CN117281949A - 敷料及其组合物、制备方法、在创伤修复材料中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种敷料及其组合物、制备方法、在创伤修复材料中的应用。本发明的敷料组合物包括双键化透明质酸、光剪切分子和光引发剂；光剪切分子含有至少两个碳碳双键，光剪切分子的断裂位点位于所述碳碳双键之间，光剪切分子和光引发剂的响应波长不同。本发明的敷料组合物以及敷料可实现光控施加和更换敷料，避免了清创术带来的创面组织二次损伤、促进创面愈合；减少病人生理和心理负担、改善病人体验，操作简单、耗时短；同时，组分简单、成本低、便于临床的转化应用。

Description

敷料及其组合物、制备方法、在创伤修复材料中的应用
技术领域
本发明具体涉及一种敷料及其组合物、制备方法、在创伤修复材料中的应用。
背景技术
慢性创面是当今创伤修复领域所面临的重难点之一，过低的愈合速率不仅会造成多种严重的并发症，甚至会导致患者死亡。糖尿病创面即是比较典型的慢性创面。由于生理环境的紊乱，糖尿病创面愈合速率极低，甚至不会完全愈合。典型的糖尿病创面愈合期大概为12-13个月，且有60-70％的概率会复发。由于愈合效率低，糖尿病患者截肢率也是居高不下，不仅导致患者生活不便，还会带来一大笔医疗支出。在过去的几十年里，科研人员已经开发出了数种针对糖尿病创面的敷料，材质包括胶体、泡沫、纤维、仿生皮肤等。其中，水凝胶由于具备良好的生物相容性、自适应能力、易修饰等特点，是当前公认的一种适用于创伤修复的材料。当前水凝胶敷料的关注点主要集中在创面保护与微环境调控，具体包括吸收组织渗出液、抑制炎症、调控氧化应激及阻断病原体入侵等。
尽管上述凝胶敷料实现了对创面愈合的促进，但都忽略了敷料更换带来二次创伤的问题。当前普遍使用的敷料更换方式仍以清创术为主，即通过手术的方式清除创口内的敷料并填充新的敷料，其存在操作复杂、耗时长、过程痛苦等问题，有研究报道，62％的患者描述清创术是一种极为痛苦的手术，术后疼痛时间甚至长达2h，并造成极大的精神压力、焦虑、抑郁等连带问题。并且，清创术会对包括上皮组织、新生血管组织在内的多种组织造成二次损伤，减缓创面愈合进程。由此可见，敷料更换是创面愈合过程中至关重要的一部分，尤其对于需要反复更换敷料长达数月的慢性创面而言更为关键。
发明内容
本发明解决的技术问题在于克服了现有技术中敷料更换的清创术对创面组织造成二次损伤、减缓创面愈合进程，并且给病人带来较大的痛苦和精神压力，操作复杂、耗时长的缺陷，提供了一种敷料及其组合物、制备方法、在创伤修复材料中的应用。本发明可实现光控施加和更换敷料，避免了清创术带来的创面组织二次损伤、促进创面愈合；减少病人生理和心理负担、改善病人体验，操作简单、耗时短；同时，组分简单、成本低、便于临床的转化应用；光固化凝胶速度快，降解速度快，便于敷料的施加和更换；创面适应性好，创面的贴合性更好，更有利于创面愈合；凝胶敷料的粘附性好，不易脱落；溶胀性能适中，既能吸收组织渗出液，又不容易掉落；生物安全性好。
现有技术虽然已有利用光控固化透明质酸敷料的技术，但很少有人将光控技术用于敷料的降解中，原因在于：其一，用于光控降解的光剪切分子的水溶性都很差，即便是水溶性相对好的光剪切分子，也很难引入到纯水相的水凝胶体系中；其二，材料设计中，光固化和光降解一般只会择其一，因为光固化和光控降解涉及不同的功能基团，多种功能的叠加通常会使体系变得十分复杂，临床转化难度很大。本发明创造性地采用双键化透明质酸、光剪切分子和光引发剂的简单组分的敷料，使光剪切分子以共价键的形式键接到透明质酸中从而解决了其水溶性问题；同时，以简单的组分配方实现了敷料促愈合、原位光固化、原位光降解的效果。
为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
本发明提供了一种敷料组合物，其包括双键化透明质酸、光剪切分子和光引发剂；所述光剪切分子含有至少两个碳碳双键，所述光剪切分子的断裂位点位于两个所述碳碳双键之间，所述光剪切分子和所述光引发剂的响应波长不同。
本发明中，本领域技术人员常规可以理解，所述双键化透明质酸为经含碳碳双键的基团修饰的透明质酸的衍生物。
其中，所述透明质酸为本领域的常规术语，一般指的是由D-葡萄糖醛酸和N-乙酰葡糖胺基本结构组成的糖胺聚糖或其盐，例如透明质酸钠。
所述由D-葡萄糖醛酸和N-乙酰葡糖胺基本结构组成的糖胺聚糖的结构一般如下所示：
其中，n为重复单元的总数。
其中，所述透明质酸的修饰位点可为本领域常规，一般为D-葡萄糖醛酸中的-COOH和/或N-乙酰葡糖胺结构中-CH2OH中的-OH，较佳地为N-乙酰葡糖胺结构中-CH2OH中的-OH。
其中，所述双键化透明质酸的双键修饰率较佳地为2.4～86％，更佳地为 15～30％，进一步更佳地为20％，其中所述双键修饰率指的经双键修饰的重复单元数m占重复单元的总数n的百分比。
所述双键化透明质酸的双键修饰率影响敷料固化后的硬度，双键修饰率越高，敷料固化后凝胶的硬度越大。本发明上述优选的双键修饰率能使敷料达到较好的降解效果，双键修饰率过低，降解效果不明显，过高则可能过度降解成为液体，同样难以清除。
