CN111956596A - 一种响应性释放药物微针贴片及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于生物医用材料领域，具体涉及一种响应性释放药物微针贴片及其制备方法。本发明微针贴片，包括针尖和基座，包括针尖和基座，所述基座沿针尖方向外延形成柱基，所述针尖位于柱基之上，所述针尖包括响应性交联高分子、药物和生物活性高分子，响应性交联高分子和生物活性高分子发生交联反应生成响应基团后包裹药物，所述响应基团能够在活性氧触发下解交联释放药物。本发明针尖和基座分离可以实现载药针尖留在皮肤内，针尖响应性交联高分子包裹的药物可以实现药物的程序性释放，实现持续治疗的目的，提高治疗效果。

Description

一种响应性释放药物微针贴片及其制备方法
技术领域
本发明属于生物医用材料领域，具体涉及一种响应性释放药物微针贴片的制备方法。
背景技术
生物银屑病是一种自身免疫性疾病，通常表现出来的是红色、干的、发痒的鳞片状斑块，很难彻底清除，所以又被称为“不死的癌症”。常用的治疗手段有局部治疗(糖皮质激素/维A酸/维生素D3类似物)、系统治疗(甲氨蝶呤/环孢霉素/埃普施特)、光疗、生物疗法(依那西普/阿达木单抗)等，但是当前这些治疗手段都存在不同程度的缺点，局部治疗常使用涂抹的方法，适用于轻中型银屑病，但病情易反复，且药物穿透角质层效率差，利用率低；系统治疗通常为口服或静脉注射，适用于中重度银屑病，口服利用率较差，故需要使用较高的剂量，从而引起较大的毒副作用如肝毒性等；光疗常与其它疗法相结合，但价格较为昂贵，需较长时间使用，且可能引起皮肤癌；生物疗法是使用相关的细胞因子拮抗剂如抗-TNF/抗-IL，使其阻断通路信号的传达发挥治疗作用，但价格较为昂贵，且可能会引起体内其它的免疫反应，带来不良影响。当药物进入体内后，除了一部分发挥作用外，大多数会被生物体代谢掉，故想要达到更好的治疗效果，就需要加大使用剂量，但这样又会增大毒副作用。
微针贴片采用了生物相容性良好的聚合物复合材料，安全性较高，能够刺入皮肤，可装载药物实现经皮递送，是一种比较有前景的治疗方案。CN109715075A公开了微针贴片、制造微针贴片的方法和使用微针贴片诊断过敏性疾病的方法，所述微针贴片包括构造成将过敏原注射入实体的多个微针；以及用于支撑所述多个微针的垫，其中每个微针是可生物降解的，其中所述过敏原包含在所述微针中，然后在所述微针能生物降解时被注射入所述实体中，其中每个微针包含透明质酸。该技术方案使用微针贴片主要是将过敏原注射入个体的真皮层中，从而诊断或治疗过敏性疾病，然而该微针贴片难以装载大量药物，而且也没有考虑到药物的缓释问题。
CN109701152A公开了微针贴片，包括针头和基底贴片，针头和基底贴片由不同质量分数的聚乙烯醇-葡聚糖溶液经离心、冷冻、解冻制备而成，将药物粉末置于针头与基体贴片之间形成装载药物的可溶性微针贴片。该技术方案针尖和基底中间的夹心层可以装载大量的固体粉末药物，大幅提高微针贴片的载药量，但是在药物缓释方面还存在不足。
综上所述，现有技术仍缺少一种能够解决药物透皮效率低和不能持续给药等问题的微针贴片。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种响应性释放药物微针贴片，利用高分子交联剂的作用，实现药物的程序性释放，进而实现持续治疗的目的，提高治疗效果。
为实现上述目的，按照本发明的一个方面，提供了一种响应性释放药物微针贴片，详细技术方案如下所述。
