CN102911493A - 可生物降解的医用水凝胶及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
可生物降解的医用水凝胶及其制备方法与应用。本发明公开了一种原位交联成型的可生物降解的医用水凝胶。该水凝胶成凝胶时间小于20秒，溶胀率为0-600％，破裂强度不小于50mmHg，开始降解时间为3-40天，降解时间为7-180天。制备该水凝胶的原料包括复合的含有亲核官能团的第一组分和含有亲电官能团的第二组分，两种组分经混合工具物理混合后共价交联形成水凝胶。本发明水凝胶的物理性能、生物降解性能可以通过改变第一组分或第二组分的复合成分的比例进行调节，水凝胶的性能可控、操作简单，可用于不同部位的生物体环境。
Description
技术领域
本发明属于可生物降解高分子材料领域，特别是涉及一种原位交联成型、可生物降解的医用水凝胶及其制备方法与应用。
背景技术
水凝胶作为一种生物相容性材料，在医学上主要用于手术后防粘连、止血剂、填补缺损组织、防止组织液渗漏、缓释药物等。水凝胶的种类较多，例如温敏凝胶，主要是在体温下生成凝胶，低于体温一定温度下，凝胶转变为流体；光敏凝胶，主要是在可见光或紫外光短时间照射下，交联聚合形成凝胶。
医学上常用的水凝胶多为丙烯酰胺类产品，但此类产品多有单体残留，除掉残留单体非常困难，由于此类产品基本不可生物降解，因此只能用于长时间填充材料。
现常用的可生物降解水凝胶多数为天然材料，例如的可吸收性明胶（Pharmacia&Upjohn,Kalamazoo，MI）以及纤维蛋白密封剂等，此类物质因从人或动物（猪或牛）体内提取，有动物源性，存在潜在动物疾病（如疯牛病）传播的风险。
现市售使用全合成可生物降解材料的水凝胶主要有
（Angiotech医药品公司）和
（Confluent手术器械公司）的产品，该类产品通常为双组分，包括亲电组分和亲核组分，使用时将两种组分混合，但此两种产品均采用单一亲电组分和单一亲核组分；其它已知的水凝胶包括，例如在专利文献US 6,656,200、US 5,874,500、US 5,543,441、US 5,514,379、US 5,410,016、US 5,324,775、US 5,752,974、US5,550,187中公开的水凝胶，这些水凝胶也均采用单一亲电和单一亲核组分。
由于这些水凝胶的亲电组分和亲核组分的成分均为单一的，在水凝胶的某些性能上存在局限，如单以三赖氨酸（Tri-lys）为亲核组分时，所成的水凝胶其降解时间较慢，成凝胶速度也慢，同样单以聚乙烯亚胺（PEI）为亲核组分时，所成的水凝胶其成凝胶速度快，降解时间也较快。因此，单一亲核或亲电组分水凝胶产品不能满足不同物理性能如成胶速度和降解时间的要求，有必要进行改进。
发明内容
本发明的目的是提供一种全合成、无潜在动物源性的原位交联成型、可生物降解的以及物理性质和降解性能可调的医用水凝胶。
本发明所提供的医用水凝胶，其制备原料包括含有亲核官能团的第一组分与含有亲电官能团的第二组分，且第一组分和第二组分至少有一类是由两种或两种以上的成分混合而成的。
所述第一组分包括以下1）-5）组中一种或几种：
1)、第一组分可以选择低聚肽（氨基酸的低聚体），低聚肽所含氨基酸残基个数为2-6，优选为3-4；氨基酸可为赖氨酸、半胱氨酸、精氨酸、亮氨酸、组氨酸，优选为赖氨酸、半胱氨酸；具体的，第一组分可以选自二赖氨酸、三赖氨酸、四赖氨酸、五赖氨酸或六赖氨酸，优选三赖氨酸、四赖氨酸，该组第一组份最优选为三赖氨酸；
2）、第一组分可以选择聚乙烯胺、聚乙烯亚胺，优选为分子量为200-100000，优选为200-20000，更优选为500-8000，尤其优选为1800的超支化聚乙烯亚胺，其中伯胺基在所有胺基（包括伯胺基、仲胺基、叔胺基）中的摩尔含量为10-90％，优选为15-70％，更优选为20-45％；该组第一组份最优选为PEI-1800（分子量1800，伯胺基含量为35％）；
3）、第一组分还可以选择末端含有伯胺基的亲水性化合物，其中臂个数不低于2个，亲水性化合物的主体为聚乙二醇（“PEG”）、聚氧化乙烯（“PEO”）、聚氧化丙烯、氧化乙烯与氧化丙烯共聚物（“PPO”）、聚乙烯醇（“PVA”），优选为分子量为500-100000，优选为500-50000，更优选为1000-30000的聚乙二醇；该组第一组分最优选为二臂氨基聚乙二醇（2-arm-PEG-NH2，分子量10000）；
4）、第一组分可以选择组1）-组3）所述化合物酸化后得到的相应的盐，其中的酸为有机酸或无机酸，优选为盐酸、乙酸；该组第一组份最优选三赖氨酸盐酸盐（Tri-lys-HCl）；
5）、第一组分还可以选择末端含有巯基的亲水性化合物，其中臂个数不低于2个，亲水性化合物的主体为聚乙二醇（“PEG”）、聚氧化乙烯（“PEO”）、聚氧化丙烯，氧化乙烯与氧化丙烯共聚物（“PPO”），聚乙烯醇（“PVA”），优选为分子量为500-100000，优选为500-50000，更优选为1000-30000，尤其优选为10000的聚乙二醇；该组第一组分最优选四臂巯基聚乙二醇。
所述第二组分选择N-羟基琥珀酰亚胺封端的亲水性化合物，其中臂的个数不低于2个，亲水性化合物的主体为聚乙二醇（“PEG”）、聚氧化乙烯（“PEO”）、聚氧化丙烯、氧化乙烯与氧化丙烯共聚物（“PPO”）、聚乙烯醇（“PVA”），优选为分子量为500-100000，优选为500-50000，更优选为1000-30000的聚乙二醇。
所述第二组分选自四臂N-羟基丁二酰亚胺丙酸酯基聚乙二醇（4-arm-PEG-SPA，分子量10000）、四臂N-羟基丁二酰亚胺丁二酸酯基聚乙二醇(4-arm-PEG-SS，分子量10000)、四臂N-羟基丁二酰亚胺戊二酸酯基聚乙二醇（4-arm-PEG-SG，分子量10000）、四臂N-羟基丁二酰亚胺癸二酸酯基聚乙二醇（4-arm-PEG-SSeb，分子量10000）、二臂N-羟基丁二酰亚胺戊二酸酯基聚乙二醇(2-arm-PEG-SG，分子量10000)、二臂N-羟基丁二酰亚胺丙酸酯基聚乙二醇(2-arm-PEG-SPA，分子量10000)、二臂N-羟基丁二酰亚胺丁二酸酯基聚乙二醇(2-arm-PEG-SS，分子量10000)和二臂N-羟基丁二酰亚胺癸二酸酯基聚乙二醇(2-arm-PEG-SSeb，分子量10000)中的一种或多种。
所述第一组分和第二组分活性官能团摩尔比为1:1。
本发明还提供了一种制备上述医用水凝胶的方法，是将含有亲核官能团的第一组分溶于pH为7.5-12.5（优选为9.5-10.2）的缓冲液A中，得到溶液A，将含有亲电官能团的第二组分溶于pH为2.0-6.5（优选为3.9-6.0）的缓冲液B中，得到溶液B，再将溶液A和溶液B混合，第一组分和第二组分发生交联反应形成水凝胶。
本发明还提供了另一种制备上述医用水凝胶的方法，是先将含有亲核官能团的第一组分和含有亲电官能团的第二组分混合，用pH为7.5-12.5（优选为9.5-10.2）的缓冲液A溶解后，再与pH为2.0-6.5（优选为3.9-6.0）的缓冲液B混合，第一组分和第二组分发生交联反应形成水凝胶。
所述制备方法中，所述缓冲液用磷酸盐、碳酸盐、硼酸盐、磷酸、乙酸、盐酸等一种或两种及以上的常用试剂配制，缓冲液的具体成分可根据亲核或亲电组分在缓冲液中的稳定性和成型水凝胶的理化性能情况进行选择，缓冲液不应含有有害或有毒的溶剂，通常选用水作溶剂，缓冲液的渗透压应与生物体血液渗透压相同或接近。
所述缓冲液A可为：pH为9.58的四硼酸钠水溶液或pH为9.6-9.9的磷酸二氢钠/碳酸钠缓冲液；所述缓冲液B可为：pH为4.0的稀盐酸溶液、pH为5.8-6.0的磷酸钠缓冲液或pH为3.95的磷酸二氢钠/磷酸缓冲液。
本发明还提供了医用水凝胶的应用，即医用水凝胶试剂盒。所述试剂盒包括前述的含有亲核官能团的第一组分、含有亲电官能团的第二组分以及缓冲液A和缓冲液B，具体包括以下试剂盒之一：
试剂盒一：用于硬脑（脊）膜密封的水凝胶试剂盒，每使用单元包含如下组分：第一组分三赖氨酸5mg和超支化聚乙烯亚胺（PEI-1800，分子量1800，伯胺基含量为35％）10mg；第二组分四臂N-羟基丁二酰亚胺戊二酸酯基聚乙二醇（4-arm-PEG-SG，分子量20000）500mg；缓冲液A：pH为9.58的四硼酸钠水溶液，用量2.5ml；缓冲液B：pH为4.0的稀盐酸溶液，用量2.5ml；
试剂盒二：用于血管封合水凝胶试剂盒，每使用单元包含如下组分：第一组分超支化聚乙烯亚胺（PEI-1800，分子量1800，伯胺基含量为35％）10mg和四臂巯基聚乙二醇（4-arm-PEG-SH，分子量10000）100mg；第二组分四臂N-羟基丁二酰亚胺戊二酸酯基聚乙二醇（4-arm-PEG-SG，分子量10000）200mg；缓冲液A：pH为9.6-9.9的磷酸二氢钠/碳酸钠缓冲液，用量1ml；缓冲液B：pH为4.0的稀盐酸溶液，用量1ml；
