CN104399109A - 一种凝胶止血材料组合物及其制备方法 - Google Patents
一种凝胶止血材料组合物及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种凝胶止血材料及其制备方法,该止血材料是利用亲核性聚合物和氨基酸的低聚物与一种亲电性聚合物发生交联反应,原位生成体型聚合物,从而达到封闭止血的功效。本发明的止血材料组合物及其制备方法能够精确地控制原料配比,可实现合理的成凝胶时间,其成凝胶时间小于10秒;并且具有期望较高的强度,经测定该生物凝胶止血材料的断裂伸长率为300-600%,抗压强度大于3Mpa;能够更好的满足外科手术的需要。
Description
技术领域
本发明属于生物凝胶材料技术领域,涉及一种凝胶止血材料及其制备方法。本申请的止血材料具有合理的凝胶化时间和期望的力学性能。
背景技术
在外科手术中,能够快速、有效、安全的止血是保证手术成功的关键因素之一。优秀的止血材料可以控制创面渗血,保证手术视野清晰,提高手术效率、加速患者术后恢复。国内外已经开发出多种止血材料,主要有早期临床中使用的骨蜡,目前临床中广泛使用的纤维蛋白、氰基丙烯酸酯、戊二醛交叉链接白蛋白以及最近使用的新型的聚乙二醇水凝胶等。骨蜡是一种早期在临床中使用的止血材料,具有价格便宜、止血速度快等优点,但是在临床中发现骨蜡出现肉芽肿,引起病灶感染,影响骨的生长。纤维蛋白虽然其具有优异的止血性能,但终为异种蛋白,容易出现排异性,易引起病人过敏反应,并导致感染人源性和动物性疾病,如肝炎等。临床上表现为病人过敏反应、伤口愈合慢和伤口易感染并发症等,故临床使用受到很大限制,并且纤维蛋白不易储存和运输,使用不便。
氰基丙烯酸酯粘合剂乙基氰基丙烯酸酯,优点是止血速度快,但是缺点是在交联时放出热量较大,易引起炎症反应,形成的胶膜较硬,降解时间较长,在降解过程中会形成有毒副产品(甲醛),可引起炎症,从而延迟伤口愈合。
戊二醛交叉链接白蛋白,它是一种有效的止血剂和止血工具,是由10%戊二醛溶液和45%牛血清白蛋白溶液组成,分封在双盒的独立舱室中,这个双盒被加到一个单喷嘴分配器中,使用时将两组份混合。牛血清白蛋白是从牛的海绵组织提取,通过热沉淀,色谱和放射进行纯化。戊二醛与白蛋白中赖氨酸的残基共价交联,并在细胞外基质和细胞表面的伤口形成一个硬的骨架。但是使用戊二醛交叉链接白蛋白会导致微肉芽肿、巨噬细胞渗入、动脉外膜纤维化,戊二醛是一种有毒的固定液,用于防腐和制备细胞和组织样本的电子显微镜样品,其与蛋白质的交联能立即杀死细胞。
近年来发展起来的聚乙二醇类止血材料越来越受到关注。例如在申请号为201310282835.6的发明专利申请中,公开了一种用于预防和治疗全身性出血,包括创伤失血、脏器内出血、深部出血及手术出血的静脉用纳米止血药P L G A-P E G-R G D及其制备工艺。实验证明,该P L G A-P E G纳米颗粒负载R G D三肽的人工血小板P L G A-P E G-R G D具有高效的止血效果,可以用作静脉用全身性纳米止血材料,为复杂战创伤、脏期内出血和外科手术的止血救治提供了更多的药物选择,应用前景广阔。但是该聚乙二醇类止血剂制备工艺复杂,而且由于强度不足,难以用于外科手术的止血剂。申请号为201280026876.2的发明专利也公开了一种包含官能化聚乙二醇的凝胶,该凝胶生物相容性好,而且凝胶时间优异,所得的凝胶具有良好的机械强度。但是,虽然该凝胶的制备工艺得到了简化,但是其凝胶的抗压强度和断裂伸长率仍然不能满足要求。
同样,市售的聚乙二醇类止血材料主要有Baxter公司生产的商品名为CoSeal的外科用封合剂(2001年通过FDA)和商品名为Duraseal的外科封闭剂,这两类封闭剂的优点是交联反应非常迅速(一般成膜的时间小于60s),而且反应十分温和,不会引起炎症和可能的细菌感染。形成的胶膜含水量为90%左右,与人体的组织十分接近,产品的生物相容性及舒适度都非常高,形成的聚合物可在4-8周内完全降解,降解生成的产物对人体没有危害。但是这两种材料的粘结强度较弱,不能满足实际应用的要求,而且Coseal封闭剂具有强烈刺激气味,而Duraseal封闭剂呈凝胶状后,凝胶的pH值偏碱性,对组织的刺激性较大,且产品的凝胶时间较难控制。单一亲核或亲电组分水凝胶产品不能满足不同物理性能如成胶速度、粘性、低膨胀性、降解时间的要求,有必要进行改进。
综上所述,现有技术中的止血材料都有各自的优点和缺点,临床上急需一种生物相容性好、具有较好的凝胶时间、具有较好柔软度和较高的强度,并且与基体粘着性能好的止血材料。本发明的目的是提供一种原位交联成型、具有反应条件温和,凝胶速度可调,低膨胀性,粘结强度高的凝胶止血材料。
发明内容
要解决的技术问题