其中，所述含碳碳双键的基团可为本领域常规，较佳地为2-甲基丙烯酸基和/或丙烯酸基，更佳地为2-甲基丙烯酸基。
本发明中，所述双键化透明质酸的制备方法可为本领域常规，一般地，将透明质酸和双键修饰剂反应、在所述透明质酸酸接枝上所述含碳碳双键的基团，即可。
所述双键化透明质酸的制备方法中，所述透明质酸可为本领域常规，较佳地为透明质酸钠。
所述双键化透明质酸的制备方法中，所述反应的pH可为本领域常规，较佳地为7～9，更佳地为7.5～8.5。
所述pH可采用本领域常规的方法实现，一般地可通过添加碱性物质实现。所述碱性物质可为本领域常规，较佳地为NaOH，更佳地为1mol/L的 NaOH溶液。
所述双键化透明质酸的制备方法中，所述反应的温度可为本领域常规，较佳地为0～4℃。
所述双键化透明质酸的制备方法中，较佳地，所述反应在搅拌中进行。
所述双键化透明质酸的制备方法中，所述反应的时间可为本领域常规，较佳地为15～19h。
所述双键化透明质酸的制备方法中，所述反应较佳地先在pH为7.5～8.5 下进行3h，再在pH为7.5下进行12～16h。
所述双键化透明质酸的制备方法中，较佳地，所述反应后所得粗产物还进行除杂，以除去其中剩余的反应物和pH调节过程中产生的盐。
所述除杂可采用本领域常规的方法进行，较佳地在水中透析3～10天，更佳地为7天。
本发明中，所述双键化透明质酸的相对分子量较佳地为8000-15000。
本发明的某些较佳实施方案中，所述双键化透明质酸的结构如下所示：
其中，m为经双键修饰的重复单元数，n为重复单元总数，n-m为未经双键修饰的重复单元数。
本发明中，本领域技术人员常规可以理解，所述光剪切分子为光照下能从所述断裂位点断开的化合物，一般地可为香豆素衍生物、水杨醇衍生物、邻硝基苯基衍生物和邻硝基苄基衍生物中的一种或多种，较佳地为邻硝基苯基衍生物和/或邻硝基苄基衍生物。
本领域技术人员常规可以理解，所述光引发剂在光照下能产生自由基，从而引发所述双键化透明质酸中的碳碳双键和所述光剪切分子中的碳碳双键发生自由基聚合反应，形成凝胶。更换敷料时，所述光剪切分子在特定波长光照下从断裂位点断裂开，从而使交联在一起形成的凝胶分子断裂，降解成为趋于凝胶态与液态之间的准液体，也可进一步降解可成为全液态。发明人发现，凝胶降解为趋于凝胶态与液态之间的准液体时更容易清除，用水冲洗即可实现完全清除。
为更好地理解本发明，申请人将双键化透明质酸和光剪切分子的光固化和光降解过程描述如下式所示：
，其中，代表所述双键化透明质酸，/>代表所述光剪切分子。
本发明中，所述光剪切分子与所述双键化透明质酸中碳碳双键的摩尔比较佳地≥0.25:1，更佳地为(0.4～1):1，进一步更佳地为0.6:1。
发明人研究发现，上述光剪切分子与双键化透明质酸中碳碳双键的摩尔比能使凝胶有更好的降解效果，达到便于清除的目的。
本发明中，所述光剪切分子较佳地含有两个所述碳碳双键。
本发明中，所述碳碳双键较佳地位于所述光剪切分子主链的端位。
本发明中，本领域技术人员常规可以理解，所述光剪切分子的断裂位点一般只有一个。
本发明中，本领域技术人员常规可以理解，所述光剪切分子中，所述断裂位点位于两个所述碳碳双键之间指的是所述光剪切分子在光照后由所述断裂位点断开形成两个片段，两个所述碳碳双键分别位于两个片段上，从而使得光剪切分子和双键化透明质酸交联后形成的大分子凝胶降解为小分子。
本发明的某些较佳实施方案中，所述光剪切分子较佳地为o-NB，CL-1A、 CL-2A、CL-3A和CL-4B中的一种或多种，更佳地为o-NB；其中o-NB， CL-1A、CL-2A、CL-3A和CL-4B的结构式分别如下图所示：
本发明中，所述光引发剂可为本领域常规的能在光照下产生自由基的化合物，一般地可为苯偶姻及其衍生物、苯酰胺类化合物、烷基苯酮类化合物、酰基磷氧化物、二苯甲酮类化合物和硫杂蒽酮类化合物中的一种或多种，较佳地为水溶性引发剂，例如2-羟基-2-甲基-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-1-丙酮 (I2959)、苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)磷酸锂盐(LAP)、曙红Y(Eosin Y)、 1,4-二(4-(N，N-二(6-(N，N，N-三甲基铵)己基)氨基)-苯乙烯基) -2,5-二甲氧基苯四水合物(WSPI)和P2CK中的一种或多种，更佳地为Eosin Y，其中P2CK的化学式如下所示：
本发明中，较佳地，所述光引发剂的响应波长λ1>400nm，更佳地λ1>500 nm，其中，所述响应波长指的是在光照下能产生自由基的光照波长。
本发明某些较佳实施方案中，所述光引发剂的响应波长为500～780nm，即在可见光的照射下即可产生自由基。
本发明中，较佳地，所述光剪切分子的响应波长λ2＜400nm，更佳地λ2为100～380nm，例如254nm。
上述λ2为100～380nm时，所述光剪切分子在紫外光照射下从所述断裂位点断裂。
上述光引发剂和光剪切分子的响应波长可以让固化和降解过程实现正交光控，即在操作过程中，两种波长的光控为正交操作，不会影响彼此的响应。
本发明中，较佳地，所述敷料组合物还包括催化剂，所述催化剂为三乙醇胺和N-乙烯基吡咯烷酮。
