CN107875115B - 一种分段式可分离微针及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种分段式可分离微针及其制备方法，属于经皮给药技术领域。该微针包括基底与附着在基底的药物针头，药物针头由药物因子与针头材料混合并固化而成。具体制备方法主要包括以下步骤：a.将针头材料和药物因子组成的混合物，经离心及烘干处理后形成药物针头留存于阴模模腔内部；b.然后加入高分子水凝胶，通过离心、干燥获得分段式可分离微针。本发明的分段式可分离微针中，药物针头段用于实现目标药物可控释放，基底则用于支撑药物针头，并辅助其留存于体内，不仅具备无痛、微创和方便等优点，还达到了对目标药物的精准可控释放，相对于传统的微针透皮给药体系，具有更好的应用前景。

Description

一种分段式可分离微针及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种微针，尤其涉及一种分段式可分离微针及其制备方法，属于经皮给药技术领域。
背景技术
传统给药方式目前主要包括口服和注射两种。然而，对于蛋白质类等药物的递送，口服给药存在诸多的不足，比如肝脏首过效应，致使进入体液循环的药量减少、药效降低；而皮下注射给药的患者依从性较低，容易造成患者身体和心理的双重压力。近年，新兴起的微针透皮给药体系有效地避免胃酸极端pH、消化酶降解、肠蠕动清除和肠上皮载运等多重载运屏障，对于大分子药物的传递具有独特优势，并具备方便、无痛和微创等优点。
微针基体材料主要有无机和聚合物材料两大类：无机微针材料(如：硅、钛合金、玻璃等)具有优异的机械强度，可良好用于微针贴片的制备，但无机材料微针在使用过程中可能会断裂在皮肤内，并由于不能降解和生物相容性差等问题，导致皮肤被感染的可能性增加。聚合物微针由于聚合物的黏弹性，能经受住较大的剪切力和横向弯曲力而不断裂，并具备良好的生物降解和生物相容性，相对无机材料微针而言，具有更高的适用性和安全性。但就目前而言，常见聚合物微针的药物利用率较低，微针针底部分的药物大都被浪费，难以达到药物的充分利用。
另外，目标药物的可控释放也是微针透皮给药体系的关键所在，以达到患者的按需治疗。日前，具有低相转变温度的高分子材料，如聚己内酯和聚乳酸等被运用在目标药物的可控释放上。当温度达到相变温度之上时，针体相态发生转变，由固态到液态，从而促进了负载药物的快速释放；当温度回到相变温度之下时，相态又回到初始固态，从而实现了目标药物的可控释放。
俨然，这样一种分段式可分离微针，具有较好的药物控释应用前景，为患者按需给药提供了一个重要的研究方向。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中存在的上述问题，提出了一种能实现目标药物可控释放的分段式可分离微针。
本发明的目的可通过下列技术方案来实现：一种分段式可分离微针，包括基底与附着在所述基底的药物针头，所述药物针头由药物因子与针头材料混合并固化而成。
本发明的分段式可分离微针中，药物针头段用于实现目标药物可控释放，基底则用于支撑药物针头，并辅助其留存于体内。原理为：分段式可分离微针应用皮肤过后，药物针头暂留体内，当温度达到相变温度之上时，药物针头受热融化，促进包裹在内的目标药物释放出来；当温度降到相变温度之下时，药物针头逐渐地冷却固化，停止药物释放，从而实现了对目标药物的可控释放。
本发明的分段式可分离微针不仅具备无痛、微创和方便等优点，还达到了对目标药物的精准可控释放，相对于传统的微针透皮给药体系，具有更好的应用前景。
在上述的一种分段式可分离微针中，所述针头材料为低熔点的高分子材料，包括但不限于聚己内酯、聚乳酸。
在上述的一种分段式可分离微针中，所述基底由高分子水凝胶制成。
在上述的一种分段式可分离微针中，所述高分子水凝胶为聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、明胶、羧甲基纤维素钠中的一种或多种。
在上述的一种分段式可分离微针中，所述药物因子为耐热药物，包括但不限于盐酸二甲双胍，乙酰水杨酸、阿霉素。
在上述的一种分段式可分离微针中，所述微针呈金字塔形，垂直高度为400～900μm，其中，药物针头的垂直高度为100～500μm，顶部直径为5～20μm。所述微针可制成贴片，贴片阵列包括但不限于为8×8、10×10、15×15，面积为1～2cm2。
本发明另一个目的在于提供上述分段式可分离微针的制备方法，所述制备方法主要包括以下步骤：
a.将针头材料和药物因子组成的混合物，经离心及烘干处理后形成药物针头留存于阴模模腔内部；
b.然后加入高分子水凝胶，通过离心、干燥获得分段式可分离微针。
在上述的一种分段式可分离微针的制备方法中，步骤a中所述的阴模通过聚二甲基硅氧烷和固化剂混合后，浇注在微针阳模基底上，经真空处理后置于80-100℃加热固化3-5h后脱模制得。
在上述的一种分段式可分离微针的制备方法中，所述聚二甲基硅氧烷与固化剂的质量比为(8～12)：1。
在上述的一种分段式可分离微针的制备方法中，步骤a中所述的混合物的制备方法为：将针头材料溶解在溶剂中配成溶液，然后添加药物因子与其混合后获得。
在上述的一种分段式可分离微针的制备方法中，所述的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮中的一种或多种。
在上述的一种分段式可分离微针的制备方法中，步骤a中所述的混合物中，针头材料的浓度为0.1-0.5g/mL。
在上述的一种分段式可分离微针的制备方法中，步骤a中所述的混合物中，药物因子的浓度为1-10wt％。
在上述的一种分段式可分离微针的制备方法中，步骤a中形成的药物针头为熔融状态。
在上述的一种分段式可分离微针的制备方法中，步骤a和b中所述的离心的转速均为6000-12000rpm。
与现有技术相比，本发明的分段式可分离微针包括药物针头和基底两段，药物针头由包裹药物因子的低熔点高分子材料制备而来，通过加热融化药物针头，从而释放目标药物。由于针头材料为低熔点的高分子材料，是一种疏水性的生物可降解材料，非触发措施下不会释放药物，另外，本发明可根据实际需要，通过调节温度上升速率设计出不同效果的微针给药体系，继而实现目标药物的精准控制释放。
附图说明
图1为实施例1制成的分段式可分离微针的结构示意图。
图2为实施例1倒模两步法制备分段式微针的流程图。
图3为实施例1制成的分段式可分离微针的形貌表征图(A：数码显微图；B：扫描电子显微图)。
图4为实施例1制成的分段式可分离微针在恒温加热后随时间的升温曲线以及相应的针体消融情况图。
图5为实施例1制成的分段式可分离微针应用于皮肤后的组织切片图。
图6为实施例1制成的分段式可分离载药微针在50℃热融下的体外释放曲线(方形)以及不进行热处理的体外释放曲线(圆形)图。
具体实施方式
以下是本发明的具体实施例，并结合附图说明对本发明的技术方案作进一步的描述，但本发明并不限于这些实施例。
实施例1：
如图2所示，本实施例将液态聚二甲基硅氧烷预聚物和固化剂按质量比10：1混合后，浇注在PMMA微针阳模上，之后先抽真空除去气泡，然后置于常压80℃环境加热5h，最后脱模得到PDMS微针阴模。
以无水二氯甲烷作为溶剂，溶解聚己内酯形成0.1g/mL的溶液，接着加入目标药物因子盐酸二甲双胍，质量分数为5wt％，搅拌均匀后获得药物针头液。然后，按质量比1:2将20wt％的PVA水凝胶30wt％的PVP水凝胶均匀混合，获得粘性的PVA/PVP复合水凝胶。
借助移液枪移取40μL药物针头液到铺有滤纸的PDMS微针阴模内，通过12000rpm转速离心15min后取走滤纸，然后将整个阴模置于60℃烘箱内热烘，至药物针头处于熔融状态，以便粘结；接着移取适量的PVA/PVP复合凝胶填实微针阴模空腔，然后再以10000rpm转速离心10min对其压实。
将微针阴模置于通风处自然风干，然后脱模得到分段式可分离微针，最后低温干燥保存以防备用。
所制备的微针可通过数码显微镜(图3A)和扫描电子显微镜(图3B)观察其尺寸规格，以及具体形貌。图6为分段式可分离微针在贴片被50℃恒温加热后微针随时间的升温曲线以及相应的针体消融情况。
图1为该实施例制成的分段式可分离微针的结构示意图，从图1可知，所制备的微针呈现出两段式的结构，包括基底2与附着在基底2的药物针头1，药物针头1包括针头材料10及药物因子11，药物因子11与针头材料10混合并固化。
图3为该实施例制成的分段式可分离微针的形貌表征图(A：数码显微图；B：扫描电子显微图)，从图3可知，所制备的微针具有两段式结构，呈金字塔形，药物针头段的垂直高度约为400μm，顶部直径约15μm。
图4为该实施例制成的分段式可分离微针在恒温加热后随时间的升温曲线以及相应的针体消融情况图，从图4可知，药物针头段的温度随加热时间的增长而不断升高，8min后针体融化明显。
图5为该实施例制成的分段式可分离微针应用于皮肤后的组织切片图，从图5可知，药物针头段已完全留存于皮肤内，作为药物仓库控制给药。
图6为该实施例制成的分段式可分离载药微针在50℃热融下的体外释放曲线(方形)以及不进行热处理的体外释放曲线(圆形)图，从图6可知，所制微针在不加热情况下几乎不释放药物，50℃热融下可在12min内释放90％的盐酸二甲双胍，具有可控释放行为。
