KR102248363B1 - 생리활성물질 피부 전달용 마이크로 구조체 제조방법 - Google Patents

생리활성물질 피부 전달용 마이크로 구조체 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR102248363B1
KR102248363B1 KR1020190045569A KR20190045569A KR102248363B1 KR 102248363 B1 KR102248363 B1 KR 102248363B1 KR 1020190045569 A KR1020190045569 A KR 1020190045569A KR 20190045569 A KR20190045569 A KR 20190045569A KR 102248363 B1 KR102248363 B1 KR 102248363B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
weight
microstructure
drug
mold
roller
Prior art date
Application number
KR1020190045569A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20200122629A (ko
Inventor
최영권
김성수
박성민
김영주
홍동현
호환기
이아영
류정관
이문행
Original Assignee
아이큐어 주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 아이큐어 주식회사 filed Critical 아이큐어 주식회사
Priority to KR1020190045569A priority Critical patent/KR102248363B1/ko
Publication of KR20200122629A publication Critical patent/KR20200122629A/ko
Priority to KR1020210004615A priority patent/KR102320528B1/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102248363B1 publication Critical patent/KR102248363B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
    • A61B17/20—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets for vaccinating or cleaning the skin previous to the vaccination
    • A61B17/205—Vaccinating by means of needles or other puncturing devices
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0021—Intradermal administration, e.g. through microneedle arrays, needleless injectors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C45/00—Injection moulding, i.e. forcing the required volume of moulding material through a nozzle into a closed mould; Apparatus therefor
    • B29C45/14—Injection moulding, i.e. forcing the required volume of moulding material through a nozzle into a closed mould; Apparatus therefor incorporating preformed parts or layers, e.g. injection moulding around inserts or for coating articles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A61M2037/0023—Drug applicators using microneedles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A61M2037/0053—Methods for producing microneedles

Abstract

본 발명은 마이크로 니들 디바이스 및 이를 제조하는 방법에 관한 것으로서, 좀 더 구체적으로 설명하면, 기존의 패치형 마이크로 니들과 달리, 비패치형 마이크로 니들로서, 마이크로 니들을 피부에 침습시킨 후, 지지부(지지체)의 제거가 가능한 비패치형 마이크로 니들 및 이를 높은 생산성으로 제조할 수 있는 제조방법에 관한 것이다.

