CN114432232A - 一种祛黄褐斑缓释微针的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种祛黄褐斑缓释微针的制备方法，所述微针由改性透明质酸制备而成，将具有光响应性的基团接枝至透明质酸上，利用日照中的紫外线辐射，微针能够缓慢释放氨甲环酸，微针生物可降解，安全性高、生物相容性好。改性透明质酸制备方法包括：氨甲环酸进行氨基保护后与4’‑羟基安息香进行酯化缩合反应，纯化后得到接枝单体；透明质酸与3‑溴丙酰溴缩合反应后制备得到溴化透明质酸；溴化透明质酸与接枝单体在碳酸钾催化下进行缩合反应，最终产物经脱保护后得到。

Description

一种祛黄褐斑缓释微针的制备方法
技术领域
本发明属于经皮给药技术领域，具体涉及一种祛黄褐斑缓释微针的制备方法。
背景技术
经皮给药是治疗黄褐斑的常用方式，其中最常见的是敷贴类祛黄褐斑产品，其难以透过皮肤屏障，无法快速发挥有效的美容护理。反之，未被肌肤吸收的物质蓄积在皮肤表面，易导致毛孔堵塞，而诱发炎症等肌肤问题。缓释微针是一种作用于皮内，实现药物持续、平缓递送的新型透皮给药制剂，一方面提高了药物的利用程度，一方面适用于治疗黄褐斑等需长期给药的疾病。
发明内容
本发明提供一种祛黄褐斑缓释微针的制备方法，所述祛黄褐斑缓释微针由改性透明质酸制备而成，在日照下能够缓慢释放氨甲环酸。
氨甲环酸是一种临床上常用的抗纤溶药物，能够抑制酪氨酸酶的活性，从而有效的改善黄褐斑及炎症后色沉等色素沉着问题，当前的方法包括口服、外涂及局部注射等方法。口服氨甲环酸能达到病变部位的药物十分有限，所以起效就会很慢，而且效果也不是特别理想，外用药物很难突破皮肤屏障，作用效果也很微弱，局部注射法过于依赖操作医生的个人注射水平，药物很难精准的注射入病变深度。但是应用精准微针注射系统之后，就能将药物以矩阵阵列的形式注射入病变组织，发挥药物的最大作用。
上述改性透明质酸的制备方法，包括如下步骤：
S1:制备改性单体
利用席夫碱对氨甲环酸进行氨基保护后，继而与4’-羟基安息香进行酯化缩合反应，纯化后得到席夫碱保护的改性单体。
所述席夫碱保护的改性单体具有如下化学结构：
Figure 533062DEST_PATH_IMAGE001
,式I.
S2:制备溴化透明质酸
透明质酸与3-溴丙酰溴缩合反应后制备得到溴化透明质酸。
S3:改性单体接枝透明质酸
溴化透明质酸与席夫碱保护的改性单体在碳酸钾催化下进行缩合反应，最终产物经脱保护后得到。
上述式I经紫外光照射下，可发生以下化学反应释放活性药物氨甲环酸：
Figure 483832DEST_PATH_IMAGE002
将微针贴片贴于黄褐斑患处，利用日照中紫外线对面部的辐射，能够使得微针缓慢释放氨甲环酸进行长时间缓释治疗，其中的透明质酸能够起到保湿作用，最终在皮肤表面完全降解。
本发明具有如下优点和有益效果：
本发明将具有光响应性的基团接枝至透明质酸上，利用日照中的紫外线辐射实现药物缓释，该微针生物可降解的，安全性高、生物相容性好。
附图说明
图1为微针样品的压力随位移的变化曲线。
图2为药物释放浸出液的核磁氢谱。
图3为药物释放率随光照时间的变化曲线。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步详细说明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
实施例1
分别准确称取1.24g氨甲环酸、20mL丙酮和1mL冰醋酸，先将丙酮和冰醋酸放入反应瓶中，加入50mL去离子水，升温至50℃，开启冷凝装置，开始滴加氨甲环酸水溶液，保温回流12h，减压蒸馏后得到席夫碱保护的氨甲环酸；
