JP2019510749A - 注入可能なマイクロスフェア - Google Patents
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Abstract
治療薬を血管内送達するための注入可能な組成物は、第1の治療薬を入れている1つ以上の第1のマイクロスフェアと、第2の治療薬を入れている1つ以上の第2のマイクロスフェアと、液体担体とを含む。第1のマイクロスフェアは、第1の治療薬を被包する、生分解性ポリマーで構成される壁を含み、および第2のマイクロスフェアは、第2の治療薬を被包する、生分解性ポリマーで構成される壁を含む。
Description
本出願は、全ての指定国の出願人として、ボストン・サイエンティフィック・サイメド(Boston Scientific SciMed,Inc.)、(米国企業)、および全ての指定国の発明者として、マイケル・ウォルシュ(Michael Walsh)(アイルランド国民)、エマ・ジェーン・ムーニー(Emma Jane Mooney)(アイルランド国民)、およびジャビエール・パロマール−モレノ(Javier Palomar−Moreno)(スペイン国民)、およびダミアン・ヴィンセント・ノーラン(Damien Vincent Nolan)(アイルランド国民)、およびサルマン・ムサニ(Salman Musani)(アイルランド国民)、およびマリー・ターキントン(Marie Turkington)(アイルランド国民)の名義で、2017年3月10日にPCT国際特許出願として出願されており、および2016年3月23日出願の米国仮特許出願第62/312,216号明細書、および2017年3月8日出願の米国特許出願第15/453,406号明細書の優先権を主張し、それら全体を参照することにより本書に援用する。
本書は、患者の血管系内に治療薬を送達するための注入可能なマイクロスフェアに関するシステム、デバイス、および方法に関する。
重症下肢虚血(CLI)は人の四肢(例えば、腕、脚、または足)への血流の重度障害に関連付けられ、最終的には四肢欠損を生じる可能性がある。CLIに関連付けられる症状は、安静時の足の疼痛、非治癒性の潰瘍、四肢/指の壊疽、および創傷治癒の遅延を含み得る。米国では、CLIに起因した切断術が年間推定160,000〜180,000例で行われている。米国での下肢切断術の割合は、1985年から2倍になっており、80歳超では4〜5倍の増加となっている。切断術後に完全な可動性(full mobility)を得ているのは、全CLI患者の半数未満であり、および膝上切断者のうち、義足を永久的に装着するのは、4分の1にすぎない。CLIの治療費の推定額は、現在のところ、米国だけで年間約100億〜200億ドルである。
CLI患者の生活の質は極めて悪くなり得、および末期癌の患者と同様であることが報告されている。ほとんどのCLI患者は、繰り返し入院し、かつ1つまたは複数の患肢を保存しようと努力する中で外科/血管内処置を受けている。ある特定の状況では、患肢温存努力は、虚血を正常に戻す(reverse)には十分に効果的ではなく、および血管再生への複数の試みにもかかわらず、1つ以上の創傷が適切に治癒しないことがある。さらに、多くの患者は、閉塞遠位血管、またはびまん性病変(diffusely diseased)の遠位血管(distal vessel)に起因して、伝統的な方式の血管再生の適格な候補者とはならないかもしれない。従って、当該技術分野では、重症の虚血肢を治療できる治療法およびデバイスが必要とされている。
本明細書には、治療薬を送達するための、マイクロスフェアを含む注入可能な組成物に関するデバイス、システム、および方法の様々な実施形態が開示されている。
第1の態様では、治療薬を血管内送達するための注入可能な組成物は、第1の治療薬を入れている1つ以上の第1のマイクロスフェアと、第2の治療薬を入れている1つ以上の第2のマイクロスフェアと、液体担体とを含む。各第1のマイクロスフェアは、第1の治療薬を被包する、生分解性ポリマーを含有する壁を含み得る。各第2のマイクロスフェアは、第2の治療薬を被包する、生分解性ポリマーを含有する壁を含み得る。
第1の態様では、治療薬を血管内送達するための注入可能な組成物は、第1の治療薬を入れている1つ以上の第1のマイクロスフェアと、第2の治療薬を入れている1つ以上の第2のマイクロスフェアと、液体担体とを含む。各第1のマイクロスフェアは、第1の治療薬を被包する、生分解性ポリマーを含有する壁を含み得る。各第2のマイクロスフェアは、第2の治療薬を被包する、生分解性ポリマーを含有する壁を含み得る。
場合によっては、第1の治療薬、第2の治療薬、またはそれら双方は、幹細胞、アデノウイルス、化学療法剤、免疫抑制剤、タンパク質、核酸、またはそれらの組み合わせからなる群から選択され得る。好ましくは、本明細書で提供される注入可能な組成物は、注入可能な組成物の10重量%〜50重量%の範囲の量で第1および第2のマイクロスフェア、および注入可能な組成物の90重量%〜50重量%の範囲の量で担体を含み得る。場合によっては、第1および第2のマイクロスフェアは、注入可能な組成物の35重量%〜45重量%の範囲の量で、および担体は、注入可能な組成物の65重量%〜55重量%の範囲の量で、注入可能な組成物に含まれる。好ましくは、第1のマイクロスフェア、第2のマイクロスフェア、またはそれら双方は、液体担体中に懸濁される。場合によっては、1つ以上の第1のマイクロスフェアは、少なくとも1つの第2のマイクロスフェア内に配置される。場合によっては、液体担体は、精製水、蒸留水、食塩水、または血清を含み得る。場合によっては、第1のマイクロスフェアの壁は、第2のマイクロスフェアの壁よりも高速の分解速度を有する。場合によっては、第1のマイクロスフェアの平均的な壁の厚さは、第2のマイクロスフェアの平均的な壁の厚さよりも厚いとし得る。場合によっては、第1のマイクロスフェア、第2のマイクロスフェア、またはそれら双方の壁は、非多孔質ポリマー層を含み得る。好ましくは、第1のマイクロスフェアは、さらに、液体担体の少なくとも一部分を被包して、第1の治療薬が、第1のマイクロスフェア内の液体担体中に懸濁されるようにする。
好ましくは、本明細書で提供される注入可能な組成物は、約0.2ミリメートル〜約5.0ミリメートルの範囲の直径を有する、第1のマイクロスフェア、第2のマイクロスフェア、またはそれら双方を含み得る。場合によっては、生分解性ポリマーは、ポリ乳酸(PLA)、ポリグリコール酸(PGA)、PLAとPGAのコポリマー、ポリ−L−ラクチド(PLLA)、ポリ−D,L−ラクチド(PDLA)、ポリ−カプララクトン(poly−capralactone)(PCL)、またはそれらの組み合わせを含み得る。