实施例2：
微针阴模制备同实施例1。
以丙酮作为溶剂，溶解聚己内酯形成0.15g/mL的溶液，接着加入目标药物因子阿霉素，质量分数为3wt％，搅拌均匀后获得药物针头液。然后，按质量比1:1将30wt％的明胶与40wt％的PVP水凝胶均匀混合，获得粘性的明胶/PVP复合水凝胶。
借助移液枪移取60μL药物针头液到铺有滤纸的PDMS阴模内，通过10000rpm转速离心10min后取走滤纸，然后将整个阴模置于60℃烘箱内热烘，至药物针头处于融融状态，以便粘结；接着移取适量的明胶/PVP复合凝胶填实阴模空腔，然后再以8000rpm转速离心5min对其压实。
将微针阴模置于通风处自然风干，然后脱模得到分段式可分离微针，最后低温干燥保存以防备用。
实施例3：
微针阴模制备同实施例1。
以二氯甲烷作为溶剂，溶解左旋聚乳酸形成0.2g/mL的溶液，接着加入目标药物盐酸二甲双胍，质量分数为5wt％，搅拌均匀后获得药物针头液。然后，按质量比1:1将20wt％的PVA水凝胶与40wt％的羧甲基纤维素钠(CMC)水凝胶均匀混合，获得具有粘性的PVA/CMC复合水凝胶。
借助移液枪移取80μL药物针头液到铺有滤纸的PDMS阴模内，通过8000rpm转速离心10min后取走滤纸，然后将整个阴模置于60℃烘箱内热烘，至药物针头处于融融状态，以便粘结；接着移取适量的PVA/CMC复合凝胶填实阴模空腔，然后再以6000rpm转速离心8min对其压实。
将微针阴模置于通风处自然风干，然后脱模得到分段式可分离微针，最后低温干燥保存以防备用。
实施例4：
微针阴模制备同实施例1。
以丙酮作为溶剂，溶解左旋聚乳酸(PLLA)形成0.3g/mL的溶液，接着加入目标药物乙酰水杨酸，质量分数为10wt％，搅拌均匀后获得药物针头液。然后，按质量比2:1将40wt％的PVP水凝胶与20wt％的羧甲基纤维素钠(CMC)水凝胶均匀混合，获得具有粘性的PVP/CMC复合水凝胶。
借助移液枪移取100μL药物针头液到铺有滤纸的PDMS阴模内，通过10000rpm转速离心20min后取走滤纸，然后将整个阴模置于60℃烘箱内热烘，至药物针头处于融融状态，以便粘结；接着移取适量的PVP/CMC复合凝胶填实阴模空腔，然后再以12000rpm转速离心10min对其压实。
将微针阴模置于通风处自然风干，然后脱模得到分段式可分离微针，最后低温干燥保存以防备用。
实施例2-4制成的分段式可分离微针均呈金字塔形，垂直高度为400～900μm，其中，药物针头的垂直高度为100～500μm，顶部直径为5～20μm。
本发明实施例制成的微针可制成贴片，贴片阵列可以为8×8或10×10或15×15，面积为1～2cm2。
在上述实施例及其替换方案中，针头材料的浓度还可以为0.25g/mL、0.35g/mL、0.4g/mL、0.45g/mL、0.5g/mL。
在上述实施例及其替换方案中，药物因子的质量分数还可以为1wt％、2wt％、4wt％、6wt％、7wt％、8wt％、9wt％。
鉴于本发明方案实施例众多，各实施例实验数据庞大众多，不适合于此处逐一列举说明，但是各实施例所需要验证的内容和得到的最终结论均接近。故而此处不对各个实施例的验证内容进行逐一说明，仅以实施例1-4作为代表说明本发明申请优异之处。
本文中所描述的具体实施例仅仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。

Claims (1)

1.一种分段式可分离微针，其特征在于，包括基底与附着在所述基底的药物针头，所述药物针头由药物因子与针头材料混合并固化而成；
所述分段式可分离微针的制备方法主要包括以下步骤：
以无水二氯甲烷作为溶剂，溶解聚己内酯形成0.1g/mL的溶液，接着加入药物因子盐酸二甲双胍，质量分数为5wt％，搅拌均匀后获得药物针头液；然后，按质量比1:2将20wt％的PVA水凝胶与30wt％的PVP水凝胶均匀混合，获得粘性的PVA/PVP复合水凝胶；
移取药物针头液到铺有滤纸的PDMS微针阴模内，通过12000rpm转速离心15min后取走滤纸，然后将整个阴模置于60℃烘箱内热烘，至药物针头处于熔融状态；接着移取PVA/PVP复合凝胶填实微针阴模空腔，然后再以10000rpm转速离心10min；
将微针阴模置于通风处自然风干，然后脱模得到分段式可分离微针。
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