JP2012505840A - インシトゥで架橋した注射用ヒドロゲルおよびその調製方法および用途 - Google Patents
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-
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Abstract
Description
(1)側鎖に2個を上回るチオール基を有する少なくとも1種類の生体適合性高分子を含有する架橋性活性溶液を注射用容器に充填するステップ、
(2)前記架橋性活性溶液を含有する前記注射用容器をシールするステップ、および
(3)前記シールした注射用容器中の前記架橋性活性溶液中に溶解している酸素によって前記チオール基を酸化してジスルフィド結合にして前記架橋したヒドロゲルを形成するステップ
を含む。
[式中、C1およびC2は、それぞれ絶対温度T1およびT2におけるその水中のガスの飽和溶解度(mg/L)であり、ΔHは、溶解熱(J/mol)であり、Rは、ガス定数(8.314J/K.mol)である]によって表すことができる。その水中の酸素ガスの飽和溶解度は、温度が上昇するとともに徐々に減少することを上の式から理解できる。例えば、温度が4℃から25℃に上がると、純水中に飽和溶解する酸素の濃度は13.1mg/Lから8.4mg/Lに減少する。
(1)該架橋性活性溶液を注射用容器に充填するステップ、
(2)該架橋性活性溶液を含有する前記注射用容器をシールするステップ、および
(3)該架橋性活性溶液中に溶解している酸素によって該チオール基を酸化してジスルフィド結合にして該架橋したヒドロゲルを形成するステップ
を通常は含む。
チオール化ヒアルロン酸ナトリウムを、シューら、Biomacromolecules, 3, 1304, 2002、によって開示されている方法によって調製した。20gのヒアルロン酸を、2Lの蒸留水に溶解した。23.8gのジチオジプロピルジヒドラジドを加えて、撹拌して溶解した。次にその溶液のpH値を、0.1mol/Lの塩酸溶液により4.75に調整した。19.2gの1−エチル−3−(3−ジメチルアミンプロピル)カルボジイミド塩酸塩(Aldrich、米国)を加え、電磁撹拌した。適量の0.1mol/Lの塩酸溶液を上記の溶液中に連続的に加えてその溶液のpH値を4.75に保った。その反応を打ち切るために、1.0mol/Lの水酸化ナトリウムを加えてpH値を7.0に調整した。100gのジチオエリスリトール(Diagnostic Chemical Limited、米国)および適量の1.0mol/Lの水酸化ナトリウムを撹拌下で加えた。その溶液のpH値を8.5に調整し、反応を、電磁撹拌下の室温で24時間実施した。次に、1mol/Lの塩酸を上記の溶液にpH約3.5まで加えた。上記の溶液を、透析管(分画分子量(cut-off molecular weight)3500、Sigma社、米国)に充填し、大量の0.0003mol/Lの塩酸および0.1mol/Lの塩化ナトリウム溶液に対して5日間、透析液を8時間毎に変えて透析し、次に、大量の0.0003mol/Lの塩酸に対して3日間、透析液を8時間毎に変えてさらに透析した。最後に、透析管中のその溶液を集め、凍結乾燥して白色の綿状の固体を生じた。
1gのコンドロイチン硫酸(タイプc、サメ軟骨から、Sigma社、米国)を、100mLの蒸留水に溶解して明るい透明な溶液を生じた。0.704gのジコハク酸ビスアシルシスタミンジヒドラジドを、上記の溶液(シューら、中国発明特許第CN101190891号)に加え、撹拌して溶解した。その溶液のpH値を0.1mol/Lの塩酸溶液により4.75に調整した。次に、0.192gの1−エチル−3−(3−ジメチルアミンプロピル)カルボジイミド塩酸塩(Aldrich、米国)を電磁撹拌下で加えた。0.1mol/Lの塩酸溶液の適量を上記の溶液に連続的に加えてその溶液のpH値を4.75に保ち、その溶液を室温で2時間電磁撹拌した。次に、10gのジチオエリスリトール(Diagnostic Chemical Limited、米国)および少量の0.1mol/Lの水酸化ナトリウムを電磁撹拌下で加えた。そのゲルを少しずつ溶解し、その溶液のpH値を8.5に保つために0.1mol/Lの水酸化ナトリウム溶液を同時に連続して加えた。