发明人发现，所述光引发剂对氧气非常敏感，在有氧环境下引发自由基反应的效率会大幅降低，所以上述敷料组合物在液体下施加到创口上后因为接触空气，光引发剂引发反应的效率降低，敷料凝胶固化的速率很慢，临床使用时往往以凝胶或半凝胶态施加到创口上，影响敷料与创面的贴合性，进而影响创面的愈合效果。本发明通过添加上述催化剂能催化光引发自由基反应，将引发反应效率提升一个等级，即便光引发剂接触氧气后效率降低，也能实现液体敷料的快速固化，因此能够以液态形式施加敷料，使得敷料能与创面的贴合性更好，更好地促进创面的愈合。
本发明中，本领域技术人员常规可以理解，所述敷料组合物还包括溶剂。
其中，所述溶剂可为本领域常规的能溶解所述敷料组合物的各组分的溶剂，较佳地为磷酸盐缓冲液(PBS)。
本领域技术人员常规可以理解，所述PBS是生物化学研究中常规使用的一种缓冲液，一般包括Na2HPO4、KH2PO4、NaCl和KCl。所述PBS一般作为溶剂，起溶解保护试剂的作用。
其中，所述溶剂的pH较佳地为7～8，更佳地为7.4。
其中，所述敷料组合物包括所述溶剂时，所述双键化透明质酸的浓度可为本领域常规，较佳地为3～10％，更佳地为7％，其中百分比为所述双键化透明质酸与所述敷料组合物的质量百分比。
其中，所述敷料组合物包括所述溶剂时，所述光引发剂在所述敷料组合物中的摩尔浓度可为本领域常规，较佳地为不高于0.05mmol/L，更佳地为 0.001～0.05mmol/L，进一步更佳地为0.005～0.02mmol/L，例如0.01mmol/L。
上述光引发剂的含量既能引发碳碳双键的自由基聚合反应，也能很好地确保敷料不会对细胞活性造成影响。
本发明中，所述敷料组合物包括所述催化剂和所述溶剂时，较佳地，所述三乙醇胺的摩尔浓度为4～8mmol/L，所述N-乙烯基吡咯烷酮的摩尔浓密度为30～45nmol/L；更佳地，所述三乙醇胺的摩尔浓度为6.71mmol/L，所述N-乙烯基吡咯烷酮的摩尔浓密度为37.5nmol/L。
本发明的某些较佳实施方案中，所述敷料组合物包括4～8mmol/L的三乙醇胺和10～50nmol/L的N-乙烯基吡咯烷酮；更佳地，所述敷料组合物包括6.71mmol/L的三乙醇胺和37.5nmol/L的N-乙烯基吡咯烷酮。
本发明的某些较佳实施方案中，所述敷料组合物包括所述双键化透明质酸、所述光剪切分子、所述光引发剂、所述催化剂和所述溶剂；更佳地，所述敷料组合物包括所述双键化透明质酸、所述光剪切分子o-NB、所述光引发剂Eosin Y、三乙醇胺、N-乙烯基吡咯烷酮和所述PBS；进一步更佳地，所述敷料组合物包括7wt％的双键修饰率为20％的双键化透明质酸、o-NB、 0.01mmol/L的Eosin Y、6.71mmol/L的三乙醇胺、37.5nmol/L的N-乙烯基吡咯烷酮和所述PBS，其中所述o-NB与所述双键化透明质酸中碳碳双键的摩尔比为0.6。
本发明还提供了一种上述光剪切分子在敷料中的应用。
本发明还提供了一种敷料，其包括如上所述的敷料的组合物和基材。
其中，所述基材为敷料领域常规使用的基材。
本发明还提供了一种上述敷料的制备方法，其包括如下步骤：将如上所述的敷料组合物的各组分混合，施加到所述基材上即可。
其中，较佳地，所述混合后还包括分散步骤。
所述分散可采用本领域常规方法进行，一般为搅拌。
本发明还提供了一种如上所述的敷料组合物或敷料在制备创伤修复材料中的应用。
本发明中，所述创伤修复材料可为适用于糖尿病患者的创伤修复材料。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明通过简单的组分即实现了敷料的促愈合、原位光固化和原位光降解，避免了更换过程中因清创术带来的创面组织的二次损伤，大幅加快了创面的愈合进程，尤其适用于糖尿病等慢性创面的愈合；组分简单、成本低、便于临床的转化应用；光固化凝胶速度快，10 W可见光照射，最短30s可成胶；降解速度快，20mJ/cm2的紫外光照射4min 即可降解；创面适应性好，创面的贴合性更好，更有利于创面愈合；凝胶敷料的粘附性好，不易脱落；溶胀性能适中，既能吸收组织渗出液，又不容易掉落；生物安全性好。
附图说明
图1为本发明MeHA的核磁共振氢谱图；
图2为本发明光剪切分子o-NB的光响应活性图；
图3的a、b、c、d、e、f、g、h、i和j部分分别代表不同光照时间下实施例1的MeHA-NB敷料的流变学表征图；
图4的a、b、c、d、e和f部分分别为实施例1的MeHA-NB敷料凝胶后不同光照时间下降解过程流变学表征图；
图5a为实施例1的MeHA-NB敷料光固化凝胶对不规则创面的封闭图；
图5的b部分为实施例1的MeHA-NB敷料的粘性测试过程图，其中箭头代表测试开始到测试中到测试结束的过程；
图5c为实施例1的MeHA-NB敷料的粘附性测试结果图；
图6的A部分为活死细胞染色测试结果图，左图为控制组，右图为实验组，白色代表活细胞；图6B为细胞增殖毒性监测图；图6的C部分为transwell 模型测试结果图，左图为控制组，中图为实验组，右图为定量结果图；图6 的D部分为划痕实验结果图，其中左上部为实验组，左下部为控制组，右部为创面面积定量结果图；
