JP4959363B2 - 針状体の製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、微細な針状体および該針状体の製造方法に関するものである。

生理活性物質の生体内への供給方法として、非経口投与が広く用いられている。非経口投与としては、注射針による投与、経皮投与、などが知られている。このとき、生体内の生理活性物質血中濃度を長時間にわたり適正且つ安定的に維持するために、徐放性を有することが好ましい。

注射針による投与にて徐放性を付与する場合、生理活性物質をマイクロカプセル化して投与し、生理活性物質をマイクロカプセルから徐々に放出させる方法が知られている。このとき、徐放性マイクロカプセルは生体内に保持されるため、カプセル材は人体に悪影響を及ぼさない材料であることが望ましく、この材料としてはポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリリンゴ酸、ポリクエン酸、乳酸とグリコール酸の共重合体等の生体内分解性材料が有望視されている（特許文献１参照）。

一方、近年、生理活性物質を経皮投与する方法として、微細な針状体を用いて経皮投与する方法が注目を集めている。微細な針状体を用いてバリア性の高い角質層を穿孔することで、生理活性物質の通過経路を形成し、経皮投与の効率を向上することが出来る。このとき、微細な針状体が角質層を貫通し、毛細血管や神経まで到達しないように設計することで、使用時に出血や痛みを伴わないようにすることが出来る。

上記経皮投与の目的で微細な針状体を用いる場合、微細な針状体は、皮膚を穿孔するための十分な細さ、および先端角、皮膚の最外層である角質層を貫通し、かつ神経層へ到達しない長さ、を有していることが望ましく、具体的には、針状体の直径は数μｍから１００μｍ程度、針状体の先端角度は３０°以下、針状体の長さは数十μｍから数百μｍ程度、であることが望ましいとされている。

また、上述した微細な針状体を構成する材料としては、仮に破損した針状体が体内に残留した場合でも、人体に悪影響を及ぼさない材料であることが望ましく、材料としては医療用シリコン樹脂や、マルトース、ポリ乳酸、デキストラン等の生体適合性材料が有望視されている（特許文献２参照）。

また、上述した微細な針状体を製造する方法として、機械加工により針状体の原版を作成し、原版から複製版を作り、転写加工成形を行う製造方法が提案されている（特許文献３参照）。

また、上述した微細な針状体を用いた経皮投与にて、徐放性を向上させる方法として、括れ、段差、矢じり形状などの破損しやすい形状をした微細な糖質からなる針状体に機能性物質を内包し、角質層に挿入後、針状体を折って角質層内に残留させるという方法が提案されている（特許文献４参照）。
特開平６−１９２０６８号公報 特開２００５−２１６７７号公報 特表２００６−５１３８１１号公報 特開２００３−２３８３４７号公報

しかしながら、括れ、段差、矢じり形状などの破損しやすい形状をした微細な糖質からなる針状体のように、機械的強度が不足した針状体では、押圧したとき、皮膚に穿刺する前に針状体が破損しやすく、皮膚内部に穿刺することが困難である。

特に、角質層より内側の表皮層や真皮層への生理活性物質の投与を行う場合、角質層へ針状体を挿入する場合と比べてより大きな押圧が必要なため、針状体の機械的強度の不足の問題はより顕著となる。一般的に角質層よりも、より内側の表皮層や真皮層の方が生理活性物質の吸収効率が高いことが知られている。

そこで、本発明は、上述の問題を解決するためになされたものであり、徐放性を有する経皮投与が可能となり、充分な機械的強度を有した針状体および針状体の製造方法を提供することを目的とする。

請求項１に記載の本発明は、微細な針状体の製造方法において、所望する針状体の形状を凹凸反転させた凹板を形成する工程と、基板に易分解部材料を塗布する工程と、前記易分解部材料を塗布した基板に、突起部材料を塗布する工程と、前記基板に前記凹版を押圧する工程と、前記基板から凹版を剥離する工程と、を含むことを特徴とする針状体の製造方法である。
なお、本明細書において、「針状体」とは、突起部が一本の場合に限定されず、突起部が複数本規則的に配列（例えば、アレイ状に配列）された構造体をも含むものとして定義する。

