CN116474158B - 一种止血凝胶及其制备方法及其在动态止血中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种止血凝胶，制备原料包括丙烯酰胺和海藻酸钠，所述止血凝胶是掺有海藻酸钠的聚丙烯酰胺单网络水凝胶与金属离子交联的海藻酸钠/丙烯酰胺双网络水凝胶。本发明通过双网络水凝胶掺杂氢键单网络水凝胶从而制备出动态止血凝胶，其中单网络微凝胶颗粒在水化过程中提供了大量分子间氢键，双网络水凝胶具有良好的力学性能，有利于提高可注射凝胶的强度。将本发明提供的止血凝胶作用到不同形状的出血创伤部位进行即时止血，同时在运动受力过程中所述止血凝胶较高的拉伸强度和压缩强度可以给予伤口有力支撑进而持续封堵出血，可有效地将继发性出血率降低至0～10％，从而达到动态止血的效果。
Description
技术领域
本发明涉及止血材料技术领域，具体涉及一种伤口在活动过程受拉伸或压缩等动态应力环境中仍可持续止血的动态止血凝胶。
背景技术
自然灾害、意外事故等造成的大面积创伤会使人体在几分钟内迅速大量失血，导致休克甚至死亡。为避免创伤出血对人体造成伤害，需要在“白金紧急10min”内控制出血；除此之外，容易被忽略的另一个重要问题是，救治过程中伤者的活动或由于对伤者患处的移动而造成的继发性出血，目前在治疗过程中的继发性出血概率最高达40％，严重影响整体止血效果。实际上，在完整的出血处理过程中，伤口持续处于内部血液冲刷压力和伤口活动所造成的拉伸压缩等动态应力环境中。止血材料作为与伤口直接接触并支撑损伤组织的材料，需要具有“动态止血”的能力，即：要求材料既具备快速止血性，又具有伤口支撑和强度保持等机械特性，以满足在治疗初期迅速止血，同时伤口在活动过程受拉伸或压缩等动态应力环境中仍可持续止血的动态止血要求。
大多数可注射止血水凝胶是通过物理或动态化学交联在目标部位原位形成的。Geng等(Geng Z,Ji Y,Yu S,et al.Preparation and characterization of a dualcross-linking injectable hydrogel based on sodium alginate and chitosanquaternary ammonium salt[J].Carbohydrate Research,2021,507:108389.)利用壳聚糖季铵盐和海藻酸钠制备了结构均匀的双交联可注射水凝胶，具有优异的注射性和生物相容性。该水凝胶的抗压模量和抗压强度可达21.58kPa和27.65kPa(85％ Strain)。但是弱交联往往使水凝胶在生理环境中机械性能较差，极大地阻碍了其在止血领域，尤其是受动态力作用下的动态止血应用。Yan等(Yan Y,Li M,Yang D,et al.Construction of injectabledouble-network hydrogels for cell delivery[J].Biomacromolecules,2017,18(7):2128-2138.)用聚乙烯氧化物-海藻酸钙构建了抗压强度高达350kPa(90％应变)的可注射双网络水凝胶，该凝胶虽然具有较为优异的力学强度，但是由于具有缺乏稳定性，制备过程复杂等问题，仍然难以满足动态止血的应用需求。因此，需要设计一种易于应用在“动态止血”需求的可注射高强度水凝胶。
发明内容
为了克服现有技术中存在的缺陷和问题，本发明提供一种适用于尤其动态止血需求的，高强度可注射凝胶的止血凝胶。
本发明提供了一种止血凝胶，制备原料包括丙烯酰胺和海藻酸钠，所述止血凝胶包括掺有海藻酸钠的聚丙烯酰胺单网络水凝胶(简称为单网络水凝胶)和金属离子交联的海藻酸钠/丙烯酰胺双网络水凝胶(简称为双网络水凝胶)。
优选的是，所述止血凝胶是由掺有海藻酸钠的聚丙烯酰胺单网络水凝胶与金属离子交联的海藻酸钠/丙烯酰胺双网络水凝胶所得的微凝胶原位形成的双相水凝胶。
具体的，由掺有海藻酸钠的聚丙烯酰胺的氢键交联半互穿网络水凝胶与金属离子交联和氢键交联的海藻酸钠/丙烯酰胺双网络水凝胶所得的两种微凝胶颗粒原位形成的双相水凝胶。
本发明所述的止血凝胶优选的作为粉剂使用，单网络水凝胶和双网络水凝胶分别制备为微凝胶颗粒后混合，即为粉剂使用的止血凝胶，将粉剂铺撒至伤口时吸收血液形成凝胶，同时形成凝胶机械封堵伤口。本发明所述的止血凝胶优选的，先将单网络水凝胶和双网络水凝胶分别制备为微凝胶颗粒后混合，加入去离子水后，单网络水凝胶和双网络水凝胶先相互作用形成双相结构凝胶，双相结构凝胶添加于伤口用于止血。优选的，先将单网络水凝胶和双网络水凝胶分别制备为微凝胶颗粒后混合，加入注射器，再向注射器中去离子水后，双相结构凝胶作为注射凝胶使用。