本发明的目的是提供一种凝胶止血材料。
本发明的另一个目的是提供所述的凝胶止血材料的制备方法。
本发明的另一个目的是提供所述的凝胶止血材料在作为止血材料中的用途。
技术方案
本发明是通过下述技术方案实现的。
一种凝胶止血材料,该其特征在于该凝胶止血材料是由包括以下组分的原料制备而成:亲核性聚合物(A)以及氨基酸的低聚物(B),与另外一种亲电性聚合物(C);
其中所述亲核性聚合物(A)包含以下两种组分:
A1:至少一种末端含有胺基的亲水性多臂聚合物,该聚合物的臂数不低于2,该聚合物主体为多臂聚乙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、氧化乙烯与氧化丙烯共聚物、或聚乙烯醇;
A2:至少一种末端含有巯基的亲水性多臂聚合物,该聚合物的臂数不低于2,该聚合物主体为多臂聚乙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、氧化乙烯与氧化丙烯共聚物、或聚乙烯醇;
其中所述亲电性聚合物(C)的聚合物主体为多臂聚乙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、氧化乙烯与氧化丙烯共聚物、或聚乙烯醇,并且每个聚合物臂均具有如式2所示的末端基团:
【式2】
其中R’1、R’2选自氢原子、羟基、烷基、芳基、或磺酸基,R’1和R’2相同或不同,z为1、2、3、4或5;
所述凝胶止血材料是通过将亲核性聚合物(A)以及氨基酸的低聚物(B),与另外一种亲电性聚合物(C)发生交联反应,原位生成凝胶止血材料。
根据本发明的另一优选实施方案,其特征在于所述氨基酸的低聚物为赖氨酸、半胱氨酸、精氨酸、亮氨酸、或组氨酸,或该氨基酸的低聚物的乙酸盐中的至少一种;
所述亲核性聚合物(A)以及亲电性聚合物(C)的聚合物主体为分子量为5000-80000的聚乙二醇,其臂数优选为3-6,z优选为4。
根据本发明的另一优选技术方案,其特征在于氨基酸的低聚物(B)优选为三聚赖氨酸或三聚赖氨酸乙酸盐,亲核性聚合物(A)优选为四氨基四臂聚乙二醇(4-arm-PEG-NH2)和四巯基四臂聚乙二醇(4-arm-PEG-SH)。
根据本发明的另一优选实施方案,其特征在于亲电性聚合物(C)选自四(N-琥珀酰亚胺-丙二酸酯)基四臂聚乙二醇(4-arm-PEG-SPA)、四(N-琥珀酰亚胺-丁二酸酯)基四臂聚乙二醇(4-arm-PEG-SS)、四(N-琥珀酰亚胺-戊二酸酯)基四臂聚乙二醇(4-arm PEG-SG)、四(N-琥珀酰亚胺-癸二酸酯)基四臂聚乙二醇(4-arm-PEG-SSeb)、二(N-琥珀酰亚胺-丙二酸酯)基二臂聚乙二醇(2-arm-PEG-SPA)、二(N-琥珀酰亚胺-丁二酸酯)基二臂聚乙二醇(2-arm-PEG-SS)、二(N-琥珀酰亚胺-戊二酸酯)基二臂聚乙二醇(2-armPEG-SG)、二(N-琥珀酰亚胺-戊二酸酯)基二臂聚乙二醇(2-arm-PEG-SSeb)中的一种或多种。
根据本发明的另一优选实施方案,其特征在于亲电性聚合物(C)为四(N-琥珀酰亚胺-戊二酸酯)基四臂聚乙二醇(4-arm PEG-SG),氨基酸的低聚物为三聚赖氨酸乙酸盐,亲核性聚合物(A)为四氨基四臂聚乙二醇和四巯基四臂聚乙二醇。
根据本发明的另一优选实施方案,其特征在于氨基酸的低聚物(B)、A1和A2之间的摩尔比为B∶A1∶A2=3~8∶3~6∶1~4;亲核性聚合物(A)与另外一种亲电性聚合物(C)的摩尔比为A∶C=4∶1~1∶4。
所述的凝胶止血材料的制备方法,其特征在于所述方法包括如下步骤:
(1)称取氨基酸的低聚物(B)、亲核性聚合物(A)与另外一种亲电性聚合物(B),其摩尔比为B∶A1∶A2=3~8∶3~6∶1~4;亲核性聚合物(A)与另外一种亲电性聚合物(C)的摩尔比为A∶C=4∶1~1∶4,均匀混合后,得到固体粉末;
(2)将步骤(1)得到的固体粉末溶解于酸性缓冲溶液中,使溶液浓度为0.01-0.5g/mL,得到溶液(D);
(3)配置碱性缓冲溶液(E);
(4)将溶液(D)和溶液(E)以体积比1∶1-2转移到双组份混液器中,并安装好喷头,推送双组份混液器,溶液(D和溶液(E)在喷头充分混合并喷出,喷出的混合液迅速发生交联反应形成水凝胶,即得到所述的凝胶止血材料。
根据本发明的另一优选实施方案,其特征在于所述酸性缓冲溶液为pH为2.0-6.5的稀盐酸溶液、pH为2.0-6.5的磷酸钠缓冲液,缓冲液浓度为0.01-0.1M;所述碱性缓冲溶液为pH为9.25-10.80的四硼酸钠水溶液、pH为9.20-10.50硼砂缓冲液或pH为9.68-9.93的磷酸二氢钠/碳酸钠缓冲液,缓冲液浓度为0.05-0.1M。