试剂盒三：用于眼部绷带水凝胶试剂盒，每使用单元包含如下组分：第一组分超支化聚乙烯亚胺（PEI-1800，结构重复单元见图7B，分子量1800，伯胺基含量为35％）10mg；第二组分二臂N-羟基丁二酰亚胺戊二酸酯基聚乙二醇（2-arm-PEG-SG，分子量10000）200mg和二臂N-羟基丁二酰亚胺丙酸酯基聚乙二醇（2-arm-PEG-SPA，分子量3400）75mg；缓冲液A：pH为9.6-9.9的磷酸二氢钠/碳酸钠缓冲液，用量1ml；缓冲液B：pH为5.8-6.0的磷酸钠缓冲液，用量1ml；
试剂盒四：用于疝气修补水凝胶试剂盒，每使用单元包含如下组分：第一组分超支化聚乙烯亚胺（PEI-1800，分子量1800，伯胺基含量为35％）10mg和二臂巯基聚乙二醇（2-arm-PEG-SH，分子量3400，）75mg；第二组分二臂N-羟基丁二酰亚胺癸二酸酯基聚乙二醇（2-arm-PEG-SSeb，分子量3400）150mg；缓冲液A：pH为9.6-9.9的磷酸二氢钠/碳酸钠缓冲液，用量1ml；缓冲液B：pH为3.95的磷酸二氢钠/磷酸缓冲液，用量1ml；
试剂盒五：用于术后防粘连水凝胶试剂盒，每使用单元包含如下组分：第一组分三赖氨酸（Tri-lys）5mg和四臂巯基聚乙二醇（4-arm-PEG-SH，分子量10000）100mg；第二组分四臂N-羟基丁二酰亚胺戊二酸酯基聚乙二醇（4-arm-PEG-SG，分子量20000）500mg；缓冲液A：pH为9.58的四硼酸钠溶液，用量1ml；缓冲液B：pH为5.8-6.0的磷酸钠缓冲液，用量1ml。
试剂盒六：用于肺切除密封水凝胶试剂盒，每使用单元包含如下组分：第一组分三赖氨酸（Tri-lys）5mg和超支化聚乙烯亚胺（PEI-1800，分子量1800，伯胺基含量为35％）10mg；第二组分四臂N-羟基丁二酰亚胺戊二酸酯基聚乙二醇（4-arm-PEG-SG，分子量20000）500mg；缓冲液A：pH为9.58的四硼酸钠溶液，用量2ml；缓冲液B：pH为3.95的磷酸二氢钠/磷酸缓冲液，用量2ml。
试剂盒七：用于肠吻合密合水凝胶试剂盒，每使用单元包含如下组分：第一组分超支化聚乙烯亚胺（PEI-1800，分子量1800，伯胺基含量为35％）10mg和二臂巯基聚乙二醇（2-arm-PEG-SH，分子量3400）75mg；第二组分二臂N-羟基丁二酰亚胺癸二酸酯基聚乙二醇（2-arm-PEG-SSeb，分子量3400）150mg；缓冲液A：pH为10-10.2的磷酸二氢钠/碳酸钠缓冲液，用量1ml；缓冲液B：pH为5.8-6.0的磷酸钠缓冲液，用量1ml。
以上本发明围绕一种原位交联成型的可生物降解的医用水凝胶提供了系列方案，由于采用复合成分，本发明水凝胶的物理性能、生物降解性能可以通过改变第一组分或第二组分中各成分的比例进行调节，因此该水凝胶的性能可控、操作简单，使具有不同性能的水凝胶可用于不同部位的生物体环境。
本发明所述水凝胶的主要原料是采用全合成、具有生物相容性的材料，通过化学改性链接活性亲核和亲电基团，使用时经过物理混合在原位形成水凝胶。采用可生物降解材料制备的水凝胶，在生物体内保持一定时间后自然降解成小分子排除体外，可避免二次手术，减少病人的痛苦，降低治疗的费用，同时还可避免由于使用天然材料而引起疾病传播的风险。
本发明亲核组分中至少有两种成分，再与亲电组分制备水凝胶，就可以弥补现有使用单一成分组分的不足，得到成凝胶速度快，降解时间长的水凝胶。因此，本发明采用全合成可生物降解材料制备水凝胶，水凝胶的性能主要通过亲电主体或/和亲核主体中不同成分的比例进行调节，操作简单，可制备一系列物理性能不同、降解时间不同的水凝胶。本发明的水凝胶将在医学领域发挥重要作用，应用前景广阔。
附图说明
图1为双组份混液器的三维立体外观图
图2为双组分混液刷的三维立体外观图
图3为Tri-lys、PEI、Tri-lys：PEI分别与不同亲电组分（4-arm-PEG-SPA、4-arm-PEG-SS、4-arm-PEG-SG、4-arm-PEG-SSeb）制备水凝胶体外降解时间比较
图4A为Tri-lys、PEI、Tri-lys：PEI分别与4-arm-PEG-SPA制备水凝胶体外降解时间与溶胀率变化曲线
图4B为Tri-lys、PEI、Tri-lys：PEI分别与4-arm-PEG-SS制备水凝胶体外降解时间与溶胀率变化曲线
图4C为Tri-lys、PEI、Tri-lys：PEI分别与4-arm-PEG-SG制备水凝胶体外降解时间与溶胀率变化曲线
图4D为Tri-lys、PEI、Tri-lys：PEI分别与4-arm-PEG-SSeb制备水凝胶体外降解时间与溶胀率变化曲线
图5A为水凝胶在植入家兔皮下后7天的大体观察图
图5B为水凝胶在植入家兔皮下后14天的大体观察图
图5C为水凝胶在植入家兔皮下后21天的大体观察图
图5D为水凝胶在植入家兔皮下后28天的大体观察图
图6A为水凝胶在植入家兔皮下后7天的病理学观察图（HE染色，100×）
图6B为水凝胶在植入家兔皮下后14天的病理学观察图（HE染色，100×）
图6C为水凝胶在植入家兔皮下后21天的病理学观察图（HE染色，100×）
图6D为水凝胶在植入家兔皮下后28天的病理学观察图（HE染色，100×）
图7A为三赖氨酸（Tri-lys）的分子结构式
图7B为聚乙烯亚胺（PEI）的分子结构重复单元
图7C为四臂巯基聚乙二醇（4-arm-PEG-SH）的分子结构式
图7D为二臂N-羟基丁二酰亚胺丙酸酯基聚乙二醇（2-arm-PEG-SPA）分子结构式
图7E为二臂N-羟基丁二酰亚胺丁二酸酯基聚乙二醇(2-arm-PEG-SS)分子结构式
图7F为二臂N-羟基丁二酰亚胺戊二酸酯基聚乙二醇(2-arm-PEG-SG)分子结构式
图7G为二臂N-羟基丁二酰亚胺癸二酸酯基聚乙二醇(2-arm-PEG-SSeb)分子结构式
图7H为四臂N-羟基丁二酰亚胺戊二酸酯基聚乙二醇(4-arm-PEG-SG)分子结构式
图7I为二臂氨基聚乙二醇(2-arm-PEG-NH2)分子结构式
具体实施方式
基于生物提取的水凝胶性能控制困难、制备成本较高的缺点，本发明旨在提供一种全合成、制备成本较低、性能可控性高的原位交联成型、可生物降解的医用水凝胶。
制备该水凝胶的原料包括含有亲核官能团的第一组分和含有亲电官能团的第二组分，两种组分经混合工具混合发生共价交联形成水凝胶。反应机理为:
亲核组分(第一组分)的巯基或胺基与亲电组分（第二组分）的N-O共价键结合，发生聚合反应，生成水凝胶，副产物N-羟基琥珀酰亚胺残留在水凝胶中，随凝胶的降解排出，即:
R1为OCCH2CO、OCCH2CH2CO、OCCH2CH2CH2CO、OCCH2CH2CH2CH2CO、OCCH2CH(CH3)CH2CO、OCCH2C(CH3)2CH2CO、OCCH2、OCCH2CH2、OCCH2CH2CH2、OCCH2CH2CH2CH2或OCCH2CH2CH2CH2CH2；R2为H、CH3或SO3H；R为聚乙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、氧化乙烯与氧化丙烯共聚物、聚乙烯醇；n为10-250；m为0-200；R3为聚乙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、氧化乙烯与氧化丙烯共聚物、聚乙烯醇；R4为S或NH。
本发明所提供的医用水凝胶，应满足以下特征指标：
1）成凝胶时间小于20秒；
2）溶胀率为0-600％，优选为0-200％；
3）破裂强度不小于50mmHg；
4）开始降解时间为3-40天，降解时间为7-180天。
以下分几部分详细描述本发明。
一、水凝胶的组成
（一）、含有亲核官能团的第一组分
所述亲核官能团为低聚肽、用巯基或胺基封端的亲水性化合物，
具体的，所述含亲核官能团的第一组分为外围（指树突状化合物的最外部）或侧链含2个或2个以上伯胺基（-NH2基团）的化合物。可有以下几种选择：
1、第一组分可以选择低聚肽（氨基酸的低聚体），低聚肽所含氨基酸残基个数为2-6，优选为3-4；氨基酸可为赖氨酸、半胱氨酸、精氨酸、亮氨酸、组氨酸，优选为赖氨酸、半胱氨酸。更具体的，第一组分可以选自二赖氨酸、三赖氨酸、四赖氨酸、五赖氨酸或六赖氨酸，优选三赖氨酸、四赖氨酸，更优选三赖氨酸。实施例中以三赖氨酸为例进行了验证。
2、第一组分可以选择聚乙烯胺、聚乙烯亚胺，优选为超支化聚乙烯亚胺（指树突状、分支较多的聚乙烯亚胺），专利文献WO 2007082061A2中提到虽然高分子量的聚乙烯亚胺更易交联，但由于聚乙烯亚胺的毒性随着分子量的增加而提高，因此最佳的超支化聚乙烯亚胺的分子量为200-100000，优选为200-20000，更优选为500-8000，尤其优选为1800，其中伯胺基在所有胺基（包括伯胺基、仲胺基、叔胺基）中的摩尔含量为10-90％，优选为15-70％，更优选为20-45％。实施例以PEI-1800（分子量1800，伯胺基含量为35％）进行了验证。