一种响应性释放药物微针贴片，包括针尖和基座，所述基座沿针尖方向外延形成柱基，所述针尖位于柱基之上，所述针尖包括响应性交联高分子、药物和生物活性高分子，响应性交联高分子和生物活性高分子发生交联反应生成响应基团后包裹药物，所述响应基团在活性氧触发下解交联释放药物。
活性氧(reactive oxygen species,简称ROS)是体内一类氧的单电子还原产物，是电子在未能传递到末端氧化酶之前漏出呼吸链并消耗大约2％的氧生成的，包括氧的一电子还原产物超氧阴离子、二电子还原产物过氧化氢(H2O2)、三电子还原产物羟基自由基(·OH)以及一氧化氮等。本发明的针尖插入人体后，响应性交联高分子在活性氧的作用下解交联，进而实现药物的缓释和程序型释放。药物通过分子间作用力被包裹在针尖凝胶内部，当针尖凝胶网络遇到活性氧刺激时会发生凝胶网络的断裂，进而药物也会被释放出来，发挥药效。
作为优选，所述响应性交联高分子含有芳香硼酸基团，所述生物活性高分子含有羟基集团，所述芳香硼酸基团与所述羟基集团发生交联反应获得响应基团硼酸酯键。
作为优选，所述药物与所述响应性交联高分子、生物活性高分子通过分子间作用力结合在一起。分子间作用力可以增强载药能力。一方面分子间会有氢键和范德华力，并不是强的作用力，当进入体内环境后，由于炎症区域是弱酸性的，作用力会被逐渐破坏，实现逐步释放。
作为优选，所述响应性交联高分子是功能高分子与含有苯硼酸结构的接枝分子通过酰胺化或酯化反应对功能高分子接枝芳香硼酸基团反应而成。
作为优选，所述功能高分子为透明质酸、壳聚寡糖、聚乳酸、聚多糖中的一种，所述接枝分子为3-氨甲基苯硼酸、3-氨基苯硼酸、4-羟甲基苯硼酸、4-溴甲基苯硼酸中的一种。
作为优选，所述药物为甲氨蝶呤、阿维A、环孢素中的一种或多种混合，所述生物活性高分子为聚多糖类化合物，所述基座通过生物可降解高分子制备而成，所述生物可降解高分子包括聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚甲基丙烯酸甲酯中的一种或多种混合。
按照本发明的一个方面，提供了一种响应性释放药物微针贴片的制备方法，详细技术方案如下所述。
一种微针贴片的制备方法，包括以下步骤：
(1)将聚硅氧烷类化合物和固化剂混合均匀后倾倒在微针模板上，除去气泡、干燥固化成型，分离微针模板得到微针阵列模具；
(2)将药物溶液、响应性交联高分子溶液、生物活性大分子溶液混合均匀后倒入表面铺设有多孔纸的微针阵列模具上，将微针阵列模具倒满后移出多孔纸，除去气泡、干燥固化成型后获得含有成型针尖的微针阵列模具；
(3)将生物可降解高分子加水混合均匀后倒在成型针尖表面，除去气泡、室温干燥，固化成型后分离微针阵列模具得到微针贴片。
本发明制备方法步骤(2)中，将溶液倒入表面铺设有多孔纸的微针阵列模具上，微针阵列模具倒满后移出多孔纸，这样成型后的针尖将会有空间使得柱基成型。柱基的存在又能够使得针尖和基座在使用时容易分离，简单高效。
作为优选，所述响应性交联高分子通过以下方法制备而成：将功能高分子加入溶剂溶解，随后加入接枝分子与偶联剂，控制pH为6-6.8进行接枝反应，反应结束后透析除去小分子，冷冻干燥去除水，即可得到响应性交联高分子。
作为优选，所述溶剂为水、二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、二甲基亚砜(DMSO)中的一种或多种的混合，所述偶联剂为4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐。
作为优选，所述聚硅氧烷类化合物和所述固化剂的质量比是(8-10):1，所述药物溶液的浓度为10-15mg/ml、响应性交联高分子溶液的质量浓度为8-15wt％、生物活性大分子溶液的质量浓度为8-15wt％，药物溶液、响应性交联高分子溶液、生物活性大分子溶液的体积之比为(1-2)：(3-4)：(1-2)。
