CN114437373B - 一种氨基酸复合自由基聚合型水凝胶及其制备方法和用途 - Google Patents

一种氨基酸复合自由基聚合型水凝胶及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了氨基酸作为促凝胶剂的用途，以及复合了氨基酸的水凝胶。本发明采用氨基酸与水凝胶复合，显著缩短了水凝胶的固化成胶时间，制得的复合水凝胶具有优异的力学性能、耐疲劳性能和溶胀行为，具有可注射性，适于作为可注射水凝胶模板，在柔性电子器件、人工肌肉或组织工程支架材料中有广阔应用前景。

Description

一种氨基酸复合自由基聚合型水凝胶及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于复合水凝胶领域，具体涉及一种氨基酸复合自由基聚合型水凝胶及其制备方法和用途。
背景技术
水凝胶是以水或者生物体液为介质，在溶胀时能够保持一定的水分，而不被溶解的一类交联高分子材料，通常具有良好的物理化学性质，质地柔软，能保持一定的形状，可吸收大量的水，具有较好的生物相容性，在药物控释载体、生物粘附材料、组织工程支架等生物医用材料领域具有广阔应用前景。
原位可注射水凝胶是一种新型的水凝胶体系，通过注射的方法将尚具有流动性的水凝胶前驱体注入所需部位，然后在一定条件下和时间内快速形成固态凝胶，从而起到机械支撑作用，或通过载药实现局部的药物缓释，亦或是作为组织工程支架为细胞生长、组织修复提供适宜环境；相比于预成型的水凝胶载体或支架，创伤更小，得益于其流动性，可以快速准确地充满形状不规则的缺损空腔，因此获得了越来越多的关注。
烯类单体聚合制备的水凝胶制备简单，使用安全，是一种在生物医学领域广泛使用的人工合成水凝胶。其中最为经典的聚丙烯酰胺类水凝胶由丙烯酰胺单体与交联剂(如N,N-亚甲基双丙烯酰胺)在引发剂作用下发生光引发或化学引发聚合交联，形成可吸水溶胀而不溶解的三维网络结构而成。早在1990年出版的《化工百科全书》中就对聚丙烯酰胺水凝胶作为药物/酶控释材料、人工器官材料、生物医用材料的应用进行了描述。然而，烯类单体聚合制备水凝胶的固化成胶的过程较为缓慢，例如目前报道的诸多聚丙烯酰胺水凝胶在过硫酸铵引发剂、N,N,N’,N’-四甲基乙二胺助剂的作用下，在室温甚至加热条件下形成凝胶的时间高达24h及以上([1]周庆翰,徐丹萍,李志年.聚丙烯酰胺水凝胶的制备及pH敏感性的研究[J].西南民族大学学报：自然科学版,2013,39(5):4；[2]何银亭,詹秀环,姚新建.聚丙烯酰胺水凝胶的制备及性能研究[J].河北化工,2010,33(09):28-29.)，导致这类安全、方便、适于作为医用材料的水凝胶只能预成型使用，难以满足在较短时间内形成凝胶的可注射水凝胶的要求。
若能通过一种简单的方法，加快烯类单体水凝胶的固化时间，使其适于作为原位可注射水凝胶的模板材料，进而包载药物、活性成分等应用于原位注射，将进一步拓宽聚丙烯酰胺水凝胶的使用范围，具有推广应用价值。
发明内容
本发明的目的在于提供一种氨基酸复合的水凝胶，可实现数分钟内的快速固化成胶。
本发明提供了氨基酸作为水凝胶的促凝胶剂的用途。
进一步地，上述氨基酸是亲水性氨基酸，优选为L-丝氨酸、丙氨酸、苏氨酸或脯氨酸，更优选为L-丝氨酸。
进一步地，所述水凝胶是烯类单体交联而成的水凝胶。
本发明还提供了一种复合水凝胶前驱体，其特征在于，它含有烯类单体、交联剂、氨基酸和水。
进一步地，上述氨基酸是亲水性氨基酸，优选为L-丝氨酸、丙氨酸、苏氨酸或脯氨酸，更优选为L-丝氨酸。
进一步地，上述单体是烯类单体，所述交联剂是多烯基化合物。
