CN114159393B - 一种载汉防己甲素的杂化纳米粒子、载汉防己甲素的可溶性微针递药系统及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种载汉防己甲素的杂化纳米粒子、载汉防己甲素的可溶性微针递药系统及其制备方法，包括如下步骤：将6s‑PLGA进行羧基化反应，制得末端羧基PLGA；将末端羧基PLGA活化后与NH2‑PEG‑NH2反应，制得两亲性六臂星型端氨基PEG‑PLGA两嵌段共聚物；将其与汉防己甲素、钙离子盐和脂质材料溶于有机溶剂制成的第一溶液与碳酸盐、DSPE‑PEG溶于水制成的第二溶液混合，除有机溶剂，过滤膜，即得。该杂化纳米粒子使用6s‑PLGA嵌段共聚物作为纳米粒子的骨架材料，有助于提高药物的递送效率，PEG的引入能减少机体清除机制，将药物更有效地递送至病灶。另外利用碳酸钙进行杂合，使纳米粒子具备酸响应性，同时促进细胞的摄取效率，更能够进一步提高粒子的载药量，提高药物的递送效率。

Description

一种载汉防己甲素的杂化纳米粒子、载汉防己甲素的可溶性 微针递药系统及其制备方法
技术领域
本发明属于纳米药物技术领域，涉及一种载汉防己甲素的杂化纳米粒子、载汉防己甲素的可溶性微针递药系统及其制备方法。
背景技术
类风湿性关节炎是一种慢性自身免疫性疾病，主要病理特征为周围关节骨质损害和慢性滑膜炎，其临床表现主要有关节肿胀、疼痛、僵硬、关节畸形及功能障碍等。反复性关节炎症可导致关节结构的破坏、畸形，甚或功能丧失，具有较高的致残性，严重影响人们健康和生活质量。目前临床多采用激素治疗类风湿性关节炎，长期使用毒副作用较大，不利于疾病的控制。
从中药汉防己中提取的汉防己甲素(Tetrandrine，Tet)具有良好的镇痛消炎作用，已被广泛应用于临床治疗类风湿性关节炎。Tet已被开发为片剂等口服剂型，例如CN110840837A公开了一种汉防己甲素纳米混悬液，由汉防己甲素和稳定剂经分散介质纳米化所得，汉防己甲素纳米混悬液粒径为50-600nm，稳定性良好，可显著提高汉防己甲素的溶解度和溶出速率，相比于原料药汉防己甲素，汉防己甲素纳米混悬剂在体外对肿瘤细胞抑制率显著。
但汉防己甲素为水难溶性药物，口服吸收较差，因此采用经皮给药途径可使Tet免于机体的首过效应，提高生物利用度，改善患者依从性。但Tet的经皮渗透性较低，需要与纳米递药系统、微针经皮给药系统相结合，以提高经皮渗透效率。
由于皮肤角质层的屏障作用，常规纳米粒仍然难以直接穿越皮肤角质层进入活性皮肤，微针辅助经皮给药系统利用微针穿刺皮肤角质层形成微小孔道，促进药物渗透，可以做到无痛药物输送且组织损伤最小。可溶性微针是近年微针领域的研究热点，具有基质材料生物可降解，使用安全、方便，剂量准确等优点。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种载汉防己甲素的杂化纳米粒子、载汉防己甲素的可溶性微针递药系统及其制备方法。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供一种载汉防己甲素的杂化纳米粒子的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)将六臂星型PLGA进行羧基化反应，制得末端羧基PLGA；
(2)将末端羧基PLGA活化后与NH2-PEG-NH2反应，制得两亲性六臂星型端氨基PEG-PLGA两嵌段共聚物；
(3)将两亲性六臂星型端氨基PEG-PLGA两嵌段共聚物、汉防己甲素、钙离子盐和脂质材料溶于有机溶剂制成第一溶液；将碳酸盐与DSPE-PEG溶于水制成第二溶液；将第一溶液与第二溶液混合，得到混合物；
(4)将混合物除有机溶剂，过滤膜，得到所述载汉防己甲素的杂化纳米粒子。
考虑到传统线型结构的PLGA形成的纳米粒，其载药量和包封率较低，且对其进行功能化修饰的难度较大，本发明使用六臂星型PLGA嵌段共聚物作为纳米粒子的骨架材料，因其具有多个结合位点，有助于改善上述不足，对药物的递送效率更高。同时为增强六臂星型PLGA的亲水性，本发明将其分子PEG化，PEG的引入能减少或避免肾脏、巨噬细胞和网状内皮系统吞噬等机体清除机制，从而将药物更有效地递送至病灶。另外，本发明所涉及的纳米粒子利用碳酸钙进行杂合，使纳米粒子具备酸响应性，同时促进细胞的摄取效率，更能够进一步提高粒子的载药量，提高药物的递送效率。