Description

생리활성물질 피부 전달용 마이크로 구조체 제조방법{Manufacturing method of micro-structure for delivery of bioactive materials to skin}
본 발명은 기존의 피부에 접착시켜서 하는 패치형 타입의 마이크로 니들(micro-needle) 뿐만 아니라 지지체가 분리되어 마이크로 니들만 피부에 이식되는 새로운 타입의 비패치형 마이크로 구조체를 연속적/비연속적인 방법으로 제조하는 방법에 관한 것이다.
최근 기능성 화장품 및 의약품 분야에서 가장 활발히 연구되고 있는 연구 중 하나는 피부를 통한 약물 전달방식이다. 경피를 통한 약물을 전달하는 방법에 있어서 분자량이 500Da 이하의 약물만이 가능하며, 각질층에 의한 약물 전달과 제어 방출에 있어서 한계가 있고 지속적으로 체내에 약물전달에 어려움이 있다. 이에 사용하기 쉽고 약물의 부작용을 최소화할 수 있는 시스템이 필요하다. 마이크로 니들 (Microneedle)은 기본적으로 피부의 가장 바깥층을 형성하는 각질층(Stratum Corneum)을 통과해서, 피부층 아래에 있는 혈관으로 약물을 전달하게 된다.
마이크로 니들의 대표적인 용해성 마이크로 니들(Dissolving Micro-needle) 방식은 피부 안에서 녹을 수 있는 수용성 또는 생분해성 물질을 약물과 함께 융합하여 마이크로 니들을 제조하고 이 수용성 또는 생분해성 물질이 피부 안에서 용해되면서 약물이 전달되는 방식이다.
기존의 마이크로 니들을 만드는 방법으로는 마이크로 니들 몰드에 생분해성 고분자 분말을 공급한 후 원심력이나 진공 압력을 가해 몰드를 채우고 몰드를 가온 또는 냉각하여 만드는 방법과 점성 물질을 스팟팅(spotting) 한 후 다른 기판을 접촉시켜 이를 인장시키고 건조하여 응고시키는 방법이 있다.
하지만 기존 방법의 경우 공정과정이 복잡하고 연속생산이 어려워 대량생산에 적합하지 못할 뿐만 아니라, 마이크로 니들에 함유되는 약물의 양을 정밀히 조절할 수 없다는 단점이 있다.
일본 공표특허공보 2007-535343호(공표일 2007.12.06) 일본 공표특허공보 2011-012050호(공표일 2011.01.20)
본 발명은 기존의 단점을 보완한 마이크로 니들 제조방법에 대한 발명으로서, 간소화된 연속적/비연속적 공정으로 정량 약물 주입 및 사용의 불편성을 개선한 마이크로 구조체, 바람직하게는 패치형 또는 비패치형 마이크로 니들을 제조할 수 있는 방법을 제공하고자 한다.
상기 과제를 해결하기 위한 본 발명의 생리활성물질 피부 전달용 마이크로 구조체 제조방법은 복수 개의 마이크로 니들이 형성된 마이크로 구조체를 제조하는 방법으로서, 생리활성 물질을 포함하는 생분해성 용액을 캐스팅한 후 고형화하여 단층 필름을 형성하거나, 또는 지지부 상부에 생리활성 물질을 포함하는 생분해성 용액을 캐스팅한 후 고형화하여 지지부 및 약물부가 형성된 다충 필름을 제1단계; 상기 단층 필름 또는 다층 필름을 음각의 마이크로 니들 구조가 형성되어 있는 판형 몰드 또는 롤러형 몰드로 압력을 가하여 필름에 마이크로 구조체를 성형하는 제2단계; 및 상기 마이크로 구조체를 몰드로부터 분리하는 제3단계;를 포함하는 공정을 수행할 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예로서, 상기 마이크로 구조체는 지지부 및 약물부를 가지며, 상기 마이크로 구조체는 지지부와 약물부가 일체화되어 있거나(패치형) 또는 지지부와 약물부가 분리(비패치형)될 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예로서, 상기 마이크로 구조체가 지지부와 약물부가 일체화되어 있는 경우, 1단계의 생분해성 용액은 고형분 및 물을 1 : 0.25 ~ 20 중량비로 포함하며, 상기 고형분은 당류 5 ~ 40 중량%, 가소제 10 ~ 35 중량% 및 잔량의 생분해성 고분자를 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예로서, 상기 마이크로 구조체가 지지부와 약물부가 분리되는 경우, 1단계의 생분해성 용액은 고형분 및 물을 1 : 0.25 ~ 20 중량비로 포함하며, 상기 고형분은 당류 5 ~ 40 중량%, 가소제 10 ~ 35 중량% 및 잔량의 생분해성 고분자를 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예로서, 상기 마이크로 구조체가 지지부와 약물부가 일체화되어 있는 경우 및/또는 지지부와 약물부가 분리되는 경우, 상기 생분해성 용액은 생리활성물질을 더 포함하며, 상기 생리활성물질은 상기 고형분의 당류 100 중량부에 대하여, 10 ~ 3,000 중량부로 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예로서, 상기 마이크로 구조체가 지지부와 약물부가 분리되는 경우, 다층 필름의 상기 지지부는 고형분 및 물을 1 : 0.25 ~ 20 중량비로 포함하며, 지지부의 고형분은 당류 30 ~ 70 중량%, 가소제 3 ~ 20 중량% 및 잔량의 생분해성 고분자 를 포함하는 속용성(fast dissolving) 용액을 이용하여 제조할 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예로서, 상기 생분해성 용액 및/똔는 속용성 용액 제조에 사용되는 상기 생분해성 고분자는 저분자량 고분자 및 고분자량 고분자를 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예로서, 제1단계의 단층 구조의 필름은 두께가 15 ~ 300 ㎛일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예로서, 제1단계의 다층 필름의 지지부 두께는 5 ~ 100 ㎛ 및 약물부 두께는 15 ~ 300 ㎛일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예로서, 제2단계에서 판형 몰드로 성형시, 판형 몰드는 온도 30 ~ 120℃이고, 75 ~ 120 kgf/cm2의 압력을 가하여 성형을 수행할 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예로서, 제2단계에서 롤러형 몰드로 성형시, 상기 롤러형 몰드는 온도 65 ~ 105℃및 롤러형 몰드의 회전속도는 2 ~ 10 rpm일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예로서, 제조된 마이크로 구조체의 복수 개의 마이크로 니들 각각의 중심축은 가장 가까운 이웃하는 마이크로 니들의 중심축과 100 ~ 700㎛의 이격 거리를 가지도록 형성될 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예로서, 상기 마이크로 니들은 높이 50 ~ 1,000㎛일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예로서, 상기 마이크로 니들은 원뿔형, 항아리형 또는 3개 이상의 변으로 구성된 다각형 구조의 밑면을 가지는 뿔 형태의 다면체일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예로서, 제1단계는 기판 상부에 속용성(fast dissolving) 용액을 도포 한 후 고형화 시켜 지지층을 제조한 다음 상기 속용성 지지층 상부에 생리활성 물질을 포함하는 생분해성 용액을 캐스팅한 후 고형화하여 약물층을 형성한 필름을 제작할 수 있다. 그러나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 바람직한 일실시예로서, 상기 속용성 용액은 생분해성 고분자, 당류, 가소제 및 물을 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예로서, 상기 생분해성 용액은 생분해성 고분자, 당류, 가소제, 생리활성물질 및 물을 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예로서, 상기 약물층은 압력에 의해 니들 홈 내부로 완전히 삽입되고 속용성 지지층은 일부나 전체가 삽입되거나 삽입되지 않을 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예로서, 상기 제3단계는 다양한 방법으로 압력을 가할 수 있다. 대표적으로는 판형의 몰드를 올려 위에서 누르는 방법일 수 있다. 더 바람직하게는 롤러 형태의 몰드를 사용하여 롤러를 통과하면서 압력이 가해지는 방법일 수 있다. 그러나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 바람직한 일실시예로서, 마이크로 니들을 형성하기 위한 몰드의 마이크로 니들 홈은 50㎛ ~ 1,000㎛가 가장 바람직하나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 바람직한 일실시예로서, 상기 제3단계는 70 kgf/cm2 ~ 130 kgf/cm2 의 압력으로 수초~수분간 압력을 가하는 공정을 포함한다. 이때 몰드는 30℃ ~ 120℃ 사이의 온도를 가져 필름의 성형을 원활하게 할 수 있다.