第2の態様では、注入可能な組成物を血管内送達するためのシステムは、カテーテルと、カテーテルのルーメンと流体連通する、前述の特許請求項のいずれか1項に記載の注入可能な組成物の供給源と、カテーテルを通して注入可能な組成物を送る輸送要素とを含んでいる。好ましくは、カテーテルは、基端部と、先端部と、ルーメンを規定する長尺状のチューブ状シャフトとを含み得る。
場合によっては、輸送要素は、カテーテルを通して注入可能な組成物を送るために注入圧力を加えるための注入器を含み得る。輸送要素は、任意選択的に、1つ以上のマイクロスフェアの少なくとも一部分と接触しかつカテーテルを通して1つ以上のマイクロスフェアを押すためのカップ状チップを含む分注デバイスを含み得る。
第3の態様では、注入可能な組成物の製造方法は、PLGAまたはPLLAを含むポリマー膜を形成することを含む。本明細書で提供される方法は、治療薬を加えること、およびポリマー膜内に治療薬を被包することを含み得る。
好ましくは、形成ステップおよび被包ステップは、ジメチルホルムアミドおよびPLGA、またはPLLAを含むポリマー溶液に非混和性治療薬を加えることを含み得る。場合によっては、形成ステップは、PLGAまたはPLLAを含む、薄膜またはマイクロチューブまたはマイクロペレットを押出すことを含み得る。場合によっては、被包ステップは、フィルムが伸びて、マイクロスフェアを形成するように、治療薬をフィルムに注入することを含み得る。
複数の実施形態が本明細書で開示されたが、システム、デバイス、および/または方法のさらに他の実施形態は、本明細書で提供されるシステム、デバイス、および/または方法の説明に役立つ実施形態を示しかつ説明する以下の詳細な説明から、当業者に明らかとなる。従って、図面および詳細な説明は、事実上、限定ではなく説明とみなされる。
本明細書で提供されるシステム、デバイス、および/または方法の実施形態は、様々な修正例および代替的な形態に適しているが、具体的な実施形態は、図面において例として示されており、かつ下記で詳細に説明される。しかしながら、本発明は、本開示を、説明する特定の実施形態に限定するものではない。それどころか、本開示は、添付の特許請求の範囲によって定義されるようなシステム、デバイス、および/または方法の範囲に入る全ての修正例、等価物、および代替例を網羅するものである。
図1は、本開示の様々な実施形態による、患者の末梢血管系112内に、注入可能な組成物110を送達するための、例示的なシステム100の概略図である。場合によっては、システム100は、患者の動脈または静脈血管系内に、注入可能な組成物110を送達できる。場合によっては、システム100は、患者の末梢血管系、または冠血管系内に、注入可能な組成物を送達するように構成され得る。場合によっては、システム100は、患者の神経血管領域内に、注入可能な組成物110を送達するように構成され得る。本明細書で提供されるシステム100は、血管114、または血管系(すなわち、循環系)内に、注入可能な組成物110を送達する広範囲の医療的応用に使用され得る。
図1の例示的なデバイスは、注入器120、イントロデューサシース125、送達カテーテル130、およびカテーテル130を通して送達される注入可能な組成物110を含む。図示のシステム100は、送達カテーテル130の基端部132(例えば、ハブまたはマニホールド)に解放可能に結合された注入器120(例えば、手動または機械で動作するシリンジ)を示す。図示の送達カテーテルは、基端部と先端チップ134との間に延在する長尺状のチューブ状シャフトを含む。送達カテーテル130は、イントロデューサシース125のルーメン内に受け入れられるようなサイズおよび形状にされ得る。イントロデューサシース125は、大腿切開部で大腿血管116(例えば、大腿動脈)に挿入されて、末梢血管系内で下肢領域に向かって前進させられ得る。カテーテル130は、シース125のルーメンに挿入され、そこを通って下肢領域へと伸ばされ得る。本明細書で提供される注入可能な組成物110は、マイクロスフェア140(マイクロビーズとも呼ばれる)、または複数のマイクロスフェア140内に被包された1種以上の治療薬を含有し得る。注入可能な組成物110は、注入器120によってカテーテル130へ供給され、およびカテーテル130のルーメンを通って血管系へ送達され、およびカテーテル130の先端チップ134において血流に放出され得る。
使用中、注入可能な組成物110を送達するための送達カテーテル130は、心臓カテーテル処置室において、X線透視を使用して、医師によって患者に導入され得る。カテーテル130の先端チップ134は、ガイドワイヤ136上でカテーテルを前進させることによって、患者の血管系内の所望の箇所へ案内され得る。注入器120は、医療処置の際に医師によって注入可能な組成物110で満たされ得るか、または製造者または卸業者などの企業によって予め満たされている。注入器120は、カテーテル130へのルアー継手(図1に示すような)またはテーパ付きチップ(図示せず)などのコネクタによって、カテーテル130に接続され得る。ひとたびカテーテル130の先端チップ134が所望の箇所に位置決めされたら、注入器120は、医師または機械によって作動され得る。注入可能な組成物110は、治療薬をそれぞれ入れているマイクロスフェア140が患者の標的血管系領域内で分散するように、放出され得る。マイクロスフェア140は分解して、ほぼ所定の時間で、または所定の最短時間後に、治療薬を放出し、これは、マイクロスフェア140のポリマー膜(または、「シェル」とも呼ばれる)の分解速度によって制御され得る。
本明細書で提供される様々な実施形態では、組成物110は、様々な好適な生体適合性担体と、治療薬、例えば、幹細胞を入れているマイクロスフェア140とを含み得る。場合によっては、組成物110は、担体142(または幹細胞溶液)中にマイクロスフェア110を懸濁させた懸濁液を含み得る。場合によっては、組成物の構成成分(例えば、マイクロスフェア140および担体142)を好適な重量パーセントにすることによって、血液の粘度に近い粘度を有する溶液を生じる。
場合によっては、組成物110は、組成物110の約10重量%〜約90重量%の範囲の量でマイクロスフェア140(およびその内容物)、および組成物110の約90重量%〜約10重量%の範囲の量で担体142を含む。場合によっては、組成物110は、組成物110の約10重量%〜約50重量%の範囲の量でマイクロスフェア140、および組成物110の約90重量%〜約50重量%の範囲の量で担体142を含む。場合によっては、組成物110は、組成物110の約1重量%〜約20重量%の範囲の量でマイクロスフェア140、および組成物110の約99重量%〜約80重量%の範囲の量で担体142を含む。好ましくは、場合によっては、組成物110は、組成物110の約30重量%〜約50重量%の範囲の量でマイクロスフェア140、および組成物110の約70重量%〜約50重量%の範囲の量で担体を含む。一層好ましくは、場合によっては、組成物110は、組成物110の約35重量%〜約45重量%の範囲の量でマイクロスフェア140、および組成物110の約65重量%〜約55重量%の範囲の量で担体を含む。
好適な担体は、水性溶液または非水(例えば、有機)溶液などの液体担体を含み得る。例示的な液体担体は、限定されるものではないが、精製水、蒸留水、食塩水、または血清(例えば、ウシ血清またはヒト血清アルブミン(HSA))を含み得る。
分解可能なマイクロスフェアを含む組成物
本明細書で提供される注入可能な組成物は、それぞれが、生分解性ポリマー膜を含有する壁と、治療薬とを含む、マイクロスフェアを含み得る。ポリマー膜は、各マイクロスフェア内に入れられている治療薬を被包する。治療薬の被包は、治療薬の制御式放出を可能にし得る。被包はまた、早期分解から治療薬を保護し得る。各マイクロスフェアは、任意選択的に、治療薬を含有する懸濁液を形成するための、本明細書で説明する好適な担体(例えば、液体担体)を被包する。場合によっては、マイクロスフェアを懸濁する液体担体、およびマイクロスフェア内で治療薬を懸濁する液体担体は、互いに実質的に同等としても、実質的に同様としても、または異なってもよい。
分解可能なマイクロスフェアを含む組成物
本明細書で提供される注入可能な組成物は、それぞれが、生分解性ポリマー膜を含有する壁と、治療薬とを含む、マイクロスフェアを含み得る。ポリマー膜は、各マイクロスフェア内に入れられている治療薬を被包する。治療薬の被包は、治療薬の制御式放出を可能にし得る。被包はまた、早期分解から治療薬を保護し得る。各マイクロスフェアは、任意選択的に、治療薬を含有する懸濁液を形成するための、本明細書で説明する好適な担体(例えば、液体担体)を被包する。場合によっては、マイクロスフェアを懸濁する液体担体、およびマイクロスフェア内で治療薬を懸濁する液体担体は、互いに実質的に同等としても、実質的に同様としても、または異なってもよい。
各マイクロスフェア140は、好適な重量パーセントの範囲のポリマー膜および治療薬を含み得る。場合によっては、治療薬の重量パーセントは、マイクロスフェア当たり好適な量の治療薬を送達するように構成され得る。場合によっては、ポリマー膜の重量パーセントは、その分解前の好適な構造的安定性、ならびにマイクロスフェアのポリマー膜が崩壊しかつマイクロスフェアの内部から治療薬を放出できるようにする好適な分解時間を備えるマイクロスフェアを提供するように構成され得る。例えば、場合によっては、各マイクロスフェアは、マイクロスフェア140の約2重量%〜約50重量%(例えば、約5重量%〜約40重量%、約10重量%〜約30重量%、約5重量%〜約20重量%、約2重量%〜約5重量%、約5重量%〜約10重量%、約10重量%〜約20重量%、約20重量%〜約30重量%、または約30重量%〜約50重量%)の範囲の量でポリマー膜を含む。場合によっては、各マイクロスフェアは、マイクロスフェア140の約50重量%〜約98重量%(例えば、約55重量%〜約95重量%、約60重量%〜約80重量%、約50重量%〜約70重量%、約70重量%〜約80重量%、約80重量%〜約90重量%、約90重量%〜約98重量%)の範囲の量で治療薬を含む。
場合によっては、マイクロスフェア140は、好適な重量パーセントの範囲のポリマー膜、治療薬、および担体(例えば、食塩水)を含み得る。場合によっては、治療薬および担体の重量パーセントは、血液の粘度に近い粘度の溶液(例えば、懸濁液)を得るように構成される。例えば、場合によっては、各マイクロスフェアは、マイクロスフェア140の約10重量%〜約90重量%の範囲の量で治療薬、およびマイクロスフェア140の約90重量%〜約10重量%の範囲の量で担体を含む。場合によっては、マイクロスフェアは、マイクロスフェア140の約10重量%〜約50重量%の範囲の量で治療薬、およびマイクロスフェア140の約90重量%〜約50重量%の範囲の量で担体を含む。場合によっては、各マイクロスフェア140は、マイクロスフェア140の約1重量%〜約20重量%の範囲の量で治療薬、およびマイクロスフェア140の約99重量%〜約80重量%の範囲の量で担体を含む。好ましくは、場合によっては、各マイクロスフェア140は、マイクロスフェア140の約30重量%〜約50重量%の範囲の量で治療薬、およびマイクロスフェア140の約70重量%〜約50重量%の範囲の量で担体を含む。一層好ましくは、場合によっては、各マイクロスフェア140は、マイクロスフェア140の約40重量%の量で治療薬、およびマイクロスフェア140の約60重量%の量で担体を含む。
本明細書で使用される、マイクロスフェア140は、限定されるものではないが、球形状、またはシリンダー形状を含む様々な形状を含み得る。本明細書で提供される注入可能な組成物のマイクロスフェア140は、好適な範囲の直径を有し得る。例えば、場合によっては、マイクロスフェア140の直径は、埋め込み前は、約10ミクロン〜約5,000ミクロン(例えば、約20ミクロン〜約2,000ミクロン、約50ミクロン〜約1,000ミクロン、約100ミクロン〜約500ミクロン、約200ミクロン〜約400ミクロン、約10ミクロン〜約50ミクロン、約20ミクロン〜約70ミクロン、約50ミクロン〜約100ミクロン、約70ミクロン〜約150ミクロン、約100ミクロン〜約200ミクロン、約150ミクロン〜約350ミクロン、約200ミクロン〜約500ミクロン、約500ミクロン〜約1,000ミクロン、約1,000ミクロン〜約2,000ミクロン、約2,000ミクロン〜約5,000ミクロン、約100ミクロン〜約300ミクロン、約200ミクロン〜約300ミクロン、約250ミクロン〜約400ミクロン、または約200ミクロン〜約5,000ミクロン)の範囲とし得る。場合によっては、マイクロスフェアの平均直径は、約10ミクロン(例えば、約50ミクロン、約100ミクロン、約200ミクロン、約250ミクロン、約300ミクロン、約400ミクロン、約500ミクロン、約1mm、約2mm、または約5mm)とし得る。
本明細書で提供されるマイクロスフェア140は、好適な範囲の体積となるようなサイズにされ得る。場合によっては、各マイクロスフェア140は、約0.1ml〜約2mlの量で流体(例えば、約0.1ml〜約1.5ml、約0.2ml〜約1.2ml、約0.3ml〜約1.0ml、約0.5ml〜約0.7ml、約0.1ml〜約0.3ml、約0.3ml〜約0.5ml、約0.5ml〜約0.7ml、約0.7ml〜約1.0ml、約1.0ml〜約1.5ml、または約1.5ml〜約2.0ml)を入れるようなサイズにされ得る。
本明細書で提供される各マイクロスフェア140は、治療薬を被包するために、生分解性ポリマー製のポリマー膜壁を含み得る。本明細書で提供されるマイクロスフェア140のポリマー膜は、任意の好適な厚さを有し得る。好適な厚さは、1つ以上の要因、例えば、特定の治療処置のタイプ、治療用量率(treatment dosage rate)、および患者の健康状態に基づき得る。場合によっては、ポリマー膜の厚さはマイクロスフェアの直径に比例する。例えば、ポリマー膜の厚さは、マイクロスフェアの直径の約5%〜約20%(例えば、約5%〜約15%、約10%〜約15%、約5%〜約10%、または約5%〜約7%)の範囲とし得る。場合によっては、ポリマー膜の厚さは、約0.5ミクロン〜約1,000ミクロン(例えば、約0.5ミクロン〜約750ミクロン、約1ミクロン〜約500ミクロン、約5ミクロン〜約250ミクロン、約10ミクロン〜約100ミクロン、約25ミクロン〜約50ミクロン、約0.5ミクロン〜約1ミクロン、約1ミクロン〜約10ミクロン、約10ミクロン〜約50ミクロン、約50ミクロン〜約100ミクロン、約100ミクロン〜約500ミクロン、または約500ミクロン〜約1,000ミクロン)の範囲とし得る。
本明細書で提供される注入可能な組成物は、マイクロスフェアに入れられている治療薬を放出するために、好適な分解速度のポリマー膜を備えるマイクロスフェアを含み得る。分解速度は、所望の分解時間を達成するために変更され得、ここで、分解時間は、マイクロスフェア140のポリマー膜が崩壊して、マイクロスフェア140の内部から治療薬を放出できるようにする時間量である。場合によっては、分解時間は、約5分間〜約72時間(例えば、約15分間〜約60時間、約30分間〜約48時間、約60分間〜約24時間、約1時間〜約24時間、約2時間〜約12時間、約3時間〜約6時間、約5分間〜約30分間、約30分間〜約60分間、約1時間〜約3時間、約3時間〜約6時間、約6時間〜約12時間、約12時間〜約24時間、約24時間〜約48時間、約1時間〜約48時間、約6時間〜約24時間、約12時間〜約24時間、約24時間〜約48時間、または約48時間〜約72時間)の範囲とし得る。
本明細書で提供される注入可能な組成物は、生分解性ポリマー膜を含有する壁に好適な材料を含むマイクロスフェアを含み得る。場合によっては、好適な生分解性ポリマー膜は、患者の血液中で酵素分解の影響を受けやすい材料を含む。生分解性ポリマー膜の例示的な材料は、限定されるものではないが、ポリ乳酸(PLA)、ポリグリコール酸(PGA)、PLAとPGAのコポリマー、ポリ−L−ラクチド(PLLA)、ポリ−D,L−ラクチド(PDLA)、ポリ−カプララクトン(PCL)、およびこれらの組み合わせを含み得る。
注入可能な組成物は、様々な好適な治療薬を含有し得る。例示的な治療薬は、限定されるものではないが、幹細胞、アデノウイルス、化学療法剤、免疫抑制剤、タンパク質、核酸、およびこれらの組み合わせを含み得る。幹細胞は、組織の再構成、再生および/または修復に有用とし得る。例示的な幹細胞は、限定されるものではないが、成体組織から分離された間充織幹細胞、人工多能性幹細胞(iPS細胞またはiPSC)、胚幹細胞、およびこれらの組み合わせを含み得る。場合によっては、治療薬は、有効量のタンパク質、例えば免疫系を意図的に活性化する造血前駆細胞抗原CD34を含む。場合によっては、治療薬は、例えば、治療薬を保存するための凍結用培地などの追加的な成分を含み得る。
本明細書で提供される注入可能な組成物は、様々な疾患を治療するために治療薬を送達するために使用され得る。本明細書で提供される注入可能な組成物はまた、限定されるものではないが、腎臓系、または脳、心臓、または四肢内の血管系を含む、体内の様々な個所に治療薬を送達し得る。例えば、本明細書で提供される注入可能な組成物は、標的血管領域に1種以上の治療薬を送達し、かつ、標的領域を治療するために、時間をかけた制御式放出をもたらし得る。
急速におよびゆっくりと分解するマイクロスフェアを含む組成物
場合によっては、本明細書で提供される注入可能な組成物は、第1のマイクロスフェア(または第1の複数のマイクロスフェア)、および第2のマイクロスフェア(または第2の複数のマイクロスフェア)を含有する液体担体を含み得、第1のマイクロスフェアは、第2のマイクロスフェアとは異なる組成物および/または異なる特性(例えば、放出プロファイル)を有する。例えば、場合によっては、第1のマイクロスフェアは、第2のマイクロスフェアのポリマー膜とは異なる分解速度(例えば、より速いまたはより遅い分解速度)を有するポリマー膜を含み得る。場合によっては、第1のマイクロスフェアのポリマー膜は、第2のマイクロスフェアのポリマー膜とは異なる材料を含み得る。場合によっては、第1および第2のマイクロスフェアのポリマー膜は、異なるタイプのポリマー、異なるモノマー単位を含むコポリマー、または異なる比の少なくとも2種のモノマーを有するコポリマーで作製され得る。
急速におよびゆっくりと分解するマイクロスフェアを含む組成物
場合によっては、本明細書で提供される注入可能な組成物は、第1のマイクロスフェア(または第1の複数のマイクロスフェア)、および第2のマイクロスフェア(または第2の複数のマイクロスフェア)を含有する液体担体を含み得、第1のマイクロスフェアは、第2のマイクロスフェアとは異なる組成物および/または異なる特性(例えば、放出プロファイル)を有する。例えば、場合によっては、第1のマイクロスフェアは、第2のマイクロスフェアのポリマー膜とは異なる分解速度(例えば、より速いまたはより遅い分解速度)を有するポリマー膜を含み得る。場合によっては、第1のマイクロスフェアのポリマー膜は、第2のマイクロスフェアのポリマー膜とは異なる材料を含み得る。場合によっては、第1および第2のマイクロスフェアのポリマー膜は、異なるタイプのポリマー、異なるモノマー単位を含むコポリマー、または異なる比の少なくとも2種のモノマーを有するコポリマーで作製され得る。