本发明的有益效果有：
(1)本发明交联高分子和生物活性高分子发生交联反应获得响应基团，响应性交联高分子在活性氧的作用下解交联，通过响应基团控制药物释放，针尖和基座分离可以实现载药针尖留在皮肤内，交联高分子包裹的药物可以实现药物的程序性释放，提高治疗效果；
(2)本发明包裹的药物与交联高分子之间存在分子间作用力，而不是简单的物理包裹在一起，提高了针尖的载药能力，分子间作用力主要是氢键和范德华力，并不是化学键的作用力，在炎症区域弱酸性环境下，氢键和范德华力会逐步减弱，能够使药物在人体内部缓慢释放，进而实现持续治疗的目的，能够提升治疗效果；
(3)本发明制备针尖时将溶液倒入表面铺设有多孔纸的微针阵列模具上，针尖溶液透过多孔纸进入模具，使得多孔纸在模具顶部会占据空间，微针阵列模具倒满后移出多孔纸，这样成型后的针尖将会有空间使得柱基成型，柱基的存在又能够使得针尖和基座在使用时容易分离，针尖更加方便插入人体内部，简单高效；
(4)本发明的制备方法简单合理，性价比高，而且针尖材料是生物友好材料，在生物体内发生降解不会对身体机能发生较大的影响，具有广阔的市场应用前景。
附图说明
图1是本发明响应性释放药物微针贴片的结构示意图；
图2是本发明实施例1交联结构及响应释放药物反应机理图；
图3是本发明实施例1载甲氨蝶呤微针贴片的皮肤镜示意图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
实施例1
含有载甲氨蝶呤药物的响应性释放药物微针贴片，包括以下步骤：
(1)将聚二甲基硅氧烷(PDMS)和Sylgard184 PDMS固化剂以质量比10：1的比例混合并搅拌均匀，而后将其倾倒在微针模板，针尖长度为600μm，基座长600μm，相邻两个针尖之间的距离为500μm，之后在-0.09Mpa真空度下抽真空30min，除去气泡，在80℃烘箱内干燥5h使其固化成型，室温冷却后分离微针模板得到微针阵列模具；
(2)首先制备功能性高分子，将100mg透明质酸溶于水和DMF混合溶液,水和DMF的体积比为3：2，再加入22mg 3-氨基苯硼酸，70mg 4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐，在搅拌条件下，调节pH为6.5,反应24h，反应结束后使用去离子水透析3天，使用冷冻干燥机冻干透析液得到功能性高分子。将功能性高分子加入水配置10wt％的功能性高分子溶液，配置12.5mg/ml的甲氨蝶呤水溶液，配置10wt％聚乙烯醇(PVA)溶液,PVA溶液、功能性高分子溶液、甲氨蝶呤水溶液按体积比3：1：1的比例混合，搅拌均匀获得针尖材料混合溶液，将针尖材料混合溶液倒入铺上滤纸的微针阵列模具上，以3000r/min离心30min之后除去滤纸，再以-0.9Mpa抽真空10min,除去气泡，在80℃烘箱内干燥2h,使针尖成型；
(3)将聚乙烯醇(PVA)同聚乙烯吡咯烷酮(PVP)以质量比为3：1的比例混合，后加入去离子水搅拌均匀，配置为生物可降解高分子的质量浓度为60wt％的基座溶液，随后载有倒在成型针尖表面，在-0.9Mpa抽真空30min，除去气泡，之后在室温下干燥箱内干燥24h使基座成型，分离微针阵列模具得到微针贴片。
实施例2
含有载甲氨蝶呤药物的响应性释放药物微针贴片，包括以下步骤：