請求項２に記載の本発明は、請求項１に記載の針状体の製造方法であって、突起部材料を塗布する工程は、基板と凹版を押圧するとき凹版の凹部に対応する位置のみに選択的に突起部材料を塗布する工程であることを特徴とする針状体の製造方法である。

請求項３に記載の本発明は、請求項１に記載の針状体の製造方法であって、突起部材料を塗布する工程は、易分解部材料を塗布した基板全面に突起部材料を塗布する工程であり、基板から凹版を剥離する工程の後、前記基板全面にエッチング処理を行う工程を行うことを特徴とする針状体の製造方法である。

本発明の針状体は、易分解部上に突起部を備え、前記易分解部は突起部よりも生体内での溶解速度が速いことを特徴とする。これにより、充分な機械的強度を有した形状、材質を用いても、生体内部で選択的に破損し、突起部を生体内に残留させることが出来る。このため、徐放性を有する経皮投与が可能であり、かつ充分な機械的強度を有した針状体を提供することが可能となる。

以下、本発明の針状体の説明を行う（図２）。
本発明の針状体は、
基板と、
前記基板上に設けられた易分解部と、
前記易分解部上に設けられた突起部と、を備え、
前記易分解部は、突起部よりも生体内での溶解速度が速いこと
を特徴とする。

基板は、易分解部、突起部を支持するために設けられる。基板は、易分解部、突起部を支持するだけの機械的強度があれば、特に限定はされない。また、生体に対して低刺激の材質であることが好ましい。また、曲面に対しても面に対して均一な押圧が出来るように柔軟性を持つことが好ましい。

易分解部は、基板表面に層上に形成され、突起部を支持するために設けられる。また、易分解部は、針状体が生体内に穿刺後、生体内で分解することで、生体内に突起部を残留させる。このため、易分解部は、突起部よりも生体内での溶解速度が速いことが求められる。ここで、「生体内で分解する」とは、針状体が皮膚に刺突後の環境で分解することであり、例えば、体液により溶解、融点が生体温度以下などの条件のいずれかを満たせば良い。
具体的には、突起部としてポリ乳酸グリコール酸共重合体を適用した場合、易分解部として、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロースなどを用いて良い。

突起部は、易分解部上に形成され、生体内部へ穿刺するために設けられる。このとき、前記易分解部が生体内で分解することで、突起部は生体内部に残留することが出来る。突起部は、生体内で緩やかに溶解および分解が進行する材料が好ましく、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸グリコール酸共重合体、ポリクエン酸、ポリリンゴ酸、ポリアミノ酸などを主材料として用いても良い。突起部は生体内部に残留することが出来るため、突起部に生理活性物質を含むことで、生理活性物質が、突起部の分解や溶解に伴って徐々に放出される。このとき、生理活性物質は、突起部に塗布されていても良いし、内部に含有されていても良い。また、主材料の種類や、主材料の割合を変更することで、生体内における主材料の分解速度や溶解速度を制御すること出来、処方にあわせた生理活性物質の徐放期間、濃度などに対応することが出来る。

本発明の針状体は、易分解部上に突起部を備え、前記易分解部は突起部よりも生体内での溶解速度が速いことを特徴とする。これにより、充分な機械的強度を有した形状、材質を用いても、生体内部で選択的に破損し、突起部を生体内に残留させることが出来る。このため、徐放性を有する経皮投与が可能となり、充分な機械的強度を有した針状体を提供することが可能となる。

また、充分な機械的強度を持った針状体とすることが出来ることにより、突起部を角質層より内側の表皮層や真皮層に残留させることが出来る。このとき、易分解部は生体内で溶解されるため、針状体を用いることで皮膚に形成された穿孔は皮膚の再生機能によって塞がる。このため、角質層のバリア機能を回復した状態で生体内に生理活性物質を封入することが出来、処方後、皮膚の穿孔からの二次感染を抑制することが出来る。

以下、本発明の針状体の製造方法について図１を用いながら、具体的に説明を行う。
本発明の針状体の製造方法は、
所望する針状体の形状を凹凸反転させた凹版を形成する工程と、
基板に易分解部材料を塗布する工程と、
前記易分解部材料を塗布した基板に、突起部材料を塗布する工程と、
前記基板に前記凹版を押圧する工程と、
前記基板から凹版を剥離する工程と、を含むこと
を特徴とする。