图7A为三组小鼠更换敷料方式示意图；图7的B部分为三组小鼠创面变化图片；图7C为三组小鼠创面面积结果数据图；图7的D部分为三组小鼠上皮化表征结果图；图7的E部分为三组小鼠胶原沉积结果图；
图8的A部分分别为实验组和控制组促血管化图；图8B为成管长度定量计算结果图；图8C促血管化因子VEGF表达结果图；
图9的A部分为三组小鼠CD31+细胞染色图及CD31+细胞测数结果图，其中深色部分代表CD31+细胞；图9B为三组小鼠创面组织细胞增殖图及，其中深色部分代表增殖的细胞组织；
图10的A部分为CD86标记的三组小鼠巨噬细胞表型监测结果图；
图10的B部分为CD206标记的三组小鼠巨噬细胞表型监测结果图；
图10C为三组小鼠抗炎因子IL-10表达量结果图；
图10D为三组小鼠促炎因子IL-6表达量结果图；
图10E为三组小鼠促炎因子TNF-α表达量结果图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
本发明实施例和对比例所用原材料信息如下：
透明质酸(Sigma，5g，mol·wt 8000-15000)，Eosin Y(Sigma，25g，纯度≥85％)，三乙醇胺(Sigma，500mL，纯度97％)，N-乙烯基吡咯烷酮 (Sigma，5g，含氢氧化钠抑制剂，纯度≥99％)，PBS(Adamas life，500mL， 1X，pH 7.2-7.4)，其他原材料均购自Sigma，使用前未做处理。
双键化透明质酸(MeHA)的制备方法如下：
透明质酸钠(5g)于0℃溶于去离子水(200mL)中，加入甲基丙烯酸酐(10mL，67mmol)。加入后使用NaOH(1M)调控pH，保持在7.5-8.5，搅拌3h。随后将pH调控至7.5，搅拌12～16h。粗产物于去离子水中透析7 天，冻干得到MeHA。
制得的双键功能化透明质酸钠(MeHA)的双键修饰率为20％，如图1 所示。
图1为核磁共振氢谱，通过不同基团上的氢原子比例计算双键修饰率，计算方法如下：修饰的乙烯基上两个氢原子(δ＝5.8，1H andδ＝6.25，1H)与透明质酸上的氢原子(δ＝3.20-4.20，10H)，设修饰上双键的透明质酸单元数为m个，未修饰上双键的个数为n-m个。那么乙烯上的氢共有2m个，透明质酸单元的总数为n个，氢原子总数为10n，根据氢谱得到乙烯基氢原子与透明质酸上的氢原子的比例为0.4:10，即2m/10n＝0.4/10，所以双键修饰率 m/n＝20％。
光剪切分子o-NB的制备：
乙酰香草酮1(2.5g，15mmol)，溶于乙腈中(50mL)，再依次加入K2CO3 (2.4g，18mmol)，KI(3g，18mmol)，18-冠醚-6(130mg，0.5mmol)与氯化苄(2mL，18mmol)。混合溶液加热至65℃回流过夜。使用旋转蒸发仪移除反应液，粗产物用乙酸乙酯与水萃取3次。有机相使用柱色谱分离得到产物2(90％)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]7.56-7.29(m，7H)，6.89(d，1H)，5.23(s，2H)，3.95(s，3H)，2.55(s，3H)；ESI+/MS:[M+Na]+calcd. 279.0999.
产物2(2g，7.8mmol)溶于乙酸中(30mL)得到黄色溶液，于溶液中、冰浴条件下滴加硝酸(7.5mL，125mmol)。混合溶液于0℃下搅拌30min，随后恢复到室温(25℃)再搅拌6h。反应期间使用薄层色谱法监测反应进度。反应后溶液倒入冰水中剧烈搅拌得到黄色沉淀。将黄色沉淀用柱色谱提纯得到产物3(63.8％).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]7.67(s，1H)，7.49-7.32(m，5H)，6.77(s，1H)，5.23(s，1H)，3.98(s，1H)，2.49(s，1 H)；ESI+/MS:[M+Na]+calcd.324.0843.
产物3(5g，16.6mmol)溶于三氟乙酸(50mL)中，剧烈搅拌过夜。反应液使用NaOH(1M)与乙酸乙酯萃取三次。有机相通过柱色谱提纯得到产物4(95％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]7.67(s，1H)，6.80(s，1 H)，4.02(s，3H)，2.49(s，3H)；ESI+/MS:[M+Na]+calcd.234.0370.
三乙二醇(1g，6.7mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，加入NaOH(0.83 M，20mL)冰浴中搅拌20min。产物5(1.3g，6.7mmol)溶于四氢呋喃中(10mL)，随后于冰浴下滴加入上述三乙二醇溶液。混合溶液室温(25℃) 下搅拌12h，使用薄层色谱法监测反应进度。反应液用乙酸乙酯与水萃取三次，有机相通过柱色谱提纯得到产物6(35％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]7.7z0(d，2H)，7.35(d，2H)，4.17(m，2H)，3.71(dd，4H)，3.61(s， 4H)，3.58(m，2H).