更进一步地，上述烯类单体是丙烯酰胺、N,N-二甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酸羟乙酯和/或聚乙二醇二丙烯酸酯；和/或所述交联剂是N,N-亚甲基双丙烯酰胺。
进一步地，上述单体浓度为1～7mol/L，交联剂浓度为0.5～2.5mol/L，氨基酸浓度为0.3～2mol/L，余量为水；
优选地，单体浓度为1.18～6.55mol/L，交联剂浓度为0.65～2mol/L，氨基酸浓度为0.4～1.27mol/L，余量为水。
进一步，上述的复合水凝胶前驱体，还含有引发剂和/或催化剂；所述引发剂浓度为2～10mmol/L，所述催化剂浓度为2～12mmol/L；
优选的，所述引发剂浓度为3～9.9mmol/L，所述催化剂浓度为3～11.11mmol/L。
更进一步地，上述引发剂是过硫酸钾，引发剂是四甲基乙二胺。
本发明还提供了一种复合水凝胶，它由上述的水凝胶前驱体固化反应而成，优选地，所述固化反应条件是20～30℃静置反应。
本发明还提供了上述复合水凝胶在柔性电子器件、人工肌肉或组织工程支架材料中的用途。
本发明方法通过在水凝胶体系中复合水溶性氨基酸，显著缩短了水凝胶的固化成胶时间，制得的复合水凝胶具有优异的力学性能和溶胀行为，适于作为可注射水凝胶模板，在柔性电子器件、人工肌肉或组织工程支架材料中有广阔应用前景。
本发明术语解释：
“促凝胶剂”：指能够缩短水凝胶前驱体(液态)固化形成水凝胶(固态)的时间的物质。
“亲水性氨基酸”：指常温常压下可溶于水的氨基酸，通常指极性氨基酸如：苏氨酸(Thr)、丝氨酸(Ser)、半胱氨酸(Cys)、天冬酰胺(Asn)、谷氨酰胺(Gln)、酪氨酸(Tyr)、赖氨酸(Lys)、精氨酸(Arg)、组氨酸(His)、天冬氨酸(Asp)、谷氨酸(Glu)。
“烯类单体”：指含有至少一个烯基的化合物或聚合物。
“多烯基化合物”：指含有至少两个烯基的化合物。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为不同丝氨酸含量的聚丙烯酰胺/丝氨酸水凝胶的固化成胶时间。
图2为实施例1制备的聚丙烯酰胺/丝氨酸水凝胶、实施例5制备的聚丙烯酰胺/丙氨酸水凝胶、实施例6制备的聚丙烯酰胺/苏氨酸水凝胶、实施例7制备的聚丙烯酰胺/脯氨酸水凝胶的固化成胶时间。
图3为实施例8～11和对比例2～5的水凝胶的成胶时间对比；(A)实施例8与对比例2；(B)实施例9与对比例3；(C)实施例10与对比例4；(D)实施例11与对比例5。
图4为不同丝氨酸含量的聚丙烯酰胺/丝氨酸水凝胶的力学性能测试结果(A)拉伸性能；(B)压缩性能；(C)宏观变形照片。
图5为实施例8～11和对比例2～5的水凝胶的力学性能测试结果对比；(A)实施例8与对比例2；(B)实施例9与对比例3；(C)实施例10与对比例4；(D)实施例11与对比例5。
图6为不同丝氨酸含量的聚丙烯酰胺/丝氨酸水凝胶的溶胀性能测试结果。
图7为实施例1制备的聚丙烯酰胺/丝氨酸水凝胶的抗疲劳测试结果。
图8为实施例1制备的聚丙烯酰胺/丝氨酸水凝胶的拉伸循环测试结果(A)不同应变下拉伸循环；(B)同一应变(1200％)下拉伸循环3次；(C)同一应变(1000％)下拉伸循环20次。
图9为实施例1制备的聚丙烯酰胺/丝氨酸水凝胶的原位凝胶和可注射性能表征。
具体实施方式
本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。
实施例1、本发明聚丙烯酰胺/丝氨酸复合水凝胶的制备
将丙烯酰胺(AM)、N,N-亚甲基双丙烯酰胺(MBA)、L-丝氨酸溶于去离子水中形成均匀的溶液，其中AM浓度为4mol/L、MBA浓度为0.65mmol/L、L-丝氨酸浓度为0.4mol/L；接着将溶液在磁力搅拌器上搅拌2min，除氧15min后，加入引发剂3mmol/L的过硫酸钾、催化剂3mmol/L四甲基乙二胺，搅拌1min后，倒入模具中，反应120s可制备得到水凝胶。
实施例2、本发明聚丙烯酰胺/丝氨酸复合水凝胶的制备
将实施例1中L-丝氨酸用量提高到0.8mol/L，其余与实施例1相同，反应80s即可制得水凝胶。
实施例3、本发明聚丙烯酰胺/丝氨酸复合水凝胶的制备
将实施例1中L-丝氨酸用量提高到1.2mol/L，其余与实施例1相同，反应200s即可制得水凝胶。
实施例4、本发明聚丙烯酰胺/丝氨酸复合水凝胶的制备
将实施例1中L-丝氨酸用量提高到1.6mol/L，其余与实施例1相同，反应240s即可制得水凝胶。
实施例5、本发明聚丙烯酰胺/丙氨酸复合水凝胶的制备
将实施例1中L-丝氨酸替换为丙氨酸，其余与实施例1相同。
实施例6、本发明聚丙烯酰胺/苏氨酸复合水凝胶的制备
将实施例1中L-丝氨酸替换为苏氨酸，其余与实施例1相同。
实施例7、本发明聚丙烯酰胺/脯氨酸复合水凝胶的制备
将实施例1中L-丝氨酸替换为脯氨酸，其余与实施例1相同。
实施例8、本发明聚乙二醇二丙烯酸酯/丝氨酸复合水凝胶的制备
将聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA)、MBA、L-丝氨酸溶于去离子水中形成均匀的溶液，其中PEGDA浓度为1.18mol/L、MBA浓度为2mmol/L、L-丝氨酸浓度为1.27mol/L；接着将溶液在磁力搅拌器上搅拌5min，除氧15min后，加入引发剂9.9mmol/L的过硫酸钾、11.11mmol/L四甲基乙二胺，搅拌1min后，倒入模具中，反应1.5min即可制备得到水凝胶。
实施例9、本发明聚N,N-二甲基丙烯酰胺/丝氨酸复合水凝胶的制备
将DMAA、MBA、L-丝氨酸溶于去离子水中形成均匀的溶液，其中DMAA浓度为3.23mol/L、MBA浓度为1.30mmol/L、L-丝氨酸浓度为0.76mol/L；接着将溶液在磁力搅拌器上搅拌2min，除氧15min后，加入引发剂5.92mmol/L的过硫酸钾、6.67mmol/L四甲基乙二胺，搅拌1min后，倒入模具中，反应10min即可制备得到水凝胶。
实施例10、本发明聚丙烯酰胺-N,N-二甲基丙烯酰胺/丝氨酸复合水凝胶的制备
将AM、DMAA、MBA、L-丝氨酸溶于去离子水中形成均匀的溶液，其中AM浓度为4.69mol/L、DMAA浓度为1mol/L、MBA浓度为1.08mmol/L、L-丝氨酸浓度为0.63mol/L；接着将溶液在磁力搅拌器上搅拌2min，除氧15min后，加入引发剂4.93mmol/L的过硫酸钾、5.56mmol/L四甲基乙二胺，搅拌1min后，倒入模具中，反应5min即可制备得到水凝胶。
实施例11、本发明聚丙烯酰胺-甲基丙烯酸羟乙酯/丝氨酸复合水凝胶的制备
将AM、HEMA、MBA、L-丝氨酸溶于去离子水中形成均匀的溶液，其中AM浓度为5.63mol/L、HEMA浓度为0.92mol/L、MBA浓度为1.30mmol/L、L-丝氨酸浓度为0.76mol/L；接着将溶液在磁力搅拌器上搅拌2min，除氧15min后，加入引发剂5.92mmol/L的过硫酸钾、6.67mmol/L四甲基乙二胺，搅拌1min后，倒入模具中，反应25min即可制备得到水凝胶。
对比例1、聚乙二醇二丙烯酸酯水凝胶的制备
不添加丝氨酸，其余步骤同实施例8，制备得到纯聚乙二醇二丙烯酸酯水凝胶。
对比例2、聚N,N-二甲基丙烯酰胺水凝胶的制备
不添加丝氨酸，其余步骤同实施例9，制备得到纯N,N-二甲基丙烯酰胺水凝胶。