아울러, 본 발명은 압력을 이용한 간소화된 공정으로 연속적/비연속적으로 양산하는 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 마이크로 구조체인 마이크로 니들 제조방법은 압력을 이용한 마이크로 니들 제작으로 공정을 간소화시킬 수 있으며, 또한 롤러 형태의 몰드를 통해 연속적으로 제조하여 대량 생산할 수 있는 효과가 있다.
도 1a 및 도 1b는 본 발명에서 제조하는 마이크로 니들(100, 200)의 일 예를 나타낸 개략적인 단면도이다.
도 2는 본 발명의 마이크로 니들이 피부에 침습되는 과정을 개략도로 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 마이크로 니들을 판형 몰드로 성형하는 공정을 개략도로 나타낸 것이다.
도 4는 본 발명의 마이크로 니들을 롤러형 몰드로 성형하는 공정을 개략도로 나타낸 것이다.
도 5는 판형 또는 롤러형 몰드로 성형하여 제조한 마이크로 니들의 형태를 개략도로 나타낸 것이다.
도 6은 실시예 1-1에서 제조한 패치형 마이크로 니들에 대한 현미경 사진이다.
도 7은 실시예 1-3과 실시예 1-4에서 제조한 마이크로 구조체의 사진이다.
도 8은 실시예 2-3에서 제조한 마이크로 구조체의 사진이다.
도 9는 실시예 3-1과 실시예 3-3에서 제조한 마이크로 구조체의 사진이다.
이하 본 발명에 대해 구체적으로 설명한다.
도 1a 및 도 1b는 본 발명에서 제조하는 마이크로 니들(100, 200)의 일 예를 나타낸 개략적인 단면도이다. 나타낸 바와 같이 지지부(10) 및 약물부(20)를 포함한다. 그리고, 상기 지지부는 돌출부(5)를 가지며, 상기 약물부는 지지부(10)의 돌출부(5) 상부에 형성(또는 적층)되어 있을 수 있다.
이러한, 본 발명의 마이크로 구조체는 최소 침습시스템(Minimally Invasive System)으로써 마이크로 크기의 생분해성 니들을 피부에 투입하여 약물 등의 생리활성물질을 방출시키는 기술로서, 약리활성이 뛰어나지만 분자량이 커서 피부투과가 어려웠던 인슐린, 백신 등의 바이오 의약품을 피부를 통해 체내에 전달하여 주사제와 동등한 효과를 나타내면서 생분해성 고분자를 사용하여 서방형 약물 방출이 가능한 장점을 가지고 있는 것이다.
일례를 들면, 당뇨병 치료 펩타이드인 GLP-1 작용제(Receptor Agonist) 엑세나타이드(Exenatide) 약물의 경우, 기존 당뇨병 치료약으로 치료가 적절히 이루어지지 않는 환자에 대해 하루에 두 번 복부나 허벅지 또는 팔에 피하주사를 통해 주입한다. 하지만, 피하주사를 통한 약물 주입을 여러 번 시행해야 한다는 점 때문에 환자들이 불편함을 느끼며 이로 인해 효과적인 약물 사용이 이루어지지 않는 경우도 있다. 하지만, 본 발명의 비패치형 마이크로 니들 디바이스 타입의 마이크로 구조체는 환자의 투약 편의성과 통증, 거부감을 최소화시키면서 약물을 손실 없이 원하는 양만큼 충분히 공급할 수 있으며, 약물의 투여 깊이를 조절하여, 정량의 약물을 투여할 수 있으며, 약물의 방출속도도 적절하게 조절이 가능한 장점이 있는 것이다.
본 발명의 마이크로 니들이 비패치형인 경우, 지지부와 약물부는 도 1a와 같이 다른 물질로 이루어질 수 있으며, 패치형인 경우, 도 1b와 같이 동일한 물질로 이루어질 수도 있다. 도 1b의 경우, 지지부에 생리활성물질(25)를 포함할 수도 있다.
도 2에 개략도로 나타낸 바와 같이 비패치형 마이크로 니들(100)은 약물부(20) 방향으로 피부에 부착시킨 후, 마이크로 니들의 지지부(20)를 피부로부터 제거하여 마이크로 니들을 피부에 침습(이식)시킬 수 있다. 즉, 약물부가 피부에 이식된(implanted) 후, 지지체부와 약물부는 분리되고 약물부가 인체 내에서 용해되어 약제성분을 전달한다.
종래의 마이크로 니들을 제조하는 방법은 공정이 복잡하고 연속식으로 생산할 수 없어 양산화에 어려움이 있으므로 간소하고 연속적으로 대량 생산할 수 있는 방법이 필요하다.
본 발명의 생리활성물질 피부 전달용 마이크로 구조체인 마이크로 니들은 복수 개의 마이크로 니들이 형성된 마이크로 구조체로서, 하기 방법을 통해서 제조할 수 있다.
생분해성 용액을 캐스팅한 후 고형화하여 단층 필름을 형성하거나, 또는 지지부 상부에 생분해성 용액을 캐스팅한 후 고형화하여 지지부 및 약물부가 형성된 다충 필름을 제1단계; 상기 단층 필름 또는 다층 필름을 판형 몰드 또는 롤러형 몰드로 압력을 가하여 필름에 마이크로 구조체를 성형하는 제2단계; 및 상기 마이크로 구조체를 몰드로부터 분리하는 제3단계;를 포함하는 공정을 수행할 수 있다.
상기 1단계의 상기 단층 필름 및/또는 다층 필름은 모두 패치형 또는 비패치형 마이크로 니들 제조에 사용할 수 있으며, 바람직하게는 단층 필름은 패치형 마이크로 니들 제조에 적합하며, 다층 필름은 비패치형 마이크로 니들 제조에 적합할 수 있다.
제조하고자 하는 마이크로 구조체가 지지부와 약물부가 일체화된 구조인 패치형 마이크로 니들인 경우, 1단계에서 상기 단층 필름을 사용하는 것이 제조 측면에서 유리하며, 상기 단층 필름은 생분해성 용액으로만 구성될 수 있다.
그리고, 제조하고자 하는 마이크로 구조체가 지지부와 약물부가 분리되는 구조인 비패치형 마이크로 니들인 경우, 1단계에서 상기 다층 필름을 사용하는 것이 제조 측면에서 유리하며, 상기 다층 필름의 지지부에는 생리활성물질을 포함하지 않고, 약물부에만 생리활성물질을 포함하는 것이 좋다.
상기 단층필름 또는 다층 필름의 물성은 필름의 두께 및 수분함량에 따라 달라질 수 있다. 필름의 두께가 너무 얇으면 2단계의 성형 시 몰드의 홈 내부를 완전히 채우지 못할 수 있고, 너무 두꺼우면 필름의 건조 시간이 길어지고 균일한 필름을 형성하지 못할 수 있다. 또한, 필름내의 수분 함량은 건조 조건으로 통해 조절할 수 있으며 수분 함량이 너무 낮으면 필름의 강도가 올라가 성형이 잘 안될 수 있으며, 너무 높으면 필름이 너무 물러져서 몰드에 붙거나, 니들 형태를 유지하지 못할 수 있다. 적합한 필름의 두께 및 수분함량의 약물부의 성분 및 조성에 따라 다른데, 상기 단층 필름 내에 또는 다층 필름의 약물부 내 수분 함량은 5 중량% ~ 40 중량%, 바람직하게는 10 ~ 30 중량%, 더욱 바람직하게는 12.0 ~ 26.5 중량%을 가지는 것이 성형성 측면에서 적절하다.
그리고, 1단계의 단층 필름은 두께가 15 ~ 300 ㎛, 바람직하게는 20 ~ 250 ㎛, 더욱 바람직하게는 20 ~ 200 ㎛일 수 있다.
또한, 1단계의 다층 필름은 지지부 두께 5 ~ 100 ㎛ 및 약물부 두께 15 ~ 300 ㎛일 수 있으며, 바람직하게는 지지부 두께 10 ~ 90 ㎛ 및 약물부 두께 15 ~ 250 ㎛, 더욱 바람직하게는 지지부 두께 15 ~ 80 ㎛ 및 약물부 두께 15 ~ 200 ㎛일 수 있다.
1단계의 단층 필름을 형성하거나, 또는 다층 필름 구성인 약물부 형성에 사용되는 상기 생분해성 용액은 고형분 및 물을 포함한다.
상기 고형분은 당류, 생분해성 고분자 및 가소제를 포함하거나, 상기 고형분은 생리활성물질을 더 포함할 수 있다.