产物4(1g，4.7mmol)溶于丙酮(20mL)，KI(0.72g，5.2mmol)，18- 冠醚-6(130mg，0.5mmol)与产物6(1.58g，5.2mmol)依次加入上述溶液。混合溶液加热至65℃回流12h。使用薄层色谱法监测反应进度。使用旋转蒸发仪移除反应液，粗产物使用乙酸乙酯与水萃取三次，有机相通过柱色谱提纯得到产物7(60％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]7.70(s，1H)，6.75(s，1H)，4.29(t，2H)，3.96(s，3H)，3.94(m，2H)，3.73(m，6H)， 3.62(t，2H)，2.50(s，3H)；ESI+/MS:[M+Na]+calcd.366.1129.
产物7(1g，2.9mmol)与NaBH4(0.11g，3.1mmol)在氩气保护下加入 Schlenk管，再滴加无水甲醇(15mL)，反应器始终保持在冰浴内。滴加后，反应器回复到室温(25℃)避光搅拌3h。使用薄层色谱法监测反应进度。反应液用乙酸乙酯与水萃取三次，有机相通过柱色谱提纯得到产物8(84％). 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]7.60(s，1H)，7.30(s，1H)，5.55(q，1H)，4.22(m，2H)，3.97(s，3H)，3.90(t，2H)，3.72(m，6H)，3.60(t，2H)， 1.53(d，3H)；ESI+/MS:[M+Na]+calcd.368.1316。
产物8(1g，2.6mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，再于冰浴下加入三乙胺(1mL，7.3mmol)。丙烯酰氯(0.6mL，7.5mmol)溶于二氯甲烷(20mL) 后加入上述产物8溶液中，避光剧烈搅拌1h。使用薄层色谱法监测反应进度。反应液用二氯甲烷与水萃取三次，有机相通过柱色谱提纯得到产物9 (80％)，即o-NB。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]7.59(s，1H)，6.93(s，1H)，6.46(q，1H)，6.38(m，2H)，6.10(m，2H)，5.78(m，2H)，4.24(t， 2H)，4.16(t，2H)，3.84(m，5H)，3.65(m，6H)，1.58(d，3H)；ESI+/MS: [M+Na]+calcd.476.1527.
光剪切分子o-NB的光响应活性如图2所示。图2为紫外可见吸收光谱图，从图2可以看出，300nm附近吸收降低，350-450nm处吸收上升，该表征表明紫外光照后，该分子的确发生了裂解，且随着光照时间增加，裂解的分子越来越多，在8min时达到极限。
实施例1
将MeHA、o-NB(o-NB与MeHA中双键基团的摩尔比为0.6)、光引发剂Eosin Y、三乙醇胺和N-乙烯基吡咯烷酮溶于PBS(pH＝7.4)中，搅拌均匀配成凝胶前液，其中，MeHA的质量浓度为7wt％，Eosin Y的摩尔浓度为 0.01mM，三乙醇胺的摩尔浓度为6.71mmol/L，N-乙烯基吡咯烷酮的摩尔浓度为37.5nmol/L，即得本实施例MeHA-NB敷料。
对比例1
不添加o-NB，其他均与实施例1相同，得到敷料。
效果实施例
1、MeHA-NB敷料的光固化和光降解流变学表征
实施例1的敷料在可见光(λ>500nm，10W)照射下，凝胶前液在30s 内迅速成胶，其流变学表征如图3。而在紫外光照射下(λ＝254nm，20mJ/cm2)，一片完全凝胶化(可见光照射超过7min)的MeHA-NB敷料会在4min内降解(这从图4的d部分的左图中机械强度，即G’随着光照时间延长不再降低可以得出)，便于完成更换，流变学表征如图4。
测试仪器为Physica MCR101 rheometer.采用平行板夹具，夹具直径40 mm，夹具间隙400μm，测试温度25℃。应变为1％，在线性粘弹区内。角频率10rad/s。频率扫描范围为100-0.1rad/s，时间扫描尺度为200s。
图3和图4测试的目的是监测敷料在可见光照射下的成胶情况以及紫外光照射下凝胶的降解情况，每部分均分为两张，分别为小幅震荡模式对频率扫描与小幅震荡模式对时间扫描，频扫结果如果G’与G”出现交叠，证明凝胶尚未形成，从图3c可看出实施例1的MeHA-NB敷料在可见光照射下30s 开始形成凝胶，可作为敷料使用，在4min时达到最高机械强度，即完全交联。时间扫描G’与G”平行，证明材料处于稳定状态，数据具备可信度，G’值为储存模量，G”代表损耗模量。
2、MeHA-NB敷料创面适应性、粘附性与溶胀性能测试
慢性创面通常具备不规则性，为测试敷料是否可以适应不规则创面，本发明将上述实施例的凝胶前液(敷料)注入不同形状的模具中进行光固化，结果表明实施例1的敷料在可见光(λ>500nm，10W)照射下，均可在30 s内完成对各种不规则创面的封闭，如图5a。
粘附性也是表征创伤敷料是否合格的关键参数之一。改变实施例1敷料中MeHA的浓度分别为3wt％、5wt％，分别得到3wt％和5wt％凝胶前液，经光照完全凝胶固化后，和实施例1的凝胶分别通过拉伸测试(HY-0580， HENGYI Company凝胶的粘附性，过程如图5的b部分所示，结果如图5c 所示。结果表明，实施例1的敷料，即MeHA质量浓度为7wt％时的凝胶的粘附性最好，可经受最高11.8kPa的剪切应力，粘性较强，符合敷料使用需求。其中，图5的b部分中的剪头代表测试开始到测试中到测试结束时的转变过程。实施例1的敷料凝胶经紫外光照射(λ＝254nm，20mJ/cm2)4min 降解后的粘附性测试结果如图5c所示，结果表明，降解后敷料的粘附性大幅度降低，达到便于清除、更换的目的。
粘性测试方法：粘性测试使用标准拉力机(HY-0580，HENGYI Company) 进行测试，两片小鼠皮肤中央施加300μL实施例1敷料的凝胶，施加范围8 mm×8mm。小鼠皮肤重复接触后，以5mm/min速度开始拉离，并记录拉断瞬间力学参数表征粘性，计算方式为力除以面积。
保持创面适当的湿度也是创面愈合的需求之一，即需敷料吸收多余的组织渗出液。溶胀实验结果表明，该敷料溶胀率为63.38％，既能吸收组织渗出液，又具有很好的粘附性，不至于从创面掉落，适用于皮肤创面修复(表 1)。
溶胀实验方法：取三块不同溶胀前质量Wo的实施例1敷料的凝胶样品，三块凝胶均于10mL的PBS中充分溶胀24h，得到溶胀后质量Wa，溶胀率定义为充分溶胀后质量(Wa)与溶胀前质量(Wo)差值除以溶胀前质量(Wo)，即：
所得溶胀率为三次实验结果的平均值。
表1溶胀率测试结果数据表
WO wA SD
样品1 36.4mg 60.2mg 65.38％
样品2 60.5mg 99.7mg 64.79％
样品3 127.7mg 206mg 61.32％
2、敷料生物安全性测试
本发明采用活死细胞染色(Keygen Biotech，China标准试剂盒进行染色)，与细胞增殖毒性监测(CCK-8(Cell Counting Kit-8)NB试剂，)对本发明中实施例1的MeHA-NB敷料进行了细胞安全性测试。通过共聚焦显微镜 (BX-FV1000，Olympus，Tokyo，Japan)拍摄，活死细胞染色测试结果表明，本发明中的MeHA-NB敷料无明显的细胞学毒性，如图6的A部分。进一步，将人脐静脉内皮细胞(HUVEC)植入本发明实施例MeHA-NB敷料中培养7 日。
CCK-8操作方法：HUVEC以每孔1000个细胞的密度接种在96孔板中，并放入标准细胞培养箱孵育(37℃，5％CO2)。待细胞贴壁后，在孔中加入 100μL培养基与10μL的实施例1的MeHA-NB敷料作为实验组，在孔中加入100μL培养基作为控制组。孵育后分别在第1、3、5和7天取样测试。取样前在每孔中加入10μL的CCK-8试剂孵育半h，孵育后放入酶标仪(BioTek，Synergy H1，US)读取450nm处OD值，如图6B所示。结果发现本发明的MeHA-NB敷料不仅没有表现出细胞毒性，与控制组相比甚至有一定促进细胞增殖的效果。
4、MeHA-NB敷料促愈合性能测试-促细胞迁移能力
创面组织细胞迁移能力极大地影响着创面的愈合效率。为验证本发明促进创面愈合的细胞学机制，本发明采用二维细胞迁移模型-细胞划痕模型和三维细胞迁移模型-transwell模型测试细胞在该敷料中的迁移能力。
Transwell操作方法：Transwell使用的是8mm孔径的24孔板(Corning， NY)。上室每孔接种105个细胞。下室控制组只加入培养基，实验组则在培养基的基础上再加入50μL的实施例的MeHA-NB敷料。经6h孵育后，擦除膜上层未迁移细胞，通过显微镜(Olympus IX70，Olympus，Tokyo，Japan)，显微镜图6的C部分的左图和中图所示；分别如对不同视野内(HPF，200×) 细胞进行计数，结果如图6的C部分的右图所示。结果表明，Transwell模型中实验组的HUVEC相比于控制组的HUVEC具备更强的迁移活性。
划痕实验操作：HUVEC接种到6孔板中，需铺满培养皿底部。用无血清培养基(DMEM)饥饿培养16h后，使用200μL移液枪头划痕。划痕后实验组中加入2mL无血清培养基(DMEM)与200μL本发明实施例的 MeHA-NB敷料，控制组只加入2mL无血清培养基。细胞放回培养箱孵育，并分别在0、12和24h处监测细胞迁移情况，结果如图6的D部分所示。结果表明，细胞划痕模型中实验组细胞迁移速率明显高于控制组，表现为待愈合面积在12h、24h阶段分别低于控制组27％与20％。
4、活体实验
小鼠建模：
活体实验场所为上海市第九人民医院中心实验室。II型糖尿病小鼠建模方式为本领域常规方法，具体参考文献：M.Wang，L.Song，C.Strange，X. Dong，H.Wang，Mol.Ther.2018，26，1921-1930。
动物模型选择糖尿病鼠模型，背部切除全层皮肤，皮肤创面直径为1cm，如图7A所示。小鼠随机分为3组，第一组：控制组，创面不做处理；第二组，对照组：创面使用对比例1的MeHA敷料；第三组，实验组：创面使用实施例1的MeHA-NB敷料，并使用上述光固化和光降解流变学表征中的光。
(1)创面面积
采用体式荧光摄像系统(体式显微镜，P2-MFU，P2-DBF联用，厂家均为Nikon,Tokyo,Japan)拍摄三组小鼠背部创面的第0天、7天、14天和21 天的变化情况，结果如图7的B部分所示，定量表征创面面积，结果如图 7C所示。结果表明，第一组(控制组)在第14天依然保有93.8±0.8％的创面，在第21天创面有所缩小，但仍有75.6±2.7％，愈合效率符合典型慢性创面。第二、三组在第7天时创面分别为90.4±2.1％和89.0±2.0％。第二组，创面在第14天缩小为72.8±1.9％，在第21天缩小为55.0±3.4％。第三组实验组，当到达第14天时，创面有了明显的缩小，为45.8±7.0％，并在第21天进一步缩小至27.0±1.6％，仅为第二组的一半左右。(p<0.001)。结果表明，实验组较控制组和对照组的糖尿病小鼠的创面愈合效率大幅提升。
(2)促愈合效果-上皮化
上皮化是创面愈合效果的一项重要指标。因此，采用高分辨显微镜相机(DS-RIZ,Nikon,Tokyo,Japan)对三组小鼠创面的上皮化进程进行了拍摄，如图7的D部分所示。经HE染色，我们发现实验组愈合效率最高，在第21 天已经完成了上皮化；控制组三周以来上皮化进程极为缓慢；对照组愈合效率次之，第21天未完成上皮化，但上皮化进程好于控制组。这表明，采用本发明MeHA-NB敷料且用光控更换敷料的方式明显加快了上皮化进程，提升创面愈合效果。
(3)促愈合效果-胶原沉积
胶原沉积与排列是评估创面愈合效果的另一项重要指标。因此，通过 Masson染色并采用高分辨显微镜相机(DS-RIZ,Nikon,Tokyo,Japan)对三组小鼠创面胶原沉积与排列情况进行评估，结果如如图7的E部分所示。结果表明，第三组胶原纤维最粗壮、排列最为致密，明显优于第一组和第二组；第一组胶原沉积效果最差。这说明，本发明MeHA-NB敷料且光控更换敷料的方式具备促进细胞外基质再生的能力，更有利于创面的愈合。
5、促愈合机制研究
(1)血管化
不充分的血管化是创面转为慢性创面的主要原因之一。特别是糖尿病创面，血管化不足最为明显，这也导致糖尿病创面缺乏相应的维生素、细胞调控因子等。以上因素会造成感染，进一步抑制创面愈合，不愈合的创面又更加容易受到感染，进入恶性循环。因此，促进创面血管的生成与保护新生血管组织是治疗慢性创面的关键之一。本发明从细胞层面对敷料促血管化能力进行了验证。具体方法为：将HUVEC以每孔10000个细胞的密度接种于24孔板中，培养环境改为高糖环境(33mM葡萄糖)模拟糖尿病创面HUVEC 环境。实验组每孔加入500μL高糖DMEM与50μL的本发明实施例1的 MeHA-NB敷料，控制组每孔仅加入500μL高糖DMEM。6h后发现HUVEC 成管并用倒置荧光显微镜拍摄记录，结果如图8的A部分所示。经定量计算 (结果如图8B所示)，接触MeHA-NB敷料的实验组成管长度明显高于控制组，这表明MeHA-NB具备促血管化的性能。为进一步进程MeHA-NB敷料促血管化的机制，我们对活体小鼠的促血管化因子VEGF表达进行了监测，如图8C。结果表明，MeHA-NB敷料明显提升了活体创面VEGF的表达，进而加速了血管化进程，其和MeHA敷料在提升活体创面VEGF的表达方面性能相差不大。
为验证MeHA-NB敷料在活体中的促血管化性能，我们分别对三组活体小鼠进行了CD31染色，并采用高分辨显微镜相机(DS-RIZ,Nikon,Tokyo, Japan)标记新生血管情况，结果如图9的A部分。在第7天，第一组控制组CD31+细胞数目最少，使用光控更换敷料的第三组最多。在14天，第二组清创术组的CD31+细胞数目接近第三组，第一组控制组血管仍为最少。结果表明，在同样MeHA存在的情况下，由于光控更换敷料的保护作用，实验组CD31+细胞可在更早的时间达到需要的数目这，表明在活体中，采用本发明MeHA-NB敷料同时光控更换敷料的方式能更为有效地保护新生血管，有效加速慢性创面愈合。
(2)细胞增殖
创面组织细胞增殖也是愈合的必要因素。我们使用PCNA染色法并采用高分辨显微镜相机(DS-RIZ,Nikon,Tokyo,Japan)对细胞增殖情况进行了监测，结果如图9的B部分所示。结果表明，在第7天，第二组对照组与第三组实验组细胞增殖速率明显高于第一组控制组。第14天，第二组清创术组细胞增殖依然高于第一组控制组。同时，第三组光控更换敷料组的细胞增殖情况明显降低，这是由于在愈合过程中第三组创面新生组织遭受的二次创伤较少，因此只在初期出现高增殖率，随后降低。该结果再次表明了本发明光控更换敷料的优越性。
(3)炎症调控
过长的炎症期也是创面长期不愈合的主要因素之一。对于正常创面而言，初期会有大量促炎表型巨噬细胞(M1)出现造成炎症，随后巨噬细胞从促炎表型(M1)转为抑炎表型(M2)开始抑制炎症。在糖尿病创面中，通常有大量的M1型巨噬细胞存在，而M2型较少，这造成了炎症期的延长与胶原合成的抑制，进而造成创面的不愈合。为研究MeHA-NB敷料与更换方式对创面炎症的调控能力，我们通过CD86与CD206标记的方式并采用高分辨显微镜相机(DS-RIZ,Nikon,Tokyo,Japan)对三组小鼠的巨噬细胞表型进行了监测，结果分别如图10的A部分和10的B部分所示。结果表明，在第7 天，第一组控制组中巨噬细胞主要为促炎表型M1型。第三组光控更换敷料组则在第七天基本完成了巨噬细胞的表型转换，炎症水平接近正常创面。第二组清创术组也发生了巨噬细胞的表型转化，但转换率低于第三组。在第14 天，第三组的巨噬细胞水平明显降低，这表明创面已基本愈合。第二组清创术组的巨噬细胞水平则表明，创面仍在愈合过程中。这表明本发明MeHA-NB 敷料且通过光控更换敷料的方式更能有效抑制炎症加速慢性创面愈合。