根据本发明的另一优选实施方案,其特征在于所述酸性缓冲溶液为浓度为0.02M的pH为3.5-6.0的磷酸钠缓冲液;所述碱性缓冲溶液为浓度为0.065M,pH为9.50-10.30硼砂缓冲液。
所述的凝胶止血材料在作为止血材料中的用途,其特征在于该组合物的凝胶时间小于10秒,断裂伸长率为300-600%,抗压强度大于3Mpa。
末端含有伯胺基的亲水性化合物(A1),其中臂个数不低于2个,优选为3-6;亲水性化合物的主体为聚乙二醇(“PEG”)、聚氧化乙烯(“PEO”)、聚氧化丙烯、氧化乙烯与氧化丙烯共聚物(“PPO”)、聚乙烯醇(“PVA”),优选为分子量为500-100000,优选为500-50000,更优选为5000-30000的聚乙二醇;最优选为四氨基四臂聚乙二醇(4-arm-PEG-NH2,分子量10000)。
末端含有巯基的亲水性化合物(A2),其中臂个数不低于2个,优选为3-6;亲水性化合物的主体为聚乙二醇(“PEG”)、聚氧化乙烯(“PEO”)、聚氧化丙烯、氧化乙烯与氧化丙烯共聚物(“PPO”)、聚乙烯醇(“PVA”),优选为分子量为500-100000,优选为500-50000,更优选为5000-30000的聚乙二醇;最优选为四巯基四臂聚乙二醇(4-arm-PEG-SH,分子量10000)。
氨基酸的低聚物(B)选自赖氨酸、半胱氨酸、精氨酸、亮氨酸或组氨酸的低聚物中的至少一种,优选赖氨酸的低聚物,更优选三聚赖氨酸的盐,其中的酸为有机酸或无机酸,优选为盐酸、乙酸;最优选三赖氨酸乙酸盐(Tri-lys-HAc)。
亲电性聚合物(C)选自四(N-琥珀酰亚胺-丙二酸酯)基四臂聚乙二醇(4-arm-PEG-SPA)、四(N-琥珀酰亚胺-丁二酸酯)基四臂聚乙二醇(4-arm-PEG-SS)、四(N-琥珀酰亚胺-戊二酸酯)基四臂聚乙二醇(4-armPEG-SG)、四(N-琥珀酰亚胺-癸二酸酯)基四臂聚乙二醇(4-arm-PEG-SSeb)、二(N-琥珀酰亚胺-丙二酸酯)基二臂聚乙二醇(2-arm-PEG-SPA)、二(N-琥珀酰亚胺-丁二酸酯)基二臂聚乙二醇(2-arm-PEG-SS)、二(N-琥珀酰亚胺-戊二酸酯)基二臂聚乙二醇(2-arm PEG-SG)、二(N-琥珀酰亚胺-戊二酸酯)基二臂聚乙二醇(2-arm-PEG-SSeb)中的一种或多种。优选为分子量为500-100000,优选为500-50000,更优选为5000-30000的聚乙二醇;其中臂个数不低于2个,优选为3-6;A组分最优选四(N-琥珀酰亚胺-戊二酸酯)基四臂聚乙二醇(4-arm-PEG-SG,分子量10000)。
酸性缓冲液D可选择为:pH为2.0-6.5的稀盐酸溶液、pH为2.0-6.5的磷酸钠缓冲液,缓冲液浓度为0.01-0.1M,最优选为0.02M的pH为3.5-6.0的磷酸钠缓冲液。
碱性缓冲液E可选择为:缓冲液浓度为0.05-0.1M,pH为9.25-10.80的四硼酸钠水溶液或pH为9.68-9.93的磷酸二氢钠/碳酸钠缓冲液,pH为9.50-10.30硼砂缓冲液;最优选为0.065M,pH为9.50-10.30硼砂缓冲液。
在制备凝胶组合物的方法中,将溶液(D)和溶液(E)按照体积比1∶1-2转移到双组份混液器中,并安装好喷头,推送双组份混液器,溶液(D和溶液(E)在喷头充分混合并喷出,喷出的混合液迅速发生交联反应形成水凝胶,即得到所述的凝胶止血材料,且形成的凝胶后的pH值在7.2-7.8之间。
本发明所使用的组分均可以是商购产品,其结构和组成也是本领域技术人员所知晓的。
本发明通过多种亲核组分,与亲电组分原位反应得到水凝胶,就可以弥补现有使用单一成分组分的不足,该水凝胶具有成凝胶速度快,反应温和,结构稳定,具有优良的粘弹性,低膨胀性,降解时间长等优点。因此,本发明采用的水凝胶材料为全合成方法得到的,通过调节亲电主体或亲核主体中不同成分的比例,可制备一系列物理性能不同、降解时间不同的凝胶止血材料,具有操作简单,适用性广等特点。本发明的凝胶止血材料将在医学领域发挥重要作用,应用前景广阔。
有益效果
本发明的凝胶止血材料及其制备方法能够获得以下有益的技术效果:
(1)能够精确地控制原料配比;
(2)凝胶止血材料具有合理的凝胶化时间,其凝胶时间小于10秒;
(3)凝胶止血材料具有期望较高的强度,该组合物具有反应条件温和、低膨胀性能和粘结强度高的优异效果,并且断裂伸长率为300-600%,抗压强度大于3Mpa;能够满足外科手术的更高需要。
具体实施方式
实施例给出了详细的实施方式和具体的操作过程,以用于理解本发明。实施例中所用方法如无特别说明均为常规方法。本发明中对水凝胶的检测采用以下检测方法:
成凝胶时间(s)检测:
1)待测样品的制备:将按照凝胶止血材料的制备方法步骤(1)得到的固体粉末溶于pH为3.5-6.0的酸性缓冲液中,得到溶液(D),将溶液(D)转移到双组份混液器的一支注射器内,再将pH为9.0-10.2的碱性缓冲液(E)转移到另一支注射器内,安装好双组份混液器备用。
2)成凝胶时间(s)检测:均匀地推送双组份混液器,溶液(D)、缓冲液(E)经双组份混液器混合后,喷射到表面皿上,同时开始计时,直到完全形成凝胶(无流动液体)为止,记录该时间即为成凝胶的时间。
溶胀率(%)检测:
溶胀率指水凝胶有效交联后在PBS溶液中溶胀饱和时的质量增加百分比。其检测方法包括如下步骤:
1)待测样品的制备:按照成凝胶时间(s)检测中待测样品的制备方法将溶液(D)、缓冲液(E)安装到双组份混液器上,并注射到表面皿中形成凝胶,将得到的凝胶切成1cm*1cm*1cm的正方体凝胶,取出凝胶样品精密称重。
2)配置pH为7.4PBS缓冲溶液。
3)溶胀率的检测(%):将1)制备的样品移至磨口三角瓶中,加入已预热至37±1℃的pH为7.4的PBS溶液中,PBS溶液的用量至少为样品质量的40倍,然后将盛有赝品的磨口三角瓶转移到37±1℃培养箱内,24h后取出样品用滤纸吸去表面水分,称量。按如下公式计算凝胶溶胀率。
破裂强度(mmHg)检测:
除了成凝胶时间和溶胀率外,水凝胶的破裂强度也是该材料一个重要指标,它反映水凝胶在使用过程中的力学性能。检测方法为:
1)取新鲜的猪肠衣上开一个直径约0.16cm±0.02cm的孔洞,备用。
2)按照成凝胶时间(s)检测中待测样品的制备方法将溶液(E)、缓冲液(E)安装到双组份混液器上。
3)推送双组份混液器,在肠衣的孔洞上,形成规定厚度的水凝胶,形成完全凝胶后,在肠衣下方均匀加压,直到凝胶破损或剥离,记录最大的压力数。
粘结性能检测:
粘结性能包括四个部分搭接-剪切拉伸强度、T-剥离拉伸承载强度、拉伸强度、伤口闭合强度,本发明按照YY/T 0729-2009中的检测方法对凝胶的粘结性能进行测试。
1)待测样品的制备:按照成凝胶时间(s)检测中待测样品的制备方法将溶液(D)、缓冲液(E)安装到双组份混液器上。
2)粘结性能检测:按照YY/T 0729-2009中的检测方法对凝胶止血材料的粘接性能各项指标进行测试。
体外降解时间(h)的检测:
1)待测样品的制备:按照成凝胶时间(s)检测中待测样品的制备方法将溶液(D)、缓冲液(E)安装到双组份混液器上,并注射到表面皿中形成凝胶,将得到的凝胶切成1cm*1cm*1cm的正方体凝胶。
2)配置pH为7.4PBS缓冲溶液。
3)体外降解时间(h)的检测:将1)制备好的样品放入装有PBS缓冲溶液的密闭容器中,并转移到移到37±1℃培养箱内,观察样品在缓冲液中的变化情况,直至肉眼看不见为止,记为凝胶体外降解时间。
实施例1
分别称取4-arm-PEG-SG(购自上海西宝生物科技有限公司,Mn=10000)和4-arm-PEG-NH2(购自上海西宝生物科技有限公司,Mn=10000)、4-arm-PEG-SH(购自上海西宝生物科技有限公司,Mn=10000)和三聚赖氨酸乙酸盐(购自吉尔生化(上海)有限公司)放入1mL的pH=3.7的磷酸钠缓冲液(浓度为0.02M)中,震荡使其完全溶解,在用蓝色注射器将其吸取到注射器中。用粉色注射器吸取1mL,pH=9.8硼砂缓冲液(浓度为0.065M)中,将两支注射器安装到双组份混液器上,并安装好喷嘴,推送双组份混液器,两注射器内的液体经双组份混液器混合后即可快速形成水凝胶。
分别按照成凝胶时间(s)检测方法,溶胀率(%)检测方法,破裂强度(mmHg)检测方法,粘结性能检测方法以及体外降解时间(h)检测方法对水凝胶的性能进行检测,详细数据见表格1:
表格1:单一组分的不同种类亲核试剂和单一亲电试剂的制备水凝胶的性能比较。
通过实施例1中,分别采用单一组分的亲核聚合物(如表1的1,2列分别采用4-arm-PEG-NH2和4-arm-PEG-SH)与亲电性聚合物(4-arm-PEG-SG)以及单独采用氨基酸低聚物(表1的第3列采用三赖氨酸)与亲电性聚合物(4-arm-PEG-SG)反应,三者均按摩尔比为1∶1的反应,所得到的凝胶都存在各自的缺点,由此可见,这三种亲核试剂单独作为亲核试剂单独使用,都无法制备出兼有成凝胶时间短、膨胀度低和粘结强度大的凝胶,以及更高抗压强度的医用水凝胶。
实施例2
分别称取4-arm-PEG-SG(购自上海西宝生物科技有限公司,Mn=10000)和4-arm-PEG-NH2(购自上海西宝生物科技有限公司,Mn=10000)、4-arm-PEG-SH(购自上海西宝生物科技有限公司,Mn=10000)和三聚赖氨酸乙酸盐(购自吉尔生化(上海)有限公司)放入1mL的pH=3.7的磷酸钠缓冲液(浓度为0.02M)中,震荡使其完全溶解,在用蓝色注射器将其吸取到注射器中。用粉色注射器吸取1mL,pH=9.8硼砂缓冲液(浓度为0.065M)中,将两支注射器安装到双组份混液器上,并安装好喷嘴,推送双组份混液器,两注射器内的液体经双组份混液器混合后即可快速形成水凝胶。