생분해성 용액의 구성 중 상기 당류는 생분해성 고분자와 함께 생리활성 물질의 담체 역할을 하는 것으로서, 상기 당류는 다당류를 포함하거나, 다당류 및 단당류 중에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다. 이때, 상기 다당류는 트레할로스, 투라노스, 및 셀로비오스, 말토오스(Maltose), 수크로즈, 락토스 중에서 선택된 1종 이상을 사용할 수 있으며, 상기 단당류는 케토트리오스, 알도트리오스, 케토테트로스, 알도테트로스, 케토펜토스, 리보스, 아라비노스, 자일로스, 디옥시당, 프시코스, 프룩토오스(fructose), 소르보스, 타가토스, 알트로스, 글루코스, 마노스, 굴로스, 이도스, 갈락토스, 탈로스, 푸코스, 및 람노스 중에서 선택된 1종 이상을 사용할 수 있다.
그리고, 생분해성 용액 제조에 사용되는 상기 당류의 사용량은 고형분 전체 중량에 대하여 5 ~ 40 중량%를, 바람직하게는 5 ~ 30 중량%를, 더욱 바람직하게는 7.5 ~ 25 중량%를 포함할 수 있다. 이때, 당류의 양이 5 중량% 미만이면 피부침식(이식) 후 니들이 용해되는데 너무 오랜 시간이 걸리는 문제가 있을 수 있고, 40 중량%를 초과하면 니들 성형 중 필름이 깨지거나, 녹아서 몰드에 붙는 문제가 있을 수 있다.
생분해성 용액 조성 중 상기 가소제는 필름의 성형성을 조절하는 역할을 하는 것으로서, 인체에 무해한 성분의 가소제를 사용할 수 있으며, 구체적인 일례를 들면, 글리세린, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜 등의 폴리올 중에서 선택된 1종 이상을 사용할 수 있다. 그리고, 가소제의 사용량은 가소제의 사용량은 고형분 전체 중량에 대하여, 10 ~ 35 중량%를, 바람직하게는 10 ~ 30 중량%를, 더욱 바람직하게는 15 ~ 30 중량%를 포함할 수 있다. 이때 가소제 사용량이 10 중량% 이하면 그 사용량이 너무 적어서 필름이 너무 브리틀(brittle)하여 압력에 의해 깨지거나 너무 단단하여 성형이 잘 안될 수 있고, 35 중량%를 초과하여 사용하는 것은 과다 사용으로서 성형 후 니들의 형상을 유지 못하거나 충분한 강도를 나타내지 못하는 문제가 있을 수 있다.
생분해성 용액의 구성 중 상기 생분해성 고분자는 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌옥사이드, PGLA(Poly(Lactic-co-Glycolic acid)) 수지, PLA(Poly(lactic acid)) 수지, PLACL(Poly(lactic acid-co-caprolactone)) 수지, PCL(Polycaprolactone) 수지, 히아루론산(Hyarulonic acid) 및 이들의 염 중에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있으며, 바람직하게는 PLA(Poly(lactic acid)) 수지, PLACL(Poly(lactic acid-co-caprolactone)) 수지, PCL(Polycaprolactone) 수지, 히알루론산(Hyarulonic acid) 및 이들의 염 중에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있고, 바람직하게는 폴리비닐피롤리돈, 히알루론산(Hyarulonic acid) 및 이들의 염 중에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있고, 더욱 바람직하게는 폴리비닐피롤리돈을 사용하는 것이 좋다. 그리고, 상기 폴리비닐피롤리돈으로는 중량평균분자량 320,000 ~ 2,000,000인 것을, 바람직하게는 중량평균분자량 380,000 ~ 1,600,000인 것을, 더욱 바람직하게는 1,000,000 ~ 1,500,000인 것을 사용하는 것이 좋다.
그리고, 생분해성 용액 제조에 사용되는 상기 생분해성 고분자의 사용량은 생분해성 용액 전체 중량 중 당류, 가소제 및/또는 생리활성물질 외에 잔량을 포함할 수 있다. 이때, 생분해성 고분자의 양이 너무 적으면 피부침식(이식)시 부러지는 문제가 있을 수 있고, 과량 사용하면 성형성이 부족해 니들 성형이 잘 안되는 문제가 있을 수 있다.
생분해성 용액 제조에 사용되는 상기 생리활성물질은 저분자량뿐만 아니라, 고분자량의 생리활성물질을 포함할 수 있으며, 바람직하게는 중량평균분자량이 수백 Da ~ 수백만 Da의 생리활성물질을, 바람직하게는 중량평균분자량이 100 Da ~ 3,000,000 Da인 생리활성물질을 포함할 수 있다. 상기 생리활성물질은 단백질; 당뇨병 치료제, 인슐린, 백신 등의 약물 성분; 화장 성분; 등 다양한 생리활성물질을 포함할 수 있다. 그리고, 생리활성물질의 사용량은 피부 내 약물 투입량에 따라 조절이 가능하며, 상기 고형분 조성 중 당류 100 중량부에 대하여, 10 ~ 3,000 중량부, 바람직하게는 20 ~ 2,000 중량부, 더욱 바람직하게는 30 ~ 1,500 중량부를 사용하는 것이 좋다.
상기 고형분 또는 고형분과 생리활성물질을 물에 용해시켜서 생분해성 용액을 제조한다. 상기 생분해성 용액은 고형분 및 물을 1 : 0.25 ~ 20 중량비로 포함할 수 있으며, 바람직하게는 1 : 0.5 ~ 10 중량비로, 더욱 바람직하게는 1 : 2 ~ 6 중량비로 포함할 수 있으며, 이때, 물 사용량이 0.25 중량비 미만이면 이를 이용하여 제조한 단층 필름, 또는 다층 필름의 약물부의 수분 함량이 너무 낮아서 점도가 높아져서 도포성, 성형성이 떨어질 수 있고, 물 사용량이 20 중량비를 초과하면 점도가 너무 낮아 도포성이 떨어지거나, 건조 시간이 너무 오래 걸려 생산성이 떨어지는 문제가 있을 수 있다.
비패치형 마이크로 구조체를 제조시에는 지지부와 약물부가 분리되는 다층 필름이 적합한데, 이 경우, 1단계의 상기 약물부는 앞서 설명한 상기 생분해성 용액과 동일한 조성의 생분해성 용액을 사용하여 제조할 수도 있다.
그리고, 다층 필름의 지지부는 생리활성물질을 포함하지 않으며, 약물부와 다른 조성 및 조성비로 구성된다. 그리고, 다층필름의 상기 지지부 및 약물부는 서로 다른 녹는점을 가지며, 지지부는 약물부 보다 낮은 온도에서 빠르게 녹는다.
상기 지지부는 기판 상부에 속용성(fast dissolving) 용액을 캐스팅(casting)한 후 고형화시켜서 제조할 수 있으며, 제조된 지지부 상부에 생분해성 용액을 캐스팅한 후 고형화하여 지지부 및 약물부가 형성된 다층 필름을 제조할 수 있다.
다층 필름을 제조 시, 상기 속용성 용액은 당류, 가소제 및 생분해성 고분자를 포함하는 고형분; 및 물;을 포함할 수 있다.
이때, 속용성 용액의 고형분 성분인 상기 당류는 생분해성 용액의 제조에 사용되는 상기 당류와 동일한 것을 사용하거나 또는 다른 당류를 사용할 수 있으며, 다당류 및 단당류 중에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다. 이때, 상기 다당류는 트레할로스, 투라노스, 및 셀로비오스, 말토오스(Maltose), 수크로즈, 락토스 중에서 선택된 1종 이상을 사용할 수 있으며, 상기 단당류는 케토트리오스, 알도트리오스, 케토테트로스, 알도테트로스, 케토펜토스, 리보스, 아라비노스, 자일로스, 디옥시당, 프시코스, 프룩토오스(fructose), 소르보스, 타가토스, 알트로스, 글루코스, 마노스, 굴로스, 이도스, 갈락토스, 탈로스, 푸코스, 및 람노스 중에서 선택된 1종 이상을 사용할 수 있다.
그리고, 상기 속용성 필름은 녹는점을 높이기 위해 생분해성 필름보다 더 많은 양의 당류를 포함한다. 속용성 용액 제조에 사용되는 상기 당류의 사용량은 고형분 전체 중량에 대하여, 30 ~ 70 중량%를, 바람직하게는 35 ~ 65 중량%를, 더욱 바람직하게는 40 ~ 60 중량%를 포함할 수 있다. 이때, 당류의 양이 30 중량% 미만이면 필름이 빠르게 녹지 않아 니들 피부 침식(이식) 후 분리되지 않는 문제가 있을 수 있고, 70 중량%를 초과하면 보관중에 지지부의 필름이 녹거나 쉽게 깨지는 문제가 있을 수 있다.