上述任一项优选的是，所述掺有海藻酸钠的聚丙烯酰胺单网络水凝胶，由海藻酸钠和丙烯酰胺聚合得到，是氢键交联的半互穿网络水凝胶，本发明简称为SA/PAM单网络水凝胶，所述SA/PAM单网络水凝胶经干燥研磨获得SA/PAM单网络微凝胶颗粒。
上述任一项优选的是，所述金属离子交联的海藻酸钠/丙烯酰胺双网络水凝胶由海藻酸钠和丙烯酰胺聚合得到，金属离子交联于海藻酸钠和丙烯酰胺的聚合产物上，是金属离子交联和氢键交联的海藻酸钠/丙烯酰胺双网络水凝胶，本发明简称为金属离子交联-SA/PAM双网络水凝胶，所述金属离子交联-SA/PAM双网络水凝胶经干燥研磨获得金属离子交联-SA/PAM双网络微凝胶颗粒。
本发明中，在凝胶的形成过程中，金属离子交联-SA/PAM双网络微凝胶颗粒具有较高的机械强度，但是由于双网络的结构使得水化过程中缺少从颗粒到凝胶的驱动力，因此难以形成完整的凝胶。SA/PAM单网络微凝胶颗粒在水化过程中可形成大量分子间氢键，易于从微凝胶形成完整凝胶，但是形成的凝胶强度较低。将单网络与双网络微凝胶颗粒联用，单网络微凝胶可提供驱动力促进凝胶，双网络微凝胶颗粒可提供强度支撑，并且二者形成双相结构凝胶(DPH)，在受力作用时可耗散能量，进一步提高凝胶的机械强度。
上述任一项优选的是，所述金属离子为多价金属离子。
上述任一项优选的是，所述金属离子包括Fe3+、Ba2+、Ca2+、Zn2+、Cu2+中的至少一种。
上述任一项优选的是，所述金属离子交联的海藻酸钠/丙烯酰胺双网络水凝胶中的金属离子为Fe3+、Ba2+、Ca2+、Zn2+、Cu2+中的一种，所述金属离子交联的海藻酸钠/丙烯酰胺进一步优选为Fe3+-SA/PAM。
上述任一项优选的是，通过调节双相水凝胶DPH中两种微凝胶颗粒的组分含量调节DPH的强度和韧性，以满足不同应用场合的强度和韧性要求。例如在本发明一项优选的实施方式中，铁离子交联-SA/PAM双网络(Fe3+-SA/PAM)参与形成的DPH机械强度优异，拉伸强度和模量可达136kPa和251kPa，压缩强度和模量可达1.6Mpa(80％应变)和346kPa，使用中，将Fe3+-SA/PAM微凝胶的含量的质量百分比调整为30％至50％(即Fe3+-SA/PAM双网络微凝胶颗粒占两种微凝胶颗粒的百分比，进一步优选为30、35、40、45、50％)，适用于动脉出血、大创口、四肢或躯干部位的表层到深层创口、内脏出血，骨出血的止血，实践表明该浓度范围的DPH对于小鼠股动脉和肝部位的大创口流血均能够在3min内止血。
本发明还提供了一种止血凝胶的制备方法，用于制备上述任一项所述的止血凝胶，包括以下步骤：
步骤1：制备掺有海藻酸钠的聚丙烯酰胺单网络水凝胶，即SA/PAM单网络水凝胶；
步骤2：制备金属离子交联的海藻酸钠/丙烯酰胺双网络水凝胶，即金属离子交联-SA/PAM双网络水凝胶；
步骤3：SA/PAM单网络微凝胶颗粒制备；
步骤4：金属离子交联-SA/PAM双网络微凝胶颗粒制备；
通过步骤1至4制备得到的SA/PAM单网络微凝胶颗粒和金属离子交联-SA/PAM双网络微凝胶颗粒，混合均匀后，即可作为粉末止血剂使用，填充到出血伤口上吸收血液形成凝胶块进而止血。。作为粉剂使用的止血凝胶，在止血过程中SA/PAM单网络凝胶和金属离子交联-SA/PAM双网络凝胶联用。二者都通过制备得到的两种微凝胶颗粒，即SA/PAM单网络微凝胶颗粒和金属离子-SA/PAM双网络微凝胶颗粒混合后，以粉末形式铺撒至伤口时吸收血液形成凝胶，同时形成凝胶机械封堵伤口。
优选的是，所述方法还包括步骤5：将步骤3和步骤4中两种微凝胶颗粒搅拌混合至分散均匀，加入去离子水，制成双相凝胶。进一步优选的是，将步骤3和步骤4中两种微凝胶颗粒28～40wt％搅拌混合至分散均匀，加入去离子水，注射填充模具，制成双相凝胶。双相凝胶中所述两种微凝胶颗粒总质量分数优选为28、30、35、40％。
通过步骤5，将步骤1-4获得的两种微凝胶颗粒预先水化作用于到伤口处，封堵伤口。步骤5优选的方案是将两种微凝胶颗粒在注射器中预先水化，所得的双相结构凝胶注射到伤口处，封堵伤口。
上述任一项优选的是，步骤1中所述SA/PAM单网络水凝胶的制备包括以下步骤：
步骤a：将丙烯酰胺AAM和海藻酸钠SA与去离子水混合，搅拌至单体完全溶解，得到第一前体溶液；
步骤b：将步骤a得到的第一前体溶液与四甲基乙二胺TEMED、过硫酸铵APS混合，聚合；
步骤c：反应结束后，将步骤b得到的产物透析，得到SA/PAM水凝胶。
上述任一项优选的是，步骤a中，AAM：SA质量比为10：1。
上述任一项优选的是，步骤a中，所述第一前体溶液中AAM与去离子水的质量体积AAM：H2O为6g：22.5mL；
上述任一项优选的是，步骤a中，SA分子量范围在20～50kDa，粘度为15～60MPa·s。
上述任一项优选的是，步骤b中，TEMED的相对于步骤a中AAM的添加量为AAM：TEMED为6g：40μL。
上述任一项优选的是，步骤b中，APS相对于步骤a中AAM的添加量为AAM：APS为6g：5.81mg。
上述任一项优选的是，步骤b中，聚合条件为16℃下聚合12h。
上述任一项优选的是，步骤c中，反应结束后，将产物用透析袋在蒸馏水和中透析。
上述任一项优选的是，步骤c中，所用的透析袋的截留分子量均优选7000Da。
上述任一项优选的是，步骤c中，透析时间为72h。
上述任一项优选的是，步骤2中，所述金属离子交联-SA/PAM双网络水凝胶的制备方法包括以下步骤：
步骤d:将AAM和SA与去离子水混合，搅拌至单体完全溶解，得到第二前体溶液；
步骤e：将步骤d得到的第二前体溶液与TEMED、APS混合，注入模具聚合；
步骤f：将步骤e得到的凝胶在金属盐离子溶液中浸泡；
步骤g：将步骤f得到的产物进行透析，得到金属离子交联-SA/PAM水凝胶。
上述任一项优选的是，步骤d中，AAM：SA质量比为10：1。
上述任一项优选的是，步骤d中，所述第二前体溶液中AAM与去离子水的质量体积比AAM：H2O为6g：22.5mL；
上述任一项优选的是，步骤e中，TEMED的相对于步骤d中AAM的添加量为AAM：TEMED为6g：40μL。
上述任一项优选的是，步骤e中，APS相对于步骤d中AAM的添加量为AAM：APS为6g：5.81mg。
上述任一项优选的是，步骤e中，所述模具为片状，聚合后得到片状凝胶。进一步优选为，100mm×100mm×3mm的片状模具。
上述任一项优选的是，步骤e中，16℃下聚合12h。
上述任一项优选的是，步骤f中，金属盐离子溶液浓度为0.06mol/L。
上述任一项优选的是，步骤f中，金属盐离子溶液为多价金属离子盐溶液。
上述任一项优选的是，步骤f中，浸泡时间为3h。
上述任一项优选的是，步骤f中，所述金属盐离子溶液中的金属离子为Ba2+、Ca2+、Zn2+、Cu2+或Fe3+中的至少一种。
上述任一项优选的是，步骤f中，所述金属盐离子溶液中的金属离子为Ba2+、Ca2+、Zn2+、Cu2+或Fe3+中的一种，相应的得到BA2+-SA/PAM、Ca2+-SA/PAM、Zn2+-SA/PAM、Cu2+-SA/PAM或Fe3+-SA/PAM。
上述任一项优选的是，步骤g中，将步骤f得到的产物用透析袋在0.06mol/L步骤f相同的多价金属离子盐溶液透析24h，得到离子交联-SA/PAM母体凝胶。
上述任一项优选的是，步骤g中，所用的透析袋的截留分子量均优选7000Da。
上述任一项优选的是，步骤3中，步骤1得到的SA/PAM单网络水凝胶烘干干燥、粉碎研磨，筛选得到粒径均一的SA/PAM单网络微凝胶颗粒；
上述任一项优选的是，步骤3中，步骤1得到的SA/PAM单网络水凝胶在60℃下烘干48h，干燥得到的SA/PAM单网络凝胶粉碎研磨成微小颗粒，筛选粒径均一的SA/PAM单网络微凝胶颗粒；
上述任一项优选的是，步骤3中，使用标准钢筛筛选粒径均一的SA/PAM单网络微凝胶颗粒。优选的，SA/PAM单网络微凝胶颗粒的粒径优选范围在120～180μm。
上述任一项优选的是，步骤4中，将步骤2得到的金属离子交联-SA/PAM双网络水凝胶烘干干燥、粉碎研磨，筛选得到粒径均一的金属离子交联-SA/PAM双网络微凝胶颗粒；
上述任一项优选的是，步骤4中，将步骤2得到的金属离子交联-SA/PAM双网络水凝胶在60℃下烘干48h，干燥得到的金属离子交联-SA/PAM双网络凝胶粉碎研磨成微小颗粒，筛选粒径均一的金属离子交联-SA/PAM双网络微凝胶颗粒；
上述任一项优选的是，使用标准钢筛筛选粒径均一的金属离子交联-SA/PAM双网络微凝胶颗粒，优选的金属离子交联-SA/PAM双网络微凝胶颗粒的粒径优选范围在120～180μm。
上述任一项优选的是，使用标准钢筛筛选粒径均一的金属离子交联-SA/PAM双网络微凝胶颗粒，所述金属离子为Fe3+，Fe3+-SA/PAM双网络微凝胶颗粒的粒径优选范围在120～180μm。