分别按照成凝胶时间(s)检测方法,溶胀率(%)检测方法,破裂强度(mmHg)检测方法,粘结性能检测方法以及体外降解时间(h)检测方法对水凝胶的性能进行检测,详细数据见表格2:
表格2:多组分的不同种类亲核试剂和单一亲电试剂的制备水凝胶的性能比较。
通过实施例2中,发明人设计了不同的亲核试剂组合,并确保亲核试剂与亲电试剂的摩尔比为1∶1,分别测试采用不同亲核试剂组合制备样品的性能,发现亲核试剂三赖氨酸、4-arm-PEG-NH2和4-arm-PEG-SH中任意两组分组合和4-arm-PEG-SG反应,所得到的凝胶也都有各自的性能缺陷,不能够获得兼具成凝胶时间短、膨胀低和粘结强度大的水凝胶,只有三组分的亲核试剂按照一定比例进行组合和4-arm-PEG-SG反应,才能得到的综合性能较好的水凝胶,该水凝胶具有成凝胶时间短、膨胀度低和粘结强度大等优点。其中又以表2中第8列给出的比例最佳,即三聚赖氨酸(B)∶A1∶A2∶C=1.25∶1∶1.25∶4时,样品的综合性能为最佳。
实施例3
分别称取4-arm-PEG-SG(购自上海西宝生物科技有限公司)和4-arm-PEG-NH2(购自上海西宝生物科技有限公司,Mn=10000)、4-arm-PEG-SH(购自上海西宝生物科技有限公司,Mn=10000)和三聚赖氨酸乙酸盐(购自吉尔生化(上海)有限公司)放入1mL的pH=3.7的磷酸钠缓冲液(浓度为0.02M)中,震荡使其完全溶解,在用蓝色注射器将其吸取到注射器中。用粉色注射器吸取1mL,pH=9.8硼砂缓冲液(浓度为0.065M)中,将两支注射器安装到双组份混液器上,并安装好喷嘴,推送双组份混液器,两注射器内的液体经双组份混液器混合即可快速形成水凝胶。
分别按照成凝胶时间(s)检测方法,溶胀率(%)检测方法,破裂强度(mmHg)检测方法,粘结性能检测方法以及体外降解时间(h)检测方法对水凝胶的性能进行检测,详细数据见表格3:
表格3:多组分的不同种类亲核试剂和多组分的不同种类亲电试剂的制备水凝胶的性能比较。
通过实施例3中,同一链段长度不同臂数的亲电试剂与同一亲核试剂反应测得的性能也存在一定差异。试验中采用实施例2中的性能最佳的亲核试剂比例,即三聚赖氨酸(B)∶A1∶A2∶C=1.25∶1∶1.25∶4与等摩尔的不同亲核试剂进行反应,通过表3可知:采用4-arm-PEG-SG作为亲电试剂得到的样品各主要性能指标都优于其它的亲电聚合物,可能是由于四臂的亲核试剂与亲电试剂反应时,在空间上最为有利,所形成的立体网络结构也最为稳定。而其它臂(如3臂,6臂,8臂等)的亲电聚合物与四臂亲核试剂反应时,可能存在分子链之间的相互排斥、缠绕和包裹等现象,导致末端官能团不能顺利发生反应,生成的体型聚合物在稳定性上也稍差,在各性能指标上较四臂的稍逊。
以上公开的仅为本发明的几个具体实施例,但是,本发明并非局限于此,任何本领域的技术人员能思之的变化都应落入本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种凝胶止血材料,其特征在于,该凝胶止血材料是由包括以下组分的原料制备而成:亲核性聚合物(A)以及氨基酸的低聚物(B),与另外一种亲电性聚合物(C);
其中,所述亲核性聚合物(A)包含以下两种组分:
A1:至少一种末端含有胺基的亲水性多臂聚合物,该聚合物的臂数不低于2,该聚合物主体为多臂聚乙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、氧化乙烯与氧化丙烯共聚物或聚乙烯醇;
A2:至少一种末端含有巯基的亲水性多臂聚合物,该聚合物的臂数不低于2,该聚合物主体为多臂聚乙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、氧化乙烯与氧化丙烯共聚物或聚乙烯醇;
其中,所述亲电性聚合物(C)的聚合物主体为多臂聚乙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、氧化乙烯与氧化丙烯共聚物或聚乙烯醇,该聚合物的臂数不低于2,并且每个聚合物臂均具有如式2所示的末端基团:
【式2】
其中,R’1、R’2选自氢原子、羟基、烷基、芳基或磺酸基,R’1和R’2相同或不同,z为1、2、3、4或5;
所述凝胶止血材料是通过将亲核性聚合物(A)以及氨基酸的低聚物(B),与另外一种亲电性聚合物(C)发生交联反应,原位生成凝胶止血材料。
2.权利要求1所述的凝胶止血材料,其特征在于所述氨基酸的低聚物(B)为赖氨酸、半胱氨酸、精氨酸、亮氨酸、或组氨酸的低聚物,或该氨基酸的低聚物的乙酸盐中的至少一种;