또한, 비패치형 마이크로 구조체의 지지부 형성에 사용되는 속용성 용액의 상기 가소제는 앞서 설명한 일체형(또는 패치형) 마이크로 구조체의 생분해성 용액 제조 시 사용하는 가소제와 동일하거나 다른 것을 사용할 수 있으며, 속용성 용액 제조시 가소제의 사용량은 고형분 전체 중량에 대하여, 3 ~ 20 중량%를, 바람직하게는 5 ~ 20 중량%를, 더욱 바람직하게는 7.5 ~ 15 중량%를 포함할 수 있다. 이때 가소제 사용량이 3 중량% 미만이면 그 사용량이 너무 적어서 지지부가 성형 중 깨질 수 있고, 20 중량%를 초과하여 사용하면 필름이 너무 물러 니들을 지지하지 못하여 제대로 된 삽입을 어렵게 하는 문제가 있을 수 있다.
비패치형 마이크로 구조체의 지지부 형성에 사용되는 속용성 용액 제조에 사용되는 상기 생분해성 고분자의 사용량은 생분해성 용액 전체 중량 중 당류, 가소제 외의 잔량으로 사용할 수 있다. 이때, 이때, 생분해성 고분자 사용량이 너무 적으면 필름이 너무 브리틀(brittle)하여 깨지는 문제가 있을 수 있고, 과량으로 사용하면 용해속도가 충분히 빠르지 않아 니들이 분리되는데 오래 걸리는 문제가 있을 수 있다.
속용성 용액의 구성 중 상기 생분해성 고분자는 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌옥사이드, PGLA(Poly(Lactic-co-Glycolic acid)) 수지, PLA(Poly(lactic acid)) 수지, PLACL(Poly(lactic acid-co-caprolactone)) 수지, PCL(Polycaprolactone) 수지, 히알루론산(Hyarulonic acid) 및 이들의 염 중에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있으며, 바람직하게는 폴리비닐피롤리돈, 히알루론산(Hyarulonic acid) 및 이들의 염 중에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있고, 더욱 바람직하게는 히알루론산을 사용하는 것이 좋다. 그리고, 상기 히알루론산으로는 중량평균분자량 5,000 ~ 1,000,000인 것을, 바람직하게는 6,500 ~ 300,000 da인 것을, 더욱 바람직하게는 7,000 ~ 120,000 da인 것을 사용하는 것이 좋다.
당류, 생분해성 고분자, 가소제를 물에 용해시켜서 속용성 용액을 제조한다. 이때, 마이크로 구조체가 지지부와 약물부가 분리되는 경우, 당류, 생분해성 고분자, 가소제를 물에 용해시켜서 속용성 용액을 제조한다. 이때, 마이크로 구조체가 지지부와 약물부가 분리되는 경우, 속용성 용액 내 물의 사용량은 물의 사용량은 고형분 전체 중량부에 대하여 1 : 0.25 ~ 20 중량비로 사용될 수 있으며, 바람직하게는 1 : 0.25 ~ 10 중량비를, 더욱 바람직하게는 1 : 0.5 ~ 4.5 중량비를 사용하는 것이 좋으며, 이때, 물 사용량이 0.25 중량비 미만이면 이를 이용하여 제조한 단층 필름, 또는 다층 필름의 약물부의 수분 함량이 너무 낮아서 점도가 높아져서 도포성, 성형성이 떨어질 수 있고, 물 사용량이 20 중량비를 초과하면 점도가 너무 낮아 도포성이 떨어지거나, 건조시간이 너무 오래 걸려 생산성이 떨어지는 문제가 있을 수 있다.
1단계에서 상기와 같은 조성 및 조성비를 가지는 생분해성 용액 및/또는 속용성 용액으로 단층 또는 다층필름을 제조한 후, 2단계에서 마이크로 구조체 형태로 성형을 한다.
2단계의 마이크로 구조체 성형은 도 3에서 개략도로 나타낸 바와 같이 판형 몰드로 가압성형하여 비연속식으로 마이크로 니들의 구조체를 제조하거나 또는 도 4에서 개략도로 나타낸 바와 같이 롤러형 몰드를 이용하여 연속식으로 마이크로 니들의 구조체를 연속적으로 제조할 수 있다.
상기 판형 몰드 및/또는 롤러형 몰드는 깊이 약 50 ~ 1,000 ㎛ 정도 깊이의 음각의 마이크로 니들 구조 홈을 다수 개 가질 수 있다. 그리고, 음각의 홈 형태는 원뿔형, 항아리형 또는 3개 이상의 변으로 구성된 다각형 구조의 밑면을 가지는 뿔 형태의 다면체(예, 사각뿔 등)일 수 있다.
제2단계에서 판형 몰드로 성형시, 판형 몰드는 온도 30 ~ 120℃이고, 75 ~ 120 kgf/cm2의 압력을 가하여 가압 성형을 수행할 수 있으며, 바람직하게는 판형 몰드는 온도 60 ~ 100℃이고, 78 ~ 115 kgf/cm2의 압력을 가하여 가압 성형을 수행할 수 있다. 이때, 가압 압력이 75 kgf/cm2 미만이면 약물부를 구성하는 니들(needle)이 피부를 뚫을 수 있을 정도의 형태를 가질 수 없는 문제가 있을 수 있고, 120 kgf/cm2의 압력을 초과하는 것은 비경제적이다. 그리고, 판형 몰드의 온도가 120℃를 초과하면 단층 필름 또는 다층 필름이 급격하게 녹아서 오히려 니들 형태로의 성형성이 떨어질 수 있다.
또한, 제2단계에서 롤러형 몰드로 성형 시, 상기 롤러형 몰드는 온도 65 ~ 105℃ 및 롤러형 몰드의 회전속도는 2 ~ 8 rpm일 수 있으며, 바람직하게는 75 ~ 105℃ 및 롤러형 몰드의 회전속도는 2.5 ~ 7 rpm일 수 있다. 이때, 롤러형 몰드의 온도가 65℃ 미만이면 상기 회전속도 범위 내에서 니들 형상의 끝 분이 뾰족하게 형성되지 않을 수 있고, 롤러형 몰드의 온도가 105℃를 초과하면 오히려 단층 필름 또는 다층 필름이 온도에 의해 점도가 너무 낮아져서(무르게 되어) 롤러형 몰드로부터 성형된 형태가 빠져 나오면서 적정 니들 형태를 유지하지 못한 채 냉각되어 고른 형태의 니들이 형성되지 않을 수 있다. 그리고, 롤러형 몰드의 회전속도가 2 rpm 미만이면 상용성이 떨어지고, 8 rpm을 초과하면 롤러형 몰드의 홈 내부로 필름이 완전하게 채워지지 않아서 뾰족한 니들 형태가 형성되지 못하는 문제가 있을 수 있다.
제2단계를 통해 니들 형태로 제조된 본 발명의 마이크로 구조체를 판형 몰드 또는 롤러형 몰드로부터 분리하여 도 1a 또는 도 1b와 같은 마이크로 구조체(마이크로 니들)을 제조할 수 있으며, 도 5에 개략도로 나타낸 바와 같이 지지부가 약물부인 니들 홈 내부로 전혀 들어가지 않은 형태나 지지부가 약물부인 니들 홈 내부로 완전히 들어가 형성된 형태로 제조할 수도 있다.
그리고, 도 1a 또는 도 1b와 같이 지지부가 약물부인 니들 홈 내부로 전혀 들어가지 않은 형태 경우, 제조된 마이크로 구조체의 복수 개의 마이크로 니들 각각의 중심축은 가장 가까운 이웃하는 마이크로 니들의 중심축과 100 ~ 700㎛의 이격 거리를, 바람직하게는 200 ~ 600㎛ 이격 거리를, 더욱 바람직하게는 300 ~ 500㎛의 이격 거리를 가지도록 형성될 수도 있으며, 상기 이격 거리는 바람직한 예시이며, 이에 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
그리고, 상기 마이크로 니들은 원뿔형, 항아리형 또는 3개 이상의 변으로 구성된 다각형 구조의 밑면을 가지는 뿔 형태의 다면체일 수 있고, 마이크로 니들은 높이 50 ~ 1,000㎛, 바람직하게는 100 ~ 800㎛일 수 있으며, 상기 마이크로 니들의 높이는 바람직한 예시이며, 이에 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
이하 본 발명을 실시예에 의거하여 더욱 자세하게 설명을 한다. 그러나, 하기 실시예에 의해서 본 발명의 권리범위가 한정하여 해석해서는 안된다.
[실시예]
준비예 1-1 ~ 1-5 : 생분해성 용액 및 생분해성 필름의 제조 (단층필름)
(1) 생분해성 용액 제조
고형분 전체 중량에 대하여, 말토오스(Maltose) 10 중량%, 글리세린(Glycerin) 20 중량% 및 잔량의 중량평균분자량 약 1,000,000 ~ 1,500,000인 폴리비닐피롤리돈(상품명 : PVP k90)을 혼합하여 고형분을 제조하였다. 다음으로, 상기 고형분을 정제수와 1 : 2 중량비가 되게 혼합 및 교반하여 생분해성 용액을 제조하였다.
(2) 단층 필름 제조
다음으로, 상기 생분해성 용액을 이형필름에 캐스팅한 후 70 ℃의 오븐에서 건조하여 필름을 제조하였다. 이때 캐스팅 두께와 건조 시간을 변화시켜 하기 표 1의 조건으로 단층 필름을 각각 제조하였다.
구분 준비예 1-1 준비예 1-2 준비예 1-3 준비예 1-4 준비예 1-5
건조 후 두께(㎛) 30 50 80 50 50
건조 시간(분) 20 20 20 10 5
수분함량(%) 11 13.1 11.5 24 32