进一步的，分别准确称取1.26g 席夫碱保护的氨甲环酸、1.75g 4’-羟基安息香和0.54g EDC，加入含有THF的反应器中，搅拌至完全溶解后，继续加入0.44g NHS，搅拌反应4h，得到的产物浓缩、硅胶柱层析、干燥后得到席夫碱保护的改性单体。
实施例2
分别称取透明质酸（分子量为20kDa~80kDa）和3-溴丙酰溴投入含有吡啶作为溶剂的反应器中，密封搅拌24h，减压抽滤，丙酮多次洗涤，以除去未反应的3-溴丙酰溴，真空干燥得到溴化透明质酸。
各溴化透明质酸样品的反应投料比如下表所示：
表1：
Figure 8354DEST_PATH_IMAGE003
实施例3
分别称取溴化透明质酸和席夫碱保护的改性单体投入含有乙醇的反应器中，并加入0.2g K2CO3，升温至80℃回流反应12h，反应结束后过滤，滤液在100℃下减压浓缩后重新以10mL乙醇溶解，并加入三乙酰氧基硼氢化钠的二氯乙烷溶液（2mL,20wt%），在常温下搅拌24h，得到的产物减压蒸馏后以去离子水溶解，透析3d得到氨甲环酸接枝的透明质酸水溶液。
各样品的反应投料比如下表所示。
表2：
Figure 28263DEST_PATH_IMAGE004
实施例4
（1）配置浇注液
将实施例3得到的氨甲环酸接枝的透明质酸水溶液浓缩至粘度为1~1.2×104mPa•s；
（2）倒模固化
得到的浇注液注入PDMS模具，然后在3000rpm下离心，放入100℃烘箱固化24h，得到微针阵列。
微针尺寸参数为：针体长50~2000μm，最大横截面积的直径为180~200μm。
实施例5
1.微针的机械强度测试：将微针用双面胶贴在长方体铜台子上表面，置于压力-拉力测试仪水平载物台中央，设置入口触发力为0.05N，最大力为 70 N，压缩速率为0.5 mm/min，得到压力随位移的变化曲线，参见附图1。
2.微针的溶解度测试：将微针置于96孔板，分别加200μL含水量为20wt%、50 wt%、80 wt%的乙醇溶液（模拟皮肤组织液）中；记录微针完全溶解的时间，结果如下：
表3：
Figure 296433DEST_PATH_IMAGE005
从以上结果可以看出，当透明质酸的分子量越大，微针的溶解速度越慢；氨甲环酸的接枝率越高，微针的溶解速度越慢，这是因为接枝基团含有苯环，疏水性较强，且易于聚集，导致透明质酸的溶解度和亲水性下降。
3.微针体外缓释性能测试
试验1：准备两个装有微针（MA-2）的离心管，用0.5mL D2O浸泡，取其中一个用氙灯模拟太阳光进行照射，另一个放在阴暗处，1h后取200μL的浸出液放入核磁管中进行核磁氢谱扫描。
结果参阅附图2，表明本发明得到的微针可在日照下释放氨甲环酸，说明此策略下对制备可溶性祛黄褐斑微针具有重大应用前景。
试验2：利用高效液相色谱测试微针的缓释效率
色谱柱：Diamonsil C18；流动相：0.23%十二烷基硫酸钠-甲醇（60：40）；检测波长：220nm；流速：0.8mL/min；进样量：20μL；柱温：30℃。
首先配置不同浓度氨甲环酸供试品溶液，注入液相色谱，记录色谱图，保留时间约为13min，得到峰面积与浓度关系曲线（r=0.9999，n=5），浓度范围是0.5004~2.0056mg/mL。
取一颗微针溶于含有1mL水的比色皿中，用氙灯模拟太阳光进行照射，并隔一段时间进行震荡，直至微针完全溶解，取20μL注入液相色谱，测的微针的载药量。