場合によっては、第1のマイクロスフェアのポリマー膜は、第2のマイクロスフェアのポリマー膜とは異なる厚さを有して、異なる分解時間を有する少なくとも2種以上のマイクロスフェアを生じ得る。いくつかの例では、第1のマイクロスフェアのポリマー膜は、第2のマイクロスフェアのポリマー膜よりも薄い壁を有して、第1のマイクロスフェアが、第2のマイクロスフェアよりも短い分解時間を有するようにする。いくつかの例では、第1のマイクロスフェアのポリマー膜は、第2のマイクロスフェアのポリマー膜よりも全体的に厚く、第1のマイクロスフェアが、第2のマイクロスフェアよりも長い分解時間を有するようにする。従って、第1のマイクロスフェアは、第2のマイクロスフェアに対する第1のマイクロスフェアのポリマー膜の厚さ比に基づいて、第2のマイクロスフェアよりも速くまたはゆっくりと治療薬を放出するように構成され得る。例えば、場合によっては、第2のマイクロスフェアに対する第1のマイクロスフェアの平均的な壁の厚さの比は、約1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、5:1、4:1、3:1、または2:1とし得る。場合によっては、第2のマイクロスフェアに対する第1のマイクロスフェアの平均的な壁の厚さの比は、約1:1〜約1:5(例えば、約1:1〜約1:4、約1:1〜約1:3、約1:1〜約1:2、約1:2〜約1:4、約1:2〜約1:3、約1:3〜約1:4、または約1:4〜約1:5)の範囲とし得る。場合によっては、第2のマイクロスフェアに対する第1のマイクロスフェアの平均的な壁の厚さの比は、約5:1〜約1:1(例えば、約5:1〜約2:1、約5:1〜約3:1、約5:1〜約4:1、約4:1〜約1:1、約4:1〜約2:1、約4:1〜約3:1、約3:1〜約1:1、または約3:1〜約2:1、または約2:1〜約1:1)の範囲とし得る。
図2は、異なる分解時間を有する、2つの異なる例示的なマイクロスフェア(例えば、徐放性マイクロスフェアおよび速放性マイクロスフェア)を比較して説明するグラフ200である。本明細書で提供される組成物のいくつかの実施形態は、少なくとも2種の異なるタイプのマイクロスフェアを含み、ここでは、各マイクロスフェアのタイプは、異なる分解速度を有する。本明細書で説明するように、組成物は、速放性マイクロスフェアおよび徐放性マイクロスフェアを含み得、速放性マイクロスフェアの壁は、徐放性マイクロスフェアの壁の平均分解速度または分解時間と比較すると、より高速の平均分解速度または短い分解期間を有する。図面に示すように、例示的な速放性マイクロスフェアは、ポリマー(外側)膜の短放出時間および高分解速度に関連付けられ得る一方、例示的な徐放性マイクロスフェアは、ポリマー膜の長放出時間および低分解速度に関連付けられる。可変放出(variable−release)マイクロスフェアを備える注入可能な組成物の利益は、1回の血管内処置の最中に、医師が患者に、所与の期間にわたって複数回の治療薬への曝露をもたらす治療を実施できるようにすることを含む。
本明細書で提供される注入可能な組成物は、好適な速放性分解時間および好適な徐放性分解時間を有したものとして作製され得る。例えば、場合によっては、速放性マイクロスフェアは、24時間以内(例えば、1時間、3時間、6時間、9時間、12時間、または24時間以内)で分解し、かつ徐放性マイクロスフェアは、24時間〜72時間(例えば、25時間、30時間、40時間、48時間、54時間、60時間、または72時間)で分解し得る。場合によっては、速放性マイクロスフェアは、1週間以内(例えば、1日、2日、3日、4日、5日、6日、または7日以内)で分解し、かつ徐放性マイクロスフェアは、約1週間〜約1か月(1週間、2週間、3週間、4週間、1か月)で分解し得る。場合によっては、徐放性マイクロスフェアの分解時間は、速放性マイクロスフェアの分解時間の約1.1倍、約1.2倍、約1.5倍、約2倍、約3倍、約4倍、約5倍、約10倍、約20倍、または20倍超とし得る。場合によっては、徐放性マイクロスフェアは、速放性マイクロスフェアが分解した後、約1時間〜約1か月(例えば、約1時間、約2時間、約3時間、約6時間、約12時間、約24時間、約48時間、約54時間、約60時間、約72時間)で分解する。
本明細書で提供される注入可能な組成物のいくつかの実施形態は、異なるマイクロスフェア内物質(intra−microsphere materials)を入れている少なくとも2種以上のマイクロスフェアを含んでいる。例えば、場合によっては、本明細書で提供される注入可能な組成物は、第2のマイクロスフェアの治療薬とは異なる治療薬を入れている第1のマイクロスフェアを含み得る。場合によっては、第1および第2のマイクロスフェアは、同じ治療薬を異なる濃度で入れ得る。
マルチカプセル化マイクロスフェアを含む組成物
図3は、注入可能な組成物310を患者の末梢血管系312内に送達する別の例示的な血管内送達システム300の概略図である。図1の例示的なデバイスは、供給源320、送達カテーテル330、任意選択的な分注デバイス335、およびカテーテル330によって送達される注入可能な組成物310を含む。カテーテル330は、ガイドワイヤ336を使用して解剖学的構造内に位置決めされ、任意選択的にイントロデューサシース(図示せず)と共に導入され得る。図示のシステム300は、カテーテル330のサイドポート337に結合されかつそれと流体接続している供給源320を示す。送達カテーテル330は、大腿切開部において大腿血管316(例えば、大腿動脈)に挿入され、および末梢血管系内で患者の下肢に向かって伸ばされ得る。分注デバイス335は、送達カテーテル330の基端部332(例えば、ハブまたはマニホールド)の開口部を通して挿入され得、および任意選択的に、カップ状チップ335を含む。図示の通り、本明細書で提供される注入可能な組成物310は、供給源320によって提供され、送達カテーテル330を通して送達され、およびカテーテル330の先端チップ334において患者の血管系312に放出される。注入可能な組成物310は、1つ以上のマルチカプセル化(multi−encapsulated)マイクロスフェア340内に被包された治療薬を含有する。図3に示すように、マルチカプセル化マイクロスフェア340は、少なくとも1つの(小さい)マイクロスフェア342を、別の(大きい)マイクロスフェア344内に被包された状態で、含む。場合によっては、注入可能な組成物は、分注デバイス335を前進させることによって、カテーテル330を通して送られ、カップ状チップが1つ以上のマルチカプセル化マイクロスフェアの少なくとも一部分と接触し、かつカテーテル330のルーメンを通して1つ以上のマイクロスフェア340を標的送達部位まで押すようにし得る。
マルチカプセル化マイクロスフェアを含む組成物
図3は、注入可能な組成物310を患者の末梢血管系312内に送達する別の例示的な血管内送達システム300の概略図である。図1の例示的なデバイスは、供給源320、送達カテーテル330、任意選択的な分注デバイス335、およびカテーテル330によって送達される注入可能な組成物310を含む。カテーテル330は、ガイドワイヤ336を使用して解剖学的構造内に位置決めされ、任意選択的にイントロデューサシース(図示せず)と共に導入され得る。図示のシステム300は、カテーテル330のサイドポート337に結合されかつそれと流体接続している供給源320を示す。送達カテーテル330は、大腿切開部において大腿血管316(例えば、大腿動脈)に挿入され、および末梢血管系内で患者の下肢に向かって伸ばされ得る。分注デバイス335は、送達カテーテル330の基端部332(例えば、ハブまたはマニホールド)の開口部を通して挿入され得、および任意選択的に、カップ状チップ335を含む。図示の通り、本明細書で提供される注入可能な組成物310は、供給源320によって提供され、送達カテーテル330を通して送達され、およびカテーテル330の先端チップ334において患者の血管系312に放出される。注入可能な組成物310は、1つ以上のマルチカプセル化(multi−encapsulated)マイクロスフェア340内に被包された治療薬を含有する。図3に示すように、マルチカプセル化マイクロスフェア340は、少なくとも1つの(小さい)マイクロスフェア342を、別の(大きい)マイクロスフェア344内に被包された状態で、含む。場合によっては、注入可能な組成物は、分注デバイス335を前進させることによって、カテーテル330を通して送られ、カップ状チップが1つ以上のマルチカプセル化マイクロスフェアの少なくとも一部分と接触し、かつカテーテル330のルーメンを通して1つ以上のマイクロスフェア340を標的送達部位まで押すようにし得る。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるデバイスは、マルチカプセル化マイクロスフェア340を含む組成物を入れており、ここでは、少なくとも1つの(小さい)マイクロスフェア342が別の(大きい)マイクロスフェア344内に被包されて、異なる時点で血管系内へ治療薬を送達する利益をもたらすか、または血管系内の異なる個所に治療薬を放出する。本明細書で提供される注入可能な組成物310のいくつかの実施形態は、治療薬の制御式の長期送達を可能にするマルチカプセル化マイクロスフェア340を含む。外側マイクロスフェア344は、任意選択的に担体中に懸濁されている治療薬を包む生分解性ポリマー膜を含有する壁と、少なくとも1つの小さい(内側)マイクロスフェア342とを含み得る。外側マイクロスフェア344のポリマー膜は、治療薬と、外側マイクロスフェア344内に入れられた内側マイクロスフェア342とを被包する。外側マイクロスフェア344内への治療薬の被包は、治療薬、および外側マイクロスフェアに入れられた内側マイクロスフェア342の制御式放出を可能にし得る。内側マイクロスフェア342はまた、生分解性ポリマー膜を含有する壁と、任意選択的に担体中に懸濁された治療薬とを含む。内側マイクロスフェア342は、治療薬を被包し、および治療薬の長期の段階的な放出を可能にする。
場合によっては、外側マイクロスフェアは、2つ以上の内側マイクロスフェア(例えば、2個以上のマイクロスフェア、3個以上のマイクロスフェア、4個以上のマイクロスフェア、5個以上のマイクロスフェア、10個以上のマイクロスフェア、20個以上のマイクロスフェア、30個以上のマイクロスフェア、40個以上のマイクロスフェア、または50個以上のマイクロスフェア)を含み得る。
本明細書で提供される注入可能な組成物310のいくつかの実施形態は、マルチカプセル化マイクロスフェア(図示せず)を含む。例えば、場合によっては、本明細書で提供される注入可能な組成物310は、2つの内側マイクロスフェアを含み得る;第1の内側マイクロスフェアが第2の内側マイクロスフェアを被包している。場合によっては、本明細書で提供される注入可能な組成物は、3個、4個、5個、または6個以上の内側マイクロスフェアを含み得、各マイクロスフェアは、最小のマイクロスフェアを除いて、別のマイクロスフェア内に被包されている。
図4〜6は、血管314内での、図3に示す注入可能な組成物310の例示的なマルチカプセル化マイクロスフェア340の分解の様々な段階を示す概略図である。図4を参照して説明すると、本明細書で提供される注入可能な組成物310のマイクロスフェア340は、外側マイクロスフェア350を含有している。外側マイクロスフェア350は、治療薬354(および任意選択的に担体)と内側マイクロスフェア360とを被包する、生分解性ポリマー膜352を含有する壁を含む。血管系に注入された後、外側マイクロスフェア350は、注入箇所の太い血管から、血管系内の細い血管へ移動し得る。場合によっては、外側マイクロスフェア350は、最終的には、図4に示すように、外側マイクロスフェア350の外径に匹敵する内腔径を有する血管314内で引っ掛かり得る。従って、外側マイクロスフェア350の外径は、治療薬354を放出するために、特定の血管のサイズ、またはサイズ範囲を標的とするように、予め決められ得る。
図5を参照して説明すると、外側マイクロスフェア350のポリマー膜352は、長い時間をかけて分解し、最終的には、その内部にある内容物(例えば、治療薬354および任意選択的な担体)を血管314内へと放出する。ひとたびポリマー膜350が分解したら、外側および内側マイクロスフェア350、360のポリマー膜352と362との間に予め入れられた治療薬354が、血管系内に放出する。外側マイクロスフェア350の分解によっても、内側マイクロスフェア360を放出させる。内側マイクロスフェア360は、外側マイクロスフェア350よりも小さい直径を有するため、内側マイクロスフェア360は、血管系内のより細い血管314へ移動できる。従って、マルチカプセル化マイクロスフェア340は、治療薬354を放出するために、2つ以上の血管サイズを標的にするという利益をもたらす。マルチカプセル化マイクロスフェア340の別の利益は、外側マイクロスフェア350が十分に分解するまで内側マイクロスフェア360が分解し始めないため、内側マイクロスフェア360は血液およびそこに含まれるタンパク質に曝露されるようになり、患者に治療薬354への複数回の曝露をもたらすことを含む。
図6を参照して説明すると、内側マイクロスフェア360は、最終的には、そこに入れられた治療薬364を放出する前に、より細い血管内に引っ掛かり得る。内側マイクロスフェア360のポリマー膜362は、長い時間をかけて分解し、最終的には、内側マイクロスフェア360内に入れられた治療薬364を血管系に放出する。外側および内側マイクロスフェア350、360の順序立てた放出に起因して、本明細書で提供される注入可能な組成物340の利点は、患者の体内での制御式の長期の治療薬放出、および血管系に沿った様々な個所での標的(血管サイズ)放出を提供することを含む。
製造方法
本明細書で提供される注入可能な組成物のマイクロスフェアを製造するのに利用可能なプロセスがいくつかある。使用される特定の材料に依存し得る例示的なプロセスは、限定されるものではないが、相分離または析出プロセス、エマルジョン/溶媒蒸発プロセス、噴霧プロセス、押出プロセス、射出成形プロセス、注入または微量注入プロセス、スフェアブローイング(sphere blowing)プロセス、エレクトロスピニングプロセス、3D印刷、およびこれらの組み合わせを含み得る。本明細書で提供されるマイクロスフェアを充填するための注入を伴うプロセスは、任意選択的に、1つ以上の注入部位をシールするための加熱ステップを含み得る。
製造方法
本明細書で提供される注入可能な組成物のマイクロスフェアを製造するのに利用可能なプロセスがいくつかある。使用される特定の材料に依存し得る例示的なプロセスは、限定されるものではないが、相分離または析出プロセス、エマルジョン/溶媒蒸発プロセス、噴霧プロセス、押出プロセス、射出成形プロセス、注入または微量注入プロセス、スフェアブローイング(sphere blowing)プロセス、エレクトロスピニングプロセス、3D印刷、およびこれらの組み合わせを含み得る。本明細書で提供されるマイクロスフェアを充填するための注入を伴うプロセスは、任意選択的に、1つ以上の注入部位をシールするための加熱ステップを含み得る。
場合によっては、本明細書で提供される注入可能な組成物のマイクロスフェアは、以下の文献:マカディア H.K.(Makadia,H.K.)、およびシーゲル S.J.(Siegel,S.J.)著、「生分解制御式薬物送達担体としてのポリラクチド−コ−グリコリド(PLGA)(Poly Lactic−co−Glycolic Acid (PLGA) as Biodegradable Controlled Drug Delivery Carrier)」、ポリマー(Polymers)(バーゼル(Basel));第3(3)巻:1377〜1397頁;2011年に説明されているような微小粒子準備技術を使用することによって、作製され得る。
本明細書で提供される注入可能な組成物のマイクロスフェアを形成するためのいくつかの例示的な製造プロセスは、非混和性溶液プロセス、またはエマルジョンおよび溶媒蒸発プロセスを使用することを含む。例えば、マイクロスフェアは、ジェーン R.A.(Jain R.A.)、「様々な薬物充填生分解性ポリ(ラクチド−コ−グリコリド)(PLGA)デバイスの製造技術(The manufacturing techniques of various drug loaded biodegradable poly(lactide−co−glycolide) (PLGA) devices)」、バイオマテリアル(Biomaterials);第21巻:2475〜2490頁;2000年(「ジェーン文献」)に説明されているような溶媒蒸発および溶媒抽出プロセスを使用して作製され得る。
場合によっては、非混和性溶液プロセスは、溶液を配合してポリマー膜(すなわち、シェル)を形成することを含み得る。場合によっては、非混和性溶液プロセスは、溶液を配合してポリマー膜(すなわち、シェル)を形成することを含み得る。例示的な溶液は、所望量のポリマー溶液を(例えば、ジメチルホルムアミド(DMF)などの溶媒にPLGAおよび/またはPLLAを)溶解することによって、形成され得る。非混和性治療薬がポリマー膜溶液に加えられて、溶液内にスフェアを形成し得る。いずれの過剰な溶液も、その後除去されて、シェル溶液製の固化したポリマー膜に被覆された治療薬を含むマイクロスフェアを生じ得る。
本明細書で提供される注入可能な組成物のマイクロスフェアを生じるためのいくつかの例示的な製造プロセスは、「バブル形成」方法を使用し得る。例えば、薄い軟質生分解性材料の層(例えば、PLGAまたはPLLAなどのポリマー)が、例えば針注入器を使用して治療薬を注入されて、生分解性材料の層の内側が治療薬で満たされたポケット(またはバブル)を形成し得る。場合によっては、生分解性の層が伸張して、本明細書で説明するマイクロスフェアの壁を形成するまで、治療薬は加えられ得る。マイクロスフェアの1つまたは複数の注入部位(すなわち、穿刺部位)は、生分解性材料の層のガラス転移温度の、または溶融温度の、またはそれらに近い温度の熱を加えることによって、シールされて、生分解性材料の層内に治療薬を被包するマイクロスフェアを形成し得る。
本明細書で提供される注入可能な組成物のマイクロスフェアを形成するいくつかの例示的な製造プロセスは、押出方法の使用を含み得る。場合によっては、材料(例えば、PLGA)は、押出ダイを通して押出されて、マイクロチューブまたはマイクロペレットを形成し得る。各マイクロチューブまたはマイクロペレットは、例えば、針注入器を用いて治療薬をマイクロチューブまたはマイクロペレットの中心部分に注入することによって、治療薬で満たされ得る。場合によっては、注入されたマイクロチューブは、同時に切断されてシールされて、治療薬で満たされているシリンダー状の小胞を形成し得る。
場合によっては、本明細書で提供されるマイクロスフェアは、噴霧プロセスを使用して作製され得る。例えば、治療薬は、ポリマーフィルム(例えば、PLGAフィルム)上に液滴として分散され得る。治療薬の液滴がポリマーフィルム上に配置された後、ポリマー膜溶液は、液滴上に噴霧されて、治療薬の液滴を被包するポリマー膜を含むマイクロスフェアを形成し得る。場合によっては、噴霧乾燥プロセスならびに他のタイプのマイクロスフェア形成プロセス(例えば、ジェーン文献によって説明されているような二重エマルジョンプロセスまたは相分離プロセス)は、本明細書で提供されるマイクロスフェアを生じるために使用され得る。同文献2478〜2480頁を参照。
提供されたマイクロスフェアのいくつかの実施形態は、成形プロセスおよび注入プロセスを使用して作製され得る。例えば、場合によっては、本明細書で提供される好適なポリマー材料が型に注入されて、マイクロスフェアの壁を形成し得る。ひとたびマイクロスフェア壁が完成したら、内部中空領域が、1つまたは複数の箇所において壁を突き刺す注入器を使用して治療薬で満たされ得る。突き刺された箇所は、任意選択的に、加熱プロセスを使用することによって、ポリマー膜壁がリフローしてどの穿刺部も埋めることができるようにして、シールされ得る。
場合によっては、本明細書で提供されるマイクロスフェアを形成するために、3D印刷を使用し得る。例えば、3Dプリンターの第1のノズルは、第1のマイクロスフェアの壁を形成するために使用され得るが、3Dプリンターの第2のノズルは、第1のマイクロスフェアの内部空洞を治療薬で満たす。任意選択的に、3Dプリンターは、壁を形成し、かつ第1のマイクロスフェア内にある第2のマイクロスフェアの内部空洞を満たすために使用され得る。場合によっては、3Dプリンターは、中空(空の)マイクロスフェアの壁を形成するために使用されて、内部中空領域が、1つ以上の箇所で壁を突き刺す注入器を用いて治療薬で満たされ得るようにし得る。注入プロセスに続いて、任意選択的な加熱プロセスが適用されて、どの穿刺部位もシールし得る。
マイクロスフェアのいくつかの実施形態は、エレクトロスピニングプロセスを使用して作製され得る。例えば、治療薬の1つ以上の液滴が、所望の接触角(例えば、水平面に対して147度)でベースプレート(または平面)上に配置されて、液滴の動きを促し得る。電界紡糸材料(electrospun material)が、液滴が平面に沿って転がってマイクロスフェアを形成するときに、液滴上に配置され得、ここで、電界紡糸材料は、治療用液滴を被包するポリマー壁を形成する。
本明細書で提供される実施形態の1つ以上の設計特徴は、本明細書で提供される他の実施形態の他の特徴と組み合わせられ得ることを理解されるべきである。実際には、本明細書で提供される2つ以上のデバイス設計からの様々な特徴を組み合わせるハイブリッド設計が形成され得、およびこれらハイブリッド設計は本開示の範囲内にある。
本明細書は多くの具体的な実施詳細を含んでいるが、これらは、本開示または特許請求するものの範囲の限定であるとみなされるべきではなく、特定の開示の特定の実施形態に特有とし得る特徴の説明であるとみなされるべきである。別個の実施形態に照らして本明細書において説明されるいくつかの特徴はまた、単一の実施形態と組み合わせて実施され得る。反対に、単一の実施形態に照らして説明される様々な特徴はまた、複数の実施形態において、別個に、または任意の好適なサブコンビネーションにおいて、実施され得る。さらに、特徴は、いくつかの組み合わせにおいて作用すると上記で説明され、およびそのようなものとして最初に特許請求されもし得るが、特許請求する組み合わせからの1つ以上の特徴は、場合によっては、組み合わせから削除され得、および特許請求する組み合わせは、サブコンビネーションまたはサブコンビネーションの変形例に関し得る。
上述したおよび下記で特許請求する教示に関することに加えて、上述したおよび下記で特許請求する特徴の異なる組み合わせを有するシステム、デバイス、および方法が考慮される。そのようなものとして、説明はまた、下記で特許請求する従属特徴のいずれかの他の考えられる組み合わせを有する他のデバイスおよび/または方法に関し得る。
多数の特徴および利点が、デバイスおよび/または方法の構造および機能の詳細と共に、様々な代替形態を含め、前述の説明において説明された。本開示は、説明にすぎず、およびそのようなものとして、包括的なものではない。当業者には、様々な修正例は、添付の特許請求の範囲が表現される用語の広範囲の一般的な意味によって示される程度に、特に、本開示の原理内の組み合わせを含む部分の構造、材料、要素、構成要素、形状、サイズおよび配置構成に関して、なされ得ることが明白である。これら様々な修正例が、添付の特許請求の範囲の趣旨および範囲から逸脱しない程度に、それらは添付の特許請求の範囲に含まれるものとする。本明細書で言及する全ての参照文献、公報、および特許は、それらに含まれる数字および図面を含め、それら全体が参照することにより本書に援用される。
Claims (15)
- 治療薬を血管内送達するための注入可能な組成物であって、
第1の治療薬を入れている1つ以上の第1のマイクロスフェアであって、それぞれが、前記第1の治療薬を被包する、生分解性ポリマーで構成される壁を含む、第1のマイクロスフェア;
第2の治療薬を入れている1つ以上の第2のマイクロスフェアであって、それぞれが、前記第2の治療薬を被包する、前記生分解性ポリマーで構成される壁を含む、第2のマイクロスフェア;および
液体担体
で構成される、注入可能な組成物。 - 前記第1の治療薬、前記第2の治療薬、またはそれら双方が、幹細胞、アデノウイルス、化学療法剤、免疫抑制剤、タンパク質、核酸、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項1に記載の注入可能な組成物。
- 前記注入可能な組成物が、前記注入可能な組成物の10%〜50重量%の範囲の量の前記第1および第2のマイクロスフェア、および前記注入可能な組成物の50%〜90重量%の範囲の量の前記担体で構成される、請求項1または2に記載の注入可能な組成物。
- 前記注入可能な組成物が、前記注入可能な組成物の35%〜45重量%の範囲の量の前記第1および第2のマイクロスフェア、および前記注入可能な組成物の65%〜55重量%の量の前記担体で構成される、請求項1または2に記載の注入可能な組成物。
- 前記第1のマイクロスフェア、前記第2のマイクロスフェア、またはそれら双方が、前記液体担体中に懸濁されている、請求項1〜4のいずれか1項に記載の注入可能な組成物。
- 1つ以上の第1のマイクロスフェアが、少なくとも1つの第2のマイクロスフェア内に配置されている、請求項1〜5のいずれか1項に記載の注入可能な組成物。
- 前記液体担体が、精製水、蒸留水、食塩水、または血清で構成される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の注入可能な組成物。
- 前記第1のマイクロスフェアの前記壁が、前記第2のマイクロスフェアの前記壁よりも高速の分解速度を有する、請求項1〜7のいずれか1項に記載の注入可能な組成物。
- 前記第1のマイクロスフェアの平均的な壁の厚さが、前記第2のマイクロスフェアの平均的な壁の厚さよりも厚い、請求項1〜7のいずれか1項に記載の注入可能な組成物。
- 前記第1のマイクロスフェア、前記第2のマイクロスフェア、またはそれら双方の前記壁が、非多孔質ポリマー層で構成される、請求項1〜9のいずれか1項に記載の注入可能な組成物。
- 前記第1のマイクロスフェアが、さらに、前記液体担体の少なくとも一部分を被包して、前記第1の治療薬が、前記第1のマイクロスフェア内で前記液体担体中に懸濁されるようにする、請求項1〜10のいずれか1項に記載の注入可能な組成物。
- 前記第1のマイクロスフェア、前記第2のマイクロスフェア、またはそれら双方の直径が、0.2ミリメートル〜5.0ミリメートルの範囲にある、請求項1〜11のいずれか1項に記載の注入可能な組成物。
- 前記生分解性ポリマーが、ポリ乳酸(PLA)、ポリグリコール酸(PGA)、PLAとPGAのコポリマー、ポリ−L−ラクチド(PLLA)、ポリ−D,L−ラクチド(PDLA)、ポリ−カプララクトン(PCL)、またはそれらの組み合わせで構成される、請求項1〜12のいずれか1項に記載の注入可能な組成物。
- 注入可能な組成物を血管内送達するためのシステムであって、
基端部と、先端部と、ルーメンを規定する長尺状のチューブ状シャフトとで構成されるカテーテル;
前記カテーテルの前記ルーメンと流体連通する、請求項1〜13のいずれか1項に記載の注入可能な組成物の供給源;および
前記カテーテルを通して前記注入可能な組成物を送るための輸送要素
で構成される、システム。 - 注入可能な組成物の製造方法であって、
PLGAまたはPLLAで構成されるポリマー膜を形成すること;
治療薬を加えること;および
前記ポリマー膜内に前記治療薬を被包すること
を含む、方法。
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