실시예 1-1 ~ 실시예 1-8 : 패치형 마이크로 니들 제조
준비예 1-1 ~ 1-5에서 제조한 단층 필름 각각을 롤러형 몰드 방향으로 가게 하여 돌고 있는 롤러형 몰드 사이를 통과시켜 마이크로 니들을 가지는 마이크로 구조체를 각각 제조하였다(도 4 참조). 이때, 롤러형 몰드의 온도와 속도를 조절하여 표 2와 같이 제조하였으며, 상기 롤러형 몰드는 높이 250 ㎛인 사각뿔 형태의 음각 홈이 다수개가 형성되어 있다.
구분 실시예 1-1 실시예 1-2 실시예 1-3 실시예 1-4 실시예 1-5 실시예 1-6 실시예 1-7 실시예 1-8
준비예 1-1 준비예 1-1 준비예 1-2 준비예 1-2 준비예 1-3 준비예 1-4 준비예 1-4 준비예 1-5
롤러온도
(℃)		 40 80 60 100 100 60 60 60
롤러속도
(rpm)		 5 5 10 5 3 5 3 10
도 6은 실시예 1-1의 현미경 사진이다. 실시예 1-1의 경우 롤러형 몰드의 온도가 너무 낮아 바늘 형태가 전혀 형성되지 못하였다.
롤러형 몰드의 온도를 80℃로 높인 실시예 1-2는 돌출부를 형성하였으나 롤러형 몰드의 홈 내부를 완전히 채우지 못해 뾰족한 바늘의 형태가 형성되지 못하였는데, 이는 두께가 너무 얇아 니들 홈 내부를 완전히 채울 만큼의 양이 되지 못하기 때문인 것으로 판단된다.
실시예 1-3과 실시예 1-4에서 제조한 마이크로 구조체의 현미경 사진을 도 7에 나타내었다. 실시예 1-3의 경우 롤러 속도가 너무 빠르고 롤러의 온도가 너무 낮아 충분히 바늘 형태로 성형되지 못하고 끝이 뭉툭한 바늘을 형성되는 문제가 있었으며, 온도를 높이고 롤러의 속도를 줄인 경우(실시예 1-4) 뾰족한 바늘 형태로 잘 형성되었음을 확인할 수 있었다.
또한, 실시예 1-5는 필름의 두께가 너무 두껍고 필름 내 수분 함량이 낮아서 필름의 강도가 강하였고, 그 결과 성형성이 부족하여, 롤러의 온도를 높이고 속도를 줄여도 바늘 형태가 잘 형성되지 않는 문제가 있었다.
수분 함량 24 중량%인 단층필름을 사용한 실시예 1-6과 1-7의 경우 필름의 물성이 비교적 무르고 성형성이 좋아서 낮은 온도에서도 바늘이 잘 형성하였으며, 롤러의 속도가 느린 실시예 1-7이 실시예 1-6 보다 더 뾰족하고 균일한 바늘이 잘 형성하였다. 반면에 수분 함량 32 중량%인 단층필름을 사용한 실시예 1-8의 경우 필름의 성형성은 가장 좋았으나 형태 안정성이 낮아 롤러에서 분리가 되지 않아 바늘이 오히려 잘 형성되지 못하는 문제가 있었다.
준비예 2-1 ~ 2-5 : 지지부 및 약물부를 가지는 다층 필름의 제조
(1) 약물부 제조용 생분해성 용액의 제조
상기 준비예 1-1의 생분해성 용액과 동일한 조성 및 조성비를 가지는 생분해성 용액을 준비하였다.
(2) 지지부 제조용 속용성 용액의 제조
고형분 전체 중량에 대하여, 프룩토오스(fructose) 50 중량%, 글리세린(Glycerin) 10 중량% 및 잔량의 중량평균분자량 7,000 ~ 7,500 da의 저분자량 HA(Hyaluronic acid)를 혼합하여 고형분을 제조하였다. 다음으로, 상기 고형분과 정제수를 1 : 0.6 중량비로 혼합 및 교반하여 속용성 용액을 제조하였다.
(3) 다층 필름의 제조
상기 속용성 용액을 이형필름에 캐스팅한 후 70℃의 오븐(oven)에서 5분간 건조시켜 두께 20㎛의 속용성 지지층(지지부)을 제조하였다.
다음으로, 상기 지지부 상부에 상기 생분해성 용액을 캐스팅한 후 70℃ 오븐에서 20분간 건조하여 두께 30 ㎛ 약물부가 형성된 다층 필름을 제조하였다. 이때 캐스팅 두께를 변화시켜 하기 표 3의 조건으로 필름을 각각 제조하였다.
구분 준비예 2-1 준비예 2-2 준비예 2-3 준비예 2-4 준비예 2-5
약물부 두께(㎛) 30 50 80 40 10
지지부 두께(㎛) 20 20 20 30 60
실시예 2-1 ~ 2-7 : 판형 몰드를 사용한 비패치형 마이크로 니들의 제조
준비예 2-1에서 제조한 다층 필름의 약물부가 위로 가게 놓은 후 그 위에 마이크로 니들 형태의 홈이 파여져 있는 판형 몰드를 약물부와 마주하게 올렸다.
다음으로, 판형 몰드의 온도를 70℃로 하여 60 kgf/cm2로 3 분간 가압하였다.
압력을 제거한 뒤 몰드로부터 성형된 필름을 분리하여 도 1의 개략도와 같이 지지부 및 약물부를 가지는 마이크로 니들 디바이스(마이크로 구조체)를 제조하여 실시예 2-1를 실시하였다. 이때, 판형 몰드는 높이 250 ㎛인 사각뿔 형태의 음각 홈이 다수개가 형성되어 있다(도 3 개략도 참조).
상기 실시예 2-1과 동일한 방법으로 마이크로 구조체를 각각 제조하되, 하기 표 4와 같이 다층 필름 및 판형 몰드의 가압 압력을 표 4와 같이 달리하여 마이크로 구조체 각각을 제조하였다.
구분 실시예2-1 실시예2-2 실시예2-3 실시예2-4 실시예2-5 실시예2-6 실시예2-7 실시예2-8 실시예2-9 실시예2-10
준비예2-1 준비예2-1 준비예2-2 준비예2-2 준비예2-2 준비예2-2 준비예2-3 준비예2-4 준비예2-5 준비예2-5
가압
압력(kgf/cm2)		 60 110 98 110 70 125 110 98 80 80
실시예 2-1의 경우 압력이 너무 낮아 니들을 전혀 형성하지 못하는 문제가 있었다. 이에 반해 압력을 75 kgf/cm2 이상으로 높인 실시예 2-2 경우, 약물부와 함께 지지부가 판형 몰드의 홈 내부를 잘 채워 뾰족한 바늘 형태로 잘 성형되었다.
실시예 2-3과 실시예 2-4의 경우 높은 압력에서 가압을 수행하였지만, 판형 몰드의 홈 내부를 약물부가 채우고 있어 지지부가 들어가지 못해 바늘 형상에 실시예 2-2와 비교할 때, 큰 변화가 없었다.
이에 반해, 실시예 2-3과 비교할 때, 압력을 75 kgf/cm2 미만으로 수행한 실시예 2-5의 경우, 압력이 낮아 필름이 몰드 홈 끝까지 들어가지 못하여 뾰족한 니들을 형성하지 못하는 문제가 있었다. 또한, 압력을 120 kgf/cm2을 초과하여 수행한 실시예 2-6의 경우, 실시예 2-4와 비교할 때, 바늘 형상 차이가 없었다.
또한, 실시예 2-7의 경우 약물부 두께가 두꺼워서 약물부가 몰드 홈을 채우고 남았으며, 실시예 2-8 및 실시예 2-9의 경우 적절하게 뾰족한 바늘 형상이 잘 성형되었다.
그리고, 실시예 2-10은 성형 시 지지부의 비율이 높아 비교적 낮은 압력에서도 뾰족한 바늘이 잘 형성되었으나, 바늘 내 약물부가 너무 적은 부피를 차지하는 문제가 있었다.
가장 니들이 잘 형성된 실시예 2-3의 사진을 도 8에 나타내었다.
실시예 3-1 ~ 3-5 : 롤러형 몰드를 사용한 분리형 마이크로 니들의 제조
준비예 2-2와 같은 방법으로 지지부 및 약물부의 2층 구조의 다층 필름을 제조하였다(약물부 두께 50㎛ / 지지부 두께 20㎛).
상기 다층 필름의 약물부가 롤러형 몰드 방향으로 가게 하여 3rpm으로 돌고 있는 롤러형 몰드를 통과시켜 마이크로 니들을 가지는 마이크로 구조체를 각각 제조하여 실시예 3-1 ~ 3-5를 실시하였다(도 4 참조). 이때, 롤러형 몰드의 온도와 속도를 조절하여 표 5와 같이 제조하였으며, 상기 롤러형 몰드는 높이 250㎛인 사각뿔형태의 음각 홈이 다수개가 형성되어 있다.
구분 실시예3-1 실시예3-2 실시예3-3 실시예3-4 실시예3-5 실시예3-6 실시예3-7
몰드 온도
(℃)		 60 70 80 90 100 70 70
몰드 속도
(rpm)		 3 3 3 3 3 7 10
상기 실시예 3-1 및 실시예 3-3에서 제조한 마이크로 구조체의 사진을 도 9에 나타내었다. 몰드의 온도가 올라갈수록 약물층이 몰드 깊숙이 삽입되어 뾰족한 니들을 형성하는 것을 확인할 수 있는데, 실시예 3-1의 경우, 바늘 형상 끝이 뾰족하지 못한 문제가 있음을 확인할 수 있다.
그리고, 90℃ 이상의 온도에서 수행한 실시예 3-4 및 3-5, 롤로형 몰드 속도를 7 rpm에서 수행한 실시예 3-6의 경우, 실시예 3-2 ~ 3-3과 비교할 때, 큰 변화를 보이지 않았다.
그러나, 롤러형 몰드 속도를 10 rpm에서 성형을 수행한 실시예 3-7의 경우, 홈 내부로 필름이 완전하게 채워지지 않아서 뾰족한 니들 형태가 형성되지 못하는 문제가 있었다.
5 : 돌출부 10 : 지지부
20 : 약물부 25 : 생리활성물질
100 : 마이크로 니들