(1)将聚二甲基硅氧烷(PDMS)和Sylgard184 PDMS固化剂以质量比8：1的比例混合并搅拌均匀，而后将其倾倒在微针模板，针尖长度为600μm，基座长600μm，相邻两个针尖之间的距离为500μm，之后在-0.09Mpa真空度下抽真空30min，除去气泡，在80℃烘箱内干燥5h使其固化成型，室温冷却后分离微针模板得到微针阵列模具；
(2)首先制备功能性高分子，将100mg壳聚寡糖溶于10ml水，再加入22mg 3-氨基苯硼酸，70mg 4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐，在搅拌条件下，调节pH为6.5,反应24h，反应结束后使用去离子水透析3天，使用冷冻干燥机冻干透析液得到功能性高分子。将功能性高分子加入水配置15wt％的功能性高分子溶液，配置10mg/ml的阿维A溶液，配置15wt％PVA溶液,PVA溶液、功能性高分子溶液、甲氨蝶呤水溶液按体积为3：1：2的比例混合，搅拌均匀获得针尖材料混合溶液，将针尖材料混合溶液倒入铺上滤纸的微针阵列模具上，以3000r/min离心30min之后除去滤纸，再以-0.9Mpa抽真空10min,除去气泡，在80℃烘箱内干燥2h,使针尖成型；
(3)将聚乙烯醇(PVA)同聚乙烯吡咯烷酮(PVP)以质量比为3：1的比例混合，后加入去离子水搅拌均匀，配置为生物可降解高分子的质量浓度为30wt％的基座溶液，随后载有倒在成型针尖表面，在-0.9Mpa抽真空30min，除去气泡，之后在室温下干燥箱内干燥24h使基座成型，分离微针阵列模具得到微针贴片。
实施例3
含有载甲氨蝶呤药物的响应性释放药物微针贴片，包括以下步骤：
(1)将聚二甲基硅氧烷(PDMS)和Sylgard184 PDMS固化剂以质量比10：1的比例混合并搅拌均匀，而后将其倾倒在微针模板，针尖长度为600μm，基座长600μm，相邻两个针尖之间的距离为500μm，之后在-0.09Mpa真空度下抽真空30min，除去气泡，在80℃烘箱内干燥5h使其固化成型，室温冷却后分离微针模板得到微针阵列模具；
(2)首先制备功能性高分子，将100mg透明质酸溶于10ml水，再加入35mg 3-氨甲基苯硼酸，70mg 4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐，在搅拌条件下，调节pH为6.5,反应24h，反应结束后使用去离子水透析3天，使用冷冻干燥机冻干透析液得到功能性高分子。将功能性高分子加入水配置8wt％的功能性高分子溶液，配置15mg/ml的环孢素溶液，配置8wt％PVA溶液,PVA溶液、功能性高分子溶液、甲氨蝶呤水溶液按体积比4：1：2的比例混合，搅拌均匀获得针尖材料混合溶液，将针尖材料混合溶液倒入铺上滤纸的微针阵列模具上，以3000r/min离心30min之后除去滤纸，再以-0.9Mpa抽真空10min,除去气泡，在80℃烘箱内干燥2h,使针尖成型；
(3)将聚乙烯醇(PVA)同聚乙烯吡咯烷酮(PVP)以质量比为3：1的比例混合，后加入去离子水搅拌均匀，配置为生物可降解高分子的质量浓度为60wt％的基座溶液，随后载有倒在成型针尖表面，在-0.9Mpa抽真空30min，除去气泡，之后在室温下干燥箱内干燥24h使基座成型，分离微针阵列模具得到微针贴片。
应用实施例
将实施例1制备的微针贴片进行使用，使用时，将微针贴片按压于银屑病变皮损处，按压3分钟，针尖和基座之间存在柱基，柱基在生物体内水的作用下降解进而实现针尖与基座分离，后移除基座，将针尖留在皮肤内，在活性氧的作用下，会发生高分链的解交联，使药物得到释放。
实施例1的反应机理如图2所示，实施例1的使用后微针如图3所示。既可以实现药物在病灶区的响应性释放，减少毒副作用；也可以控制药物释放速率，实现一个长期治疗的目的。