优选地，所述钙离子包括盐氯化钙、葡萄糖酸钙、磷酸氢钙或乳酸钙中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述碳酸盐包括碳酸钠、碳酸钾或碳酸铵中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，步骤(3)所述钙离子盐、碳酸盐与汉防己甲素的质量比为(1-10):(1-10):1，例如1:1:1、1:10:1、10:1:1、5:5:1、1:5:1、5:1:1、3:3:1、1:3:1、3:1:1等，该数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
优选地，步骤(3)所述脂质材料包括蛋黄卵磷脂和DOTAP。
优选地，所述蛋黄卵磷脂、汉防己甲素、DOTAP、两亲性六臂星型端氨基PEG-PLGA两嵌段共聚物与DSPE-PEG的质量比为(2-8):1:(2-8):1:(1-10):(1-10):(1-10)，所述(2-8)中的具体点值可以是2、3、4、5、6、7、8等，所述(1-10)中的具体点值可以是1、2、3、4、5、6、7、8、10等，该数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
优选地，步骤(3)所述有机溶剂为丙酮与无水乙醇的混合溶液，丙酮与无水乙醇的体积比为(1-4):1，例如1:1、2:1、3:1、4:1等，该数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
优选地，步骤(3)所述第一溶液与第二溶液的体积比为(1-4):1，例如1:1、2:1、3:1、4:1等，该数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
优选地，步骤(1)所述羧基化反应包括：将六臂星型PLGA与羧基化试剂、催化剂、有机溶剂混合，氮气保护下反应，反应液进行沉淀，得到末端羧基PLGA。
优选地，所述羧基化试剂包括丁二酸酐、酰氯、酸酐、质子酸或Lewis酸。
优选地，所述催化剂包括4-二甲氨基吡啶、六甲磷酰三胺、三聚氯氰或二甲基乙酰胺。
优选地，所述反应的温度为15-40℃，例如15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃等，时间为12-36h，例如12h、18h、24h、30h、32h、36h等，上述数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
优选地，所述反应液进行沉淀后还进行洗涤和干燥，所述洗涤使用10％的盐酸和饱和NaCl溶液，所述干燥使用无水硫酸钠。
优选地，步骤(2)所述末端羧基PLGA活化的方法包括：将末端羧基PLGA与羧基活化剂、偶联剂、催化剂、有机溶剂混合，氮气保护下反应，反应液进行沉淀，得到活化后的末端羧基PLGA。
优选地，所述羧基活化剂包括N-羟基琥珀酰亚胺、1-羟基苯并三氮唑、N,N'-羰基二咪唑、二异丙基碳二亚胺或二环己基脲。
优选地，所述偶联剂包括N,N-环己基碳二亚胺、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯、N,N'-二异丙基碳二酰亚胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺。
优选地，所述催化剂包括4-二甲氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶、N,N-二异丙基乙胺或二甲基乙酰胺。
优选地，所述反应的温度为15-40℃，例如15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃等，时间为12-36h，例如12h、18h、24h、30h、32h、36h等，上述数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
优选地，所述反应液进行沉淀后还进行洗涤和干燥。
优选地，步骤(2)所述NH2-PEG-NH2与活化后的末端羧基PLGA的质量比为(15-20):1，例如15:1、16:1、17:1、18:1、19:1、20:1等，该数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
优选地，步骤(2)所述反应的温度为15-40℃，例如15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃等，时间为24-72h，例如24h、30h、36h、42h、48h、56h、72h等，上述数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
优选地，步骤(2)所述反应结束后还进行沉淀、透析和干燥。
第二方面，本发明提供一种如第一方面所述的制备方法制得的载汉防己甲素的杂化纳米粒子。
第三方面，本发明提供一种载汉防己甲素的可溶性微针递药系统，所述载汉防己甲素的可溶性微针递药系统包括可溶性微针基底和可溶性微针针体，所述可溶性微针针体包括基质材料和分散于基质材料中的如第二方面所述的载汉防己甲素的杂化纳米粒子。
为了进一步提高汉防己甲素的生物利用度，可将上述载汉防己甲素的杂化纳米粒子作为主药成分配合基质材料制成载汉防己甲素的可溶性微针递药系统，所用的基质材料包括可被皮肤吸收的水溶性高分子、生物相容性高分子和生物可降解高分子材料，大大降低了使用风险，同时微针递药系统具有生产成本低，制作工艺简单，可大批量生产，以及环境友好等优势，微针制作通过选择不同理化性质的水溶性高分子材料或生物可降解高分子材料能实现药物的可控释放。微针辅助经皮给药系统利用微针穿刺皮肤角质层形成微小孔道，促进药物渗透，可以做到无痛药物输送且组织损伤最小。
第四方面，本发明提供一种如第三方面所述的载汉防己甲素的可溶性微针递药系统的制备方法，所述制备方法包括：
将基质材料与载汉防己甲素的杂化纳米粒子混匀后的混合物浇铸于微针模具，置于真空干燥器，抽真空入模，再用新的上述混合物填充模具，置于真空干燥器中干燥完全，脱模。
优选地，所述抽真空至真空度为-0.01～-0.1MPa，例如-0.01MPa、-0.02MPa、-0.04MPa、-0.05MPa、-0.06MPa、-0.08MPa、-0.1MPa等；抽真空时间为10-30min，例如10min、15min、20min、25min、30min等。上述数值范围内的其他任意具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明所涉及的载汉防己甲素的杂化纳米粒子使用六臂星型PLGA嵌段共聚物作为纳米粒子的骨架材料，因其具有多个结合位点，有助于改善上述不足，对药物的递送效率更高。同时为增强六臂星型PLGA的亲水性，本发明将其分子PEG化，PEG的引入能减少或避免肾脏、巨噬细胞和网状内皮系统吞噬等机体清除机制，从而将药物更有效地递送至病灶。另外，本发明所涉及的纳米粒子利用碳酸钙进行杂合，使纳米粒子具备酸响应性，同时促进细胞的摄取效率，更能够进一步提高粒子的载药量，提高药物的递送效率。
附图说明
图1是实施例1中6s-PLGA-(PEG-NH2)6嵌段共聚物的制备路线示意图；
图2是6s-PLGA和6s-PLGA-(PEG-NH2)6嵌段共聚物的1H-NMR表征图；
图3是Tet-6s-NPs(CaCO3)纳米制剂的透射电子显微镜图；
图4是在pH7.4的释放介质中Tet-6s-NPs(CaCO3)、Tet-1s-NPs(CaCO3)、Tet-6s-NPs(no CaCO3)、Free Tet组的释药曲线图；
图5是在pH5.5的释放介质中Tet-6s-NPs(CaCO3)、Tet-1s-NPs(CaCO3)、Tet-6s-NPs(no CaCO3)、Free Tet组的释药曲线图；
图6是Free Tet、Tet-6s-NPs(no CaCO3)、Tet-6s-NPs(CaCO3)制剂对FLS细胞的细胞毒性结果图；
图7是流式细胞仪测定体外培养FLS细胞对于C6标记纳米制剂的摄取结果统计图；
图8是各组制剂的药物累积透皮量结果统计图；
图9是各组制剂的药物透皮速率结果统计图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
下述制备例、实施例、对比例所涉及的部分原料来源如下：
桃胶购自山东鼎力胶业有限公司；
6s-PLGA购自济南岱罡生工程有限公司，分子量10000Da；
NH2-PEG-NH2购自西安瑞禧生物有限公司，分子量2000Da；
DSPE-PEG-2000购自艾伟拓医药科技有限公司，分子量2805Da；
PVA购自国药集团化学试剂有限公司；
HA购自华熙福瑞达生物医药有限公司，分子量：41kDa；
汉防己甲素购自南京景竹科技有限公司；纯度≥98％；
其他原料均通过市售途径购买获得。
实施例1
6s-PLGA-(PEG-NH2)6嵌段共聚物的制备
其制备路线如图1所示，具体内容如下：
(1)羧基封端6s-PLGA的合成：称取1g 6s-PLGA(六臂星型PLGA)，加入20mL干燥处理过的1,4-二氧六环，超声10min使其溶解，随后加入72mg丁二酸酐和73mg DMAP，在氮气保护下，25℃搅拌反应26h后，45℃条件下旋转蒸发仪除去多余的有机溶剂，得到浓缩液。将浓缩液缓慢滴至过量的冰无水乙醚中，得到白色沉淀。适量二氯甲烷溶解沉淀，将溶解液分别用10％的盐酸和饱和食盐水洗涤3次。分离得到的有机相中加入无水硫酸钠去除水分，0.22μm有机滤膜过滤，将滤液缓慢滴至过量的冰无水乙醚中，得白色沉淀。沉淀于40℃真空干燥至恒重，得到羧基封端6s-PLGA。
(2)6s-PLGA-COOH的活化：称取1g羧基封端的6s-PLGA，加入20mL二氯甲烷，超声使其溶解。随后分别加入69mg N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)，123.8mg N,N-环己基碳二亚胺(DCC)和73.7mg 4-二甲氨基吡啶(DMAP)。在氮气保护下，300rpm磁力搅拌、25℃下反应24h，滤膜过滤除去沉淀(反应过程中析出的二环己脲)，冷的甲醇与乙醚(V1:V2＝1:1)的混合溶剂进行沉淀，并用同样的混合溶剂洗涤沉淀3次，40℃真空干燥至恒重，得活化后的羧基封端的6s-PLGA(6s-PLGA-COOH)。
(3)两亲性6s-PLGA-(PEG-NH2)6嵌段共聚物的制备：将6s-PLGA-COOH溶于20mL二氯甲烷，在氮气保护下，逐滴加至含有6s-PLGA-COOH质量20倍的NH2-PEG-NH2的二氯甲烷溶液中，25℃搅拌反应48h。待反应结束后，离心除去不溶的杂质，将所得滤液缓慢滴至过量的冰无水乙醚中，该操作均在冰上进行。将所得白色沉淀装入透析袋(截留分子量：8000kDa)，纯水中透析2天，除去过量的NH2-PEG-NH2，冷冻干燥至恒重，得两亲性6s-PLGA-(PEG-NH2)6嵌段共聚物。
实施例2
6s-PLGA-(PEG-NH2)6嵌段共聚物的表征
对制备原料6s-PLGA和产物6s-PLGA-(PEG-NH2)6嵌段共聚物进行1H-NMR表征，结果如图2所示，由图可知：6s-PLGA-(PEG-NH2)6与6s-PLGA相比，在δ＝3.636处出现CH2的特征吸收峰，提示H2N-PEG-NH2被成功连接至6s-PLGA分子链的末端，由于引入的氨基在整个嵌段共聚物链段中所占的比例较小，因此氨基氢的特征吸收峰强度较小。6s-PLGA-PEG-NH2的产率为64.3％。
实施例3
不载药的六臂星型PLGA-PEG纳米粒[6s-NPs(CaCO3)]的制备
精密称定蛋黄卵磷脂16mg、DOTAP 1.6mg、CaCl2和实施例1制得的6s-PLGA-(PEG-NH2)6 10mg，溶于1.5mL丙酮与乙醇体积比为3:2的混合溶液中，作为有机相(CaCl2 0.2M)。精密称取DSPE-PEG-2000 6.4mg和Na2CO3溶于1.4mL的去离子水中，作为水相(Na2CO30.2M)。将水相与有机相分别搅拌15min；在300rpm磁力搅拌下将有机相逐滴加入水相中，搅拌1h。40℃减压除去有机溶剂，过0.8μm微孔滤膜，即得6s-NPs(CaCO3)。
实施例4
载汉防己甲素六臂星型PLGA-PEG纳米粒[Tet-6s-NPs(CaCO3)]的制备
精密称定汉防己甲素6mg、蛋黄卵磷脂16mg、DOTAP 1.6mg、CaCl2和实施例1制得的6s-PLGA-(PEG-NH2)6 10mg，溶于1.5mL丙酮与乙醇体积比为3:2的混合溶液中，作为有机相(CaCl2 0.2M)。精密称取DSPE-PEG-2000 6.4mg和Na2CO3溶于1.4mL的去离子水中，作为水相(Na2CO3 0.2M)。将水相与有机相分别搅拌15min；在300rpm磁力搅拌下将有机相逐滴加入水相中，搅拌1h。40℃减压除去有机溶剂，过0.8μm微孔滤膜，即得Tet-6s-NPs(CaCO3)。
实施例5
不含CaCO3的载汉防己甲素六臂星型PLGA-PEG纳米粒[Tet-6s-NPs(no CaCO3)]的制备
精密称定汉防己甲素6mg、蛋黄卵磷脂16mg、DOTAP 1.6mg和实施例1制得的6s-PLGA-(PEG-NH2)6 10mg，溶于1.5mL丙酮与乙醇体积比为3:2的混合溶液中，作为有机相。精密称取DSPE-PEG-2000 6.4mg溶于1.4mL的去离子水中，作为水相。将水相与有机相分别搅拌15min；在300rpm磁力搅拌下将有机相逐滴加入水相中，搅拌1h。40℃减压除去有机溶剂，过0.8μm微孔滤膜，即得Tet-6s-NPs(no CaCO3)。
实施例6
载汉防己甲素线型PLGA-PEG纳米粒[Tet-1s-NPs(CaCO3)]的制备
精密称定汉防己甲素6mg、蛋黄卵磷脂16mg、DOTAP 1.6mg、CaCl2和1s-PLGA-PEG-NH2 10mg，溶于1.5mL丙酮与乙醇体积比为3:2的混合溶液中，作为有机相(CaCl2 0.2M)。精密称取DSPE-PEG-2000 6.4mg和Na2CO3溶于1.4mL的去离子水中，作为水相(Na2CO3 0.2M)。将水相与有机相分别搅拌15min；在300rpm磁力搅拌下将有机相逐滴加入水相中，搅拌1h。40℃减压除去有机溶剂，过0.8μm微孔滤膜，即得Tet-1s-NPs(CaCO3)。
实施例7
对实施例3-6制得的四种纳米粒子进行粒径、Zeta电位、载药量和包封率的表征，结果如表1所示(n＝3)：
表1
Figure BDA0003403617070000101
Figure BDA0003403617070000111
由表1数据结果可知：相较于未载药纳米粒[6s-NPs(CaCO3)]，以及不含CaCO3的载药纳米粒[Tet-6s-NPs(no CaCO3)]，载药及CaCO3杂化后[Tet-6s-NPs(CaCO3)]粒径增大。CaCO3杂化增加了纳米粒的体积，有助于装载更多药物，因此提高了载药量。另外，与Tet-1s-NPs相比，拥有多臂结构的Tet-6s-NPs(CaCO3)的粒径与PDI均较小，而载药量与包封率均较高。Tet-6s-NPs(CaCO3)的平均粒径为120.12±1.46nm，Zeta电位为10.3±0.25mV，载药量为8.54±0.76％，包封率为83.5±2.81％。
图3为Tet-6s-NPs(CaCO3)纳米制剂的透射电子显微镜图，结果表明，Tet-6s-NPs(CaCO3)纳米粒近似球形和椭球型，大小分布较均匀。
实施例8
对实施例4-6制得的三种纳米粒子进行体外释药行为研究，采用动态膜透析法研究体外释放行为。
分别取游离汉防己甲素(Free Tet)、Tet-1s-NPs(CaCO3)、Tet-6s-NPs(no CaCO3)、Tet-6s-NPs(CaCO3)各2mL，Tet浓度均为150μg/mL，置于透析袋(截留分子量为14kDa)中，用手术线扎紧透析袋两端，浸没在含有18mL释放介质[含有15％(w/v)(2-羟丙基)-β-环糊精的pH 5.5与pH 7.4的PBS溶液，满足漏槽条件]的50mL离心管中，于恒温水浴振荡器中37℃、100rpm避光振荡，每个样品平行3份，分别在0.5、1、2、4、6、8、10、12、24、48、72h取样，同时补充等温度等体积的新鲜释放介质。所得样品加甲醇稀释，超声15min，过0.45μm微孔滤膜，HPLC测定Tet含量，计算累积释放百分率。
结果如图4和图5所示：在pH 7.4的释放介质中Tet-6s-NPs(CaCO3)、Tet-1s-NPs(CaCO3)、Tet-6s-NPs(no CaCO3)、Free Tet组的体外累积释放率分别为68.71±0.53％、49.91±3.74％、68.30±2.97％和57.78±3.28％，表明以6s-PLGA-(PEG-NH2)6作为药物载体，可显著促进药物的体外释放。在不同pH值(5.5、7.4)释放介质中，Tet-6s-NPs(CaCO3)的累积释放率分别68.71±0.53％和85.04±1.71％，表明CaCO3的杂化可进一步提高纳米载体在酸性环境中释放药物。
实施例9
对实施例4-5制得的两种纳米粒子进行细胞毒性评价。
取生长状态良好的滑膜成纤维(FLS)细胞，以5×103个/孔的密度平行接种于96孔板，37℃、5％CO2培养12h，弃去培养液，加入含100ng/mL肿瘤坏死因子(TNF-α)的培养基，孵育12h，构建体外培养FLS炎症细胞模型。
吸弃培养基，加入以无胎牛血清(FBS)培养基稀释成系列浓度的Free Tet、Tet-6s-NPs(no CaCO3)、Tet-6s-NPs(CaCO3)，继续培养24h。培养结束后，每孔加入10μL CCK-8试剂，混匀，37℃孵育2h，以酶标仪在450nm波长处检测细胞活力，计算细胞存活率。
结果如图6所示：对各组进行IC50的计算，Free Tet、Tet-6s-NPs(no CaCO3)、Tet-6s-NPs(CaCO3)分别为(5.399±0.05)、(3.893±0.03)、(2.914±0.07)μM。载药纳米粒组的细胞毒性均大于游离药组(p<0.0001)，而Tet-6s-NPs(no CaCO3)组的细胞毒性显著低于Tet-6s-NPs(CaCO3)组，表明纳米粒经细胞摄取后，在溶酶体酸性环境中CaCO3分解，促进药物释放，增加了细胞毒性。
实施例10
对实施例4-5制得的两种纳米粒子进行细胞摄取评价。
以香豆素6(C6)代替Tet，按照实施例4、5的方法制备C6标记的纳米粒C6-6s-NPs(CaCO3)、C6-6s-NPs(no CaCO3)。
将对数生长期的FLS细胞按照5×105/孔的密度接种于6孔板中，37℃、5％CO2孵育12h，吸弃培养液，加入含100ng/mL TNF-α的培养基孵育12h，构建体外培养FLS炎症细胞模型。
弃培养基，PBS洗涤两次，分别加入C6标记的纳米粒：C6-6s-NPs(CaCO3)、C6-6s-NPs(no CaCO3)，稀释至培养液中C6浓度均为1.5μg/mL。孵育2h后，冷PBS清洗3次，胰酶消化后将细胞悬液转移至5mL流式管中，离心清洗2次，加入0.5mL PBS重悬，流式细胞仪测量荧光强度，每组平行3份。以上实验操作均处于避光条件下进行。
流式细胞仪测定体外培养FLS细胞对于C6标记制剂的摄取结果如图7所示：孵育相同的时间，C6-6s-NPs(CaCO3)组细胞荧光强度显著高于C6-6s-NPs(no CaCO3)组(p<0.0001)，表明CaCO3的杂化促进了荧光物质在细胞内的释放，增加了对细胞的毒性。
实施例11
本实施例提供载Tet-6s-NPs(CaCO3)纳米粒的桃胶多糖可溶性微针和载Tet-6s-NPs(no CaCO3)纳米粒的桃胶多糖可溶性微针，制备方法如下：
桃胶除杂，粉碎，过80目筛。精密称取0.3g桃胶粉，加入1.5mL去离子水，加热至60℃并搅拌，使其充分溶胀。称取0.1g PVA和0.1g HA，依次溶解于1.5mL实施例4制得的Tet-6s-NPs(CaCO3)纳米制剂或实施例5制得的Tet-6s-NPs(no CaCO3)纳米制剂中，25℃下300rpm磁力搅拌溶解。将PVA和HA纳米混合制剂溶液倒入溶胀好的桃胶溶液中，25℃下搅拌，得混合均匀的载药胶状溶液。将胶状溶液倒入PDMS模具中(15×15，H＝500μm，L＝600μm)，放入真空干燥器中，-0.08mPa抽真空10min后，用新凝胶状溶液填充模具，放入干燥器中干燥完全，脱模即得载Tet-6s-NPs(CaCO3)纳米粒或载Tet-6s-NPs(no CaCO3)纳米粒的桃胶多糖可溶性微针(Tet-6s-NPs(CaCO3)/PG-MNs和Tet-6s-NPs(no CaCO3)/PG-MNs)。
实施例12
本实施例对Tet-6s-NPs(CaCO3)、Tet-6s-NPs(no CaCO3)、Tet-6s-NPs(CaCO3)/PG-MNs和Tet-6s-NPs(no CaCO3)/PG-MNs的体外渗透行为进行评价：
取SD大鼠腹部脱毛皮肤，剔除皮下组织和脂肪及粘连物，生理盐水洗净。采用改良立式Franz透皮扩散池，将皮肤固定于供给池与接收池相接处，角质层朝供给池，真皮层朝接收池。接收池加满接收液(20％PEG-400和20％乙醇的混合PBS溶液，满足漏槽条件)，排净气泡。分别在供给池加入1mL游离药物Tet、Tet-6s-NPs(no CaCO3)、Tet-6s-NPs(CaCO3)，以及将同等载药量的Tet-6s-NPs(no CaCO3)/PG-MNs和Tet-6s-NPs(CaCO3)/PG-MNs按压于皮肤上。用封口膜密封供给池，32±0.5℃恒温水浴，300rpm磁力搅拌。分别于1、2、3、5、7、10h取1mL接收液，同时补加1mL同温度的新鲜接收液。所得样品13390×g离心10min，进HPLC检测，计算单位面积的累积渗透量Q(μg/cm2)。
结果如图8和图9所示：体外透皮速率大小顺序为Tet-6s-NPs(CaCO3)/PG-MNs(3.58±0.18μg·cm-2·h-1)>Tet-6s-NPs(no CaCO3)/PG-MNs(2.93±0.21μg·cm-2·h-1)>Tet-6s-NPs(CaCO3)(2.24±0.12μg·cm-2·h-1)>Tet-6s-NPs(no CaCO3)(1.85±0.12μg·cm-2·h-1)>Free Tet(0.80±0.05μg·cm-2·h-1)。微针辅助组的药物体外透皮速率及累积透皮量均显著高于其他各组(p<0.05)，表明微针能够显著促进药物的经皮渗透作用。另外，纳米载体组药物经皮渗透性均显著高于Free Tet组，提示纳米载体发挥了较强的促渗作用。Tet-6s-NPs(CaCO3)组汉防己甲素的累积透皮量及透皮速率均显著高于Tet-6s-NPs(noCaCO3)组(p<0.05)，表明CaCO3在偏酸性的皮肤环境中分解释放CO2，破坏了纳米粒的结构，促进了药物释放，从而增加了药物的经皮吸收。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的载汉防己甲素的杂化纳米粒子、载汉防己甲素的可溶性微针递药系统及其制备方法。但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。

Claims (22)

1.一种载汉防己甲素的杂化纳米粒子的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
(1)将六臂星型PLGA进行羧基化反应，制得末端羧基PLGA；
(2)将末端羧基PLGA活化后与NH2-PEG-NH2反应，制得两亲性六臂星型端氨基PEG-PLGA两嵌段共聚物；
(3)将两亲性六臂星型端氨基PEG-PLGA两嵌段共聚物、汉防己甲素、钙离子盐和脂质材料溶于有机溶剂制成第一溶液；将碳酸盐与DSPE-PEG溶于水制成第二溶液；将第一溶液与第二溶液混合，得到混合物；
所述钙离子盐包括氯化钙、葡萄糖酸钙、磷酸氢钙或乳酸钙中的任意一种或至少两种的组合；
所述碳酸盐包括碳酸钠、碳酸钾或碳酸铵中的任意一种或至少两种的组合；
所述钙离子盐、碳酸盐与汉防己甲素的质量比为(1-10):(1-10):1；
所述脂质材料包括蛋黄卵磷脂和DOTAP；
所述蛋黄卵磷脂、汉防己甲素、DOTAP、两亲性六臂星型端氨基PEG-PLGA两嵌段共聚物与DSPE-PEG的质量比为(2-8):1:(1-10):(1-10):(1-10)；
(4)将混合物除有机溶剂，过滤膜，得到所述载汉防己甲素的杂化纳米粒子。
2.如权利要求1所述的载汉防己甲素的杂化纳米粒子的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述有机溶剂为丙酮与无水乙醇的混合溶液，丙酮与无水乙醇的体积比为(1-4):1。
3.如权利要求1所述的载汉防己甲素的杂化纳米粒子的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述第一溶液与第二溶液的体积比为(1-4):1。
4.如权利要求1所述的载汉防己甲素的杂化纳米粒子的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述羧基化反应包括：将六臂星型PLGA与羧基化试剂、催化剂、有机溶剂混合，氮气保护下反应，反应液进行沉淀，得到末端羧基PLGA。
5.如权利要求4所述的载汉防己甲素的杂化纳米粒子的制备方法，其特征在于，所述羧基化试剂包括酰氯、酸酐、质子酸或Lewis酸。
6.如权利要求5所述的载汉防己甲素的杂化纳米粒子的制备方法，其特征在于，所述酸酐包括丁二酸酐。
7.如权利要求4所述的载汉防己甲素的杂化纳米粒子的制备方法，其特征在于，所述催化剂包括4-二甲氨基吡啶、六甲磷酰三胺、三聚氯氰或二甲基乙酰胺。
8.如权利要求4所述的载汉防己甲素的杂化纳米粒子的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为15-40℃，时间为12-36h。
9.如权利要求4所述的载汉防己甲素的杂化纳米粒子的制备方法，其特征在于，所述反应液进行沉淀后还进行洗涤和干燥，所述洗涤使用10％的盐酸和饱和NaCl溶液，所述干燥使用无水硫酸钠。
10.如权利要求1所述的载汉防己甲素的杂化纳米粒子的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述末端羧基PLGA活化的方法包括：将末端羧基PLGA与羧基活化剂、偶联剂、催化剂、有机溶剂混合，氮气保护下反应，反应液进行沉淀，得到活化后的末端羧基PLGA。
11.如权利要求10所述的载汉防己甲素的杂化纳米粒子的制备方法，其特征在于，所述羧基活化剂包括N-羟基琥珀酰亚胺、1-羟基苯并三氮唑、N,N'-羰基二咪唑、二异丙基碳二亚胺或二环己基脲。
12.如权利要求10所述的载汉防己甲素的杂化纳米粒子的制备方法，其特征在于，所述偶联剂包括N,N-环己基碳二亚胺、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯、N,N'-二异丙基碳二酰亚胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺。
13.如权利要求10所述的载汉防己甲素的杂化纳米粒子的制备方法，其特征在于，所述催化剂包括4-二甲氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶、N,N-二异丙基乙胺或二甲基乙酰胺。
14.如权利要求10所述的载汉防己甲素的杂化纳米粒子的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为15-40℃，时间为12-36h。
15.如权利要求10所述的载汉防己甲素的杂化纳米粒子的制备方法，其特征在于，所述反应液进行沉淀后还进行洗涤和干燥。
16.如权利要求1所述的载汉防己甲素的杂化纳米粒子的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述NH2-PEG-NH2与活化后的末端羧基PLGA的质量比为(15-20):1。
17.如权利要求1所述的载汉防己甲素的杂化纳米粒子的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述反应的温度为15-40℃，时间为24-72h。
18.如权利要求1所述的载汉防己甲素的杂化纳米粒子的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述反应结束后还进行沉淀、透析和干燥。
19.如权利要求1-18中任一项所述的制备方法制得的载汉防己甲素的杂化纳米粒子。
20.一种载汉防己甲素的可溶性微针递药系统，其特征在于，所述载汉防己甲素的可溶性微针递药系统包括可溶性微针基底和可溶性微针针体，所述可溶性微针针体包括基质材料和分散于基质材料中的如权利要求19所述的载汉防己甲素的杂化纳米粒子。
21.如权利要求20所述的载汉防己甲素的可溶性微针递药系统的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：
将基质材料与载汉防己甲素的杂化纳米粒子混匀后的混合物浇铸于微针模具，置于真空干燥器，抽真空入模，再用新的上述混合物填充模具，置于真空干燥器中干燥完全，脱模。
22.如权利要求21所述的载汉防己甲素的可溶性微针递药系统的制备方法，其特征在于，所述抽真空至真空度为-0.01～-0.1MPa，抽真空时间为10-30min。
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