そのゲルが全て溶解した後、その溶液を室温で24時間にわたって電磁撹拌した。次に6mol/Lの塩酸溶液をpHが約3.0になるまで上記の溶液中に加えた。上記の溶液を、透析管(分画分子量2000、Sigma社、米国)に充填し、10Lの0.001mol/Lの塩酸および0.3mol/Lの塩化ナトリウム溶液に対して5日間、透析液を8時間毎に変えて透析し、次に、10Lの0.001mol/Lの塩酸に対して3日間、透析液を8時間毎に変えてさらに透析した。最後に、透析管内のその溶液を、透析カラムを通して凍結乾燥または脱水して適切な濃度(3.0〜6.0重量/体積%)とし、その溶液のpH値を調整(通常は4.0〜8.5)した。その溶液を濾過によって滅菌し、後で使用するために保存した。
1gのゼラチン(タイプB、ブタ皮膚から、Sigma社、米国)を、100mLの蒸留水に溶解して明るい透明な溶液を生じた。0.75gのジコハク酸ビスアシルシスタミンジヒドラジドを、上記の溶液(シューら、中国発明特許第CN101190891号)に加え、撹拌して溶解した。その溶液のpH値を0.1mol/Lの塩酸溶液により4.75に調整した。1gの1−エチル−3−(3−ジメチルアミンプロピル)カルボジイミド塩酸塩(Aldrich、米国)を電磁撹拌下で加えた。0.1mol/Lの塩酸溶液の適量を上記の溶液に連続的に加えてその溶液のpH値を4.75に保った。その溶液は粘度が連続的に上昇し、約10分でゲルを形成した。そのゲルが形成された後、その溶液を室温で2時間静止状態を保った。次に、10gのジチオエリスリトール(Diagnostic Chemical Limited、米国)および少量の0.1mol/Lの水酸化ナトリウムを撹拌下で加えた。そのゲルを少しずつ溶解し、0.1mol/Lの水酸化ナトリウム溶液をその溶液のpH値を8.5に保つために同時に連続して加えた。そのゲルが全て溶解した後、該反応を電磁撹拌下の室温で24時間実施した。次に6mol/Lの塩酸溶液をpHが約3.0になるまで上記の溶液中に加えた。上記の溶液を、透析管(分画分子量2000、Sigma社、米国)に充填し、10Lの0.001mol/Lの塩酸および0.3mol/Lの塩化ナトリウム溶液に対して5日間、透析液を8時間毎に変えて透析し、次に、10Lの0.001mol/Lの塩酸に対して3日間、透析液を8時間毎に変えてさらに透析した。最後に、透析管内のその溶液を集め、凍結乾燥して約0.6gの白色の綿状の固体を生じた。
ヒアルロン酸ナトリウムゲル: 実施例1で調製したチオール化したヒアルロン酸ナトリウム溶液(pH7.0、1.0重量/体積%)を、濾過によって滅菌した直後に1mLのシリンジに充填し、シールして室温で保った。1週間後、シリンジ中にシールした該溶液は流動性を失い、ゲルを形成したことが観察された。そのゲルは、水に不溶性であるがジチオエリスリトール溶液には可溶性であり、架橋したジスルフィド結合の形成を裏付けた。
ヒアルロン酸ナトリウム/ゼラチンゲル: 実施例1で調製したチオール化したヒアルロン酸ナトリウム溶液(pH7.0、1.0重量/体積%)および実施例3で調製したチオール化したゼラチン溶液(pH7.0、5.0重量/体積%)を、適切な体積比(例えば、10:1、1:1および1:10)に合わせて均一に混合し、その混合溶液を1mLのシリンジに充填し、それを次にシールして室温で保った。1週間後、そのシリンジ中にシールした溶液は流動性を失ってゲルを形成したことが観察された。そのゲルは、水に不溶性であるがジチオエリスリトール溶液には可溶性であり、架橋したジスルフィド結合の形成を裏付けた。
コンドロイチン硫酸を含有するヒアルロン酸ナトリウムのゲル: コンドロイチン硫酸(タイプc、サメ軟骨から、Sigma社、米国)を、水に溶解して1.0重量/体積%の溶液を生じさせた。それを実施例1で調製したチオール化したヒアルロン酸ナトリウムの溶液(pH7.0、1.5重量/体積%)と2:1の体積比に合わせて混合し、次いで、その混合溶液を直ちに1mLのシリンジ中に充填し、それを次にシールして室温で保った。1週間後、そのシリンジ中にシールした溶液は流動性を失ってゲルを形成したことが観察された。そのゲルは、水に不溶性であるがジチオエリスリトール溶液には可溶性であり、架橋したジスルフィド結合の形成を裏付けた。