为进一步验证敷料的炎症抑制能力，我们采用QPCR法并采用高分辨显微镜相机(DS-RIZ,Nikon,Tokyo,Japan)对三组小鼠创面的炎症因子进行了监控，结果分别如图10C-E所示。其中，第三组创面的促炎因子TNF-α与 IL-6的表达量最低，抗炎因子IL-10表达量最高，明显优于第一组和第二组，结果与上述巨噬细胞表型结果一致。该结果再一次表明本发明MeHA-NB敷料且光控更换敷料的优越性。

Claims (10)

1.一种敷料组合物，其特征在于，其包括双键化透明质酸、光剪切分子和光引发剂；所述光剪切分子含有至少两个碳碳双键，所述光剪切分子的断裂位点位于两个所述碳碳双键之间，所述光剪切分子和所述光引发剂的响应波长不同。
2.如权利要求1所述的敷料组合物，其特征在于，所述双键化透明质酸的双键修饰率为2.4～86％，较佳地为15～30％，更佳地为20％，其中所述双键修饰率指的经双键修饰的重复单元数m占重复单元的总数n的百分比；
和/或，所述双键化透明质酸为经含碳碳双键的基团修饰的透明质酸的衍生物，所述含碳碳双键的基团较佳地为2-甲基丙烯酸基和/或丙烯酸基；
和/或，所述双键化透明质酸的相对分子量为8000-15000。
3.如权利要求1所述的敷料组合物，其特征在于，所述双键化透明质酸的分子式如下所示：
其中，m为经双键修饰的重复单元数，n为重复单元总数，n-m为未经双键修饰的重复单元数；
和/或，所述光剪切分子为香豆素衍生物、水杨醇衍生物、邻硝基苯基衍生物和邻硝基苄基衍生物中的一种或多种，较佳地为邻硝基苯基衍生物和/或邻硝基苄基衍生物，更佳地为o-NB，CL-1A、CL-2A、CL-3A和CL-4B中的一种或多种，其中，o-NB的化学式如下所示：
CL-1A的化学式如下所示：
CL-2A的化学式如下所示：
CL-3A的化学式如下所示：
CL-4B的化学式如下所示：
4.如权利要求1所述的敷料组合物，其特征在于，所述光剪切分子与所述双键化透明质酸中碳碳双键的摩尔比≥0.25:1，较佳地为(0.4～1):1，更佳地为0.6:1；
和/或，所述光剪切分子含有两个所述碳碳双键；
和/或，所述碳碳双键位于所述光剪切分子主链的端位；
和/或，所述光剪切分子的响应波长λ2＜400nm，较佳地λ2为100～380nm，例如λ2为254nm；
和/或，所述光引发剂为水溶性引发剂，较佳地为2-羟基-2-甲基-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-1-丙酮、苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)磷酸锂盐、曙红Y、1,4-二(4-(N，N-二(6-(N，N，N-三甲基铵)己基)氨基)-苯乙烯基)-2,5-二甲氧基苯四水合物和P2CK中的一种或多种，其中，P2CK的化学式如下所示：
和/或，所述光引发剂的响应波长λ1>400nm，较佳地λ1>500nm，更佳地为500nm<λ1≤780nm，其中，所述响应波长指的是在光照下能产生自由基的光照波长。
5.如权利要求1所述的敷料组合物，其特征在于，所述敷料组合物还包括催化剂，所述催化剂为三乙醇胺和N-乙烯基吡咯烷酮；
和/或，所述敷料组合物还包括溶剂，所述溶剂较佳地为PBS；所述溶剂的pH较佳地为7～8，更佳地为7.4；所述双键化透明质酸的浓度较佳地为3～10％，更佳地为7％，其中百分比为所述双键化透明质酸与所述敷料组合物的质量百分比；所述光引发剂的摩尔浓度较佳地为不高于0.05mmol/L，更佳地为0.001～0.05mmol/L，进一步更佳地为0.005～0.02mmol/L，例如0.01mmol/L；较佳地，所述敷料组合物包括三乙醇胺和N-乙烯基吡咯烷酮，所述三乙醇胺的摩尔浓度为4～8mmol/L，所述N-乙烯基吡咯烷酮的摩尔浓度为10～50nmol/L；更佳地，所述三乙醇胺的摩尔浓度为6.71mmol/L，所述N-乙烯基吡咯烷酮的摩尔浓度为37.5nmol/L；
或者，所述敷料组合物包括所述双键化透明质酸、o-NB、曙红Y、三乙醇胺、N-乙烯基吡咯烷酮和PBS；较佳地，所述敷料组合物包括7wt％的双键修饰率为20％的双键化透明质酸、o-NB、0.01mmol/L的曙红Y、6.71mmol/L的三乙醇胺、37.5nmol/L的N-乙烯基吡咯烷酮和所述PBS，其中所述o-NB与所述双键化透明质酸中碳碳双键的摩尔比为0.6。
6.一种如权利要求1～5中任一项所述的敷料组合物的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：将所述敷料组合物的各组分混合，即可。
7.一种如权利要求1、3或4所述的光剪切分子在敷料或者创伤修复材料中的应用。
8.一种敷料，其包括如权利要求1～5中任一项所述的敷料组合物和基材。
9.一种如权利要求敷料8所述的敷料的制备方法，其包括如下步骤：将如权利要求1～5中任一项所述的敷料组合物施加到所述基材上即可。
10.一种如权利要求1～5中任一项所述的敷料组合物或者如权利要求8所述的敷料在创伤修复材料中的应用。
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