上述任一项优选的是，步骤5中，将步骤3和步骤4得到的两种微凝胶颗粒搅拌混合至分散均匀，加入去离子水，水化后两种微凝胶总固含量为28-40wt％，填充模具制成双相凝胶。两种微凝胶总固含量进一步优选为，28、30、35、40wt％。两种微凝胶颗粒分别的含量优选为SA/PAM单网络微凝胶颗粒与的金属离子交联-SA/PAM双网络微凝胶颗粒的质量比为3：7～1:1，进一步优选为2：3也就是说，在SA/PAM单网络微凝胶颗粒与的金属离子交联-SA/PAM双网络微凝胶颗粒的颗粒混合物中，SA/PAM单网络微凝胶颗粒的质量百分比为30～50％，进一步优选为30、35、40、45、50％。其中在SA/PAM单网络微凝胶颗粒与的金属离子交联-SA/PAM双网络微凝胶颗粒的颗粒混合物中，SA/PAM单网络微凝胶颗为40％时所获得的双相凝胶强度最高，适用于高压血流的大出血如动脉处；SA/PAM单网络微凝胶颗为50％时所获得的双相凝胶伸长率较高，适用于大创面出血，如皮肤大面积出血。
上述任一项优选的是，步骤5中，将步骤3和步骤4得到的两种微凝胶颗粒搅拌混合至分散均匀，放入注射器的腔体中，加入去离子水，水化后两种微凝胶总固含量为28-40wt％，推出水凝胶并填充模具，制成双相凝胶，所述双相凝胶可通过注射的方式用于止血。
本发明还提供了上述任一项所述的止血凝胶或上述任一项所述的制备方法在制备止血材料或药物中的应用。
本发明还提供了上述任一项所述的止血凝胶或上述任一项所述的制备方法在动态止血中的应用。
本发明还提供了上述任一项所述的止血凝胶或上述任一项所述的制备方法在制备动态止血材料或药物中的应用。
优选的是，可通过注射的方式进行止血。本发明提供了一种具有“动态止血”作用的强韧可注射水凝胶。
在本发明一项优选的实施方式中，高强度可注射的止血凝胶的制备方法包括以下步骤：
1)SA/PAM单网络母体凝胶制备：
将AAM(6g)、SA(0.6g)与22.5mL去离子水混合，搅拌至单体完全溶解。然后将前体溶液与TEMED(40μL)、APS(10.3mg/ml，564μL)混合，并在16℃下聚合12h。反应结束后，将产物用透析袋在蒸馏水中透析72h，得到SA/PAM母体凝胶。
2)离子交联-SA/PAM双网络母体凝胶制备：
将AAM(6g)、SA(0.6g)与22.5ml去离子水混合，搅拌至单体完全溶解。将前体溶液与TEMED(40μL)、APS(10.3mg/ml，564μL)混合，注入片状模具中(100mm*100mm*3mm)。并在16℃下聚合12h，然后取出片状凝胶，在0.06mol/L多价金属离子盐溶液(BaCl2、CaCl2、ZnCl2、CuSO4、FeC13中的一种)中浸泡3h后取出。将产物用透析袋在0.06mol/L以上同种多价金属离子盐溶液透析24h，得到离子交联-SA/PAM母体凝胶。其中优选使用0.06mol/L FeC13溶液进行离子交联，得到Fe3+-SA/PAM。
3)SA/PAM单网络微凝胶颗粒制备
将步骤1)中SA/PAM凝胶在60℃下烘干48h，干燥得到的SA/PAM粉碎研磨成微小颗粒，使用标准钢筛筛选粒径均一的SA/PAM微凝胶颗粒。
4)离子交联-SA/PAM双网络微凝胶颗粒制备
将步骤2)中离子交联-SA/PAM凝胶在60℃下烘干48h，干燥得到的离子交联-SA/PAM粉碎研磨成微小颗粒，使用标准钢筛筛选粒径均一的离子交联-SA/PAM微凝胶颗粒。
5)注射成型双相凝胶：
将步骤3)和步骤4)中两种微凝胶颗粒按比例搅拌混合至分散均匀，放入注射器的腔体中，加入一定量的去离子水，使其固含量为28wt％，推出水凝胶并填充模具，制成双相凝胶。
本发明所提供的止血凝胶，除了可应用于静态止血，由于其具有的优越性能，也适用于动态止血。本发明所述动态止血是指伤口在活动过程受拉伸或压缩等动态应力环境中仍可持续止血。本发明提供的止血凝胶优选的可作为一种动态止血凝胶使用。本发明通过双网络水凝胶掺杂氢键单网络水凝胶从而制备出满足上述需求(即：要求材料既具备快速止血性，又具有伤口支撑和强度保持等机械特性，以满足在治疗初期迅速止血，同时伤口在活动过程受拉伸或压缩等动态应力环境中仍可持续止血的动态止血要求)的动态止血凝胶，其中氢键交联的半互穿网络水凝胶(即本发明所述SA/PAM单网络水凝胶)具有丰富的氢键作为强大的重组驱动力，驱动力双相水凝胶的形成，离子交联和氢键交联的双网络水凝胶(即本发明所述金属离子交联-SA/PAM双网络水凝胶)具有良好的力学性能，有利于提高凝胶的强度。其特征在于：掺有海藻酸钠的聚丙烯酰胺单网络水凝胶(SA/PAM)与多价金属离子(Ba2+、Ca2+、Zn2+、Cu2+、Fe3+)交联的海藻酸钠/丙烯酰胺双网络水凝胶分别烘干研磨成微凝胶颗粒，将两种颗粒按比例混合水化注射，可原位形成高强度双相水凝胶(DPH)。在两种微凝胶颗粒重组过程中两相之间良好的界面结合，使得水凝胶在机械变形过程中能够有效地传递载荷。得到的DPH可以通过两种颗粒的组分含量进行调节，以满足不同应用场合的强度和韧性要求：其中含有Fe3+-SA/PAM双网络微凝胶的DPH机械强度优异，拉伸强度和模量可达136kPa和251kPa，压缩强度和模量可达1.6MPa(80％应变)和346kPa；对于小鼠股动脉和肝部位的大创口流血均能够在3min内止血。通过将这种止血凝胶注射到不同形状的出血创伤部位进行即时止血，同时在运动受力过程中其较高的拉伸强度和压缩强度可以给予伤口有力支撑进而持续封堵出血，可有效地将继发性出血率降低至0～10％，从而达到动态止血的效果。
本发明SA/PAM单网络凝胶与金属离子交联-SA/PAM双网络微凝胶联用的原理为：在凝胶的形成过程中，双网络的金属离子交联-SA/PAM双网络微凝胶颗粒具有较高的机械强度，但是由于双网络的结构使得水化过程中缺少从颗粒到凝胶的驱动力，因此难以形成完整的凝胶。SA/PAM单网络微凝胶颗粒在水化过程中可形成大量分子间氢键，易于从微凝胶形成完整凝胶，但是形成的凝胶强度较低。将单网络与双网络微凝胶颗粒联用，单网络微凝胶可提供驱动力促进凝胶，双网络微凝胶颗粒可提供强度支撑，并且二者形成双相结构凝胶，在受力作用时可耗散能量，进一步提高凝胶的机械强度。
本发明的有益效果为：
1.本发明制备的止血凝胶具有较高的力学强度，所得以Fe3+-SA/PAM和SA/PAM为母体凝胶制备的双相水凝胶的压缩强度在1.5MPa到1.6MPa(80％应变)范围内，压缩模量可达346kPa，拉伸强度在122kPa到136kPa范围内。该凝胶可以稳定的粘附并支撑伤口，进而达到动态止血的作用。其他金属离子交联的双网络水凝胶获得的双相结构凝胶也具有相当的性能。
2.本发明制备的止血凝胶在两种微凝胶颗粒重组过程中具有良好的界面结合，使得水凝胶在机械变形过程中能够有效地传递载荷。
3.本发明通过对两种微凝胶颗粒的组分含量进行调节，以满足不同应用场合的强度和韧性要求，适用于不同组织动态止血。
4.本发明使用的材料经透析后具有良好的生物相容性，对人体的毒副作用低。
本发明为紧急止血，止血过程伤口护理等过程提供了极大的便利。
附图说明
图1是本发明实施例1制备的单网络凝胶的傅里叶红外光谱图。
图2是本发明实施例2制备的双网络凝胶的傅里叶红外光谱图。
图3是本发明实施例3制备的双相可注射凝胶的傅里叶红外光谱图。
图4是本发明实施例3制备的双相可注射凝胶的拉伸性能曲线。
图5是本发明实施例3制备的双相可注射凝胶的压缩性能曲线。
图6是本发明实施例3制备的双相可注射凝胶的注射过程图，标尺为2cm。
图7是本发明实施例3制备的双相可注射凝胶的伤口止血图，标尺为2cm。
图8是本发明实施例3制备的双向可注射凝胶对运动后的伤口进行反复的挤压和拉伸，标尺为2cm。
具体实施方式
本发明通过以下实施例进行更加清晰、完整的描述，但所描述的实例仅是本发明一部分实施例，并非全部。所述实施例为帮助理解本发明，不应依此来局限本发明的保护范围。
实施例1
SA/PAM单网络水凝胶制备
将AAM(6g)、SA(0.6g)与22.5mL去离子水混合，搅拌至单体完全溶解。然后将前体溶液与TEMED(40μL)、APS(10.3mg/ml，564μL)混合，并在16℃下聚合12h。
实施例2
Fe3+-SA/PAM双网络水凝胶制备：
将AAM(6g)、SA(0.6g)与22.5ml去离子水混合，搅拌至单体完全溶解。将前体溶液与TEMED(40μL)、APS(10.3mg/ml，564μL)混合，注入片状模具中(100mm*100mm*3mm)。并在16℃下聚合12h，然后取出片状凝胶，在0.06mol/L的FeCl3溶液中浸泡3h后取出。
实施例3
注射成型双相凝胶
将实施例1中SA/PAM单网络凝胶产物用透析袋(MWCO：7000)在蒸馏水中透析72h。然后在60℃下烘干48h，干燥得到的SA/PAM粉碎研磨成微小颗粒，使用标准钢筛筛选粒径为120～180μm的SA/PAM微凝胶颗粒。
将实施例2中Fe3+-SA/PAM双网络凝胶用透析袋(MWCO：7000)在0.06mol/L FeCl3溶液中透析24h。然后在60℃下烘干48h，干燥得到的Fe3+-SA/PAM粉碎研磨成微小颗粒，使用标准钢筛筛选粒径为120～180μm的Fe3+-SA/PAM微凝胶颗粒。
将上述两种微凝胶颗粒按比例搅拌混合至分散均匀，放入注射器的腔体中，加入一定量的去离子水，使其固含量为28wt％，推出水凝胶并填充模具，制成双相凝胶(DPH)。
实施例4
傅里叶红外光谱的测试，如图1、2、3所示。
取适量实施例1中SA/PAM单网络凝胶，实施例2中Fe3+-SA/PAM双网络凝胶，实施例3中DPH分别与KBr粉末混合均匀并充分研磨。利用液压式压片机将上述混合物压成薄片后通过傅里叶变换红外光谱仪获得三种样品在4000-400cm-1范围内的红外光谱图。
实施例5
力学性能测试，如图4、5所示。
通过万能力学试验机测试各个重组成胶后水凝胶的拉伸性能。将实施例3中DPH在模具中制成长3.5mm，宽10mm，厚3mm的拉伸样条。将样条放置在样品台上进行测试，直至样条断裂为止，并设定拉伸速度为10mm/min。将实施例3中DPH在模具中制成直径8mm，高10mm的柱状压缩样条将重组水凝胶样条置于万能力学试验机上，压缩至应变为80％，其中压缩速度为5mm/min。
实施例6
可注射性能测试，如图6所示。填充的是伤口。
称取适量实施例3中SA/PAM微凝胶颗粒和，Fe3+-SA/PAM微凝胶颗粒，放入注射器的腔体中，加入一定量的去离子水，使其固含量为28wt％，注射器的针头型号为16～23G，可进一步优选为18G，推出水凝胶并填充伤口，与此同时拍照记录其可注射性。
实施例7
止血性能测试，如图7、8所示。
每只大鼠被注射麻醉剂，麻醉，然后固定在手术台上。用碘和酒精棉球消毒后，沿肩胛骨区切开一个长约2厘米、深约0.5厘米的伤口，立即将DPH注射到创面，轻轻压平。等待小鼠醒来后，将其置于笼子里跑30圈，每隔10圈记录拍摄伤口部位状况。小鼠跑完30圈后对伤口部位进行挤压和拉伸，发现水凝胶不会被破坏。
实施例8
SA/PAM单网络水凝胶制备
将AAM(6g)、SA(0.6g)与22.5mL去离子水混合，搅拌至单体完全溶解。然后将前体溶液与TEMED(40μL)、APS(10.3mg/ml，564μL)混合，并在16℃下聚合12h。
Ba2+-SA/PAM双网络水凝胶制备：
将AAM(6g)、SA(0.6g)与22.5ml去离子水混合，搅拌至单体完全溶解。将前体溶液与TEMED(40μL)、APS(10.3mg/ml，564μL)混合，注入片状模具中(100mm*100mm*3mm)。并在16℃下聚合12h，然后取出片状凝胶，在0.06mol/L的BaCl2溶液中浸泡3h后取出。
注射成型双相凝胶
将实施例1中SA/PAM凝胶产物用透析袋(MWCO：7000)在蒸馏水中透析72h。然后在60℃下烘干48h，干燥得到的SA/PAM粉碎研磨成微小颗粒，使用标准钢筛筛选粒径为120～180μm的SA/PAM微凝胶颗粒。将实施例2中Ba2+-SA/PAM凝胶用透析袋(MWCO：7000)在0.06mol/L BaCl2溶液中透析24h。然后在60℃下烘干48h，干燥得到的Ba2+-SA/PAM粉碎研磨成微小颗粒，使用标准钢筛筛选粒径为120～180μm的Ba 2+-SA/PAM微凝胶颗粒。将上述两种微凝胶颗粒按比例搅拌混合至分散均匀，放入注射器的腔体中，加入一定量的去离子水，使其固含量为28wt％，推出水凝胶并填充模具，制成双相凝胶(DPH)。
实施例9
SA/PAM单网络母体凝胶制备
将AAM(6g)、SA(0.6g)与22.5mL去离子水混合，搅拌至单体完全溶解。然后将前体溶液与TEMED(40μL)、APS(10.3mg/ml，564μL)混合，并在16℃下聚合12h。
Zn2+-SA/PAM双网络母体凝胶制备：
将AAM(6g)、SA(0.6g)与22.5ml去离子水混合，搅拌至单体完全溶解。将前体溶液与TEMED(40μL)、APS(10.3mg/ml，564μL)混合，注入片状模具中(100mm*100mm*3mm)。并在16℃下聚合12h，然后取出片状凝胶，在0.06mol/L的ZnCl2溶液中浸泡3h后取出。
注射成型双相凝胶
将实施例1中SA/PAM凝胶产物用透析袋(MWCO：7000)在蒸馏水中透析72h。然后在60℃下烘干48h，干燥得到的SA/PAM粉碎研磨成微小颗粒，使用标准钢筛筛选粒径为120～180μm的SA/PAM微凝胶颗粒。将实施例2中Zn2+-SA/PAM凝胶用透析袋(MWCO：7000)在0.06mol/L ZnCl2溶液中透析24h。然后在60℃下烘干48h，干燥得到的Zn2+-SA/PAM粉碎研磨成微小颗粒，使用标准钢筛筛选粒径为120～180μm的Zn 2+-SA/PAM微凝胶颗粒。将上述两种微凝胶颗粒按比例搅拌混合至分散均匀，放入注射器的腔体中，加入一定量的去离子水，使其固含量为28wt％，推出水凝胶并填充模具，制成双相凝胶(DPH)。
实施例10
SA/PAM单网络母体凝胶制备
将AAM(6g)、SA(0.6g)与22.5mL去离子水混合，搅拌至单体完全溶解。然后将前体溶液与TEMED(40μL)、APS(10.3mg/ml，564μL)混合，并在16℃下聚合12h。
Ca2+-SA/PAM双网络母体凝胶制备：
将AAM(6g)、SA(0.6g)与22.5ml去离子水混合，搅拌至单体完全溶解。将前体溶液与TEMED(40μL)、APS(10.3mg/ml，564μL)混合，注入片状模具中(100mm*100mm*3mm)。并在16℃下聚合12h，然后取出片状凝胶，在0.06mol/L的CaCl2溶液中浸泡3h后取出。
注射成型双相凝胶
将实施例1中SA/PAM凝胶产物用透析袋(MWCO：7000)在蒸馏水中透析72h。然后在60℃下烘干48h，干燥得到的SA/PAM粉碎研磨成微小颗粒，使用标准钢筛筛选粒径为120～180μm的SA/PAM微凝胶颗粒。将实施例2中Ca2+-SA/PAM凝胶用透析袋(MWCO：7000)在0.06mol/L CaCl2溶液中透析24h。然后在60℃下烘干48h，干燥得到的Ca2+-SA/PAM粉碎研磨成微小颗粒，使用标准钢筛筛选粒径为120～180μm的Ca 2+-SA/PAM微凝胶颗粒。将上述两种微凝胶颗粒按比例搅拌混合至分散均匀，放入注射器的腔体中，加入一定量的去离子水，使其固含量为28wt％，推出水凝胶并填充模具，制成双相凝胶(DPH)。
实施例11
SA/PAM单网络母体凝胶制备
将AAM(6g)、SA(0.6g)与22.5mL去离子水混合，搅拌至单体完全溶解。然后将前体溶液与TEMED(40μL)、APS(10.3mg/ml，564μL)混合，并在16℃下聚合12h。
Cu2+-SA/PAM双网络母体凝胶制备：
将AAM(6g)、SA(0.6g)与22.5ml去离子水混合，搅拌至单体完全溶解。将前体溶液与TEMED(40μL)、APS(10.3mg/ml，564μL)混合，注入片状模具中(100mm*100mm*3mm)。并在16℃下聚合12h，然后取出片状凝胶，在0.06mol/L的CuSO4溶液中浸泡3h后取出。
注射成型双相凝胶
将实施例1中SA/PAM凝胶产物用透析袋(MWCO：7000)在蒸馏水中透析72h。然后在60℃下烘干48h，干燥得到的SA/PAM粉碎研磨成微小颗粒，使用标准钢筛筛选粒径为120～180μm的SA/PAM微凝胶颗粒。将实施例2中Cu2+-SA/PAM凝胶用透析袋(MWCO：7000)在0.06mol/L CuSO4溶液中透析24h。然后在60℃下烘干48h，干燥得到的Cu2+-SA/PAM粉碎研磨成微小颗粒，使用标准钢筛筛选粒径为120～180μm的Cu 2+-SA/PAM微凝胶颗粒。将上述两种微凝胶颗粒按比例搅拌混合至分散均匀，放入注射器的腔体中，加入一定量的去离子水，使其固含量为28wt％，推出水凝胶并填充模具，制成双相凝胶(DPH)。
实施例8-11得到的止血凝胶与实施例3得到的止血凝胶具有相同的技术效果。
实施例12
在SA/PAM单网络微凝胶颗粒与的金属离子交联-SA/PAM双网络微凝胶颗粒的颗粒混合物中，SA/PAM单网络微凝胶颗为40％。实施例12所获得的双相凝胶强度最高，适用于高压血流的大出血如动脉处。
实施例13
在SA/PAM单网络微凝胶颗粒与的金属离子交联-SA/PAM双网络微凝胶颗粒的颗粒混合物中，SA/PAM单网络微凝胶颗为50％，实施例13所获得的双相凝胶伸长率较高，适用于大创面出血，如皮肤大面积出血。
Claims (12)
1.一种止血凝胶，制备原料包括丙烯酰胺和海藻酸钠，其特征在于，所述止血凝胶包括掺有海藻酸钠的聚丙烯酰胺单网络水凝胶和金属离子交联的海藻酸钠/丙烯酰胺双网络水凝胶，所述止血凝胶的制备方法包括以下步骤：步骤1：制备掺有海藻酸钠的聚丙烯酰胺单网络水凝胶，即SA/PAM单网络水凝胶；步骤2：制备金属离子交联的海藻酸钠/丙烯酰胺双网络水凝胶，即金属离子交联-SA/PAM双网络水凝胶；步骤3：将步骤1得到的SA/PAM单网络水凝胶烘干干燥、粉碎研磨，筛选得到粒径均一的SA/PAM单网络微凝胶颗粒；步骤4：将步骤2得到的金属离子交联-SA/PAM双网络水凝胶烘干干燥、粉碎研磨，筛选得到粒径均一的金属离子交联-SA/PAM双网络微凝胶颗粒；步骤5：将步骤3和步骤4中两种微凝胶颗粒搅拌混合至分散均匀，加入去离子水，填充模具制成双相凝胶。
2.如权利要求1所述的止血凝胶，其特征在于，所述金属离子包括Fe3+、Ba2+、Ca2+、Zn2+、Cu2+中的至少一种。
3.一种止血凝胶的制备方法，用于制备权利要求1或2所述的止血凝胶，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：制备掺有海藻酸钠的聚丙烯酰胺单网络水凝胶，即SA/PAM单网络水凝胶；
步骤2：制备金属离子交联的海藻酸钠/丙烯酰胺双网络水凝胶，即金属离子交联-SA/PAM双网络水凝胶；
步骤3：SA/PAM单网络微凝胶颗粒制备；
步骤4：金属离子交联-SA/PAM双网络微凝胶颗粒制备。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述方法还包括步骤5：将步骤3和步骤4中两种微凝胶颗粒搅拌混合至分散均匀，加入去离子水，填充模具制成双相凝胶。
5.如权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述SA/PAM单网络水凝胶的制备包括以下步骤：
步骤a：将丙烯酰胺AAM和海藻酸钠SA与去离子水混合，搅拌至单体完全溶解，得到第一前体溶液；
步骤b：将步骤a得到的第一前体溶液与四甲基乙二胺TEMED、过硫酸铵APS混合，聚合；
步骤c：反应结束后，将步骤b得到的产物透析，得到SA/PAM母体凝胶。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，
步骤a中， AAM：SA质量比为10：1，所述第一前体溶液中AAM与去离子水的质量体积AAM：H2O为6g：22.5mL；
步骤b中，TEMED的相对于步骤a中AAM的添加量为AAM：TEMED为6g：40μL，APS相对于步骤a中AAM的添加量为AAM：APS为6g：5.81mg，聚合条件为16℃下聚合12 h；
步骤c中，反应结束后，将产物用透析袋在蒸馏水中透析72 h。
7.如权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，步骤2中所述金属离子交联-SA/PAM双网络水凝胶的制备方法包括以下步骤：
步骤d: 将AAM和SA与去离子水混合，搅拌至单体完全溶解，得到第二前体溶液；
步骤e：将步骤d得到的第二前体溶液与TEMED、APS混合，注入模具聚合；
步骤f：将步骤e得到的凝胶在金属盐离子溶液中浸泡；所述金属离子为Ba2+、Ca2+、Zn2+、Cu2+或Fe3+中的至少一种；
步骤g：将步骤f得到的产物进行透析，得到金属离子交联-SA/PAM水凝胶。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，
步骤d中，AAM：SA质量比为10：1，所述第二前体溶液中AAM与去离子水的质量体积比AAM：H2O为6g：22.5mL；
步骤e中，TEMED的相对于步骤d中AAM的添加量为AAM：TEMED为6g：40μL，APS相对于步骤d中AAM的添加量为AAM：APS为6g：5.81mg，所述模具为片状， 16℃下聚合12 h，得到片状凝胶；
步骤f中，步骤而得到的凝胶在0.06 mol/L多价金属离子盐溶液中浸泡3 h后取出；
步骤g中，将步骤f得到的产物用透析袋在0.06 mol/L所述多价金属离子盐溶液透析24h，得到金属离子交联-SA/PAM水凝胶。
9.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，
步骤3中，将步骤1得到的SA/PAM单网络水凝胶烘干干燥、粉碎研磨，筛选得到粒径均一的SA/PAM单网络微凝胶颗粒；
步骤4中，将步骤2得到的金属离子交联-SA/PAM双网络水凝胶烘干干燥、粉碎研磨，筛选得到粒径均一的金属离子交联-SA/PAM双网络微凝胶颗粒；
步骤5中，将步骤3和步骤4得到的两种微凝胶颗粒搅拌混合至分散均匀，放入注射器的腔体中，加入去离子水，水化后两种微凝胶的总固含量为28～40 wt%，推出水凝胶并填充模具，制成双相凝胶。
10.权利要求1或2所述的止血凝胶或权利要求3-9任一项所述的制备方法制备得到的止血凝胶在制备止血材料或药物中的应用。
11.如权利要求10所述的应用，其特征在于，掺有海藻酸钠的聚丙烯酰胺单网络水凝胶和金属离子交联的海藻酸钠/丙烯酰胺双网络水凝胶分别制备成微凝胶颗粒，两种微凝胶颗粒混合后，作用于出血部位。
12.如权利要求10所述的应用，其特征在于，掺有海藻酸钠的聚丙烯酰胺单网络水凝胶和金属离子交联的海藻酸钠/丙烯酰胺双网络水凝胶分别制备成微凝胶颗粒，两种微凝胶颗粒混合后放入注射器的腔体中，加入去离子水形成双相水凝胶，作用于出血部位。
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