所述亲核性聚合物(A)以及亲电性聚合物(C)的聚合物主体为分子量为5000-80000的多臂聚乙二醇,其臂数优选为3-6,z优选为4。
3.权利要求1-2中任一项权利要求所述的凝胶止血材料,其特征在于氨基酸的低聚物优选为三聚赖氨酸或三聚赖氨酸乙酸盐,亲核性聚合物(A)优选为四氨基四臂聚乙二醇和四巯基四臂聚乙二醇。
4.权利要求1-3中任一项所述的凝胶止血材料,其特征在于亲电性聚合物(C)选自四(N-琥珀酰亚胺-丙二酸酯)基四臂聚乙二醇、四(N-琥珀酰亚胺-丁二酸酯)基四臂聚乙二醇、四(N-琥珀酰亚胺-戊二酸酯)基四臂聚乙二醇、四(N-琥珀酰亚胺-癸二酸酯)基四臂聚乙二醇、二(N-琥珀酰亚胺-丙二酸酯)基二臂聚乙二醇、二(N-琥珀酰亚胺-丁二酸酯)基二臂聚乙二醇、二(N-琥珀酰亚胺-戊二酸酯)基二臂聚乙二醇、二(N-琥珀酰亚胺-戊二酸酯)基二臂聚乙二醇中的一种或多种。
5.权利要求1-4中任一项所述的凝胶止血材料,其特征在于亲电性聚合物(C)为四(N-琥珀酰亚胺-戊二酸酯)基四臂聚乙二醇,氨基酸的低聚物为三聚赖氨酸乙酸盐,亲核性聚合物(A)为四氨基四臂聚乙二醇和四巯基四臂聚乙二醇。
6.权利要求1-5中任一项所述的凝胶止血材料,其特征在于氨基酸的低聚物(B)、A1和A2之间的摩尔比为B∶A1∶A2=3~8∶3~6∶1~4;亲核性聚合物(A)与另外一种亲电性聚合物(C)的摩尔比为A∶C=4∶1~1∶4。
7.权利要求1所述的凝胶止血材料的制备方法,其特征在于所述方法包括如下步骤:
(1)称取亲核性聚合物(A)、氨基酸的低聚物(B)与另外一种亲电性聚合物(C),其比例为B∶A1∶A2=3~8∶3~6∶1~4;亲核性聚合物(A)与另外一种亲电性聚合物(C)的摩尔比为A∶C=4∶1~1∶4,将A,B,C均匀混合后,得到固体粉末;
(2)将步骤(1)得到的固体粉末溶解于酸性缓冲溶液中,使溶液浓度为0.01-0.5g/mL,得到溶液(D);
(3)配置碱性缓冲溶液(E);
(4)将溶液(D)和溶液(E)以体积比1∶1-2转移到双组份混液器中,溶液(D和溶液(E)在喷头混合迅速发生交联反应形成水凝胶,即得到所述的凝胶止血材料。
8.权利要求7所述的凝胶止血材料的制备方法,其特征在于所述酸性缓冲溶液为pH为2.0-6.5的稀盐酸溶液、或pH为2.0-6.5的磷酸钠缓冲液,缓冲液浓度为0.01-0.1M;所述碱性缓冲溶液为pH为9.25-10.80的四硼酸钠水溶液、pH为9.20-10.50的硼砂缓冲液或pH为9.68-9.93的磷酸二氢钠/碳酸钠缓冲液,缓冲液浓度为0.05-0.1M。
9.权利要求8所述的凝胶止血材料的制备方法,其特征在于所述酸性缓冲溶液为浓度为0.02M的pH为3.5-6.0的磷酸钠缓冲液;所述碱性缓冲溶液为浓度为0.065M,pH为9.50-10.30硼砂缓冲液。
10.权利要求1所述的凝胶止血材料在作为止血材料中的用途,其特征在于该凝胶止血材料的成凝胶时间小于10秒,断裂伸长率为300-600%,抗压强度大于3Mpa。
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Cited By (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107233629A (zh) * | 2017-06-21 | 2017-10-10 | 深圳市第二人民医院 | 可注射水凝胶及其制备和应用 |
CN108014365A (zh) * | 2017-12-14 | 2018-05-11 | 沈伟 | 一种封闭剂水凝胶及其试剂盒和制备方法 |
CN108210170A (zh) * | 2018-01-02 | 2018-06-29 | 成都美益达医疗科技有限公司 | 用于患者伤口使用的医用敷贴 |
CN108525016A (zh) * | 2017-03-01 | 2018-09-14 | 中国科学院化学研究所 | 基于可快速降解化学键的peg水凝胶及其制备方法与应用 |
CN109233954A (zh) * | 2018-09-27 | 2019-01-18 | 虎牌石油(中国)有限公司 | 一种节能型抗磨液压油 |
CN109529043A (zh) * | 2018-11-26 | 2019-03-29 | 吴容思 | 一种可在温控下实时凝固成聚乙烯醇水凝胶的固液混合物及其制备方法 |
CN109568641A (zh) * | 2018-12-27 | 2019-04-05 | 山东百多安医疗器械有限公司 | 一种可促进伤口愈合的医用封闭胶及其制备方法 |
CN109646711A (zh) * | 2019-01-29 | 2019-04-19 | 青岛中腾生物技术有限公司 | 一种医用止血封闭防黏连材料 |
CN110157010A (zh) * | 2019-05-05 | 2019-08-23 | 上海交通大学 | 一种基于多糖/聚肽的聚电解质复合物水凝胶止血剂 |
CN110433344A (zh) * | 2019-08-05 | 2019-11-12 | 北京诺康达医药科技股份有限公司 | 一种防粘连凝胶前体、防粘连凝胶的制备方法和试剂盒 |
CN110559472A (zh) * | 2019-09-11 | 2019-12-13 | 陕西佰傲再生医学有限公司 | 胶原基医用粘合剂及其制备方法 |
CN111265711A (zh) * | 2020-03-09 | 2020-06-12 | 北京爱特康医疗科技有限公司 | 一种组织封闭剂粉末、其制备工艺以及组织封闭剂 |
CN113209357A (zh) * | 2021-05-14 | 2021-08-06 | 南方科技大学 | 复合止血粉 |
CN113274544A (zh) * | 2021-05-14 | 2021-08-20 | 南方科技大学 | Peg止血粉 |
CN113289051A (zh) * | 2021-05-19 | 2021-08-24 | 南方科技大学 | 可快速交联、降解的peg粉及其应用 |
CN113521376A (zh) * | 2021-07-22 | 2021-10-22 | 赛克赛斯生物科技股份有限公司 | 一种外科密封剂试剂盒及其在脑、脊柱外科手术中的应用 |
WO2022217733A1 (zh) * | 2021-04-14 | 2022-10-20 | 北京博辉瑞进生物科技有限公司 | 一种医用水凝胶及其制备方法和用途 |
CN115837093A (zh) * | 2021-12-13 | 2023-03-24 | 北京博辉瑞进生物科技有限公司 | 一种医用组织胶及其制备方法和用途 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10200902A1 (de) * | 2001-02-22 | 2002-09-26 | Siemens Ag | Schneller Systemstart für eingebettete Systeme |
CN101594890A (zh) * | 2006-08-02 | 2009-12-02 | 巴克斯特国际有限公司 | 速效干燥密封剂以及使用和制备方法 |
CN102266592A (zh) * | 2010-05-27 | 2011-12-07 | 综合性外科公司 | 具有不同交联度的水凝胶植入体 |
CN102911493A (zh) * | 2012-09-28 | 2013-02-06 | 山东赛克赛斯药业科技有限公司 | 可生物降解的医用水凝胶及其制备方法与应用 |
-
2014
- 2014-11-26 CN CN201410691792.1A patent/CN104399109B/zh active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10200902A1 (de) * | 2001-02-22 | 2002-09-26 | Siemens Ag | Schneller Systemstart für eingebettete Systeme |
CN101594890A (zh) * | 2006-08-02 | 2009-12-02 | 巴克斯特国际有限公司 | 速效干燥密封剂以及使用和制备方法 |
CN102266592A (zh) * | 2010-05-27 | 2011-12-07 | 综合性外科公司 | 具有不同交联度的水凝胶植入体 |
CN102911493A (zh) * | 2012-09-28 | 2013-02-06 | 山东赛克赛斯药业科技有限公司 | 可生物降解的医用水凝胶及其制备方法与应用 |
Cited By (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108525016A (zh) * | 2017-03-01 | 2018-09-14 | 中国科学院化学研究所 | 基于可快速降解化学键的peg水凝胶及其制备方法与应用 |
CN107233629B (zh) * | 2017-06-21 | 2020-02-14 | 深圳市第二人民医院 | 可注射水凝胶及其制备和应用 |
CN107233629A (zh) * | 2017-06-21 | 2017-10-10 | 深圳市第二人民医院 | 可注射水凝胶及其制备和应用 |
CN108014365A (zh) * | 2017-12-14 | 2018-05-11 | 沈伟 | 一种封闭剂水凝胶及其试剂盒和制备方法 |
WO2019114108A1 (zh) * | 2017-12-14 | 2019-06-20 | 沈伟 | 一种封闭剂水凝胶及其试剂盒和制备方法 |
CN108014365B (zh) * | 2017-12-14 | 2020-10-09 | 沈伟 | 一种封闭剂水凝胶及其试剂盒和制备方法 |
CN108210170A (zh) * | 2018-01-02 | 2018-06-29 | 成都美益达医疗科技有限公司 | 用于患者伤口使用的医用敷贴 |
CN109233954A (zh) * | 2018-09-27 | 2019-01-18 | 虎牌石油(中国)有限公司 | 一种节能型抗磨液压油 |
CN109233954B (zh) * | 2018-09-27 | 2021-07-20 | 虎牌石油(中国)有限公司 | 一种节能型抗磨液压油 |
CN109529043A (zh) * | 2018-11-26 | 2019-03-29 | 吴容思 | 一种可在温控下实时凝固成聚乙烯醇水凝胶的固液混合物及其制备方法 |
CN109568641A (zh) * | 2018-12-27 | 2019-04-05 | 山东百多安医疗器械有限公司 | 一种可促进伤口愈合的医用封闭胶及其制备方法 |
CN109568641B (zh) * | 2018-12-27 | 2021-02-12 | 山东百多安医疗器械股份有限公司 | 一种可促进伤口愈合的医用封闭胶及其制备方法 |
US11857693B2 (en) | 2018-12-27 | 2024-01-02 | Shandong Branden Medical Device Co., Ltd | Medical sealant glue capable of promoting wound healing and preparation method thereof |
CN109646711A (zh) * | 2019-01-29 | 2019-04-19 | 青岛中腾生物技术有限公司 | 一种医用止血封闭防黏连材料 |
CN110157010A (zh) * | 2019-05-05 | 2019-08-23 | 上海交通大学 | 一种基于多糖/聚肽的聚电解质复合物水凝胶止血剂 |
CN110433344A (zh) * | 2019-08-05 | 2019-11-12 | 北京诺康达医药科技股份有限公司 | 一种防粘连凝胶前体、防粘连凝胶的制备方法和试剂盒 |
CN110559472A (zh) * | 2019-09-11 | 2019-12-13 | 陕西佰傲再生医学有限公司 | 胶原基医用粘合剂及其制备方法 |
CN111265711B (zh) * | 2020-03-09 | 2021-06-15 | 北京爱特康医疗科技有限公司 | 一种组织封闭剂粉末、其制备工艺以及组织封闭剂 |
CN111265711A (zh) * | 2020-03-09 | 2020-06-12 | 北京爱特康医疗科技有限公司 | 一种组织封闭剂粉末、其制备工艺以及组织封闭剂 |
WO2022217733A1 (zh) * | 2021-04-14 | 2022-10-20 | 北京博辉瑞进生物科技有限公司 | 一种医用水凝胶及其制备方法和用途 |
CN113209357A (zh) * | 2021-05-14 | 2021-08-06 | 南方科技大学 | 复合止血粉 |
CN113274544A (zh) * | 2021-05-14 | 2021-08-20 | 南方科技大学 | Peg止血粉 |
CN113289051A (zh) * | 2021-05-19 | 2021-08-24 | 南方科技大学 | 可快速交联、降解的peg粉及其应用 |
CN113521376A (zh) * | 2021-07-22 | 2021-10-22 | 赛克赛斯生物科技股份有限公司 | 一种外科密封剂试剂盒及其在脑、脊柱外科手术中的应用 |
CN115837093A (zh) * | 2021-12-13 | 2023-03-24 | 北京博辉瑞进生物科技有限公司 | 一种医用组织胶及其制备方法和用途 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
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