本领域的技术人员容易理解，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种响应性释放药物微针贴片，其特征在于，包括针尖和基座，所述基座沿针尖方向外延形成柱基，所述针尖位于柱基之上，所述针尖包括响应性交联高分子、药物和生物活性高分子，响应性交联高分子和生物活性高分子发生交联反应生成响应基团后包裹药物，所述响应基团能够在活性氧触发下解交联释放药物。
2.根据权利要求1所述的微针贴片，其特征在于，所述响应性交联高分子含有芳香硼酸基团，所述生物活性高分子含有羟基集团，所述芳香硼酸基团与所述羟基集团发生交联反应获得响应基团硼酸酯键。
3.根据权利要求1或2所述的微针贴片，其特征在于，所述药物与所述响应性交联高分子、生物活性高分子通过分子间作用力结合在一起。
4.根据权利要求2所述的微针贴片，其特征在于，所述响应性交联高分子是功能高分子与含有苯硼酸结构的接枝分子通过酰胺化或酯化反应对功能高分子接枝芳香硼酸基团反应而成。
5.根据权利要求4所述的微针贴片，其特征在于，所述功能高分子为透明质酸、壳聚寡糖、聚乳酸、聚多糖中的一种，所述接枝分子为3-氨甲基苯硼酸、3-氨基苯硼酸、4-羟甲基苯硼酸、4-溴甲基苯硼酸中的一种。
6.根据权利要求1或2所述的微针贴片，其特征在于，所述药物为甲氨蝶呤、阿维A、环孢素中的一种或多种混合，所述生物活性高分子为聚多糖类化合物，所述基座通过生物可降解高分子制备而成，所述生物可降解高分子包括聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚甲基丙烯酸甲酯中的一种或多种混合。
7.根据权利要求1-6任一项所述的微针贴片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将聚硅氧烷类化合物和固化剂混合均匀后倾倒在微针模板上，除去气泡、干燥固化成型，分离微针模板得到微针阵列模具；
(2)将药物溶液、响应性交联高分子溶液、生物活性大分子溶液混合均匀后倒入表面铺设有多孔纸的微针阵列模具上，将微针阵列模具倒满后移出多孔纸，除去气泡、干燥固化成型后获得含有成型针尖的微针阵列模具；
(3)将生物可降解高分子加水混合均匀后倒在成型针尖表面，除去气泡、室温干燥，固化成型后分离微针阵列模具得到微针贴片。
8.根据权利要求7所述的微针贴片的制备方法，其特征在于，所述响应性交联高分子通过以下方法制备而成：将功能高分子加入溶剂溶解，随后加入接枝分子与偶联剂，控制pH为6-6.8进行接枝反应，反应结束后透析除去小分子，冷冻干燥去除水，得到响应性交联高分子。
9.根据权利要求8所述的微针贴片的制备方法，其特征在于，所述溶剂为水、二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、二甲基亚砜(DMSO)中的一种或多种的混合，所述偶联剂为4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐。
10.根据权利要求7所述的微针贴片的制备方法，其特征在于，所述聚硅氧烷类化合物和所述固化剂的质量比是(8-10):1，所述药物溶液的浓度为10-15mg/ml、响应性交联高分子溶液的质量浓度为8-15wt％、生物活性大分子溶液的质量浓度为8-15wt％，药物溶液、响应性交联高分子溶液、生物活性大分子溶液的体积之比为(1-2)：(3-4)：(1-2)。
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