＜凹版を形成する工程＞
まず、所望する針状体の形状を凹凸反転させた凹版を形成する。針状体の形状を決定する原版の製造方法としては、針状体の形状に応じて適宜公知の製造方法を用いて良い。このとき、微細加工技術を用いて原版を形成してよく、微細加工技術として、例えば、リソグラフィ法、ウェットエッチング法、ドライエッチング法、サンドブラスト法、レーザー加工法、精密機械加工法などを用いても良い。原版から凹版を形成する方法としては、適宜公知の形状転写法を用いてよい。例えば、Ｎｉ電鋳法により、Ｎｉの凹版を形成しても良い。

＜基板に易分解部材料を塗布する工程＞
次に、基板に易分解部材料を塗布する。基板および易分解部材料については、上述した要件を満たすものであれば良い。塗布方法としては、適宜公知の薄膜形成法を用いて良い。例えば、ＰＶＤ法、ＣＶＤ法、スピンコート法、スリットコート法、スプレーコート法、ディップコート法などを用いても良い。

＜突起部材料を塗布する工程＞
次に、易分解部材料を塗布した基板に、突起部材料を塗布する。突起部材料としては上述した要件をみたすものであればよく、生理活性物質、生体内で分解する材料など複数の材料を積層／混合しても良い。塗布方法としては、適宜公知の薄膜形成法を用いて良い。例えば、ＰＶＤ法、ＣＶＤ法、スピンコート法、スリットコート法、スプレーコート法、ディップコート法などを用いても良い。

また、突起部材料を塗布する工程は、基板と凹版を押圧するとき凹版の凹部に対応する位置のみに選択的に突起部材料を塗布する工程であることが好ましい（図１（ａ））。基板と凹版を押圧するとき凹版の凹部に対応する位置のみに選択的に突起部材料を塗布することで、針状体先端部に選択的に突起部を形成することが出来る。このとき、突起部材料を塗布する量を調整することで、製造される針状体について、突起部の高さを調整することが出来る。突起部の高さは、皮膚内部の残留深さに対応するため、処方により、薬物を投与する位置が指定された場合（例えば、角質層、表皮層、真皮層など）であっても対応することが出来る。この場合、塗布方法としては、選択的に塗布し、かつ塗布量の調整が可能な方法が望ましい。例えば、液滴吐出法などを用いても良い。

＜基板に凹版を押圧する工程＞
次に、基板に凹版を押圧する（図１（ｂ））。このとき、基板と凹版は接触面に均一な負荷がかかるように押圧されることが好ましい。また、用いた材料に応じて、材料の硬化処理（例えば、温度変化など）を行っても良い。

＜凹版を剥離する工程＞
次に、基板から凹版を剥離し、針状体を製造する（図１（ｃ））。
このとき、凹版の剥離性を向上させるために、押圧の工程以前に、凹版の表面上に離型効果を増すための離型層を形成してもよい（図示せず）。離型層としては、例えば広く知られているフッ素系の樹脂を用いることが出来る。また、離型層の形成方法としては、適宜公知の薄膜形成法を用いて良い。例えば、ＰＶＤ法、ＣＶＤ法、スピンコート法、スリットコート法、スプレーコート法、ディップコート法などを用いても良い。

また、本実施の形態において、突起部材料を塗布する工程は、易分解部材料を塗布した基板全面に突起部材料を塗布する工程であり、基板から凹版を剥離する工程の後、前記基板全面にエッチング処理を行う工程を行うことが好ましい。基板全面に突起部材料を塗布することにより、アライメントを簡略化することが出来る。また、エッチング処理を行うことにより、易溶解部を表出することが出来、図３に示す針状体を製造することが出来る。

以下、本発明の針状体の製造方法について、別の実施の形態について説明を行う。
本発明の針状体の製造方法は、
所望する針状体の形状を凹凸反転させた凹版を形成する工程と、
易分解部材料と突起部材料とを攪拌する工程と、
前記攪拌した易分解部材料と突起部材料とを基板上に塗布する工程と、
前記基板に前記凹版を押圧する工程と、
前記基板から凹版を剥離する工程と、を含むこと
を特徴とする。

＜凹版を形成する工程＞
＜凹版を押圧する工程＞
＜凹版を剥離する工程＞
上記工程については、上述の実施の形態と同様に行って良い。

＜易分解部材料と突起部材料とを攪拌する工程＞
＜易分解部材料と突起部材料とを基板上に塗布する工程＞
易分解部材料と突起部材料とを攪拌し、基板上に塗布することで、図４に示すような、易分解部内に生理活性物質を内包した構成の針状体を製造することが出来る。塗布方法としては、適宜公知の薄膜形成法を用いて良い。例えば、ＰＶＤ法、ＣＶＤ法、スピンコート法、スリットコート法、スプレーコート法、ディップコート法などを用いても良い。

以上より、本発明の針状体を製造することが出来る。

以下、本発明の針状体の製造方法の実施の一例として、具体的に図１を用いながら説明を行う。当然のことながら、本発明の針状体の製造方法は下記実施例に限定されず、類推できる他の製造方法をも含むものとする。
また、本発明の針状体は、下記の実施例にて作成された針状体に限定されるものではない。

まず、シリコン基板に精密機械加工を用いて、正四角垂（高さ：１５０μｍ、底面：６０μｍｘ６０μｍ）が、１ｍｍ間隔で、６列６行の格子状に３６本配列した針状体を形成した。

次に、前記シリコン基板で形成された針状体に、メッキ法によりニッケル膜を５００μｍの厚さに形成し、９０℃に加熱した重量パーセント濃度３０％の水酸化カリウム水溶液によって前記シリコン基板をウェットエッチングして除去し、ニッケルから成る凹版を作成した。

次に、アクリル基板（厚さ：１ｍｍ）に、易分解部材料としてカルボキシメチルセルロースを１００μｍ塗布した。

次に、前記易分解部材料上に、突起部材料として生理活性物質を分散したポリ乳酸グリコール酸共重合体を、基板と凹版を押圧するとき凹版の凹部に対応する位置のみに選択的に突起部材料を塗布した。このとき、突起部材料は液滴吐出法を用いて塗布し、塗布量は７０００μｍ^３とした（図１（ａ））。

次に、易分解部材料および突起部材料を塗布した基板に、凹版を押圧した（図１（ｂ））。

次に、基板から凹部を剥離し、針状体を製造した（図１（ｃ））。
このとき、製造された針状体は、針状体先端部から易分解部表面までの距離が５０μｍであった。

本発明の針状体は、徐放性を有する経皮投与が求められる分野に対して広範に用いることが期待され、例えば、医療、創薬、化粧品などの様々な分野に用いることが期待できる。

本発明の針状体の製造方法の概略工程図である。 本発明の針状体の一例である。 本発明の針状体の一例である。 本発明の針状体の製造方法により製造可能な針状体の一例である。

符号の説明

１……針状体
２……基板
３……突起部
４……易分解部
５……凹版
６……生理活性物質
７……突起部材料

Claims (3)

1. 微細な針状体の製造方法において、
   所望する針状体の形状を凹凸反転させた凹板を形成する工程と、
   基板に易分解部材料を塗布する工程と、
   前記易分解部材料を塗布した基板に、突起部材料を塗布する工程と、
   前記基板に前記凹版を押圧する工程と、
   前記基板から凹版を剥離する工程と、を含むこと
   を特徴とする針状体の製造方法。
2. 請求項１に記載の針状体の製造方法であって、
   突起部材料を塗布する工程は、基板と凹版を押圧するとき凹版の凹部に対応する位置のみに選択的に突起部材料を塗布する工程であること
   を特徴とする針状体の製造方法。
3. 請求項１に記載の針状体の製造方法であって、
   突起部材料を塗布する工程は、易分解部材料を塗布した基板全面に突起部材料を塗布する工程であり、
   基板から凹版を剥離する工程の後、
   前記基板全面にエッチング処理を行う工程を行うこと
   を特徴とする針状体の製造方法。