对比例3、聚丙烯酰胺-N,N-二甲基丙烯酰胺水凝胶的制备
不添加丝氨酸，其余步骤同实施例10，制备得到纯聚丙烯酰胺-N,N-二甲基丙烯酰胺水凝胶。
对比例4、聚丙烯酰胺-甲基丙烯酸羟乙酯水凝胶的制备
不添加丝氨酸，其余步骤同实施例11，制备得到纯聚丙烯酰胺-甲基丙烯酸羟乙酯水凝胶。
以下通过实验例证明本发明的有益效果。
实验例1、不同聚丙烯酰胺/氨基酸水凝胶的成胶时间比较
1、实验方法
以管倾斜(管倒置)法确认实施例1～11和对比例1～5的凝胶的成胶时间，进行比较。
2、实验结果
如图1、图2所示。可以看出，不含有氨基酸的纯丙烯酰胺水凝胶在90min后仍未固化成胶，而加入了氨基酸的复合水凝胶的固化成胶时间显著缩短，不超过5min即可形成凝胶。其中，复合有L-丝氨酸的聚丙烯酰胺水性胶成胶时间最短，又以实施例2的5g L-丝氨酸添加量最优，室温下仅需80s即可形成凝胶。
如图3所示，可以看出，除了聚丙烯酰胺体系外，对于其他凝胶体系，L-丝氨酸的添加同样可以显著提升形成凝胶的时间。
因此，氨基酸可以作为促进凝胶固化的促凝胶剂使用。本发明添加了氨基酸的复合水凝胶大大缩短了凝胶形成时间，适于作为可注射水凝胶模板使用。
实验例2、本发明复合L-丝氨酸的水凝胶的力学性能
1、实验方法
将实施例1～4、实施例8～11和对比例1～5制备的水凝胶裁剪成待测样条，以100mm/min的拉伸速率进行拉伸性能测试，以5mm/min的压缩速率进行压缩性能测试。
2、实验结果
如图4A、4B所示，可见，本发明制备的丙烯酰胺类复合水凝胶压缩性能与拉伸性能比未复合氨基酸的纯聚丙烯酰胺水凝胶的力学性能有显著提升，尤其是实施例2的5g L-丝氨酸添加量的聚丙烯酰胺/丝氨酸复合水凝胶具有最优的力学性能。从图4C可以看出，本发明水凝胶可以轻松进行打结、弯曲和拉伸延展，耐切割，不易出现破损和结构破坏。
如图5所示，添加了L-丝氨酸的PEGDA水凝胶、DMAA水凝胶、AM-HEMA水凝胶、AM-DMAA水凝胶的强度和韧性均获得了提高，即力学性能获得了显著提升。
因此，本发明制备的复合水凝胶力学性能优异，适于作为可注射的载体材料、组织工程支架材料等生物医用材料应用。
实验例3、不同聚浓度L-丝氨酸含量的聚丙烯酰胺/丝氨酸水凝胶的溶胀性能
1、实验方法
首先将凝胶样品在真空烘箱中干燥至恒重，然后将这些凝胶置于室温下溶胀在过量的蒸馏水中。溶胀比(SR)由以下公式确定：SR＝(Mt-M0)/M0，
其中M0是完全干燥的水凝胶的重量，Mt是溶胀时间为t时溶胀的水凝胶的相应重量，Meq是完全溶胀的水凝胶的重量。每个样品测试3次并取平均值。
2、实验结果
如图6所示，可以看出，复合了L-丝氨酸的聚丙烯酰胺/丝氨酸水凝胶吸水溶胀性能比纯聚丙烯酰胺水凝胶有一定程度降低，说明丝氨酸羟基、氨基、羧基可以与凝胶基体之间形成氢键作用，使得交联密度提升，溶胀度略有下降，但其仍具有较好的亲水性，可以保证良好的生物相容性。
实验例4、聚丙烯酰胺/丝氨酸水凝胶的循环压缩和循环拉伸性能
1、实验方法
使用实施例1制备的水凝胶进行测试。循环拉伸测试方法：为了进行拉伸实验，将水凝胶样品裁成哑铃型，其标距长度为20mm，宽度为4mm，厚度为1mm。以100mm/min的应变速率拉伸至样品断裂，记录样品的应力-应变曲线。为了考察凝胶耗散能量的能力，进行不同最大应变(ε＝500％、ε＝1000％、ε＝1500％、ε＝2000％)的循环拉伸加载-卸载测试，从加载-卸载循环曲线之间的面积计算出每个循环产生的耗散能。第二种是在固定应变为1000％时，进行20次循环拉伸加载-卸载测试。
循环压缩测试方法：为了进行压缩试验，水凝胶样品切成高度为20-23mm，直径为19mm的圆柱状，将样品以5mm/min的速度压缩至80％的最大应变。为了研究凝胶的耐疲劳性能，采用两种循环压缩测试方法对样品进行测试。第一种方法是以最大应变为80％进行循环压缩加载-卸载测试，测试速度为5mm/min；另一种方法以最大应变为60％进行超过1000次的循环压缩加载-卸载测试，测试速度为100mm/min。
2、实验结果
如图7所示，可以看出，本发明聚丙烯酰胺/丝氨酸水凝胶循环压缩1000次也未出现明显的破坏和力学性能降低，展现出优异的耐疲劳性能。
如图8所示，可以看出，由于氢键的作用，水凝胶具有低滞后、高韧性和抗疲劳性的优点，有望应用于柔性传感器。
实验例5、聚丙烯酰胺/丝氨酸水凝胶的可注射性能
1、实验方法
将实施例1制备得到的聚丙烯酰胺/丝氨酸水凝胶注射到不同形状的模具中，或直接注射为任意形状。
2、实验结果
如图9所示，可以证明本发明复合水凝胶可以原位形成凝胶，可适应不同的空腔结构，具有作为可注射水凝胶模板的价值。
综上，本发明提供了一种氨基酸复合的水凝胶，显著缩短了水凝胶的固化成胶时间，制得的复合水凝胶具有优异的力学性能、耐疲劳性能和溶胀行为，具有可注射性，适于作为可注射水凝胶模板，在柔性电子器件、人工肌肉或组织工程支架材料中有广阔应用前景。

Claims (9)

1.氨基酸作为水凝胶的促凝胶剂的用途，所述水凝胶是烯类单体交联而成的水凝胶，其前驱体含有烯类单体、交联剂、氨基酸和水；
所述氨基酸是L-丝氨酸、丙氨酸、苏氨酸或脯氨酸；
所述烯类单体是丙烯酰胺、N,N-二甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酸羟乙酯和/或聚乙二醇二丙烯酸酯；所述交联剂是N,N-亚甲基双丙烯酰胺；
所述单体浓度为1~7mol/L，交联剂浓度为0.5~2.5mol/L，氨基酸浓度为0.3~2mol/L，余量为水；
所述前驱体还含有引发剂和/或催化剂；所述引发剂浓度为2~10mmol/L；所述催化剂浓度为2~12mmol/L。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述氨基酸是L-丝氨酸。
3.一种复合水凝胶前驱体，其特征在于，它含有烯类单体、交联剂、氨基酸和水；
所述氨基酸是L-丝氨酸、丙氨酸、苏氨酸或脯氨酸；
所述烯类单体是丙烯酰胺、N,N-二甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酸羟乙酯和/或聚乙二醇二丙烯酸酯；所述交联剂是N,N-亚甲基双丙烯酰胺；
所述单体浓度为1~7mol/L，交联剂浓度为0.5~2.5mol/L，氨基酸浓度为0.3~2mol/L，余量为水；
所述水凝胶前驱体还含有引发剂和/或催化剂；所述引发剂浓度为2~10mmol/L；所述催化剂浓度为2~12mmol/L。
4.如权利要求3所述的水凝胶前驱体，其特征在于，所述氨基酸是L-丝氨酸。
5.如权利要求3所述的水凝胶前驱体，其特征在于，所述单体浓度为1.18~6.55mol/L，交联剂浓度为0.65~2mol/L，氨基酸浓度为0.4~1.27mol/L，余量为水。
6.如权利要求3所述的复合水凝胶前驱体，其特征在于，所述引发剂浓度为3~9.9mmol/L；所述催化剂浓度为3~11.11mmol/L。
7.一种复合水凝胶，其特性在于，它由权利要求3~5任一项所述的水凝胶前驱体固化反应而成。
8.权利要求7所述的复合水凝胶，其特征在于：所述固化反应条件是20~30℃静置反应。
9.权利要求7所述的复合水凝胶在柔性电子器件、人工肌肉或组织工程支架材料中的用途。
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