取单个微针分别放入多个含有1mL水的比色皿中，用氙灯模拟太阳光进行照射，照射时间分别为10min、30min、60min、120min、420min、0.5d、1d、1.5d得到时间与缓释率曲线参阅附图3。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种祛黄褐斑缓释微针的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1:制备改性单体
利用席夫碱对氨甲环酸进行氨基保护后，继而与4’-羟基安息香进行酯化缩合反应，纯化后得到席夫碱保护的改性单体；
所述席夫碱保护的改性单体具有如下化学结构：
Figure 523203DEST_PATH_IMAGE001
式I；
式I中，R和R’为单独甲基、H、苯基中的一种或相同一种；
S2:制备溴化透明质酸
透明质酸与3-溴丙酰溴反应后制备得到溴化透明质酸；
S3:氨甲环酸接枝的透明质酸
溴化透明质酸与席夫碱保护的改性单体在碳酸钾催化下进行缩合反应，最终产物经脱保护后得到；
S4:配置浇注液；
S5:加热固化脱模得到祛黄褐斑缓释微针阵列。
2.根据权利要求1所述的一种祛黄褐斑缓释微针的制备方法，其特征在于，步骤S1所述式I所述R和R’均为甲基，具体合成步骤如下：称取丙酮和冰醋酸放入反应瓶中，加入去离子水，升温至50℃，开始滴加氨甲环酸水溶液，保温回流12h，减压蒸馏后得到席夫碱保护的氨甲环酸；称取席夫碱保护的氨甲环酸、4’-羟基安息香和1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC），加入含有THF的反应器中，搅拌至完全溶解后，继续加入N-羟基琥珀酰亚胺（NHS），搅拌反应4h，得到的产物浓缩、硅胶柱层析、干燥后得到席夫碱保护的改性单体。
3.根据权利要求1所述的一种祛黄褐斑缓释微针的制备方法，其特征在于，所述步骤S2的具体反应步骤如下：分别称取透明质酸和3-溴丙酰溴投入含有吡啶作为溶剂的反应器中，密封搅拌24h，反应结束后减压抽滤，丙酮多次洗涤，真空干燥得到溴化透明质酸。
4.根据权利要求1或3所述的一种祛黄褐斑缓释微针的制备方法，其特征在于，所述透明质酸的分子量为20kDa~80kDa。
5.根据权利要求1或3所述的一种祛黄褐斑缓释微针的制备方法，其特征在于，所述3-溴丙酰溴的投料摩尔量为透明质酸单元数的三分之一。
6.根据权利要求1所述的一种祛黄褐斑缓释微针的制备方法，其特征在于，所述步骤S3的具体反应步骤如下：分别称取溴化透明质酸和席夫碱保护的改性单体投入含有乙醇的反应器中，并加入碳酸钾，升温至80℃回流反应12h，反应结束后过滤，滤液在100℃下减压浓缩后重新以乙醇溶解，并加入质量浓度为20wt%的三乙酰氧基硼氢化钠的二氯乙烷溶液，在常温下搅拌24h，得到的产物减压蒸馏后以去离子水溶解，透析3d得到氨甲环酸接枝的透明质酸水溶液。
7.根据权利要求1所述的一种祛黄褐斑缓释微针的制备方法，其特征在于，所述步骤S4的具体反应步骤如下：将氨甲环酸接枝的透明质酸水溶液浓缩至粘度为
Figure 484206DEST_PATH_IMAGE002
mPa•s得到浇注液。
8.根据权利要求1所述的一种祛黄褐斑缓释微针的制备方法，其特征在于，所述步骤S5的具体反应步骤如下：得到的浇注液注入PDMS模具，然后在3000rpm下离心，放入100℃烘箱固化24h，得到微针阵列。
9.根据权利要求1所述的一种祛黄褐斑缓释微针的制备方法，其特征在于，所述微针尺寸参数为：针体长50~2000μm，最大横截面积的直径为180~200μm。
10.根据权利要求1所述的一种祛黄褐斑缓释微针的制备方法，其特征在于，所述微针可在日光照射下释放氨甲环酸对黄褐斑进行局部治疗。
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