3、第一组分还可以选择末端含有伯胺基的亲水性化合物，其中臂个数不低于2个，亲水性化合物的主体为聚乙二醇（“PEG”）、聚氧化乙烯（“PEO”）、聚氧化丙烯、氧化乙烯与氧化丙烯共聚物（“PPO”）、聚乙烯醇（“PVA”），优选为聚乙二醇，分子量为500-100000，优选为500-50000，更优选为1000-30000。实施例以二臂氨基聚乙二醇（2-arm-PEG-NH2，分子量10000）进行了验证。
4、第一组分可以选择组1-组3所述化合物酸化后得到的相应的盐，其中的酸为有机酸或无机酸，优选为盐酸、乙酸。实施例以三赖氨酸盐酸盐（Tri-lys-HCl）为例进行了验证。
5、第一组分还可以选择末端含有巯基的亲水性化合物，其中臂个数不低于2个，亲水性化合物的主体为聚乙二醇（“PEG”）、聚氧化乙烯（“PEO”）、聚氧化丙烯，氧化乙烯与氧化丙烯共聚物（“PPO”），聚乙烯醇（“PVA”），优选为聚乙二醇，分子量为500-100000，优选为500-50000，更优选为1000-30000，尤其优选为10000；更具体的，第一组分选择分子量为10000、端基为巯基的四臂聚乙二醇。实施例以四臂巯基聚乙二醇（4-arm-PEG-SH，分子量为10000）为例进行了验证。
最重要的是，本发明从以上所列各组化合物中选择两种或两种以上复合形成多成分的第一组分，优选为含有伯胺基的化合物（第1-3组）或其盐（第4组）、或含有巯基的化合物（第5组）的多成分组成的第一组份，可以通过调节多成分中各化合物的比例来改变水凝胶的性能，以适用生物体不同部位的要求。本发明在下述实施例1和2中，保持亲电组分（第二组分）不变，改变第一组分中两种含亲核官能团的化合物之间的比例，可获得第一组分（亲核组分）添加比例与水凝胶性能（包括理化性能和生物降解性能）的关系，即第一组分对水凝胶性能的影响。
当第二组分为多成分化合物复合而成时，第一组分也可以从以上各组所列化合物中选择单一成分。
（二）、含有亲电官能团的第二组分
所述亲电官能团为用N-羟基琥珀酰亚胺封端的亲水性化合物。
具体的，第二组分选择N-羟基琥珀酰亚胺封端的亲水性化合物，其中臂的个数不低于2个，亲水性化合物的主体为聚乙二醇（“PEG”）、聚氧化乙烯（“PEO”）、聚氧化丙烯、氧化乙烯与氧化丙烯共聚物（“PPO”）、聚乙烯醇（“PVA”），优选为聚乙二醇，分子量为500-100000，优选为500-50000，更优选为1000-30000。更具体的，第二组分主体选择分子量为10000或20000的N-羟基丁二酰亚胺四臂聚乙二醇。
所述第二组分的亲电官能团以式Ⅰ所示的四臂化合物为例进行说明：
其中，R1为OCCH2CO、OCCH2CH2CO、OCCH2CH2CH2CO、OCCH2CH2CH2CH2CO、OCCH2CH(CH3)CH2CO、OCCH2C(CH3)2CH2CO、OCCH2、OCCH2CH2、OCCH2CH2CH2、OCCH2CH2CH2CH2或OCCH2CH2CH2CH2CH2；R2为H、CH3或SO3H；R为聚乙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯，氧化乙烯与氧化丙烯共聚物，聚乙烯醇；n为10-250；m为0-200。实施例中以四臂N-羟基丁二酰亚胺丙酸酯基聚乙二醇（4-arm-PEG-SPA，分子量10000）、四臂N-羟基丁二酰亚胺丁二酸酯基聚乙二醇(4-arm-PEG-SS，分子量10000)、四臂N-羟基丁二酰亚胺戊二酸酯基聚乙二醇（4-arm-PEG-SG，分子量10000）、四臂N-羟基丁二酰亚胺癸二酸酯基聚乙二醇（4-arm-PEG-SSeb，分子量10000）、二臂N-羟基丁二酰亚胺戊二酸酯基聚乙二醇(2-arm-PEG-SG，分子量10000)，和/或二臂N-羟基丁二酰亚胺丙酸酯基聚乙二醇(2-arm-PEG-SPA，分子量10000)，和/或二臂N-羟基丁二酰亚胺丁二酸酯基聚乙二醇(2-arm-PEG-SS，分子量10000)，和/或二臂N-羟基丁二酰亚胺癸二酸酯基聚乙二醇(2-arm-PEG-SSeb，分子量10000)为例进行了验证。
当第一组分为多成分化合物复合而成时，第二组分也可以从以上各组所列化合物中选择单一成分。更重要的是，本发明从以上各组所列化合物中选择两个或两个以上复合形成多成分的第二组分，可以通过调节两个或两个以上亲电成分的比例来调节水凝胶的性能，以适用生物体不同部位的要求。本发明在下述实施例3中，保持亲核组分（第一组份）不变，改变第二组分中各含亲电官能团的化合物之间的比例，可获得第二组分（亲电组分）添加比例与水凝胶性能（包括理化性能和生物降解性能）的关系，即第二组分对水凝胶性能的影响。
本发明中，含有亲核官能团的第一组分和含有亲电官能团的第二组分中的亲水化合物主体选择聚乙二醇(PEG)时，聚乙二醇的制备是通过以多元醇（丙三醇、季戊四醇、甘露醇、山梨糖醇、丙三醇的低缩聚物等）为核引发环氧乙烷的聚合反应得到的聚合物。其聚合物端基为羟基，通过化学方法连接亲核或亲电基团，合成方法参见专利文献US 6,328,,401、US 2004/0096507、US 6,858,736、US 2010/0004424、US4,565,,845和文献David C.et.al.Macromol Rapid Commun,2000,21,990-993；王琴梅等，中国医药工业杂志，2003,34,490-492；Pasut G.,J.Congtrolled Release,2008,27,239-248；Azevedo A.M.,Separation and Purification Technology,2009,65:31-39。
二、医用水凝胶的制备与使用
方法一：一种原位交联成型水凝胶制备上述医用水凝胶的方法，是通过改变相应缓冲液的pH值来实现的。
具体方法为将含有亲核官能团的第一组分溶于pH为7.5-12.5（优选为9.5-10.2）的缓冲液A中，得到溶液A，将含有亲电官能团的第二组分溶于pH为2.0-6.5（优选为3.9-6.0）的缓冲液B中，得到溶液B，再将溶液A和溶液B混合，第一组分和第二组分发生交联反应形成水凝胶。
方法二：另外一种原位交联成型水凝胶制备上述医用水凝胶的方法，是先将含有亲核官能团的第一组分和含有亲电官能团的第二组分混合，用缓冲液A溶解后，再与缓冲液B物理混合形成水凝胶。
两种制备方法中，所述缓冲液用磷酸盐、碳酸盐、硼酸盐、磷酸、乙酸、盐酸等一种或两种及以上的常用试剂配制，缓冲液的具体成分和混合比例可根据亲核或亲电组分在缓冲液中的稳定性和成型水凝胶的理化性能，生物性能情况进行选择，缓冲液不应含有有害或有毒的溶剂，通常选用水作溶剂，缓冲液的渗透压应与生物体血液渗透压相同或接近。
方法一中，所述缓冲液A中第一组分的浓度为2-400mg/mL，所述溶液B中第二组分的浓度为2-400mg/mL；溶液A和溶液B的混合比例（体积比）的选择应以满足亲核、亲电组分在合适的缓冲体系下充分反应为前提，一般选择体积比1:1。
方法一中，所述两种溶液可通过混合工具混合，混合工具一般选用双组份混液器，其三维立体外观图见图1）或双组份混液刷（其三维立体外观图见图2），根据生物体不同部位的需要，双组份混液器注射出的混合液可以是雾状的（用于需要施用面状部位），也可以是线状的（用于需要施用点状部位）。针对某些特殊部位，成凝胶较慢的水凝胶可通过双组份混液刷涂抹于该部位。
在上述医用水凝胶的制备中，所述第一组分和第二组分化合物的选用参考第一部分的描述，且保持第一组份和第二组分的活性官能团摩尔比为1:1。
从使用层面考虑，所制备的水凝胶应具有一定的弹性，因此需要交联的亲水化合物主体具有更软、更具柔性的链段。聚乙二醇是最佳选择。同样，增加主体中亲水链段的长度也可以提高最终水凝胶的弹性。在一些实施例中，亲水化合物主体均为聚乙二醇的亲核组分（含有亲核官能团的第一组分）和亲电组分（含有亲电官能团的第二组分）制备的水凝胶具有较好的弹性。
所制备的水凝胶应是可生物降解的或可生物吸收的，因此水凝胶应含有可生物降解键，例如酯键，可以在生理溶液中水解降解。这种可生物降解键可以是组分成分中含有的，也可以是形成交联时功能团与功能团之间反应生成的可生物降解键。当然，应选择在生理条件下使水凝胶降解成无毒或低毒性产物的可生物降解键。如，亲电组分选择用N-羟基琥珀酰亚胺封端的聚乙二醇，其结构上含有酯键，与亲核组分反应后，酯键仍存在于最终交联产物中，可在人体内进行降解，而且亲水化合物主体聚乙二醇也会在人体内降解成小分子。通过调节组分中化合物的比例来控制降解时间，可使开始降解时间可控制在3-40天，降解时间可控制在7-180天。