実施例1で調製したチオール化したヒアルロン酸ナトリウム溶液(pH8.0、1.0重量/体積%)を、10分間真空排気し、次いで電磁撹拌下室温で空気にさらした。その溶液中の溶存酸素の濃度を、溶存酸素計(HI9143、HANNA社製)により一定時間間隔で記録し、以下の測定結果を得た。
実施例7において、室温で5分間撹拌した溶液(溶液A)および室温で20分間撹拌した他の溶液(溶液B)を、それぞれ1mLのシリンジに充填し、それらのシリンジをシールして室温で保った。48時間後、その溶液Aは、非常に粘稠になったけれども依然として一定の流動性を有しており、一方、その溶液Bは、流動性を完全に失い、ゲルを形成したことが観察された。シューらによりBiomacromolecules, 3, 1304, 2002において報告されている方法により溶液AおよびB中のジスルフィド結合の含有量を測定することによって、溶液B中のジスルフィド結合の含有量が、溶液A中のそれより約15%高いことが見出された。
実施例1で調製したチオール化したヒアルロン酸ナトリウム溶液(pH8.0、1.0重量/体積%)を、電磁撹拌下シールした容器中で1気圧の酸素ガスにさらした。その溶液中の溶存酸素の濃度を、溶存酸素計(HI9143、HANNA社製)により一定時間間隔で記録し、以下の測定結果を得た。
実施例9において、1気圧の酸素ガスにさらすとき0分間撹拌した溶液(溶液A)および10分間撹拌した溶液(溶液B)を、それぞれ、1mLのシリンジに充填した。それらのシリンジをシールして室温で保った。その溶液Bにおいては、ゲルは24時間以内に形成され、一方溶液Aのゲル化は、約48時間かかった。48時間後、その溶液AおよびB中のジスルフィド結合の含有量を、シューらによりBiomacromolecules, 3, 1304, 2002において報告されている方法により測定することによって、該溶液B中のジスルフィド結合の含有量は該溶液A中のそれより約30%高いことが見出された。
10mLの実施例1で調製したチオール化したヒアルロン酸ナトリウム溶液(pH7.0、1.0重量/体積%)中に、50mgの抗生物質(ゲンタマイシン)、100mgの抗癌剤(タクソール)または代わりに50μgの基礎増殖因子を加えた。その溶液を均一に混合し、次いで直ちに1mLのシリンジ中に充填した。そのシリンジをシールして室温で保った。1週間後、そのシリンジ中にシールされた溶液は、流動性を失い、ゲルを形成したことが観察された。
10mLの実施例1で調製したチオール化したヒアルロン酸ナトリウム溶液(pH7.0、1.0重量/体積%)中に、0.1〜10mgの1つのタイプのコルチコステロイド(例えば、ベクロメタゾン、ベクロメタゾンジプロピオネート、ブデソニド、デキサメタゾン、プレドニゾロンまたはプレドニゾン)を加えた。その溶液を均一に混合し、次いで直ちに1mLのシリンジ中に充填し、それを次にシールして室温で保った。1週間後、そのシリンジ中にシールした溶液は、流動性を失い、ゲルを形成したことが観察された。
パスツール滅菌後の8匹のそれぞれが3.5〜4.0kgの重さのニュージーランドのオスの白ウサギを使用し、それらを、ケタミン(35mg/kg)およびトルオルゾシン(toluolzosin)(5mg/kg)をそれらの筋肉に注射することによって麻酔した。それらの鼻の外部裏側を取り除いた後、そのウサギをヨウ素で消毒し、3mLの1%リドカインと1:100000のアドレナリンとの混合溶液により麻酔した。無菌状態下で、正中線(midline)に沿って2.5mmの垂直の切込みを入れた。その洞を覆っている軟組織および骨膜を持ち上げて分離した。その洞の前壁を手術用電気ドリルで開き、4mmの球状の切削ドリルによりその洞の中央の壁と鼻腔との間を突破し、かくして、境目に粘膜のない直径4mmの円筒状孔管を形成した。4匹のウサギのその孔管の両側に実施例4で調製したヒアルロン酸ナトリウムのゲルを塗り込み(治療群)、残りの4匹のウサギの孔管の両側には何も塗らなかった(対照群)。次にその骨膜を吸収性の結紮糸(ligature)により縫い合わせ、その洞を、吸収性の結紮糸により皮膚と縫い合わせてシールした。何らかの他の包帯の必要性はなかった。所定の食べ物と水を手術後その動物に提供した。
カーカー(Kirker)らによりBiomaterials, 23, 3661, 2002において報告されている採用動物モデルについて、以下のように簡潔に説明する。それぞれ25gの重さのある10匹のマウスを麻酔した後、そのマウスの背中の表皮および真皮を外科用メスにより切除し、直径1cmの創傷を得た。治療群の創傷には実施例4で調製した0.3mLのヒアルロン酸ナトリウムゲルを塗り込み、次いでTegaderm(商標)賦形済およびガーゼにより包帯をし、対照群の創傷は、Tegaderm(商標)賦形済およびガーゼにより直接包帯をした。それらのマウスを手術後5日および10日に屠殺し、創傷治癒状況を表皮再生率(最初の創傷に対する新たな表皮のパーセンテージ)により特性を決定した。その表皮再生率(%)の結果は、以下の通りである。
Claims (24)
- インシトゥで架橋した注射用ヒドロゲルを調製する方法であって、
(1)側鎖に2個を上回るチオール基を有する少なくとも1種類の生体適合性高分子を含有する架橋性活性溶液を注射用容器に充填するステップと、
(2)前記架橋性活性溶液を含有する前記注射用容器をシールするステップと、および
(3)前記シールした注射用容器中の前記架橋性活性溶液中に溶解している酸素によって前記チオール基を酸化してジスルフィド結合にして前記架橋したヒドロゲルを形成するステップと、
を含むことを特徴とするインシトゥで架橋した注射用ヒドロゲルを調製する方法。 - 請求項1に記載のインシトゥで架橋した注射用ヒドロゲルを調製する方法であって、前記架橋性活性溶液中に溶解している酸素の濃度が、前記ステップ(1)の前後に調節されることを特徴とする方法。
- 請求項2に記載のインシトゥで架橋した注射用ヒドロゲルを調製する方法であって、前記架橋性活性溶液中に溶解している酸素の濃度を、前記溶解している酸素の濃度を増加または減少させることによって調節できることを特徴とする方法。
- 請求項2または3に記載のインシトゥで架橋した注射用ヒドロゲルを調製する方法であって、前記架橋性活性溶液中に溶解している酸素の濃度が、温度、前記架橋性活性溶液と接触している気体の酸素分圧、または接触時間を調節することによって制御できることを特徴とする方法。
- 請求項3に記載のインシトゥで架橋した注射用ヒドロゲルを調製する方法であって、前記溶解している酸素の濃度を増加させる方法が、酸素分圧が大気中の空気の酸素分圧より高い気体と前記架橋性活性溶液を相互作用させるステップを含むことを特徴とする方法。
- 請求項3に記載のインシトゥで架橋した注射用ヒドロゲルを調製する方法であって、前記溶解している酸素の濃度を減少させる方法が、酸素分圧が大気中の空気の酸素分圧より低い気体に前記架橋性活性溶液を排出してさらすステップを含むことを特徴とする方法。
- 請求項1に記載のインシトゥで架橋した注射用ヒドロゲルを調製する方法であって、前記注射用容器が、シリンジまたは押出し容器であることを特徴とする方法。
- 請求項1に記載のインシトゥで架橋した注射用ヒドロゲルを調製する方法であって、前記側鎖に2個を上回るチオール基を有する生体適合性高分子が、その少なくとも1つがチオール修飾である1つ以上の化学修飾によって生成される多糖、タンパク質または合成高分子の誘導体であることを特徴とする方法。
- 請求項8に記載のインシトゥで架橋した注射用ヒドロゲルを調製する方法であって、前記多糖が、コンドロイチン硫酸、ヘパリン、ヘパラン、アルギン酸、ヒアルロン酸、デルマタン、デルマタン硫酸、ペクチン、カルボキシメチルセルロース、およびキトサン、ならびにそれらの塩の形から選択され、前記タンパク質が、コラーゲン、酸性ゼラチン、アルカリ性ゼラチン、および遺伝子組換えゼラチンから選択され、前記合成高分子が、ポリアクリル酸、ポリアスパラギン酸、ポリ酒石酸、ポリグルタミン酸、およびポリフマル酸、ならびにそれらの塩の形から選択されることを特徴とする方法。
- 請求項8に記載のインシトゥで架橋した注射用ヒドロゲルを調製する方法であって、前記チオール修飾が、カルボジイミドの活性化下でカルボキシル基を、前記ジスルフィド結合を含有するジアミンまたはジヒドラジドと反応させて中間生成物を生成し、次に前記ジスルフィド結合を還元して前記チオール基とし、前記チオール化誘導体を精製する化学反応プロセスを含むことを特徴とする方法。
- 請求項8に記載のインシトゥで架橋した注射用ヒドロゲルを調製する方法であって、前記側鎖に2個を上回るチオール基を含有する生体適合性高分子が、以下の群:側鎖に2個を上回るチオール基を含有するチオール化ヒアルロン酸ナトリウム誘導体、側鎖に2個を上回るチオール基を含有するチオール化コンドロイチン硫酸誘導体、側鎖に2個を上回るチオール基を含有するチオール化ゼラチン誘導体、側鎖に2個を上回るチオール基を含有するチオール化コラーゲン誘導体、側鎖に2個を上回るチオール基を含有するチオール化キトサン誘導体、または側鎖に2個を上回るチオール基を含有するチオール化ヘパリン誘導体から選択されることを特徴とする方法。
- 請求項1に記載のインシトゥで架橋した注射用ヒドロゲルを調製する方法であって、前記架橋性活性溶液が、側鎖に2個を上回るチオール基を含有する2種類以上の生体適合性高分子を含有することを特徴とする方法。
- 請求項12に記載のインシトゥで架橋した注射用ヒドロゲルを調製する方法であって、前記架橋性活性溶液が、以下の群:チオール化ヒアルロン酸ナトリウム誘導体、チオール化コンドロイチン硫酸誘導体、チオール化ヘパリン誘導体、チオール化ゼラチン誘導体、チオール化コラーゲン誘導体、チオール化キトサン誘導体から選択される、2種類以上のチオール化誘導体を含有することを特徴とする方法。
- 請求項1、12または13に記載のインシトゥで架橋した注射用ヒドロゲルを調製する方法であって、前記架橋性活性溶液が、多糖、タンパク質および合成高分子の1種類以上をさらに含有することを特徴とする方法。
- 請求項14に記載のインシトゥで架橋した注射用ヒドロゲルを調製する方法であって、前記多糖が、コンドロイチン硫酸、ヘパリン、ヘパラン、アルギン酸、ヒアルロン酸、デルマタン、デルマタン硫酸、ペクチン、カルボキシメチルセルロース、およびキトサン、ならびにそれらの塩の形から選択され、前記タンパク質が、コラーゲン、酸性ゼラチン、アルカリ性ゼラチン、および遺伝子組換えゼラチンから選択され、前記合成高分子が、ポリアクリル酸、ポリアスパラギン酸、ポリ酒石酸、ポリグルタミン酸、およびポリフマル酸、ならびにそれらの塩の形から選択されることを特徴とする方法。
- 請求項1に記載のインシトゥで架橋した注射用ヒドロゲルを調製する方法であって、前記架橋性活性溶液が、前記注射用容器中で、前記ジスルフィド結合で架橋したヒドロゲルを徐々に形成するためにかけられる時間が、30分より長いことを特徴とする方法。
- 請求項1、12または13に記載のインシトゥで架橋した注射用ヒドロゲルを調製する方法であって、前記架橋性活性溶液が、活性薬剤成分を含有することを特徴とする方法。
- 請求項14に記載のインシトゥで架橋した注射用ヒドロゲルを調製する方法であって、前記架橋性活性溶液が、活性薬剤成分を含有することを特徴とする方法。
- 請求項17に記載のインシトゥで架橋した注射用ヒドロゲルを調製する方法であって、前記活性薬剤成分が、前記架橋性活性溶液中に固体粒子の形態で分配されるかまたは前記架橋性活性溶液中に溶解されるかのいずれかであり得ることを特徴とする方法。
- 請求項18に記載のインシトゥで架橋した注射用ヒドロゲルを調製する方法であって、前記活性薬剤成分が、前記架橋性活性溶液中に固体粒子の形態で分配されるかまたは前記架橋性活性溶液中に溶解されるかのいずれかであり得ることを特徴とする方法。
- 請求項18から20のいずれかに記載のインシトゥで架橋した注射用ヒドロゲルを調製する方法であって、前記活性薬剤成分は、ステロイド、抗生物質および抗癌剤を含むことを特徴とする方法。
- 請求項17に記載のインシトゥで架橋した注射用ヒドロゲルを調製する方法であって、前記活性薬剤成分は、ステロイド、抗生物質および抗癌剤を含むことを特徴とする方法。
- 請求項1から22のいずれかに記載の方法によって調製されたことを特徴とする、インシトゥで架橋した注射用ヒドロゲル。
- 医薬または外科手術における用途であることを特徴とする、請求項23に記載のインシトゥで架橋した注射用ヒドロゲルの用途。
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