CN107233629B - 可注射水凝胶及其制备和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种可注射水凝胶及其制备和应用。该可注射水凝胶由原料A、原料B和成胶液构成；原料A和原料B的质量之和在水凝胶中的质量百分比为5％‑50％，其中原料A为丁醛‑聚乙二醇‑丁醛，原料B为四臂端氨基修饰的聚乙二醇；主要利用四臂端氨基修饰的聚乙二醇的氨基与丁醛‑聚乙二醇‑丁醛的醛基形成的亚胺动态键得到可注射性水凝胶；该可注射水凝胶可作为药物载体、栓塞材料或者组织工程材料等应用。所述可注射水凝胶的制备方法，包括步骤：将原料A和原料B加成胶液混合均匀，得到可注射水凝胶；具有制备过程简便、快速，易于大规模生产的优势。

Description

可注射水凝胶及其制备和应用
技术领域
本发明属于生物分子医药技术领域，具体涉及一种可注射水凝胶及其制备和应用。
背景技术
水凝胶是由高分子交联的三维网络结构，在生物医药领域如药物释放、组织工程和生物传感等有着广泛的应用。在微创医疗和可注射组织工程中，可注射原位凝胶体系受到了广泛的关注。凝胶基体在注射前将生物分子或者细胞混合在溶液中，经注射可以将负载了生物分子或细胞的支架材料植入到需要部位，凝胶化后，便成为药物制剂中的药物释放基点或组织再生的细胞生长基点，避免了手术植入的痛苦和繁琐，且原位细胞固定也有利于填充一个不规则的组织缺陷。
目前，制备原位凝胶体系的方法有化学交联和物理交联，化学交联包括自由基聚合和迈克尔加成等，通常需要加入引发剂或生成小分子副产物，物理交联通过物理变化包括pH值、温度和离子强度等变化实现。使用动态共价键构筑的水凝胶(即动态键凝胶)具有较高机械强度和可注射性，且由于敏感基团是化学键，从而极大的拓宽了可选择高分子材料的范围，可构筑具有多重响应性的水凝胶。杨等使用苯甲酰亚胺键可构筑pH/温度双敏感的可注射壳聚糖基质水凝胶，苯甲酰亚胺键具有生理pH响应性，可通过调节pH值触发凝胶的形成与破坏，不需要引发剂，且该反应的小分子产物为水，避免了凝胶过程中杂质的引入；形成的水凝胶具有较好的机械强度，在高分子含量较低(5.0wt％)时其弹性模量可达103-104Pa，该水凝胶可用于抗肿瘤药物的长效可控释放，并取得了较好的肿瘤治疗效果(Dually Responsive Injectable Hydrogel Prepared by In Situ Cross-Linking ofGlycol Chitosan and Benzaldehyde-Capped PEO-PPO-PEO,Biomacromolecules 2010,11,1043-1051)。苯硼酸酯由苯硼酸衍生物和多羟基化合物反应形成，反应不需要引发剂，不产生除水以外的其它副产物，与葡萄糖氧化酶(GOx)、凝集素是构筑葡萄糖响应体系的三大体系。葡萄糖氧化酶和凝集素为蛋白类化合物，对环境要求比较苛刻，外界环境的变化可能会导致其失活，限制了其应用。而亚胺键由于其设计的多样性和更好的稳定性，在发展葡萄糖响应体系方面具有较大的优势，引起了研究者们更为广泛的关注。有文献报道由苯硼酸和聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAM)组成的凝胶和微凝胶，在葡萄糖存在时能够溶胀并释放出胰岛素，但这些材料只有在高于苯硼酸pKa值(pH 9)和较高的葡萄糖浓度(20g/L)下才具有葡萄糖响应性，限制了其在生理条件下(pH 7.4，葡萄糖浓度1-3g/L)的应用(Synthesis and Volume Phase Transitions of Glucose-Sensitive Microgels,Biomacromolecules 2006,7,3196-3201,Phenylboronic acid-based glucose-responsive polymeric nanoparticles:synthesis and applications in drugdelivery,Polym.Chem.,2014,5,1503-1518)。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明提供了一种安全无毒可生物降解的可注射水凝胶，主要利用特定结构四臂端氨基修饰的聚乙二醇的氨基与丁醛-聚乙二醇-丁醛的醛基形成的亚胺动态键得到可注射性水凝胶。
本发明还提供了所述可注射水凝胶的制备方法，具有制备过程简便、快速，易于大规模生产的优势。
本发明采取的具体技术方案如下：
一种可注射水凝胶，由原料A、原料B和成胶液构成；所述原料A和原料B的质量之和在水凝胶中的质量百分比为5％-50％，其中原料A为丁醛-聚乙二醇-丁醛，原料B为四臂端氨基修饰的聚乙二醇；
所述丁醛-聚乙二醇-丁醛的结构式如式Ⅰ所示：
Figure BDA0001327629670000021
式Ⅰ，式Ⅰ中m为10-16000的整数；
所述四臂端氨基修饰的聚乙二醇的结构式如式Ⅱ所示：
式Ⅱ，式Ⅱ中n为565-5700的整数。
本发明可注射水凝胶，采用式Ⅰ所示丁醛-聚乙二醇-丁醛和式Ⅱ所示四臂端氨基修饰的聚乙二醇，两者的结构均为具有良好水溶性的大分子，四臂端氨基修饰的聚乙二醇中的四臂结构能够为水凝胶提供具有亲水性的柔性链段的网状支架，丁醛-聚乙二醇-丁醛的直链结构也可充当柔性链段，这两种特有的结构在水溶液中能够保证形成的水凝胶具有多孔且致密的结构，得到的水凝胶具有优良的柔软性和弹性，缓释效果可控；同时，四臂端氨基修饰的聚乙二醇的氨基与丁醛-聚乙二醇-丁醛的醛基形成的亚胺动态键对pH具有响应性，能够原位形成呈现均匀状态的凝胶，可通过注射方式植入体内。
考虑原料A和原料B特定的化学结构，为了达到更好的发明效果，优选：
所述原料A和原料B的质量比为(0.5-25)：1，能够增强水凝胶的稳定性和可注射性。
所述原料A和原料B的质量之和在水凝胶中的质量百分比为5％-30％，进一步优选为5％-20％，最优选5％-15％。原料A和原料B的总质量百分浓度为5％-20％时，注射性更加优良；原料A和原料B的总质量百分浓度大于20％且小于等于50％时，凝胶的稳定性更好。原料A和原料B的总质量百分浓度为5％-15％时，不仅注射性优良，而且更适宜在人体正常体温范围(一般36.0℃-37.5℃)和正常生理pH7.4条件下快速凝胶化。本发明可根据水凝胶的应用领域不同，选择合适的原料A和原料B的总质量百分浓度范围。
所述成胶液选用去离子水或者pH值在6-8的缓冲溶液，为水凝胶提供成胶环境。
所述缓冲溶液可采用磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲液、磷酸二氢钾-氢氧化钠缓冲液、磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液、巴比妥钠-盐酸缓冲液、三(羟甲基)氨基甲烷-盐酸缓冲液(Tris-HCl缓冲液)、硼酸-硼砂缓冲液、甘氨酸-氢氧化钠缓冲液、硼砂-氢氧化钠缓冲液、碳酸钠-碳酸氢钠缓冲液等缓冲溶液中的一种或者多种。
根据其应用领域的要求，所述成胶液均可选用无菌成胶液。
所述可注射水凝胶的制备方法，包括步骤：
将原料A和原料B加成胶液混合均匀，得到可注射水凝胶。
所述可注射水凝胶的形成温度在20℃-38℃。
本发明所用的原料均可采用市售产品或者采用现有制备方法制备得到。
所述可注射水凝胶，具有pH响应性及可注射性，可作为药物载体、栓塞材料或者组织工程材料等应用。所述可注射水凝胶采用特定结构和分子量范围的原料A和原料B，尤其利于作为负载小分子药物例如阿霉素(DOX)的药物载体，药物释放速率可调节。
本发明具有以下有益效果：
(1)本发明水凝胶的原料采用具有良好水溶性的大分子，原料本身安全无毒可生物降解，凝胶的形成过程无需使用有机溶剂，克服了水凝胶体内使用时的安全隐患。原料A和原料B均为现有高分子化合物，其来源为化学合成，相较于目前水凝胶大量采用的来自于植物和动物体内的高分子化合物，化学合成的原料具有结构可控制，更容易调节水凝胶的强度、降解速度、药物释放速度等优势。
(2)本发明水凝胶主要是特定结构大分子上的氨基和另一特定结构大分子上的醛基反应形成亚胺键，在人体正常体温范围和正常生理pH值下比较稳定，弱酸性条件下会逐渐水解形成溶液。由于亚胺键在正常生理条件下较稳定，在弱酸性条件下易发生水解，本发明可以通过调节两种原料的比例，控制生成亚胺键的比例，从而智能的控制凝胶的形成时间、凝胶的致密程度、药物的释放以及凝胶的降解速率。
(3)本发明水凝胶有一定的强度和韧性，由于在形成凝胶的过程中生成了亚胺键，具有自修复性，可通过原料的分子量和原料的比例调控凝胶性能，进一步提高了凝胶的生物相容性；本发明制备的凝胶具有生物降解性能，能被人体代谢；具有pH响应性及可注射性，可用作药物载体、栓塞材料以及组织工程材料等。
(4)本发明可注射水凝胶的制备方法，具有制备过程简便、快速，易于大规模生产的优势。
附图说明
图1为本发明实施例1中可注射水凝胶的电镜扫描图；
图2为本发明实施例3中可注射水凝胶的流变图；其中G′表示储能模量，G″表示损耗模量；
图3为本发明应用例3中载药可注射水凝胶在两种pH环境中下的药物累积释放曲线图；
图4为本发明应用例1中载药可注射水凝胶的在pH7.4环境中药物累积释放曲线图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进一步的描述。本具体实施方式并非对其保护范围的限制。
实施例1
将0.5g丁醛-聚乙二醇-丁醛(m＝100)和1g四臂端氨基修饰的聚乙二醇(n＝1000，Laysan)加28.5g无菌去离子水，37℃迅速震荡混合均匀，35秒后得到30g呈透明、均匀状态的可注射水凝胶。
该可注射水凝胶的电镜扫描图见图1，显示水凝胶具有多孔且致密的结构，孔径在0.1mm-0.4mm。
实施例2
将5g丁醛-聚乙二醇-丁醛(m＝16000)和1g四臂端氨基修饰的聚乙二醇(n＝5000，Laysan)加34g磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲液(pH＝6.5)，37℃迅速震荡混合均匀，30秒后得到40g呈透明、均匀状态的可注射水凝胶。
所得可注射水凝胶的电镜扫描图显示水凝胶具有多孔且致密的结构，孔径在0.1mm-0.3mm。
实施例3
将14g丁醛-聚乙二醇-丁醛(m＝10000)和1g四臂端氨基修饰的聚乙二醇(n＝5700，Laysan)加85g磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液(pH＝7.4)，37℃迅速震荡混合均匀，25秒后得到100g呈透明、均匀状态的可注射水凝胶。
所得可注射水凝胶的电镜扫描图显示水凝胶具有多孔且致密的结构，孔径在0.1mm-0.3mm。
实施例4
将25g丁醛-聚乙二醇-丁醛(m＝10)和1g四臂端氨基修饰的聚乙二醇(n＝565，Laysan)加234g巴比妥钠-盐酸缓冲液(pH＝6)，38℃迅速震荡混合均匀，32秒后得到260g呈透明、均匀状态的可注射水凝胶。
所得可注射水凝胶的电镜扫描图显示水凝胶具有多孔且致密的结构，孔径在0.1mm-0.3mm。
实施例5
将20g丁醛-聚乙二醇-丁醛(m＝5000)和1g四臂端氨基修饰的聚乙二醇(n＝2500，Laysan)加84g Tris-HCl缓冲液(pH＝6.4)，37℃迅速震荡混合均匀，22秒后得到105g呈透明、均匀状态的可注射水凝胶。
所得可注射水凝胶的电镜扫描图显示水凝胶具有多孔且致密的结构，孔径在0.1mm-0.2mm。
实施例6
将25g丁醛-聚乙二醇-丁醛(m＝8000)和1g四臂端氨基修饰的聚乙二醇(n＝4000，Laysan)加61g甘氨酸-氢氧化钠缓冲液(pH＝7.6)，20℃迅速震荡混合均匀，18秒后得到87g呈透明、均匀状态的可注射水凝胶。
所得可注射水凝胶的电镜扫描图显示水凝胶具有多孔且致密的结构，孔径在0.1mm-0.3mm。
实施例7
将10g丁醛-聚乙二醇-丁醛(m＝13000)和1g四臂端氨基修饰的聚乙二醇(n＝3200，Laysan)加11g硼酸-硼砂缓冲液(pH＝8)，30℃迅速震荡混合均匀，12秒后得到22g呈透明、均匀状态的可注射水凝胶。
所得可注射水凝胶的电镜扫描图显示水凝胶具有多孔且致密的结构，孔径在0.1mm-0.3mm。
以阿霉素作为模型药物探索了本发明水凝胶控制药物释放的性质：
应用例1
将阿霉素500mg、0.5g丁醛-聚乙二醇-丁醛(m＝100)和1g四臂端氨基修饰的聚乙二醇(n＝1000，Laysan)加28.4g无菌去离子水，37℃迅速震荡混合均匀，35秒后得到30g呈透明、均匀状态的可注射载药水凝胶，包封率85％，载药量1.42％。
应用例2
将阿霉素700mg、5g丁醛-聚乙二醇-丁醛(m＝16000)和1g四臂端氨基修饰的聚乙二醇(n＝5000，Laysan)加33.9g磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲液(pH＝6.5)，37℃迅速震荡混合均匀，30秒后得到40g呈透明、均匀状态的可注射载药水凝胶，包封率90％，载药量1.58％。
应用例3
将阿霉素1.5g、14g丁醛-聚乙二醇-丁醛(m＝10000)和1g端四臂氨基修饰的聚乙二醇(n＝5700，Laysan)加84.9g磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液(pH＝7.4)，37℃迅速震荡混合均匀，25秒后得到100g呈透明、均匀状态的可注射载药水凝胶，包封率92％，载药量1.38％。
本发明水凝胶，随着聚合物浓度的增加成胶时间缩短，水凝胶的成胶时间可以方便的控制在12秒-35秒。本发明水凝胶成胶时间较短，可以在原位注射时避免各原料和溶液混合后凝胶分子浓度瞬间被体液等稀释而影响水凝胶的形成，具有可注射性，能够原位成胶。
将实施例1-6中的可注射水凝胶采用RS 6000流变仪(Thermo-Fisher)在37℃的测试平台上进行流变分析测试，以实施例3中可注射水凝胶的流变图(如图2所示)为例，流变结果显示：随着时间的增加储能模量G′与损耗模量G″逐渐增强，相同时间条件储能模量G′明显大于损耗模量G″，表明本发明水凝胶为弹性网孔结构。
应用例1-3中水凝胶负载药物后，水凝胶的成胶时间没有变化，表明本发明水凝胶负载药物前后均可以快速形成凝胶状，均具有良好的可注射性。
将应用例1-3中的所得载药水凝胶置于10ml的pH＝7.4的磷酸盐缓冲溶液(PBS溶液)或者pH＝6.5的PBS溶液中，37℃，40rpm恒温振荡器中进行体外药物释放，分别于多个时间点(T)取1ml上清液，每次取上清液后及时补入1ml的新鲜PBS溶液，采用HPLC法检测各时段上清液(样品)中阿霉素含量，计算药物累积释放率(％)。
HPLC检测条件：用0.5mL流动相再次溶解，用反相高效液相色谱(RP-HPLC，Agilent1200，Agilent Technologies Inc.，USA)检测其浓度。将20μL样品注射到ZORBAX EclipsePlus C18色谱柱(150mm×4.6mm)，5.0μm，Agilent Corp.，USA)中，以1mL/min的淋洗速度洗脱，流动相组成为乙腈/水/甲醇(48/41/11,v/v/v)，紫外检测波长为227nm。释放液中DOX的含量用紫外-可见分光光度计检测，检测波长为485nm。释放结果以三次重复测试的平均值绘图。
药物累积释放率＝(T时间药物释放总质量÷实际负载药物质量)×100％。
应用例3的载药可注射水凝胶的药物累积释放曲线图见图3，不同pH值条件下，药物释放速度不同，表明本发明可注射水凝胶具有pH响应性，在pH7.4的时候，药物释放速度较慢，在弱酸性条件下(如pH6.5时)，由于亚胺键的不稳定，凝胶交联点减少，药物释放速度加快。
应用例1的载药可注射水凝胶的药物累积释放曲线图见图4，应用例2的载药可注射水凝胶的药物累积释放结果与应用例1的药物累积释放结果基本相同，其药物释放曲线图中显示，本发明水凝胶中的阿霉素能够缓释，并且其能够有效缓释长达12小时。
本发明载药可注射水凝胶的药物累积释放结果表明此凝胶释放体系在作为化疗药物缓释载体中有应用价值。另外由于本发明水凝胶具有降解性，在植入体内的材料，如栓塞材料或者组织工程材料等领域有应用价值。

Claims (9)

1.一种可注射水凝胶，其特征在于，所述可注射水凝胶由原料A、原料B和成胶液构成；所述原料A和原料B的质量之和在水凝胶中的质量百分比为5％-50％，其中原料A为丁醛-聚乙二醇-丁醛，原料B为四臂端氨基修饰的聚乙二醇；
所述丁醛-聚乙二醇-丁醛的结构式如式Ⅰ所示：
Figure FDA0002260865560000011
式Ⅰ中m为10-16000的整数；
所述四臂端氨基修饰的聚乙二醇的结构式如式Ⅱ所示：
Figure FDA0002260865560000012
式Ⅱ中n为565-5700的整数；
所述成胶液为去离子水或者pH值在6-8的缓冲溶液；
所述原料A和原料B的质量比为(0.5-25)：1。
2.根据权利要求1所述的可注射水凝胶，其特征在于，所述原料A和原料B的质量之和在水凝胶中的质量百分比为5％-30％。
3.根据权利要求1所述的可注射水凝胶，其特征在于，所述原料A和原料B的质量之和在水凝胶中的质量百分比为5％-20％。
4.根据权利要求1所述的可注射水凝胶，其特征在于，所述原料A和原料B的质量之和在水凝胶中的质量百分比为5％-15％。
5.根据权利要求1所述的可注射水凝胶，其特征在于，所述缓冲溶液采用磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲液、磷酸二氢钾-氢氧化钠缓冲液、磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液、巴比妥钠-盐酸缓冲液、三(羟甲基)氨基甲烷-盐酸缓冲液、硼酸-硼砂缓冲液、甘氨酸-氢氧化钠缓冲液、硼砂-氢氧化钠缓冲液、碳酸钠-碳酸氢钠缓冲液中的一种或者多种。
6.根据权利要求1-5任一项所述的可注射水凝胶的制备方法，其特征在于，包括步骤：将原料A和原料B加成胶液混合均匀，得到可注射水凝胶。
7.根据权利要求6所述的可注射水凝胶的制备方法，其特征在于，所述可注射水凝胶的形成温度在20℃-38℃。
8.根据权利要求1-5任一项所述的可注射水凝胶在作为药物载体、栓塞材料或者组织工程材料中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述的药物载体为用于负载小分子药物的药物载体。
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107596438B (zh) * 2017-10-26 2018-09-07 山东大学 一种可注射的天然多糖自愈合水凝胶及其制备方法与应用
CN110193091A (zh) * 2018-02-27 2019-09-03 华东理工大学 可注射蛋白/聚乙二醇基水凝胶材料及其制备方法和应用
CN109646723B (zh) * 2019-02-02 2020-05-22 上海瑞凝生物科技有限公司 具有辐射防护作用的医用水凝胶
CN110484184B (zh) * 2019-08-26 2020-06-16 中国科学院长春应用化学研究所 一种水凝胶粘合剂及其制备方法与应用
CN111557902A (zh) * 2020-07-03 2020-08-21 中国人民解放军总医院 一种负载阿仑膦酸钠的可注射聚乙二醇水凝胶的制备方法与应用
CN112225912B (zh) * 2020-10-19 2022-11-29 上海瑞凝生物科技有限公司 可降解医用水凝胶
CN112972698A (zh) * 2021-03-01 2021-06-18 刘忠军 一种负载阿霉素的可注射聚乙二醇水凝胶及其制备方法与应用
CN113209375B (zh) * 2021-04-21 2023-01-06 温州医科大学 一种基于芳基硼酸酯交联的具有自修复和可注射性能的水凝胶的制备方法及应用

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009132153A2 (en) * 2008-04-22 2009-10-29 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Biocompatible crosslinked hydrogels, drug-loaded hydrogels and methods of using the same
CN102827446A (zh) * 2012-09-14 2012-12-19 武汉大学 一种温度响应型可注射水凝胶及其制备方法和用途
CN103755949A (zh) * 2009-12-25 2014-04-30 天津键凯科技有限公司 多臂聚乙二醇衍生物及其与药物的结合物和凝胶
CN104258426A (zh) * 2014-09-17 2015-01-07 武汉大学 一种核磁共振可视化可注射pH敏感型自修复水凝胶及其制备方法和用途
CN104399109A (zh) * 2014-11-26 2015-03-11 沈伟 一种凝胶止血材料组合物及其制备方法
CN105778124A (zh) * 2012-09-28 2016-07-20 山东赛克赛斯药业科技有限公司 可生物降解的医用水凝胶及其制备方法与应用
CN106693039A (zh) * 2017-01-24 2017-05-24 南开大学 一种具有良好生物粘附性的医用水凝胶的制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100112063A1 (en) * 2007-06-28 2010-05-06 Figuly Garret D Method for preparing a hydrogel adhesive having extended gelation time and decreased degradation time
US20100015231A1 (en) * 2008-07-17 2010-01-21 E.I. Du Pont De Nemours And Company Low swell, long-lived hydrogel sealant
KR101020050B1 (ko) * 2008-10-06 2011-03-09 포항공과대학교 산학협력단 선형 폴리에틸렌이민-가지형폴리에틸렌글리콜 화합물을 이용한 유전자 전달체 및 그 합성 방법

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009132153A2 (en) * 2008-04-22 2009-10-29 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Biocompatible crosslinked hydrogels, drug-loaded hydrogels and methods of using the same
CN103755949A (zh) * 2009-12-25 2014-04-30 天津键凯科技有限公司 多臂聚乙二醇衍生物及其与药物的结合物和凝胶
CN102827446A (zh) * 2012-09-14 2012-12-19 武汉大学 一种温度响应型可注射水凝胶及其制备方法和用途
CN105778124A (zh) * 2012-09-28 2016-07-20 山东赛克赛斯药业科技有限公司 可生物降解的医用水凝胶及其制备方法与应用
CN104258426A (zh) * 2014-09-17 2015-01-07 武汉大学 一种核磁共振可视化可注射pH敏感型自修复水凝胶及其制备方法和用途
CN104399109A (zh) * 2014-11-26 2015-03-11 沈伟 一种凝胶止血材料组合物及其制备方法
CN106693039A (zh) * 2017-01-24 2017-05-24 南开大学 一种具有良好生物粘附性的医用水凝胶的制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
化学交联聚乙二醇水凝胶的制备方法;席征等;《化学推进剂与高分子材料》;20110331;第9卷(第3期);36-43 *
新型聚乙二醇水凝胶制备及性能分析;全宸良等;《解放军医学院学报》;20170227;第38卷(第4期);337-341 *

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