所述的水凝胶可以原位交联成型，使用中，可将两组份喷施或涂抹在组织表面形成水凝胶，该水凝胶形成过程接触组织表面，可以在组织表面原位交联成型，有利于粘附、紧密接触和连续覆盖组织的被涂区域。该材料应具有足以耐受由患者运动、组织移位、组织内存在的流体静力等产生的张力的机械特性。
为了便于观察水凝胶的形成情况，本发明中第一组分和第二组分可以与显色剂一起混合使用。例如当水凝胶在原位形成时加入用于显现其厚度的染料，如在专利文献US7,009,034中记载的显色剂，显色剂可以加在亲核组分或亲电组分粉末中，也可直接加在缓冲液中。显色剂包括但不限于FD&C蓝色#1、FD&C蓝色#2、FD&C蓝色#3、D&C绿色#1、亚甲蓝以及它们的混合物。
三、医用水凝胶的应用及医用水凝胶试剂盒
本发明的水凝胶在医学上可用于心脏、腹腔、胸腔、脑外、眼科、骨科手术过程中制止组织创面渗血和小静脉出血，促进创伤愈合，防止组织粘连，封闭缺损组织，促进长期慢性溃疡、皮肤窦道的愈合，例如在神经外科（头颅、脊柱手术中）用于硬脑（脊）膜修补的固定，减少手术后脑脊液的渗漏；在心血管手术中用于血管重建处封合；在胸外科（肺切除手术中）用于减少肺组织纤维缝合空气或液体的渗漏；在眼科用于晶体穿孔、眼睑手术、泪腺和结膜修复中的封闭；还可用于疝气网的固定密封；以及在肠吻合手术中用于肠吻合闭合等。
本发明的水凝胶还可以方便地用于药物施用，不影响交联效果的药物可以在交联前加入并在降解过程中从交联产物或凝胶中释放出来，缓慢给药，所述药物包括但不限于抗生素、抗肿瘤剂、激素、化学药物、镇痛药等。
总体而言，本发明提供的医用水凝胶试剂盒，包括前述的含有亲核官能团的第一组分、含有亲电官能团的第二组分、缓冲液A和缓冲液B。
试剂盒一：用于硬脑（脊）膜密封的水凝胶试剂盒，其包含的组分如下：
亲核组分（第一组分）：三赖氨酸（Tri-lys，结构式见图7A，购自上海吉尔生化试剂公司）和超支化聚乙烯亚胺（PEI-1800，结构重复单元见图7B，分子量1800，伯胺基含量为35％，购自阿拉丁试剂公司）。
亲电组分（第二组分）：四臂N-羟基丁二酰亚胺戊二酸酯基聚乙二醇（4-arm-PEG-SG，结构式见图7H,分子量20000）。
缓冲液A的配方为：称取十水四硼酸钠38.137g，定容至1000mL容量瓶中,即得pH为9.58的缓冲液。缓冲液B的配方为：移取9mL的浓盐酸稀释至1000mL，加水调节pH至4.0，即得pH为4.0的稀盐酸溶液。
试剂盒二：用于血管封合水凝胶试剂盒，其包含的组分如下：
亲核组分（第一组分）：超支化聚乙烯亚胺（PEI-1800，结构重复单元见图7B，分子量1800，伯胺基含量为35％，购自阿拉丁试剂公司）和四臂巯基聚乙二醇（4-arm-PEG-SH，结构式见图7C，分子量10000）。
亲电组分（第二组分）：四臂N-羟基丁二酰亚胺戊二酸酯基聚乙二醇（4-arm-PEG-SG，结构式见图7H,分子量10000）。
缓冲液A的配方为：称取二水磷酸二氢钠18.2532g，无水碳酸钠19.3962g，定容至1000mL容量瓶中，即得pH为9.6-9.9的缓冲液。缓冲液B的配方为：移取9mL的浓盐酸稀释至1000mL，加水调节pH至4.0，即得pH为4.0的稀盐酸溶液。
试剂盒三：用于眼部绷带水凝胶试剂盒，其包含的组分如下：
亲核组分（第一组分）：超支化聚乙烯亚胺（PEI-1800，结构重复单元见图7B，分子量1800，伯胺基含量为35％，购自阿拉丁试剂公司）。
亲电组分（第二组分）：二臂N-羟基丁二酰亚胺戊二酸酯基聚乙二醇（2-arm-PEG-SG，结构式见图7F，分子量10000）和二臂N-羟基丁二酰亚胺丙酸酯基聚乙二醇（2-arm-PEG-SPA，结构式见图7D，分子量3400）。
缓冲液A的配方为：称取二水磷酸二氢钠18.2532g，无水碳酸钠19.3962g，定容至1000mL容量瓶中，即得pH为9.6-9.9的缓冲液。缓冲液B的配方为：a液：称取无水磷酸氢二钠0.0709g，定容至1000mL容量瓶中；b液：称取二水磷酸二氢钠0.0780g，定容至1000mL容量瓶中；取a液123mL，取b液877mL混合，即得pH为5.8-6.0的缓冲液。
试剂盒四：用于疝气修补水凝胶试剂盒，其包含的组分如下：
亲核组分（第一组分）：超支化聚乙烯亚胺（PEI-1800，结构重复单元见图7B，分子量1800，伯胺基含量为35％，购自阿拉丁试剂公司）和二臂巯基聚乙二醇（2-arm-PEG-SH，分子量3400，）。
亲电组分（第二组分）：二臂N-羟基丁二酰亚胺癸二酸酯基聚乙二醇（2-arm-PEG-SSeb，结构式见图7G，分子量3400）。
缓冲液A的配方为：称取二水磷酸二氢钠18.2532g，无水碳酸钠19.3962g，定容至1000mL容量瓶中，即得pH为9.6-9.9的缓冲液。缓冲液B的配方为：称取无水磷酸二氢钠1.1998g，定容至1000mL容量瓶中,取磷酸配成1％浓度，调节上述溶液，即得pH为3.95的缓冲液。
试剂盒五：用于术后防粘连水凝胶试剂盒，其包含的组分如下：
亲核组分（第一组分）：三赖氨酸（Tri-lys，购自上海吉尔生化试剂公司）和四臂巯基聚乙二醇（4-arm-PEG-SH，分子量10000）。
亲电组分（第二组分）：四臂N-羟基丁二酰亚胺戊二酸酯基聚乙二醇（4-arm-PEG-SG，分子量20000）。
缓冲液A的配方为：称取十水四硼酸钠38.137g，定容至1000mL容量瓶中,即得pH为9.58的缓冲液。缓冲液B的配方为：a液：称取无水磷酸氢二钠0.0709g，定容至1000mL容量瓶中；b液：称取二水磷酸二氢钠0.0780g，定容至1000mL容量瓶中；取a液123mL，取b液877mL混合，即得pH为5.8-6.0的缓冲液。
试剂盒六：用于肺切除密封水凝胶试剂盒，其包含的组分如下：
亲核组分（第一组分）：三赖氨酸（Tri-lys，购自上海吉尔生化试剂公司）和超支化聚乙烯亚胺（PEI-1800，结构重复单元见图7B，分子量1800，伯胺基含量为35％，购自阿拉丁试剂公司）。
亲电组分（第二组分）：四臂N-羟基丁二酰亚胺戊二酸酯基聚乙二醇（4-arm-PEG-SG，分子量20000）。
缓冲液A的配方为：称取十水四硼酸钠38.137g，定容至1000mL容量瓶中,即得pH为9.58的缓冲液。缓冲液B的配方为：称取无水磷酸二氢钠1.1998g，定容至1000mL容量瓶中,取磷酸配成1％浓度，调节上述溶液，即得pH为3.95的缓冲液。
试剂盒七：用于肠吻合密合水凝胶试剂盒，其包含的组分如下：
亲核组分（第一组分）：超支化聚乙烯亚胺（PEI-1800，结构重复单元见图7B，分子量1800，伯胺基含量为35％）。
亲电组分（第二组分）：二臂N-羟基丁二酰亚胺癸二酸酯基聚乙二醇（2-arm-PEG-SSeb，分子量3400）和二臂巯基聚乙二醇（2-arm-PEG-SH，分子量3400，）。
缓冲液A的配方为：称取二水磷酸二氢钠18.2532g，无水碳酸钠26.4975g，定容至1000mL容量瓶中,即得pH为10-10.2缓冲液。缓冲液B的配方为：a液：称取无水磷酸氢二钠0.0709g，定容至1000mL容量瓶中；b液：称取二水磷酸二氢钠0.0780g，定容至1000mL容量瓶中；取a液123mL，取b液877mL混合，即得pH为5.8-6.0的缓冲液。
实施例给出了详细的实施方式和具体的操作过程，以用于理解本发明。实施例中所用方法如无特别说明均为常规方法。本发明中对医用凝胶的检测采用以下检测方法（参考专利文献CN101524560A，CN101843925A）：
成凝胶时间（s）检测：凝胶固化时间反应水凝胶在原位成型的快慢，直接影响临床凝胶使用后下步手术的进行，检测方法为：将亲核组分（第一组分）和亲电组分（第二组分）通过双组份混液器混合，注射到已预热到37℃的胶固化测定仪（MD GT－II型，临安市丰源电子有限公司）注出凝胶后立即计时，至形成凝胶为止（用牙签挑起成凝胶），记录成凝胶的时间。
溶胀率(％)检测：溶胀率是指水凝胶有效交联后在PBS溶液中吸胀饱和时的质量增加百分比。检测方法如下：将亲核组分（第一组分）和亲电组分（第二组分）通过双组份混液器喷入一内径为固定值的硅胶管中，在硅胶管中形成直径为0.74cm、长度为0.5cm的圆柱体凝胶，取出圆柱状凝胶样品精密称重并移至磨口三角瓶中，加入已预热至37±1℃的pH为7.4磷酸缓冲液中（磷酸缓冲液配方为：称取磷酸二氢钾1.36g，加0.1mol/mL的氢氧化钠溶液79mL，用水稀释至200mL，即得pH为7.4的磷酸缓冲液），试验液的质量为供试量的40，将磨口三角瓶放入37±1℃培养箱内，每隔几小时取出样品用滤纸吸去表面水分，称量，至重量不再增加为止，结束称量。按下式计算凝胶溶胀率。
破裂强度（mmHg）检测：除了成凝胶时间和溶胀率外，水凝胶的破裂强度同样很重要，它反应水凝胶在使用过程中的力学性能，在一些实施例中，水凝胶的破裂强度一般不小于50mmHg。检测方法为：取新鲜的猪肠衣上打一个直径约0.16cm（+0.02cm）的洞，用本发明的凝胶产品涂抹于此洞上形成规定厚度的水凝胶，用pH为7.4磷酸盐缓冲液（配制方法同上溶胀率中所提到的配制方法），加肠衣下方加压至凝胶破损，记录与传感器连接的数字读出器记录最大的压力数。
体外降解时间（h）检测：将与测凝胶溶胀率中同样制备的圆柱体凝胶放入37±1℃与血液等渗的pH为7.4磷酸盐缓冲液（配制方法同上溶胀率中所提到的配制方法）中，每日观察直至肉眼看不见为止，记为凝胶体外降解时间。
实施例1、用单一亲核组分和双亲核组分制备水凝胶
为了对以单一亲核（或亲电）组分与双亲核（或亲电）组分制备的水凝胶的性能进行比较，本实施例以亲核组分（第一组分）超支化聚乙烯亚胺（PEI-1800，分子量1800，结构重复单元见图7B，伯胺基含量为35％，购自阿拉丁试剂公司）和三赖氨酸（Tri-lys，购自上海吉尔生化试剂公司）为例，比较二者单独与亲电组分（第二组分）四臂N-羟基丁二酰亚胺丙酸酯基聚乙二醇（4-arm-PEG-SPA，分子量10000）、四臂N-羟基丁二酰亚胺丁二酸酯基聚乙二醇(4-arm-PEG-SS，分子量10000)、四臂N-羟基丁二酰亚胺戊二酸酯基聚乙二醇（4-arm-PEG-SG，分子量10000）、四臂N-羟基丁二酰亚胺癸二酸酯基聚乙二醇（4-arm-PEG-SSeb，分子量10000）交联反应以及将PEI-1800/Tri-lys混合后再与亲电组分交联反应，制备的水凝胶在性能上有何差异，用以下方法进行验证：
水凝胶的制备方法：亲电官能团与亲核官能团的化学计量摩尔比为1:1，如表1所示的配方，先将含有亲核官能团的第一组分溶于2mL的缓冲液A中，该溶液的pH值约为10，将端基为亲电功能基的第二组分溶于2mL的缓冲液B中，该溶液的最终pH值约为4，然后用双组份混液器将两种液体压出混合，得到水凝胶。
缓冲液A的配方为：称取二水磷酸二氢钠18.2532g，无水碳酸钠26.4975g，定容至1000mL容量瓶中,即得pH为10-10.2缓冲液。
缓冲液B的配方为：
a液：称取无水磷酸氢二钠0.0709g，定容至1000mL容量瓶中；
b液：称取二水磷酸二氢钠0.0780g，定容至1000mL容量瓶中；
取a液123mL，取b液877mL混合，即得pH为5.8-6.0的缓冲液B。
本实施例制备的水凝胶的性能检测结果如表1所示，Tri-lys、PEI、Tri-lys和PEI分别与不同亲电组分制备的水凝胶的体外降解时间比较如图3所示，Tri-lys、PEI、Tri-lys和PEI分别与不同亲电组分制备的水凝胶的体外降解时间和溶胀率比较如图4A-图4D所示（图4A：亲电组分为4-arm-PEG-SPA；图4B：亲电组分为4-arm-PEG-SS；图4C：亲电组分为；4-arm-PEG-SG；图4D：亲电组分为4-arm-PEG-SSeb）。可以看出，以单一超支化聚乙烯亚胺（PEI-1800，分子量1800，伯胺基含量为35％，购自阿拉丁试剂公司）作为亲核组分，其水凝胶成凝胶时间快，溶胀率小，而以单一三赖氨酸（Tri-lys）作为亲核组分，其水凝胶体外降解时间长，破裂强度稍大，将两者混合后，可弥补其中的不足，制备出性能可变化与调整的水凝胶，可根据实际应用情况灵活选择。
表1单一亲核组分和双亲核组分制备水凝胶的性能比较
在实施例1的方案中，亲核组分（第一组分）为超支化聚乙烯亚胺（PEI-1800，结构重复单元见图7B，分子量1800，伯胺基含量为35％）和/或三赖氨酸（Tri-lys，购自上海吉尔生化试剂公司），亲电组分（第二组分）为四臂N-羟基丁二酰亚胺丙酸酯基聚乙二醇(4-arm-PEG-SPA，分子量10000)、四臂N-羟基丁二酰亚胺丁二酸酯基聚乙二醇(4-arm-PEG-SS，分子量10000)、四臂N-羟基丁二酰亚胺戊二酸酯基聚乙二醇(4-arm-PEG-SG，分子量10000)或四臂N-羟基丁二酰亚胺癸二酸酯基聚乙二醇(4-arm-PEG-SSeb，分子量10000)；所述亲核组分和亲电组分的摩尔比为1:1。由此可见单以三赖氨酸（Tri-lys）为亲核组分时，所成的水凝胶其降解时间较慢，成凝胶速度也慢，同样单以聚乙烯亚胺（PEI）为亲核组分时，所成的水凝胶其成凝胶速度较快，降解时间也较快，而将二者以活性官能团活摩尔比例1:1混合后，在与亲电组分反应，所得到的凝胶成凝胶速度、降解时间等各种理化性能均较单一亲核组分时有所变化，且呈现出不同的变化规律。图3以体外降解时间为例，比较单一Tri-lys，单一PEI，复合Tri-lys/PEI为亲核组分，与亲电组分反应，所得水凝胶的体外降解时间的变化，可看出体外降解时间由长到短的顺序为Tri-lys＞Tri-lys/PEI＞PEI，图4A-图4D所示Tri-lys、PEI、Tri-lys/PEI分别与不同亲电组分制备的水凝胶的体外降解时间和溶胀率比较，可看出溶胀率由大到小的顺序为Tri-lys＞Tri-lys/PEI＞PEI，可依据此性能变化调整配方得到所需要的适应于不同情况的水凝胶。
实施例2、改变亲核组分比例制备水凝胶
端基为亲核官能团的第一组分为超支化聚乙烯亚胺1800(PEI-1800，结构重复单元见图7B，分子量1800，伯胺基含量为35％，购自阿拉丁试剂公司)、和/或四臂巯基聚乙二醇（4-arm-PEG-SH，分子量为10000）、和/或三赖氨酸（Tri-lys，上海吉尔生化试剂公司）、和/或三赖氨酸盐酸盐（Tri-lys-HCl），和/或二臂氨基聚乙二醇（2-arm-PEG-NH2，分子量为10000），端基为亲电官能团的第二组分为四臂N-羟基丁二酰亚胺戊二酸酯基聚乙二醇(4-arm-PEG-SG，分子量10000)，改变亲核组分的比例（配方见表2）制备水凝胶并检测其性能，制备方法与检测方法与实施例1相同。
不同比例亲核组分制备的水凝胶的性能检测结果如表2所示，可以看出，水凝胶组分中含有三赖氨酸（Tri-lys，上海吉尔生化试剂公司）或者三赖氨酸盐酸盐（Tri-lys-HCl），其体外降解时间都较长，由于三赖氨酸或者三赖氨酸乙酸盐的结构使水凝胶交联密度更大，因此体外降解时间较长；水凝胶组分中含有超支化聚乙烯亚胺1800(PEI-1800，分子量1800，伯胺基含量为35％，购自阿拉丁试剂公司)，其成凝胶时间短，由于超支化聚乙烯亚胺的结构中外围伯胺较多，更容易与亲电组分发生反应，所以成凝胶较快。在实际应用中，可以根据不同需要调节各物质的比例。
表2改变亲核组分比例制备的水凝胶的性能检测结果
在实施例2方案中，亲核组分（第一组分）为超支化聚乙烯亚胺(PEI-1800，分子量1800，伯胺基含量为35％)、和/或四臂巯基聚乙二醇（4-arm-PEG-SH，分子量为10000）、和/或三赖氨酸（Tri-lys）、和/或三赖氨酸盐酸盐（Tri-lys-HCl），亲电组分（第二组分）为四臂N-羟基丁二酰亚胺戊二酸酯基聚乙二醇(4-arm-PEG-SG，分子量10000)；所述亲核组分和亲电组分的摩尔比为1:1。由此可见单以三赖氨酸（Tri-lys）或其盐酸盐为亲核组分时(序号9或序号13)，所成的水凝胶其降解时间较慢，成凝胶速度也慢（称为“慢成分”），慢成分所成的慢程度为Tri-lys-HCl〉Tri-lys，同样单以聚乙烯亚胺（PEI）或单以四臂巯基聚乙二醇（4-arm-PEG-SH，分子量为10000）或单以二臂氨基聚乙二醇（2-arm-PEG-NH2，分子量10000）为亲核组分时（序号5，或序号1，或序号17），所成的水凝胶其成凝胶速度快，降解时间也较快（称为“快成分”），且快成分所成的快程度为PEI-1800〉4-arm-PEG-SH〉2-arm-PEG-NH2。但将两种或两种以上亲核组分复合后，所得到的凝胶成凝胶速度、降解时间等各种理化性能均较单一亲核组分时有所变化，且呈现出不同的变化规律，如两种快成分复合后（序号2-4），成凝胶时间较快了，降解时间较短，可将该复合方式用于血管封合方面；将一种快成分（4-arm-PEG-SH）和一种慢成分（Tri-lys）复合时（如序号6-8），各理化参数都介于两者之间，且随着两种成分比例的变化（序号6-8的快成分4-arm-PEG-SH与慢成分Tri-lys的摩尔比分别为3:1、1:1、1:3），成凝胶时间变化较小，但降解时间相对延长，可将该复合方式用于防粘连方面；序号10-12（快成分PEI-1800与慢成分Tri-lys的摩尔比分别为1:3、1:1、3:1）的变化规律与序号6-8相同，但相对序号6-8组而言，成凝胶时间更快，降解时间也稍快，可将该复合方式用于脑脊液封堵；序号14-16（快成分PEI-1800与慢成分Tri-lys-HCL的摩尔比分别为1:3、1:1、3:1）的变化规律与序号10-12相同，但相对其成凝胶时间稍慢，降解时间也稍慢，可将该复合方式用于肺切除方面。序号18-20（快成分2-arm-PEG-NH2与慢成分Tri-lys-HCL的摩尔比分别为1:3、1:1、3:1）的变化规律与序号14-16相同，但相对其成凝胶时间更稍慢，降解时间也更稍慢，可将该复合方式用于疝气修补。可见，通过改变复合成分的种类和用量，可以得到所期望性能指标的凝胶产品，较单一成分的亲核组分可调整性要好。