Claims (9)

  1. 복수 개의 마이크로 니들이 형성된 마이크로 구조체를 제조하는 방법으로서,
    지지부 상부에 생리활성 물질을 포함하는 생분해성 용액을 캐스팅한 후, 고형화하여 지지부 및 약물부가 형성된 다층 필름을 형성시키는 제1단계;
    상기 다층 필름을 음각의 마이크로 니들 구조가 형성되어 있는 판형 몰드 또는 롤러형 몰드로 압력을 가하여 필름에 마이크로 구조체를 성형하는 제2단계; 및
    상기 마이크로 구조체를 몰드로부터 분리하는 제3단계;
    를 포함하는 공정을 수행하며,
    마이크로 구조체는 지지부 및 약물부를 가지며,
    상기 마이크로 구조체는 지지부와 약물부가 분리될 수 있고,
    상기 생분해성 용액은 고형분 및 물을 1 : 0.25 ~ 20 중량비로 포함하고, 상기 고형분은 당류 5 ~ 40 중량%, 가소제 10 ~ 35 중량% 및 잔량의 생분해성 고분자를 포함하며,
    상기 지지부는 고형분 및 물을 1 : 0.25 ~ 20 중량비로 포함하며, 지지부의 고형분은 당류 30 ~ 70 중량%, 가소제 3 ~ 20 중량% 및 잔량의 생분해성 고분자를 포함하는 속용성(fast dissolving) 용액으로 형성된 것을 특징으로 하는 생리활성물질 피부 전달용 마이크로 구조체 제조방법.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서, 상기 생분해성 용액은 생리활성물질을 더 포함하며,
    상기 생리활성물질은 상기 고형분의 당류 100 중량부에 대하여, 10 ~ 3,000 중량부로 포함하는 것을 특징으로 하는 생리활성물질 피부 전달용 마이크로 구조체 제조방법.
  5. 제1항에 있어서,
    제1단계의 다층 필름의 지지부 두께는 5 ~ 50 ㎛ 및 약물부 두께는 15 ~ 300 ㎛인 것을 특징으로 하는 생리활성물질 피부 전달용 마이크로 구조체 제조방법.
  6. 제1항에 있어서, 제2단계에서 판형 몰드로 성형시, 판형 몰드는 온도 65 ~ 105℃이고, 75 ~ 120 kgf/cm2의 압력을 가하여 성형을 수행하는 것을 특징으로 하는 생리활성물질 피부 전달용 마이크로 구조체 제조방법.
  7. 제1항에 있어서, 제2단계에서 롤러형 몰드로 성형시, 상기 롤러형 몰드는 온도 65 ~ 105℃및 롤러형 몰드의 회전속도는 2 ~ 10 rpm인 것을 특징으로 하는 생리활성물질 피부 전달용 마이크로 구조체 제조방법.
  8. 제1항에 있어서, 복수 개의 마이크로 니들 각각의 중심축은 가장 가까운 이웃하는 마이크로 니들의 중심축과 100 ~ 700 ㎛ 이격 거리를 가지도록 형성되어 있는 것을 특징으로 하는 생리활성물질 피부 전달용 마이크로 구조체 제조방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 마이크로 니들은 높이 50 ~ 1,000㎛이며,
    상기 마이크로 니들은 원뿔형, 항아리형 또는 3개 이상의 변으로 구성된 다각형 구조의 밑면을 가지는 뿔 형태의 다면체인 것을 특징으로 하는 생리활성물질 피부 전달용 마이크로 구조체 제조방법.
KR1020190045569A 2019-04-18 2019-04-18 생리활성물질 피부 전달용 마이크로 구조체 제조방법 KR102248363B1 (ko)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020190045569A KR102248363B1 (ko) 2019-04-18 2019-04-18 생리활성물질 피부 전달용 마이크로 구조체 제조방법
KR1020210004615A KR102320528B1 (ko) 2019-04-18 2021-01-13 생리활성물질 피부 전달용 마이크로 구조체 제조방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020190045569A KR102248363B1 (ko) 2019-04-18 2019-04-18 생리활성물질 피부 전달용 마이크로 구조체 제조방법

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020210004615A Division KR102320528B1 (ko) 2019-04-18 2021-01-13 생리활성물질 피부 전달용 마이크로 구조체 제조방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20200122629A KR20200122629A (ko) 2020-10-28
KR102248363B1 true KR102248363B1 (ko) 2021-05-06

Family

ID=73018306

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020190045569A KR102248363B1 (ko) 2019-04-18 2019-04-18 생리활성물질 피부 전달용 마이크로 구조체 제조방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR102248363B1 (ko)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008194288A (ja) * 2007-02-14 2008-08-28 Toppan Printing Co Ltd 針状体および針状体の製造方法
JP2009225987A (ja) * 2008-03-21 2009-10-08 Toppan Printing Co Ltd 針状体

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4500851B2 (ja) 2004-03-12 2010-07-14 エイジェンシー・フォー・サイエンス，テクノロジー・アンド・リサーチ 横穴付きマイクロ針の製造に使用するための方法および型
JP2011012050A (ja) 2009-06-03 2011-01-20 Bioserentack Co Ltd 多孔性基盤を用いたマイクロニードル・アレイとその製造方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008194288A (ja) * 2007-02-14 2008-08-28 Toppan Printing Co Ltd 針状体および針状体の製造方法
JP2009225987A (ja) * 2008-03-21 2009-10-08 Toppan Printing Co Ltd 針状体

Also Published As

Publication number Publication date
KR20200122629A (ko) 2020-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN110917176B (zh) 一种可植入型缓释微针贴片及其制备方法
US10850083B2 (en) Method for manufacturing microneedle by using biocompatible polymer
KR102042572B1 (ko) 비패치형 마이크로 니들 디바이스용 마이크로 구조체 및 비패치형 마이크로 니들 디바이스
KR101264334B1 (ko) 약물 입자 및/또는 약물 흡착된 입자를 함유하는 고용체퍼포레이터
KR101728194B1 (ko) 마이크로 니들 디바이스 및 그 제조 방법
CN110870846A (zh) 一种可快速植入型缓释微针贴片及其制备方法
CN109364017B (zh) 快速分离型可溶性微针及其制备方法
KR101973801B1 (ko) 용해 특성이 우수한 히알루론산 마이크로구조체
US10973757B2 (en) Biodegardable microneedle device
JP2011224332A (ja) 経皮吸収シート及びその製造方法
CN107875115B (zh) 一种分段式可分离微针及其制备方法
KR20140006167A (ko) 저온 드로잉 기법을 이용한 나노/마이크로 니들 및 그 제조방법
EP3381498A1 (en) Microneedle and method for producing same
KR101621945B1 (ko) 이층 구조의 나노 크기 구멍을 가진 마이크로니들 및 이의 제조 방법
CN1857730B (zh) 带微孔的多腔体可降解植入式药物控释载体及其制备工艺
Gadziński et al. Microneedle-based ocular drug delivery systems–recent advances and challenges
KR20170132087A (ko) 사마귀 치료를 위한 블레오마이신을 함유하는 마이크로니들 패치 및 이의 제작방법
KR102248363B1 (ko) 생리활성물질 피부 전달용 마이크로 구조체 제조방법
KR102320528B1 (ko) 생리활성물질 피부 전달용 마이크로 구조체 제조방법
KR102227989B1 (ko) 미세 구조체 기반 약물 주입장치 및 이의 제조 방법
KR20110116110A (ko) 송풍에 의한 솔리드 마이크로구조체의 제조방법
CN108969879B (zh) 一种复合微针及微针贴片
KR20190085643A (ko) 마이크로구조체 제조방법
KR20230010586A (ko) 마이크로니들용 조성물, 마이크로니들 어레이 및 이를 포함하는 경피 패치
JP2019510749A (ja) 注入可能なマイクロスフェア

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant