |
JP2008006178A (ja) | 2006-06-30 | 2008-01-17 | Fujifilm Corp | マイクロニードルシートの製造方法及び製造装置 |
US20090182306A1 (en) | 2006-07-21 | 2009-07-16 | Georgia Tech Research Corporation | Microneedle Devices and Methods of Drug Delivery or Fluid Withdrawal |
WO2008011625A2 (en) | 2006-07-21 | 2008-01-24 | Georgia Tech Researh Corporation | Microneedle devices and methods of drug delivery or fluid withdrawal |
EP2047882B1 (en) | 2006-07-27 | 2014-09-10 | Toppan Printing Co., Ltd. | Microneedle and method for producing microneedle |
ITMI20061538A1 (it) * | 2006-08-02 | 2008-02-03 | Mediolanum Pharmaceuticals Ltd | Impianti sottocutanei in grado di rilasciare il principio attivo per un periodo prolungato di tempo |
JPWO2008020632A1 (ja) | 2006-08-18 | 2010-01-07 | 凸版印刷株式会社 | マイクロニードル及びマイクロニードルパッチ |
WO2008022476A1 (en) | 2006-08-24 | 2008-02-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Insertion device for insertion heads, in particular for infusion sets |
JP4925039B2 (ja) | 2006-09-21 | 2012-04-25 | 日東電工株式会社 | 糖材料の調製方法ならびに糖材料、糖材料を含むマイクロニードルおよびマイクロニードルをそなえてなる経皮製剤 |
US20110165236A1 (en) | 2006-09-22 | 2011-07-07 | Biokey, Inc. | Controlled release hydrogel formulation |
WO2008062832A1 (fr) | 2006-11-22 | 2008-05-29 | Toppan Printing Co., Ltd. | Matrice à micro-aiguilles et son procédé de production |
US7785301B2 (en) | 2006-11-28 | 2010-08-31 | Vadim V Yuzhakov | Tissue conforming microneedle array and patch for transdermal drug delivery or biological fluid collection |
JP2008142183A (ja) | 2006-12-07 | 2008-06-26 | Fujifilm Corp | マイクロニードルシート及びその製造方法 |
US20080214987A1 (en) | 2006-12-22 | 2008-09-04 | Nanomed Devices, Inc. | Microdevice And Method For Transdermal Delivery And Sampling Of Active Substances |
WO2008091602A2 (en) | 2007-01-22 | 2008-07-31 | Corium International, Inc. | Applicators for microneedle arrays |
US20100004608A1 (en) | 2007-01-29 | 2010-01-07 | Medrx Co., Ltd. | Process for producing microneedle of thermosensitive substance |
JP4959363B2 (ja) | 2007-02-14 | 2012-06-20 | 凸版印刷株式会社 | 針状体の製造方法 |
US7578985B2 (en) | 2007-04-18 | 2009-08-25 | Gas Technology Institute | Method for direct oxidation of hydrogen sulfide to elemental sulfur at low temperatures |
EP2153863B1 (en) | 2007-05-15 | 2022-03-16 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Method of coating microneedle |
JP2008284318A (ja) | 2007-05-15 | 2008-11-27 | Kosumedei Seiyaku Kk | 生体由来物質からなる投薬用微細針 |
EP2155934A2 (en) | 2007-05-30 | 2010-02-24 | Dow Global Technologies Inc. | High-output solvent-based electrospinning |
US20090017210A1 (en) | 2007-07-09 | 2009-01-15 | Andrianov Alexander K | Methods and systems for coating a microneedle with a dosage of a biologically active compound |
CA2692740A1 (en) | 2007-07-09 | 2009-01-15 | Apogee Technology, Inc. | Immunostimulating polyphosphazene compounds for intradermal immunization |
CN105147611A (zh) | 2007-07-26 | 2015-12-16 | 圣诺菲·帕斯图尔有限公司 | 抗原佐剂组合物及其方法 |
US20120150023A1 (en) | 2007-08-06 | 2012-06-14 | Kaspar Roger L | Microneedle arrays for active agent delivery |
CA2695731C (en) | 2007-08-06 | 2018-04-03 | Transderm, Inc. | Microneedle arrays formed from polymer films |
JP2010538751A (ja) | 2007-09-17 | 2010-12-16 | アイシーユー・メディカル・インコーポレーテッド | 注入装置のための挿入装置 |
JP4885816B2 (ja) | 2007-09-27 | 2012-02-29 | 富士フイルム株式会社 | 機能性膜の製造方法および製造装置 |
JP2009082206A (ja) | 2007-09-27 | 2009-04-23 | Fujifilm Corp | 機能性膜の製造方法 |
CN101808588B (zh) | 2007-09-28 | 2012-12-19 | 贝尔法斯特女王大学 | 递送装置及方法 |
US20090117158A1 (en) | 2007-10-23 | 2009-05-07 | Mahmoud Ameri | Transdermal sustained release drug delivery |
JP5538897B2 (ja) | 2007-11-21 | 2014-07-02 | 株式会社バイオセレンタック | 体表適用製剤、並びに、体表適用製剤保持シート |
US9220678B2 (en) | 2007-12-24 | 2015-12-29 | The University Of Queensland | Coating method |
JP5267910B2 (ja) | 2008-02-28 | 2013-08-21 | コスメディ製薬株式会社 | マイクロニードルアレイ |
US9381680B2 (en) | 2008-05-21 | 2016-07-05 | Theraject, Inc. | Method of manufacturing solid solution perforator patches and uses thereof |
CA2760680A1 (en) | 2008-05-23 | 2009-11-26 | The University Of Queensland | Analyte detection by microneedle patch with analyte selective reagents |
KR101013589B1 (ko) | 2008-09-30 | 2011-02-14 | 서울 아이디 시스템(주) | 출입통제시스템 |
US9320878B2 (en) * | 2008-10-07 | 2016-04-26 | Tuo Jin | Phase-transition polymeric microneedles |
EP2344234A4 (en) | 2008-10-16 | 2015-07-29 | Univ Queensland | METHOD AND ASSOCIATED APPARATUS FOR COATING PROJECTIONS ON A PIECE ASSEMBLY |
KR20100064669A (ko) | 2008-12-05 | 2010-06-15 | 폴 곽 | 마이크로 니들 피부 미용기 |
EP2379160B1 (en) | 2008-12-22 | 2014-09-10 | The University Of Queensland | Patch production |
KR101634836B1 (ko) | 2008-12-26 | 2016-06-29 | 히사미쓰 세이야꾸 가부시키가이샤 | 마이크로 니들 디바이스 |
JP2010233673A (ja) | 2009-03-30 | 2010-10-21 | Fujifilm Corp | 経皮吸収シート及びその製造方法 |
JP2010233674A (ja) | 2009-03-30 | 2010-10-21 | Fujifilm Corp | マイクロニードルシート及びその使用方法並びに製造方法 |
US20110006458A1 (en) | 2009-04-24 | 2011-01-13 | Corium International, Inc. | Methods for manufacturing microprojection arrays |
JP2011012050A (ja) | 2009-06-03 | 2011-01-20 | Bioserentack Co Ltd | 多孔性基盤を用いたマイクロニードル・アレイとその製造方法 |
US8747362B2 (en) | 2009-06-10 | 2014-06-10 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc | Microneedle device |
RU2414255C1 (ru) | 2009-07-01 | 2011-03-20 | Институт теоретической и прикладной механики им. С.А. Христиановича СО РАН (ИТПМ СО РАН) | Способ введения жидкого вещества в микрокапсулы и устройство для его осуществления |
US8696638B2 (en) | 2009-07-23 | 2014-04-15 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Microneedle array |
CN102497909B (zh) | 2009-07-31 | 2014-10-29 | 3M创新有限公司 | 中空微针阵列 |
US8834423B2 (en) | 2009-10-23 | 2014-09-16 | University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education | Dissolvable microneedle arrays for transdermal delivery to human skin |
ATE553800T1 (de) | 2009-11-26 | 2012-05-15 | Hoffmann La Roche | Extern auslösbare kanülenanordnung |
WO2011105496A1 (ja) | 2010-02-24 | 2011-09-01 | 久光製薬株式会社 | マイクロニードルデバイス |
WO2011116388A1 (en) | 2010-03-19 | 2011-09-22 | Nanostar Health Corporation | Body fluid sampling/fluid delivery device |
CA2792138A1 (en) | 2010-03-30 | 2011-10-06 | Unomedical A/S | Medical device |
CA2796965C (en) | 2010-04-28 | 2019-04-16 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Method for increasing permeability of an epithelial barrier |
CN105662530B (zh) | 2010-05-04 | 2018-07-20 | 考里安国际公司 | 微针施加器 |
CA2798145C (en) * | 2010-05-04 | 2022-10-18 | Corium International, Inc. | Method and device for transdermal delivery of parathyroid hormone using a microprojection array |
ES2635594T3 (es) | 2010-05-14 | 2017-10-04 | Abbvie Inc. | Proteínas de unión a IL-1 |
EP2399624B1 (en) | 2010-06-21 | 2015-10-07 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Device for inserting a soft member into the tissue of the body of a patient |
EP2605792B1 (en) | 2010-08-20 | 2014-12-10 | Novartis AG | Soluble needle arrays for delivery of influenza vaccines |
US8703727B2 (en) | 2010-08-24 | 2014-04-22 | Aphios Corporation | Nanotechnology formulation of poorly soluble compounds |
AU2011317107B2 (en) | 2010-10-19 | 2016-02-25 | Trustees Of Tufts College | Silk fibroin-based microneedles and methods of making the same |
JP6055773B2 (ja) | 2010-11-09 | 2016-12-27 | セブンス センス バイオシステムズ,インコーポレーテッド | 血液サンプリングのためのシステムおよびインターフェース |
CN102000020B (zh) | 2010-11-17 | 2012-10-10 | 河南羚锐制药股份有限公司北京药物研究院 | 新型可降解聚合物微针贴剂及其制备方法 |
EP2654582B1 (en) | 2010-12-22 | 2017-05-31 | Valeritas, Inc. | Microneedle patch applicator |
EP2667843A2 (en) | 2011-01-24 | 2013-12-04 | Yissum Research Development Company of the Hebrew University of Jerusalem, Ltd. | Nanoparticles based on poly(lactic glycolic) acid for cosmetic applications |
WO2012122163A1 (en) | 2011-03-07 | 2012-09-13 | 3M Innovative Properties Company | Microneedle devices and methods |
GB2486748B (en) | 2011-03-24 | 2013-04-10 | Owen Mumford Ltd | Autoinjector devices |
GB201107642D0 (en) | 2011-05-09 | 2011-06-22 | Univ Cork | Method |
EP2765927B1 (en) | 2011-10-12 | 2021-02-24 | Vaxxas Pty Limited | Delivery device |
CN104080441B (zh) | 2011-11-30 | 2020-02-28 | 3M创新有限公司 | 包括肽治疗剂和氨基酸的微针装置、制备和使用其的方法 |
WO2013090648A1 (en) | 2011-12-16 | 2013-06-20 | modeRNA Therapeutics | Modified nucleoside, nucleotide, and nucleic acid compositions |
CN102580232B (zh) | 2012-02-23 | 2013-12-18 | 游学秋 | 一种丝素微针系统和丝素纳米颗粒及其制备方法 |
US8765725B2 (en) | 2012-05-08 | 2014-07-01 | Aciex Therapeutics, Inc. | Preparations of hydrophobic therapeutic agents, methods of manufacture and use thereof |
EP2849770B1 (en) | 2012-05-16 | 2020-07-29 | Mewa Singh | Pharmaceutical compositions for the delivery of substantially water-insoluble drugs |
WO2014004301A1 (en) | 2012-06-29 | 2014-01-03 | Elc Management Llc | Microneedles comprising one or more cosmetic ingredients |
KR102240354B1 (ko) | 2012-11-02 | 2021-04-14 | 코스메드 파마소티컬 씨오 쩜 엘티디 | 레티노산 마이크로니들 |
EP2921203A4 (en) | 2012-11-13 | 2016-07-13 | Fujifilm Corp | STRUCTURE STRATIFORM OF TRANSDERMAL ABSORPTION AND METHOD FOR MANUFACTURING THE SAME |
EP2921202B1 (en) | 2012-11-13 | 2017-04-19 | FUJIFILM Corporation | Method for manufacturing transdermal-absorption sheet |
ES2744984T3 (es) * | 2012-11-29 | 2020-02-27 | Massachusetts Inst Technology | Artículos adhesivos que contienen una combinación de micromodelación de superficie y química reactiva y métodos de realización y uso de los mismos |
WO2014100750A1 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Corium International, Inc. | Microarray for delivery of therapeutic agent and methods of use |
WO2014142135A1 (ja) | 2013-03-12 | 2014-09-18 | 武田薬品工業株式会社 | マイクロニードルパッチ |
EP2968887B1 (en) | 2013-03-12 | 2022-05-04 | Corium, Inc. | Microprojection applicators |
EP4194028A1 (en) | 2013-03-15 | 2023-06-14 | Corium Pharma Solutions, Inc. | Multiple impact microprojection applicators |
AU2014237279B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-11-22 | Corium Pharma Solutions, Inc. | Microarray with polymer-free microstructures, methods of making, and methods of use |
CN105188569B (zh) | 2013-03-15 | 2020-11-20 | 考里安公司 | 用于递送活性剂的微结构阵列 |
EP2968119B1 (en) | 2013-03-15 | 2019-09-18 | Corium International, Inc. | Microarray for delivery of therapeutic agent, methods of use, and methods of making |
WO2014151654A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Corium International, Inc. | Microarray for delivery of therapeutic agent and methods of use |
EP3033138A4 (en) | 2013-08-12 | 2017-03-29 | Nanomedical Systems Inc. | Device and method for sustained release of low water solubility therapeutic agent in solubilizer |
CN106232159B (zh) | 2014-04-24 | 2021-10-08 | 佐治亚科技研究公司 | 微针和其制造方法 |
EP3193828B8 (en) | 2014-08-29 | 2023-04-05 | Corium Pharma Solutions, Inc. | Microstructure array for delivery of active agents |
EP3188714A1 (en) | 2014-09-04 | 2017-07-12 | Corium International, Inc. | Microstructure array, methods of making, and methods of use |
JP5931155B2 (ja) | 2014-09-30 | 2016-06-08 | 日本写真印刷株式会社 | マイクロニードルシートの梱包体及びその製造方法 |
AU2015342808A1 (en) | 2014-11-07 | 2017-05-25 | Corium, Inc. | Medical device packaging |
WO2016149152A1 (en) | 2015-03-13 | 2016-09-22 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Polymeric microneedles and rapid additive manufacturing of the same |
WO2017004067A1 (en) | 2015-06-29 | 2017-01-05 | Corium International, Inc. | Microarray for delivery of therapeutic agent, methods of use, and methods of making |
CN108430565B (zh) | 2015-12-28 | 2021-07-20 | (株)安道德玛 | 用于经皮吸收的微结构体及其制备方法 |
-
2014
- 2014-03-13 WO PCT/US2014/026179 patent/WO2014151654A1/en active Application Filing
- 2014-03-13 CN CN201480027037.1A patent/CN105246458B/zh active Active
- 2014-03-13 ES ES14720794T patent/ES2908339T3/es active Active
- 2014-03-13 KR KR1020157027884A patent/KR102341601B1/ko active IP Right Grant
- 2014-03-13 EP EP14720794.8A patent/EP2968118B1/en active Active
- 2014-03-13 CA CA2906541A patent/CA2906541C/en active Active
- 2014-03-13 US US14/210,402 patent/US10384046B2/en active Active
- 2014-03-13 JP JP2016502072A patent/JP6700170B2/ja active Active
- 2014-03-13 BR BR112015022625-6A patent/BR112015022625B1/pt active IP Right Grant
- 2014-03-13 MX MX2015012933A patent/MX2015012933A/es unknown
- 2014-03-13 AU AU2014233695A patent/AU2014233695A1/en not_active Abandoned
- 2014-03-13 RU RU2015143540A patent/RU2711567C2/ru active
-
2015
- 2015-09-10 IL IL241569A patent/IL241569B/en active IP Right Grant
- 2015-09-18 ZA ZA2015/06984A patent/ZA201506984B/en unknown
-
2018
- 2018-06-22 JP JP2018118740A patent/JP2018141023A/ja active Pending
-
2019
- 2019-02-22 AU AU2019201233A patent/AU2019201233A1/en not_active Abandoned
- 2019-07-16 US US16/513,613 patent/US11565097B2/en active Active
-
2020
- 2020-03-18 JP JP2020047635A patent/JP2020094067A/ja active Pending
- 2020-10-15 AU AU2020256382A patent/AU2020256382C1/en active Active
-
2022
- 2022-12-27 US US18/146,973 patent/US20230134250A1/en active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002064193A2 (en) * | 2000-12-14 | 2002-08-22 | Georgia Tech Research Corporation | Microneedle devices and production thereof |
WO2008130587A2 (en) * | 2007-04-16 | 2008-10-30 | Corium International, Inc. | Solvent-cast microneedle arrays containing active |
WO2009048607A1 (en) * | 2007-10-10 | 2009-04-16 | Corium International, Inc. | Vaccine delivery via microneedle arrays |
US20110177139A1 (en) * | 2008-10-01 | 2011-07-21 | Nurim Wellness Co. Ltd. | Solid microstructure that enables multiple controlled release and method of maufacturing same |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
PARK JH et al. Biodegradable polymers for microencapsulation of drugs. Molecules. 2005 Jan 31; 10(1): 146-61. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2020256382A1 (en) | 2020-11-12 |
IL241569B (en) | 2021-05-31 |
JP6700170B2 (ja) | 2020-05-27 |
EP2968118A1 (en) | 2016-01-20 |
AU2019201233A1 (en) | 2019-03-14 |
WO2014151654A1 (en) | 2014-09-25 |
CN105246458B (zh) | 2020-09-15 |
US11565097B2 (en) | 2023-01-31 |
AU2014233695A1 (en) | 2015-10-01 |
US20140276589A1 (en) | 2014-09-18 |
EP2968118B1 (en) | 2022-02-09 |
ZA201506984B (en) | 2016-12-21 |
MX2015012933A (es) | 2016-09-19 |
CA2906541A1 (en) | 2014-09-25 |
ES2908339T3 (es) | 2022-04-28 |
US10384046B2 (en) | 2019-08-20 |
JP2020094067A (ja) | 2020-06-18 |
JP2016513649A (ja) | 2016-05-16 |
BR112015022625B1 (pt) | 2023-01-31 |
JP2018141023A (ja) | 2018-09-13 |
RU2015143540A3 (ru) | 2018-04-25 |
BR112015022625A2 (pt) | 2017-07-18 |
RU2015143540A (ru) | 2017-04-20 |
CN105246458A (zh) | 2016-01-13 |
AU2020256382C1 (en) | 2022-12-01 |
KR102341601B1 (ko) | 2021-12-21 |
BR112015022625A8 (pt) | 2018-01-23 |
US20230134250A1 (en) | 2023-05-04 |
US20190336741A1 (en) | 2019-11-07 |
CA2906541C (en) | 2022-06-21 |
KR20150130391A (ko) | 2015-11-23 |
AU2020256382B2 (en) | 2022-09-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2020256382C1 (en) | Microarray for delivery of therapeutic agent and methods of use | |
EP2968119B1 (en) | Microarray for delivery of therapeutic agent, methods of use, and methods of making | |
US11052231B2 (en) | Microarray for delivery of therapeutic agent and methods of use | |
EP2906284B1 (en) | Force-controlled applicator for applying a microneedle device to skin | |
JP2016511014A5 (ru) | ||
JP2016512754A5 (ru) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HZ9A | Changing address for correspondence with an applicant |