实施例3、改变亲电组分比例制备水凝胶
端基为亲核官能团的第一组分为三赖氨酸（Tri-lys，购自上海吉尔生化试剂公司），端基为亲电官能团的组分为二臂N-羟基丁二酰亚胺戊二酸酯基聚乙二醇(2-arm-PEG-SG，分子量10000)，和/或二臂N-羟基丁二酰亚胺丙酸酯基聚乙二醇(2-arm-PEG-SPA，分子量10000)，和/或二臂N-羟基丁二酰亚胺丁二酸酯基聚乙二醇(2-arm-PEG-SS，分子量10000)，和/或二臂N-羟基丁二酰亚胺癸二酸酯基聚乙二醇(2-arm-PEG-SSeb，分子量10000)，改变亲电组分的比例（配方见表3）制备水凝胶并检测其性能，制备方法与检测方法与实施例1相同。
不同比例亲电组分制备的水凝胶的性能检测结果如表3所示，可以看出，水凝胶中含有二臂N-羟基丁二酰亚胺丙酸酯基聚乙二醇（2-arm-PEG-SPA，分子量10000）和/或二臂N-羟基丁二酰亚胺癸二酸酯基聚乙二醇(2-arm-PEG-SSeb，分子量10000)，如表3中序号5、13-16产品，其凝胶体外降解时间较长，由于一分子二臂N-羟基丁二酰亚胺丙酸酯基聚乙二醇（2-arm-PEG-SPA，分子量10000）中只有2个酯键，而一分子二臂N-羟基丁二酰亚胺戊二酸酯基聚乙二醇(2-arm-PEG-SG，分子量10000)和一分子二臂N-羟基丁二酰亚胺丁二酸酯基聚乙二醇(2-arm-PEG-SS，分子量10000)都含有4个酯键，因此体外降解时间较长，二臂N-羟基丁二酰亚胺癸二酸酯基聚乙二醇(2-arm-PEG-SSeb，分子量10000)由于癸二酸酯基较丁二酸酯基和戊二酸酯基分子量大，也不易从主分子链上脱下，所以体外降解时间也较长。在实际应用中，可以根据不同需要调节各物质的比例。
表3改变亲电组分比例制备的水凝胶的性能检测结果
在实施例3优选的方案中，亲核组分（第一组分）为三赖氨酸（Tri-lys），亲电组分（第二组分）为二臂N-羟基丁二酰亚胺丙酸酯基聚乙二醇(2-arm-PEG-SPA，分子量10000)，和/或二臂N-羟基丁二酰亚胺戊二酸酯基聚乙二醇(2-arm-PEG-SG，分子量10000)，和/或二臂N-羟基丁二酰亚胺丁二酸酯基聚乙二醇(2-arm-PEG-SS，分子量10000)，和/或二臂N-羟基丁二酰亚胺癸二酸酯基聚乙二醇(2-arm-PEG-SSeb，分子量10000)；所述亲核组分和亲电组分的摩尔比为1:1。由此可见表3中由左到右的亲电组分（序号1、5、9、13），单以任一为亲电组分时，所成的水凝胶其成凝胶速度逐渐变快，降解时间逐渐变慢（1和9的数据不支持该结论），单以2-arm-PEG-SSeb为亲电组分时，所成的水凝胶其成凝胶速度较快，降解时间也较长，将其用在需立刻涂抹，植入体内时间较长的试剂盒（如肠吻合密合水凝胶，疝气修补水凝胶），无疑是最好的选择，但由于2-arm-PEG-Sseb合成难度较大，价格较贵，限制了其在凝胶中的应用，所以采用2-arm-PEG-Sseb与其他亲核组分复合使用，或其他亲核组分之间复合使用，同样得到理化性能各方面合适的凝胶，同时也扩展了应用范围。
实施例4、水凝胶的医学应用及性能检测
本发明的水凝胶在医学上可用于心脏、腹腔、胸腔、脑外、眼科、骨科手术过程中制止组织创面渗血和小静脉出血，促进创伤愈合，防止组织粘连，封闭缺损组织，促进长期慢性溃疡、皮肤窦道的愈合，例如在神经外科（头颅、脊柱手术中）用于硬脑膜修补的固定，减少手术后脑脊液的渗漏；在心血管手术中用于血管重建处封合；在胸外科（肺切除手术中）用于减少肺组织纤维缝合空气或液体的渗漏；在眼科用于晶体穿孔、眼睑手术、泪腺和结膜修复中的封闭；在外科术中用于术后防粘连；还可用于疝气网的固定密封；以及在肠吻合手术中用于肠吻合闭合等。
本发明水凝胶的具体医学应用如下：
一、水凝胶在头颅、脊柱手术中的应用
脑脊液渗漏是头颅和脊柱手术后的常见并发症，保持硬脑（脊）膜完整，仔细修补硬脑（脊）膜创伤是预防脑脊液漏发生的关键。由于头颅和脊柱附近的神经对于由于组织炎症或通过手术植入体内材料的溶胀而导致的压迫可能很敏感，可能不耐受骨附近的溶胀或硬物植入，因此，应避免以这种方式压迫神经。本发明选择溶胀率低，凝胶降解时间4-8周（表4中所列体外降解时间与实际体内降解时间有差别，仅作参考，临床应用以体内降解为准，以下例子同此，不做多述）的水凝胶应用于头颅、脊柱手术中，可使神经对骨的压迫降到最小。
本发明用于硬脑膜密封的水凝胶的制备方法如下：将亲核组分三赖氨酸（Tri-lys，购自上海吉尔生化试剂公司）5mg和超支化聚乙烯亚胺（PEI-1800，分子量1800，伯胺基含量为35％，购自阿拉丁试剂公司）10mg溶于2.5mL缓冲液A中，将亲电组分四臂N-羟基丁二酰亚胺戊二酸酯基聚乙二醇（4-arm-PEG-SG，分子量20000）500mg溶于2.5mL缓冲液B中，通过双组份混液器混合喷出凝胶。
缓冲液A的配方为：称取十水四硼酸钠38.137g，定容至1000mL容量瓶中,即得pH为9.58的缓冲液。缓冲液B的配方为：移取9mL的浓盐酸稀释至1000mL，加水调节pH至4.0，即得pH为4.0的稀盐酸溶液。
二、水凝胶在心血管手术中的应用
心血管手术封合处的渗血一直是医学界的一个难题。对于一般常见的手术大血管出血，采用结扎和缝合是不能解决问题的；直接压迫法和电灼止血法存在着准备费时，凝块过早脱落的缺陷。生物蛋白胶和胶原蛋白经临床证明是目前已知的止血效果最好的产品，但是这种产品来自于人或动物的血液，是否完全杜绝来自血液的各种传染病有待考证，而且生物蛋白胶的成本较高，治疗费用昂贵。本发明选择破裂强度较大、可在体内不超过4周降解的水凝胶应用于心血管手术中，可解决上述问题。
本发明用于血管封合水凝胶的制备方法如下：将亲核组分超支化聚乙烯亚胺（PEI-1800，分子量1800，伯胺基含量为35％，购自阿拉丁试剂公司）10mg溶于1mL缓冲液A中，将亲电组分四臂N-羟基丁二酰亚胺戊二酸酯基聚乙二醇（4-arm-PEG-SG，分子量10000）200mg和亲核组分四臂巯基聚乙二醇（4-arm-PEG-SH，分子量10000）100mg溶于1mL缓冲液B中，通过双联注射器混合喷出凝胶。
缓冲液A的配方为：称取二水磷酸二氢钠18.2532g，无水碳酸钠19.3962g，定容至1000mL容量瓶中，即得pH为9.6-9.9的磷酸二氢钠/碳酸钠缓冲液。缓冲液B的配方为：移取9mL的浓盐酸稀释至1000mL，加水调节pH至4.0，即得pH为4.0的稀盐酸溶液。
三、水凝胶在眼科手术中的应用
在眼科手术中，传统的眼科缝线会导致眼角膜有创面，缝线也会导致感染以及心血管的形成，本发明选择溶胀率低，破裂强度较大，体内降解时间3-7天的水凝胶应用于眼科手术后、眼科创伤或非创伤眼科环境下，为角膜、结膜和巩膜表面，提供临时保护屏障，降低渗漏和感染的风险，减轻疼痛，通过保护角膜切口促进愈合。
本发明用于眼部绷带水凝胶的制备方法如下：将亲核组分超支化聚乙烯亚胺（PEI-1800，分子量1800，伯胺基含量为35％，购自阿拉丁试剂公司）10mg溶于1mL缓冲液A中，将亲电组分二臂N-羟基丁二酰亚胺戊二酸酯基聚乙二醇（2-arm-PEG-SG，分子量10000）200mg和二臂N-羟基丁二酰亚胺丙酸酯基聚乙二醇（2-arm-PEG-SPA，分子量3400）75mg溶于1mL缓冲液B中，通过双组分混液刷混合成凝胶。
缓冲液A的配方为：称取二水磷酸二氢钠18.2532g，无水碳酸钠19.3962g，定容至1000mL容量瓶中，即得pH为9.6-9.9的磷酸二氢钠/碳酸钠缓冲液。
缓冲液B的配方为：a液：称取无水磷酸氢二钠0.0709g，定容至1000mL容量瓶中；b液：称取二水磷酸二氢钠0.0780g，定容至1000mL容量瓶中；取a液123mL，取b液877mL混合，即得pH为5.8-6.0的缓冲液B。
四、水凝胶在疝气修补密封中的应用
对于疝气的修补一般采用无张力疝气补片，疝气补片植入人体后，需要固定，固定采用缝线或钛钉，缝线或钛钉都会导致患者疼痛，本发明选择溶胀率低，破裂强度较大，体内降解较长的水凝胶应用于固定疝气补片，可有效降低患者疼痛，缩短手术时间和愈合的时间。
本发明用于疝气修补水凝胶的制备方法如下：将亲核组分超支化聚乙烯亚胺（PEI-1800，分子量1800，伯胺基含量为35％，购自阿拉丁试剂公司）10mg溶于1mL缓冲液A中，将亲电组分二臂N-羟基丁二酰亚胺癸二酸酯基聚乙二醇（2-arm-PEG-SSeb，分子量3400）150mg和亲核组分二臂巯基聚乙二醇（2-arm-PEG-SH，分子量3400）75mg溶于1mL缓冲液B中，通过双联注射器混合喷出凝胶。
缓冲液A的配方为：称取二水磷酸二氢钠18.2532g，无水碳酸钠19.3962g，定容至1000mL容量瓶中，即得pH为9.6-9.9的磷酸二氢钠/碳酸钠缓冲液。缓冲液B的配方为：称取无水磷酸二氢钠1.1998g，定容至1000mL容量瓶中,取磷酸配成1％浓度，调节上述溶液，即得pH为3.95的磷酸二氢钠/磷酸缓冲液。
五、水凝胶在术后防粘连中的应用
粘连是指组织与组织表面异常的附着，是腹膜对损伤的过度生理反应。粘连作为创伤愈合过程的一部分通常是有益的，但是粘连也是导致妇科手术后小肠梗阻、不孕、慢性盆腔疼痛的重要原因，同时也增加了患者再次手术的难度。本发明选择凝胶降解时间4周以内，弹性好，破裂强度300mmHg以上的水凝胶应用于此方面。
本发明用于术后防粘连水凝胶的制备方法如下：将亲核组分三赖氨酸（Tri-lys，购自上海吉尔生化试剂公司）5mg溶于1mL缓冲液A中，将亲电组分四臂N-羟基丁二酰亚胺戊二酸酯基聚乙二醇（4-arm-PEG-SG，分子量20000）500mg和亲核组分四臂巯基聚乙二醇（4-arm-PEG-SH，分子量10000）100mg溶于1mL缓冲液B中，通过双组份混液器混合喷出凝胶。
缓冲液A的配方为：称取十水四硼酸钠38.137g，定容至1000mL容量瓶中,即得pH为9.58的缓冲液。
缓冲液B的配方为：a液：称取无水磷酸氢二钠0.0709g，定容至1000mL容量瓶中；b液：称取二水磷酸二氢钠0.0780g，定容至1000mL容量瓶中；取a液123mL，取b液877mL混合，即得pH为5.8-6.0的缓冲液B。
六、水凝胶在肺切除手术后的应用
在肺部手术中，术中发生肺漏气的概率高达70％，并且有15％-20％的患者出现超过7天的持续漏气，这使得患者胸管引流时间延长，增加感染脓胸的发生率，患者的住院时间延长。目前，对于肺漏气采取的措施主要是吻合器和各类垫片的应用以及自体血液补片。吻合器在临床的应用愈来愈广泛，但是漏气和出血仍然无法杜绝。缝线加固，各类垫片的应用其操作比较繁琐。本发明选择溶胀率低，凝胶降解时间4-8周，弹性好，破裂强度300mmHg以上的水凝胶应用于肺切除术后的外科密封剂，作为辅助标准胸膜漏气密封产品。
本发明用于肺切除密封水凝胶的制备方法如下：将亲核组分三赖氨酸（Tri-lys，购自上海吉尔生化试剂公司）5mg和超支化聚乙烯亚胺（PEI-1800，分子量1800，伯胺基含量为35％，购自阿拉丁试剂公司）10mg溶于2mL缓冲液A中，将亲电组分四臂N-羟基丁二酰亚胺戊二酸酯基聚乙二醇（4-arm-PEG-SG，分子量20000）500mg溶于2mL缓冲液B中，通过双组份混液器混合喷出凝胶。
缓冲液A的配方为：称取十水四硼酸钠38.137g，定容至1000mL容量瓶中,即得pH为9.58的缓冲液。缓冲液B的配方为：称取无水磷酸二氢钠1.1998g，定容至1000mL容量瓶中,取磷酸配成1％浓度，调节上述溶液，即得pH为3.95的磷酸二氢钠/磷酸缓冲液。
七、水凝胶在肠吻合手术中的应用
目前的肠道吻合方法均不够完善，吻合出的针道处会有出血和漏液现象，生物蛋白胶和胶原蛋白也应用于此类方面，同样这种产品来自于人或动物的血液，是否完全杜绝来自血液的各种传染病有待考证，而且生物蛋白胶的成本较高，治疗费用昂贵。本发明选择破裂强度较大、可在体内不超过8周降解的水凝胶应用于肠吻合手术中，可解决上述问题。
本发明用于肠吻合密合水凝胶的制备方法如下：将亲核组分超支化聚乙烯亚胺（PEI-1800，分子量1800，伯胺基含量为35％）10mg溶于1mL缓冲液A中，将亲电组分二臂N-羟基丁二酰亚胺癸二酸酯基聚乙二醇（2-arm-PEG-SSeb，分子量3400）150mg和亲核组分二臂巯基聚乙二醇（2-arm-PEG-SH，分子量3400）75mg溶于1mL缓冲液B中，通过双联注射器混合喷出凝胶。
缓冲液A的配方为：称取二水磷酸二氢钠18.2532g，无水碳酸钠26.4975g，定容至1000mL容量瓶中,即得pH为10-10.2磷酸二氢钠/碳酸钠缓冲液；
缓冲液B的配方为：a液：称取无水磷酸氢二钠0.0709g，定容至1000mL容量瓶中；b液：称取二水磷酸二氢钠0.0780g，定容至1000mL容量瓶中；取a液123mL，取b液877mL混合，即得pH为5.8-6.0的磷酸钠缓冲液。
对上述一至七中水凝胶的性能进行检测，结果如表4所示，可以看出各种水凝胶均满足以下标准：1）成凝胶时间小于20秒；2）溶胀率为0-600％，优选为0-200％；3）破裂强度不小于50mmHg；4）开始降解时间为3-40天，降解时间为7-180天。表明本发明的水凝胶具有较好的性能，可在不同手术中发挥不同的功能，应用前景广阔。
表4一至七应用中的水凝胶的性能检测结果
| 凝胶产品 | 成凝胶时间(s) | 溶胀率(％) | 体外降解时间（h） | 破裂强度(mmHg) |
| 硬脑（脊）膜密封水凝胶 | 2.8 | 183.24 | 125 | 298 |
| 血管封合水凝胶 | 2.6 | 201.73 | 46 | 306 |
| 眼部绷带水凝胶 | 18.6 | 89.12 | 24 | 297 |
| 疝气修补水凝胶 | 1.4 | 45.98 | 345 | 412 |
| 术后防粘连水凝胶 | 3.5 | 412.20 | 168 | 320 |
| 肺切除密封水凝胶 | 4.9 | 169.79 | 249 | 403 |
| 肠吻合封合水凝胶 | 3.8 | 96.16 | 367 | 469 |
此外，本发明的水凝胶还可以方便地用于药物施用，不影响交联效果的药物可以在交联前加入并在降解过程中从交联产物或凝胶中释放出来，缓慢给药，所述药物包括但不限于抗生素、抗肿瘤剂、激素、化学药物、镇痛药等。
实施例5、活体兔皮下植入水凝胶检测其血管封合效果
选用健康初成年的新西兰白兔，在其皮肤开口植入样品(以本发明实施例4之应用二介绍的医用水凝胶为例)，植入周期为4周，植入取材点为7、14、21、28d。用钝器解剖法，在皮肤切口部位制备6个皮下囊，囊的底部距皮肤切口应为10mm以上，每个囊内植入一个植入物，植入物之间不能相互接触。在兔脊柱两侧皮下各植入3个样品点（用双组份混液器施用本发明的水凝胶，制备方法与实施例4中的应用之二相同，亲核组分超支化聚乙烯亚胺（PEI-1800，分子量1800，伯胺基含量为35％，购自阿拉丁试剂公司）和四臂巯基聚乙二醇（4-arm-PEG-SH，分子量10000）；亲电组分四臂N-羟基丁二酰亚胺戊二酸酯基聚乙二醇（4-arm-PEG-SG，分子量10000），0.5mL/点，植入切口平行于脊柱，离中线25-50mm，各植入物间隔约25mm。
术后每天观察动物，无任何异常现象，进食，无局部、全身和行为异常。术后7d肉眼观察可见供试品（水凝胶）为片状白色不透明膜，已明显降解（见图5A）。术后14至21d肉眼观察片状白色不透明膜出现裂隙（见图5B和图5C），术后28d肉眼观察可见供试品片状白色不透明膜消失，初步判断为供试品降解完全（见图5D）。
于各取材时间点处死动物，取植入部位进行组织病理学评价，采用HE染色进行组织学评价。如图6A（水凝胶植入术后7d HE100×）和图6B（未植入水凝胶的对照7d HE100×）所示，术后7d急性炎症细胞和慢性炎症细胞并存，残留样品周围成纤维细胞增生包裹并修复损伤组织，局部肉芽肿形成，并有纤维囊形成。如图6C（水凝胶植入术后14d HE100×）所示，术后第14d急性炎症细胞转变为慢性炎症细胞，供试品逐步降解，纤维囊增厚。如图6D（水凝胶植入术后28d HE100×）术后第28d，镜下未见供试品残留，已形成明显的纤维囊腔。
上述动物实验结果表明该可用于血管封合的水凝胶，28天内在皮下植入部位降解完全，且在植入部位未见皮下异常病变，具有较高的生物安全性。可认为本发明其他类似选材形成的水凝胶均具有相近的生物安全性。
Claims (10)
1.一种可生物降解的医用水凝胶，所述水凝胶的制备原料包括含有亲核官能团的第一组分与含有亲电官能团的第二组分，且第一组分和第二组分至少有一类是由两种或两种以上的成分混合而成的。
2.根据权利要求1所述的医用水凝胶，其特征在于：所述第一组分包括以下1）-5）组中一种或几种：
