CN111557902A - 一种负载阿仑膦酸钠的可注射聚乙二醇水凝胶的制备方法与应用 - Google Patents

一种负载阿仑膦酸钠的可注射聚乙二醇水凝胶的制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种负载阿仑膦酸钠的可注射聚乙二醇制剂的制备方法及其应用。该制剂至少包括两个独立的溶液：溶液1：包含四臂‑聚乙二醇‑醛基；溶液2：包含四臂‑聚乙二醇‑氨基；还包括阿仑膦酸钠，所述阿仑膦酸钠溶解于所述溶液1或所述溶液2，或单独溶解形成溶液3；各个溶液混合后得到的制剂的混合液的pH为4.0‑9.0。本发明采用四臂‑聚乙二醇‑醛基和四臂‑聚乙二醇‑氨基通过席夫碱键原位成胶，术中操作便捷，成胶速度快。同时，组织表面的胶原蛋白上的氨基、溶液中的阿仑膦酸钠能够与四臂‑聚乙二醇‑醛基通过席夫碱键快速化学键合。

Description

一种负载阿仑膦酸钠的可注射聚乙二醇水凝胶的制备方法与 应用
技术领域
本发明属于可注射聚乙二醇水凝胶技术领域，涉及一种负载阿仑膦酸钠的可注射聚乙二醇水凝胶的制备方法与应用。
背景技术
中国已步入老龄化社会，重视并了解骨质疏松的发生与发展，是目前面临的巨大挑战。骨质疏松骨折是骨质疏松症严重并发症。骨质疏松性骨折一旦发生，会给病人带来极大的创伤及经济负担，所以目前骨质疏松症的治疗最主要强调其预防。目前上市的抗骨质疏松药物都属于全身用药，可用于全身骨密度及骨强度的加强，但对于骨质疏松骨折易发部位，如髋部、柱及前臂远端，并未有特殊加强作用，其降低骨质疏松骨折高发生率部位骨折发生作用不显著。
目前抗骨质疏松药物主要是通过口服或注射等方式。由于口服制剂易受胃酸等体内环境破坏，吸收量因人而异，吸收进入体内的药物也很难直接到达患病部位，因此只能通过加大剂量，并反复多次服用来保证体内的有效药物浓度，这样不但造成用药剂量过大，而且可能导致许多副作用。
发明内容
针对上述问题，本发明提供一种负载阿仑膦酸钠的可注射聚乙二醇水凝胶，负载阿仑膦酸钠的可注射聚乙二醇水凝胶是由四臂-聚乙二醇-醛基与四臂-聚乙二醇-氨基、骨表面胶原蛋白上的氨基和阿仑膦酸钠通过席夫碱键实现化学交联，控制溶液的酸碱值能够调控阿仑膦酸钠的释放行为。所述可注射聚乙二醇水凝胶具有良好的生物相容性、快速成胶、高强粘附性能、可降解等特点。
本发明的第一方面在于提供了一种负载阿仑膦酸钠的可注射聚乙二醇制剂，至少包括两个独立的溶液：
溶液1：包含四臂-聚乙二醇-醛基；
溶液2：包含四臂-聚乙二醇-氨基；
还包括阿仑膦酸钠，所述阿仑膦酸钠溶解于所述溶液1或所述溶液2，或单独溶解形成溶液3；
优选地，各个溶液混合后得到的制剂的混合液的pH为4.0-9.0。
本发明的负载阿仑膦酸钠的可注射聚乙二醇制剂，可以注射后在局部反应混合后形成凝胶，使得阿仑膦酸钠在注射部位缓慢释放，从而实现了定向释放和延时释放。与一般的凝胶相比，本发明中四臂-聚乙二醇-醛基、四臂-聚乙二醇-氨基、阿仑膦酸钠可以与骨表面胶原蛋白上的氨基通过席夫碱键实现化学交联，使得阿仑膦酸钠的定向注射特异性的指向骨表面胶原蛋白，即阿仑膦酸钠的靶标——骨骼，使得定向更为准确，更利于阿仑膦酸钠发挥作用。四臂聚乙二醇相对于八臂或者六臂的来说，形成凝胶的网络结构更加规整，力学性能更加优异。
本发明中，最终得到的混合液pH在4.0-9.0之间时，可以获得阿仑膦酸钠适宜的释放速度。
在本发明的一些实施方式中，所述四臂-聚乙二醇-氨基和四臂-聚乙二醇-醛基分别为式I和式II所示：
Figure BDA0002568104170000021
式中，m、n分别为2～1000之间的整数。
在本发明的一些实施方式中，所述溶液1、溶液2和溶液3的溶剂选自二次水、超纯水、生理盐水或磷酸盐缓冲溶液中的一种。
在本发明的一些实施方式中，所述溶液1中，所述四臂-聚乙二醇-氨基的质量-体积浓度为10～1000mg/mL。
在本发明的一些实施方式中，所述溶液2中，所述四臂-聚乙二醇-醛基的质量-体积浓度为10～1000mg/mL。
在本发明的一些实施方式中，所述阿仑膦酸钠在所述溶液1、溶液2或单独溶解的溶液中的质量-体积浓度为0.01～100mg/mL。
在本发明的一些实施方式中，根据以下公式求出所述各个溶液混合后得到的制剂的混合液的pH值：
Figure BDA0002568104170000031
其中，pH代表求解出的混合液的pH值，k1代表溶液1的电离常数，C1代表溶液1的浓度，k2代表溶液2的电离常数，C2代表溶液2的浓度，n代表共有几种溶液进行混合，V1代表溶液1的体积含量，V2代表溶液2的体积含量，lg代表以10为底的对数。
本发明的第二方面在于提供了一种负载阿仑膦酸钠的可注射聚乙二醇水凝胶，包括四臂-聚乙二醇-醛基、四臂-聚乙二醇-氨基和阿仑膦酸钠，优选地，所述水凝胶的pH为4.0-9.0；
所述四臂-聚乙二醇-氨基和四臂-聚乙二醇-醛基分别为式I和式II所示：
Figure BDA0002568104170000032
式中，m、n分别为2～1000之间的整数。
本发明中，可以通过注射pH调节剂来调剂得到的水凝胶的pH，进而调控阿仑膦酸钠的释放速度。
本发明的水凝胶，可以先混合形成凝胶后，再迅速注射到目标部位。也可以同时注射形成凝胶的各组分，使得在各组分目标部位反应形成凝胶。
在本发明的一些实施方式中，所述四臂-聚乙二醇-醛基与所述四臂-聚乙二醇-氨基的质量比为1：(0.1～10)。
在本发明的一些实施方式中，所述四臂-聚乙二醇-醛基与所述阿仑膦酸钠的物质的量比为1：(0.01～1)。
本发明的第三方面在于提供了一种第一方面所述的制剂或者第二方面所述的水凝胶在制备局部注射抑制破骨过程、维持骨结构、改善矿化程度、增加皮质厚度和骨密度、提高骨强度、减轻和预防骨质疏松、降低骨折危险药物中的应用。
本发明的有益技术效果是：
本发明负载阿仑膦酸钠的可注射聚乙二醇水凝胶具有生物相容和高强粘附的特征，能够直接局部注射并与骨组织表面形成强的黏附作用，主要应用于对骨质疏松骨折易发部位的局部增强。
本发明采用四臂-聚乙二醇-醛基和四臂-聚乙二醇-氨基通过席夫碱键原位成胶，术中操作便捷，成胶速度快。同时，组织表面的胶原蛋白上的氨基、溶液中的阿仑膦酸钠能够与四臂-聚乙二醇-醛基通过席夫碱键快速化学键合。控制溶液的酸碱值能够调控凝胶降解行为和阿仑膦酸钠的释放行为，可抑制破骨过程、维持骨结构、改善矿化程度、增加皮质厚度和骨密度从而提高骨强度，减轻和预防骨质疏松，有效降低椎体、髋骨和其他部位的骨折危险。
本发明采用的聚乙二醇衍生物和阿仑膦酸钠是FDA批准的物质，具有良好的生物相容性。本发明的可注射聚乙二醇水凝胶具有较高的粘接能力，与骨组织表面可以形成高强的粘附作用。本发明的可注射聚乙二醇水凝胶术中操作便捷，可以单独使用，大大缩短手术时间，减少手术风险。本发明的可注射聚乙二醇水凝胶可以实现药物的缓释行为，用于骨质疏松骨折易发部位的局部长效增强。
附图说明
图1为本发明实施例1中可注射聚乙二醇水凝胶示意图；
其中，A为双通道装载两种成胶前驱液，B为两种成分混合后逐步成胶的过程；
图2为本发明实施例1得到的负载阿仑膦酸钠的四臂聚乙二醇水凝胶和无负载的水凝胶(即四臂聚乙二醇水凝胶)的细胞存活率。
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1
称取300mg四臂-聚乙二醇-氨基和0.1mg的阿仑膦酸钠混合溶于1mL的纯水中，再称取350mg四臂-聚乙二醇-醛基溶于另外1mL的纯水中，如图1所示，分别用双管注射器的一只吸取一种混合溶液，采用双通注射器将凝胶注入样品瓶中，然后倒置样品瓶，并记录时间，凝胶不会倒流的时间即为成胶时间。
将两种凝胶(四臂聚乙二醇水凝胶和负载阿仑膦酸钠的四臂聚乙二醇水凝胶)进行水凝胶毒性测定：
(1)采用CCK-8试剂盒对水凝胶的细胞毒性进行测定。
(2)制备兔P3-PB-MSCs悬浮液，按照2×103细胞/100μL/孔的密度接种在96孔孔板中，在37℃、5％CO2的培养箱中培养12h，获得单层贴壁细胞。
(3)按照10μL/孔，将水凝胶浸提液或者PBS添加到细胞培养基中并进一步培养。培养12h、24h和48h后，除去样品中原来的培养基，并每孔加入100μL新鲜培养基及10μL CCK-8试剂。温箱内孵育1h后，将每孔110μL的液体转移至新的96孔板上，使用多功能酶标仪测量450nm处的吸光度值。
(4)细胞活力的计算公式如下：细胞活力＝[(As-Ab)/(Ac-Ab)]×100％。其中，As、Ac、Ab分别为水凝胶浸提液组、PBS对照组和空白组的OD值。细胞存活率低于70％被认为水凝胶存在细胞毒性。
如图2所示，24小时后四臂聚乙二醇水凝胶的培养基中细胞存活率是100.3±6.5，负载阿伦磷酸钠的四臂聚乙二醇水凝胶的培养基中细胞存活率是96.8±5.2，四臂聚乙二醇水凝胶和负载阿伦磷酸钠的四臂聚乙二醇水凝胶的细胞存活率均高于70％，不存在细胞毒性。
实施例2
称取800mg四臂-聚乙二醇-氨基和1mg的阿仑膦酸钠混合溶于2mL的纯水中，再称取1000mg四臂-聚乙二醇-醛基溶于另外2mL的纯水中，分别用双管注射器的一只吸取一种混合溶液，采用双管注射器注射到骨质疏松兔的双侧股骨处(即载药凝胶组)，经过3个月后检测兔的骨密度(QCT)。结果显示载药凝胶组的股骨头骨密度较空白对照组(生理盐水)、空白凝胶组(不含阿仑膦酸钠)和全身给药组(不含形成凝胶的组分)明显增加。结果见表1。
表1.治疗后各组QCT骨密度比较表
Figure BDA0002568104170000051
实施例3
称取2000mg四臂-聚乙二醇-氨基和5mg的阿仑膦酸钠混合溶于4mL的纯水中，再称取2400mg四臂-聚乙二醇-醛基溶于另外4mL的纯水中，分别用双管注射器的一只吸取一种混合溶液，采用双管注射器注射到骨质疏松羊的左侧股骨处(即载药凝胶组)，经过3个月后检测羊的骨密度(DEXA)。结果显示载药凝胶组的左侧股骨头骨密度较空白对照组(生理盐水)、空白凝胶组(不含阿仑膦酸钠)和全身给药组(不含形成凝胶的组分)明显增加。
实施例4
根据以下公式求出所述各个溶液混合后得到的制剂的混合液的pH值：
Figure BDA0002568104170000061
其中，pH代表求解出的混合液的pH值，k1代表溶液1的电离常数，C1代表溶液1的浓度，k2代表溶液2的电离常数，C2代表溶液2的浓度，n代表共有几种溶液进行混合，V1代表溶液1的体积含量，V2代表溶液2的体积含量，lg代表以10为底的对数。
通过以上技术，可以求解出各个溶液混合后得到的制剂的混合液的pH值，pH值是指某溶液内氢离子浓度中数量级的指数，即若一个溶液中氢离子浓度是1乘以10的2次方，则这个溶液的pH值就为2，在本实验中共有2种溶液进行混合，即n代表2，求出混合液的具体pH值，可以很好的呈现出所述混合液是呈酸性还是碱性，以便于判断该容液下一些物质的性质，利用以上公式求出的pH值具有较高的准确率，减小了误差率，以便于得到更精准更有效的pH值，为后期的实验奠定基础，大大的提升了实验的效率。
以上对本发明优选的具体实施方式和实施例作了详细说明，但是本发明并不限于上述实施方式和实施例，在本领域技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明构思的前提下作出各种变化。

Claims (10)

1.一种负载阿仑膦酸钠的可注射聚乙二醇制剂，至少包括两个独立的溶液：
溶液1：包含四臂-聚乙二醇-醛基；
溶液2：包含四臂-聚乙二醇-氨基；
还包括阿仑膦酸钠，所述阿仑膦酸钠溶解于所述溶液1或所述溶液2，或单独溶解形成溶液3；
优选地，各个溶液混合后得到的制剂的混合液的pH为4.0-9.0。
2.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述四臂-聚乙二醇-氨基和四臂-聚乙二醇-醛基分别为式I和式II所示：
Figure FDA0002568104160000011
式中，m、n分别为2～1000之间的整数。
3.根据权利要求1或2所述的制剂，其特征在于，所述溶液1、溶液2和溶液3的溶剂选自二次水、超纯水、生理盐水或磷酸盐缓冲溶液中的一种。
4.根据权利要求1-3任一所述的制剂，其特征在于，所述溶液1中，所述四臂-聚乙二醇-氨基的质量-体积浓度为10～1000mg/mL。
5.根据权利要求1-4任一所述的制剂，其特征在于，所述溶液2中，所述四臂-聚乙二醇-醛基的质量-体积浓度为10～1000mg/mL；
和/或，所述阿仑膦酸钠在所述溶液1、溶液2或单独溶解的溶液中的质量-体积浓度为0.01～100mg/mL。
6.根据权利要求1-5任一所述的制剂，其特征在于，根据以下公式求出所述各个溶液混合后得到的制剂的混合液的pH值：
Figure FDA0002568104160000012
其中，pH代表求解出的混合液的pH值，k1代表溶液1的电离常数，C1代表溶液1的浓度，k2代表溶液2的电离常数，C2代表溶液2的浓度，n代表共有几种溶液进行混合，V1代表溶液1的体积含量，V2代表溶液2的体积含量，lg代表以10为底的对数。
7.一种负载阿仑膦酸钠的可注射聚乙二醇水凝胶，由四臂-聚乙二醇-醛基、四臂-聚乙二醇-氨基和阿仑膦酸钠制备而成，优选地，所述水凝胶的pH为4.0-9.0；
所述四臂-聚乙二醇-氨基和四臂-聚乙二醇-醛基分别为式I和式II所示：
Figure FDA0002568104160000021
式中，m、n分别为2～1000之间的整数。
8.根据权利要求7所述的水凝胶，其特征在于，所述四臂-聚乙二醇-醛基与所述四臂-聚乙二醇-氨基的质量比为1：(0.1～10)。
9.根据权利要求7或8所述的水凝胶，其特征在于，所述四臂-聚乙二醇-醛基与所述阿仑膦酸钠的物质的量比为1：(0.01～1)。
10.一种根据权利要求1-6任一所述的制剂或根据权利要求7-9任一所述的水凝胶在制备局部注射抑制破骨过程、维持骨结构、改善矿化程度、增加皮质厚度和骨密度、提高骨强度、减轻和预防骨质疏松、降低骨折危险药物中的应用。
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