1)、第一组分可以选择低聚肽（氨基酸的低聚体），低聚肽所含氨基酸残基个数为2-6，优选为3-4；氨基酸可为赖氨酸、半胱氨酸、精氨酸、亮氨酸、组氨酸，优选为赖氨酸、半胱氨酸；具体的，第一组分可以选自二赖氨酸、三赖氨酸、四赖氨酸、五赖氨酸或六赖氨酸，优选三赖氨酸、四赖氨酸，该组第一组份最优选为三赖氨酸；
2）、第一组分可以选择聚乙烯胺、聚乙烯亚胺，优选为分子量为200-100000，优选为200-20000，更优选为500-8000，尤其优选为1800的超支化聚乙烯亚胺，其中伯胺基在所有胺基（包括伯胺基、仲胺基、叔胺基）中的摩尔含量为10-90％，优选为15-70％，更优选为20-45％；该组第一组份最优选为PEI-1800（分子量1800，伯胺基含量为35％）；
3）、第一组分还可以选择末端含有伯胺基的亲水性化合物，其中臂个数不低于2个，亲水性化合物的主体为聚乙二醇（“PEG”）、聚氧化乙烯（“PEO”）、聚氧化丙烯、氧化乙烯与氧化丙烯共聚物（“PPO”）、聚乙烯醇（“PVA”），优选为分子量为500-100000，优选为500-50000，更优选为1000-30000的聚乙二醇；该组第一组分最优选为二臂氨基聚乙二醇（2-arm-PEG-NH2，分子量10000）；
4）、第一组分可以选择组1）-组3）所述化合物酸化后得到的相应的盐，其中的酸为有机酸或无机酸，优选为盐酸、乙酸；该组第一组份最优选三赖氨酸盐酸盐（Tri-lys-HCl）；
5）、第一组分还可以选择末端含有巯基的亲水性化合物，其中臂个数不低于2个，亲水性化合物的主体为聚乙二醇（“PEG”）、聚氧化乙烯（“PEO”）、聚氧化丙烯，氧化乙烯与氧化丙烯共聚物（“PPO”），聚乙烯醇（“PVA”），优选为分子量为500-100000，优选为500-50000，更优选为1000-30000，尤其优选为10000的聚乙二醇；该组第一组分最优选四臂巯基聚乙二醇。
3.根据权利要求1或2所述的医用水凝胶，其特征在于：所述第二组分选择N-羟基琥珀酰亚胺封端的亲水性化合物，其中臂的个数不低于2个，亲水性化合物的主体为聚乙二醇（“PEG”）、聚氧化乙烯（“PEO”）、聚氧化丙烯、氧化乙烯与氧化丙烯共聚物（“PPO”）、聚乙烯醇（“PVA”），优选为分子量为500-100000，优选为500-50000，更优选为1000-30000的聚乙二醇。
4.根据权利要求3所述的医用水凝胶，其特征在于：所述第二组分选自四臂N-羟基丁二酰亚胺丙酸酯基聚乙二醇（4-arm-PEG-SPA，分子量10000）、四臂N-羟基丁二酰亚胺丁二酸酯基聚乙二醇(4-arm-PEG-SS，分子量10000)、四臂N-羟基丁二酰亚胺戊二酸酯基聚乙二醇（4-arm-PEG-SG，分子量10000）、四臂N-羟基丁二酰亚胺癸二酸酯基聚乙二醇（4-arm-PEG-SSeb，分子量10000）、二臂N-羟基丁二酰亚胺戊二酸酯基聚乙二醇(2-arm-PEG-SG，分子量10000)、二臂N-羟基丁二酰亚胺丙酸酯基聚乙二醇(2-arm-PEG-SPA，分子量10000)、二臂N-羟基丁二酰亚胺丁二酸酯基聚乙二醇(2-arm-PEG-SS，分子量10000)和二臂N-羟基丁二酰亚胺癸二酸酯基聚乙二醇(2-arm-PEG-SSeb，分子量10000)中的一种或多种。
5.根据权利要求1至4任一所述的医用水凝胶，其特征在于：所述第一组分和第二组分活性官能团摩尔比为1:1。
6.一种制备权利要求1-5任一项所述医用水凝胶的方法，是将含有亲核官能团的第一组分溶于pH为7.5-12.5（优选为9.5-10.2）的缓冲液A中，得到溶液A，将含有亲电官能团的第二组分溶于pH为2.0-6.5（优选为3.9-6.0）的缓冲液B中，得到溶液B，再将溶液A和溶液B混合，第一组分和第二组分发生交联反应形成水凝胶。
7.一种制备权利要求1-5任一项所述医用水凝胶的方法，是先将含有亲核官能团的第一组分和含有亲电官能团的第二组分混合，用pH为7.5-12.5（优选为9.5-10.2）的缓冲液A溶解后，再与pH为2.0-6.5（优选为3.9-6.0）的缓冲液B混合，第一组分和第二组分发生交联反应形成水凝胶。
8.根据权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于：所述缓冲液用磷酸盐、碳酸盐、硼酸盐、磷酸、乙酸、盐酸等一种或两种及以上的常用试剂配制，缓冲液的具体成分可根据亲核或亲电组分在缓冲液中的稳定性和成型水凝胶的理化性能情况进行选择，缓冲液不应含有有害或有毒的溶剂，通常选用水作溶剂，缓冲液的渗透压应与生物体血液渗透压相同或接近。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：
所述缓冲液A可为：pH为9.58的四硼酸钠水溶液或pH为9.6-9.9的磷酸二氢钠/碳酸钠缓冲液；
所述缓冲液B可为：pH为4.0的稀盐酸溶液、pH为5.8-6.0的磷酸钠缓冲液或pH为3.95的磷酸二氢钠/磷酸缓冲液。
10.医用水凝胶试剂盒，包括权利要求1至5任一所述的含有亲核官能团的第一组分、含有亲电官能团的第二组分以及权利要求6至9任一所述的缓冲液A和缓冲液B，具体包括以下试剂盒之一：
试剂盒一：用于硬脑（脊）膜密封的水凝胶试剂盒，每使用单元包含如下组分：第一组分三赖氨酸5mg和超支化聚乙烯亚胺（PEI-1800，分子量1800，伯胺基含量为35％）10mg；第二组分四臂N-羟基丁二酰亚胺戊二酸酯基聚乙二醇（4-arm-PEG-SG，分子量20000）500mg；缓冲液A：pH为9.58的四硼酸钠水溶液，用量2.5ml；缓冲液B：pH为4.0的稀盐酸溶液，用量2.5ml；
试剂盒二：用于血管封合水凝胶试剂盒，每使用单元包含如下组分：第一组分超支化聚乙烯亚胺（PEI-1800，分子量1800，伯胺基含量为35％）10mg和四臂巯基聚乙二醇（4-arm-PEG-SH，分子量10000）100mg；第二组分四臂N-羟基丁二酰亚胺戊二酸酯基聚乙二醇（4-arm-PEG-SG，分子量10000）200mg；缓冲液A：pH为9.6-9.9的磷酸二氢钠/碳酸钠缓冲液，用量1ml；缓冲液B：pH为4.0的稀盐酸溶液，用量1ml；
试剂盒三：用于眼部绷带水凝胶试剂盒，每使用单元包含如下组分：第一组分超支化聚乙烯亚胺（PEI-1800，结构重复单元见图7B，分子量1800，伯胺基含量为35％）10mg；第二组分二臂N-羟基丁二酰亚胺戊二酸酯基聚乙二醇（2-arm-PEG-SG，分子量10000）200mg和二臂N-羟基丁二酰亚胺丙酸酯基聚乙二醇（2-arm-PEG-SPA，分子量3400）75mg；缓冲液A：pH为9.6-9.9的磷酸二氢钠/碳酸钠缓冲液，用量1ml；缓冲液B：pH为5.8-6.0的磷酸钠缓冲液，用量1ml；
试剂盒四：用于疝气修补水凝胶试剂盒，每使用单元包含如下组分：第一组分超支化聚乙烯亚胺（PEI-1800，分子量1800，伯胺基含量为35％）10mg和二臂巯基聚乙二醇（2-arm-PEG-SH，分子量3400，）75mg；第二组分二臂N-羟基丁二酰亚胺癸二酸酯基聚乙二醇（2-arm-PEG-SSeb，分子量3400）150mg；缓冲液A：pH为9.6-9.9的磷酸二氢钠/碳酸钠缓冲液，用量1ml；缓冲液B：pH为3.95的磷酸二氢钠/磷酸缓冲液，用量1ml；
试剂盒五：用于术后防粘连水凝胶试剂盒，每使用单元包含如下组分：第一组分三赖氨酸（Tri-lys）5mg和四臂巯基聚乙二醇（4-arm-PEG-SH，分子量10000）100mg；第二组分四臂N-羟基丁二酰亚胺戊二酸酯基聚乙二醇（4-arm-PEG-SG，分子量20000）500mg；缓冲液A：pH为9.58的四硼酸钠溶液，用量1ml；缓冲液B：pH为5.8-6.0的磷酸钠缓冲液，用量1ml。
试剂盒六：用于肺切除密封水凝胶试剂盒，每使用单元包含如下组分：第一组分三赖氨酸（Tri-lys）5mg和超支化聚乙烯亚胺（PEI-1800，分子量1800，伯胺基含量为35％）10mg；第二组分四臂N-羟基丁二酰亚胺戊二酸酯基聚乙二醇（4-arm-PEG-SG，分子量20000）500mg；缓冲液A：pH为9.58的四硼酸钠溶液，用量2ml；缓冲液B：pH为3.95的磷酸二氢钠/磷酸缓冲液，用量2ml。
试剂盒七：用于肠吻合密合水凝胶试剂盒，每使用单元包含如下组分：第一组分超支化聚乙烯亚胺（PEI-1800，分子量1800，伯胺基含量为35％）10mg和二臂巯基聚乙二醇（2-arm-PEG-SH，分子量3400）75mg；第二组分二臂N-羟基丁二酰亚胺癸二酸酯基聚乙二醇（2-arm-PEG-SSeb，分子量3400）150mg；缓冲液A：pH为10-10.2的磷酸二氢钠/碳酸钠缓冲液，用量1ml；缓冲液B：pH为5.8-6.0的磷酸钠缓冲液，用量1ml。
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |