CN114146050B - 一种可溶性微针基质材料及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种可溶性微针基质材料及其制备方法和应用，所述可溶性微针基质材料包括第一水溶性高分子材料和第二水溶性高分子材料；所述第一水溶性高分子材料为桃胶。本发明创造性地将桃胶作为可溶性微针基质材料，其与其他水溶性高分子材料组合，形成的基质材料不仅具有抗菌、抗氧化和创伤修复功效，还具有较高的载药量、机械强度、渗透深度、溶解性好，有利于刺穿皮肤角质层，快速溶解，释放其所负载的药物；同时热塑性和热稳定性好，吸湿率较低，不易吸水变软，物理性质相对稳定，有利于贮存；且能使最终的产品中微针均呈金字塔状，针型完整，结构一致。

Description

一种可溶性微针基质材料及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，涉及一种可溶性微针基质材料及其制备方法和应用，具体涉及一种可溶性微针基质材料及其制备方法和在制备载药可溶性微针制剂中的应用。
背景技术
经皮给药制剂是药物通过皮肤给药的一种剂型，可以避免肠胃环境对药效的干扰和肝脏“首过效应”，维持恒定的最佳血药浓度或生理效应，延长有效作用时间，减少用药次数，患者可自主给药，依从性较好。但皮肤外层的角质层会对药物的吸收造成阻碍，药物也不易深入体内，常规纳米药物仍然难以直接穿越皮肤角质层进入活性皮肤，导致对药物的选择非常局限。近年来，微针技术得到了广泛的关注，它是经皮给药的物理促渗方法之一，可实现无痛精确给药。微针辅助经皮给药系统利用微针穿刺皮肤角质层形成微小孔道，促进药物渗透，可以做到无痛药物输送且组织损伤最小。可溶性微针是近年微针领域的研究热点，具有基质材料生物可降解，使用安全、方便，剂量准确等优点。
传统的金属、玻璃以及硅材料制作的微针因其材料本身的性能，在使用时不可避免的会断落在皮肤内，对人体造成损伤。近年来新兴的聚合物微针，所用的材料包括可被皮肤吸收的水溶性高分子、生物相容性高分子和生物可降解高分子材料，大大降低了使用风险，同时聚合物微针具有生产成本低，制作工艺简单，可大批量生产，以及环境友好等优势，微针制作通过选择不同理化性质的水溶性高分子材料或生物可降解高分子材料能实现药物的可控释放。近年来，众多科研工作者致力于用聚乳酸类可降解高分子材料制作生物相容性好、可自然降解且易制备的聚合物微针。
文献1(Pharmaceutical Research.2006May；23(5):1008-19.)提出了一种用聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)做微针支架材料制备微针的方法，该方法通过将药物或者负载药物的聚乳酸或羧甲基纤维素钠的微球载入微针中，以实现药物的可控释放，该方法中微针的主体基质材料为PLGA。
CN105311000A公开了一种自溶性微针透皮贴片及其制备方法，通过将内源性的寡聚透明质酸和/或低分子量硫酸乙酰肝素同时作为微针基质材料和疫苗佐剂制备自溶性微针，并将疫苗负载于其中，从而获得本发明的自溶性微针疫苗透皮贴片。该方法中微针的基质材料为内源性的寡聚透明质酸和/或低分子量硫酸乙酰肝素。
CN104382884A公开了一种青蒿素衍生物的皮内给药微针制剂的制备方法。所述制备方法是将青蒿素衍生物的乙醇或丙酮溶液分散于透明质酸钠水溶液中，使其形成均匀稳定的乳液，其中所述青蒿素衍生物的乙醇或丙酮溶液占所述透明质酸钠水溶液的体积比为10％-50％；将所述乳液加入到微针模具中并进行干燥，之后加入背衬溶液，背衬溶液干燥后即制成皮内给药微针，所述皮内给药微针可以形成微针阵列。该方法中微针的基质材料为透明质酸钠。
现有技术中已公开的可作为微针基质的材料类型还十分有限，且大多功能单一，且无法兼顾优异的机械强度、成型率、渗透深度、溶解性等性质，因此开发出更多可行的微针基质材料是非常有意义的。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种可溶性微针基质材料及其制备方法和应用，具体提供一种可溶性微针基质材料及其制备方法和在制备载药可溶性微针制剂中的应用。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供一种可溶性微针基质材料，其特征在于，所述可溶性微针基质材料包括第一水溶性高分子材料和第二水溶性高分子材料；所述第一水溶性高分子材料为桃胶。
桃胶(Peach gum,PG)是桃树等蔷薇科植物树皮表皮损伤分泌的胶质半透明多糖类天然胶，本发明创造性地将桃胶作为可溶性微针基质材料，其与其他水溶性高分子材料组合，形成的基质材料不仅具有抗菌、抗氧化和创伤修复功效，还具有较高的载药量、机械强度、渗透深度、溶解性好，有利于刺穿皮肤角质层，快速溶解，释放其所负载的药物；同时热塑性和热稳定性好，吸湿率较低，不易吸水变软，物理性质相对稳定，有利于贮存；且能使最终的产品中微针均呈金字塔状，针型完整，结构一致，成型率为100％。
优选地，所述第二水溶性高分子材料包括聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乳酸、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、蚕丝蛋白、硫酸软骨素、植物多糖、透明质酸或透明质酸钠中的任意一种或至少两种的组合。
所述至少两种的组合例如羧甲基纤维素钠和聚乙烯醇的组合、聚乙烯吡咯烷酮和蚕丝蛋白的组合、硫酸软骨素和透明质酸的组合、透明质酸钠和聚乙烯醇的组合、透明质酸和聚乙烯醇的组合等，其他任意的组合方式均可选择，在此便不再一一赘述。
优选地，所述可溶性微针基质材料以重量份数计包括第一水溶性高分子材料10-30份(例如10份、12份、15份、18份、20份、22份、25份、28份、30份等)和第二水溶性高分子材料5-20份(例如5份、8份、10份、12份、15份、17份、20份等)。上述数值范围内的其他任意具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
当桃胶与其他水溶性高分子材料以上述特定的质量比例关系进行组合时，在平衡机械强度、渗透深度、溶解性、吸湿性、热稳定性等方面具有更好的效果。且其他水溶性高分子材料选用聚乙烯醇和透明质酸的组合时效果最好。
优选地，所述第二水溶性高分子材料包括聚乙烯醇和/或透明质酸，优选聚乙烯醇和透明质酸的组合。
优选地，所述聚乙烯醇与透明质酸的质量比为(1-10):1，例如1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1等，该数值范围内的其他任意具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
第二方面，本发明提供一种如第一方面所述的可溶性微针基质材料的制备方法，所述制备方法包括：
将桃胶粉碎过筛后与水混合，加热溶胀，然后与第二水溶性高分子材料溶液混合，搅拌，得到凝胶状溶液，即得。
优选地，所述过筛是指过60-100目筛，例如60目、70目、80目、90目、100目等，该数值范围内的其他任意具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
优选地，所述混合在15-40℃下进行，例如15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃等，该数值范围内的其他任意具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
优选地，所述得到凝胶状溶液后进一步将其浇铸于微针模具，置于真空干燥器，抽真空入模，再用新的凝胶状溶液填充模具，置于真空干燥器中干燥完全，脱模。
优选地，所述抽真空至真空度为-0.01～-0.1MPa，例如-0.01MPa、-0.02MPa、-0.04MPa、-0.05MPa、-0.06MPa、-0.08MPa、-0.1MPa等；抽真空时间为10-30min，例如10min、15min、20min、25min、30min等。上述数值范围内的其他任意具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
本发明所涉及的可溶性微针基质材料的制备方法简单易操作易实现。
第三方面，本发明提供一种可溶性微针，所述可溶性微针包括可溶性微针基底和可溶性微针针体，所述可溶性微针针体包括如第一方面所述的可溶性微针基质材料和分散于基质材料中的药物。
以上述的可溶性基质材料为基质负载药物可以进一步制成可溶性微针(可溶性微针制剂、可溶性微针贴剂)，该可溶性微针具有较高的载药量、机械强度、渗透深度、溶解性好，有利于刺穿皮肤角质层，快速溶解，释放其所负载的药物；同时热塑性和热稳定性好，吸湿率较低，不易吸水变软，物理性质相对稳定，有利于贮存。除了发挥本身的药物功效之外，还具有抗菌、抗氧化和创伤修复功效，使贴剂使用部位的皮肤不易发炎，安全性更好。
第四方面，本发明提供一种载汉防己甲素的可溶性微针，所述载汉防己甲素的可溶性微针包括可溶性微针基底和可溶性微针针体，所述可溶性微针针体包括如第一方面所述的可溶性微针基质材料和分散于基质材料中的载汉防己甲素的PEG-PLGA纳米粒子。
从中药汉防己中提取的汉防己甲素(Tetrandrine，Tet)具有良好的镇痛消炎作用，已被广泛应用于临床治疗类风湿性关节炎。Tet已被开发为片剂等口服剂型，但其为水难溶性药物，口服吸收较差，因此采用经皮给药途径可使Tet免于机体的首过效应，提高生物利用度，改善患者依从性。但Tet的经皮渗透性较低，需要与纳米递药系统、微针经皮给药系统相结合，以提高经皮渗透效率。其中，微针经皮给药系统中的微针基质材料可以选用本发明第一方面所述的基质材料，其中纳米递药系统可以选用载汉防己甲素的PEG-PLGA纳米杂化粒子。
进一步地，考虑到传统线型结构的PLGA形成的纳米粒，其载药量和包封率较低，且对其进行功能化修饰的难度较大，因此此处优选使用六臂星型PLGA形成的纳米粒。六臂星型PLGA嵌段共聚物具有多个结合位点，有助于改善上述不足，对药物的递送效率更高。同时为增强六臂星型PLGA的亲水性，可将其分子PEG化，PEG的引入能减少或避免肾脏、巨噬细胞和网状内皮系统吞噬等机体清除机制，从而将药物更有效地递送至病灶。因此优选采用以下方法制备载汉防己甲素的PEG-PLGA纳米杂化粒子。
优选地，所述载汉防己甲素的PEG-PLGA纳米杂化粒子由包括如下步骤的制备方法制得：
(1)将六臂星型PLGA进行羧基化反应，制得末端羧基PLGA；
(2)将末端羧基PLGA活化后与NH2-PEG-NH2反应，制得两亲性六臂星型端氨基PEG-PLGA两嵌段共聚物；
(3)将两亲性六臂星型端氨基PEG-PLGA两嵌段共聚物、汉防己甲素、脂质材料、可选的钙离子盐溶于有机溶剂制成第一溶液；将DSPE-PEG与可选的碳酸盐溶于水制成第二溶液；将第一溶液与第二溶液混合，干燥，过滤膜，得到所述载汉防己甲素的PEG-PLGA纳米粒子。
作为优选方式，本发明创造性地加入碳酸钙对载汉防己甲素的PEG-PLGA纳米粒进行杂化，可以赋予纳米粒酸响应性，由于人体皮肤环境呈弱酸性，当纳米粒富集到皮肤上时，碳酸钙分解释放CO2，破坏了纳米粒结构的稳定性，促进了药物释放，从而增加了药物的经皮吸收。
优选地，步骤(1)所述羧基化反应在羧基化试剂和催化剂的存在下进行。
所述羧基化试剂可以选自丁二酸酐、酰氯、酸酐、质子酸、Lewis酸等；所述催化剂可以选自4-二甲氨基吡啶(DMAP)、六甲磷酰三胺(HMPA)、二甲基乙酰胺(DMA)等。
示例性地，步骤(1)的具体操作可以为：
将6s-PLGA加入有机溶剂，超声使其溶解，随后加入羧基化试剂和催化剂，在氮气保护下，15-40℃下反应20-30h后，旋转蒸发除去多余的有机溶剂，得到浓缩液。将浓缩液滴至冰无水乙醚中，得到沉淀。有机溶剂溶解沉淀，将溶解液洗涤，分离得到的有机相去除水分，有机滤膜过滤，将滤液滴至冰无水乙醚中，得沉淀。沉淀真空干燥至恒重，得到末端羧基6s-PLGA。
优选地，步骤(2)所述活化在羧基活化剂、偶联剂和催化剂的存在下进行。
所述羧基活化剂可以选自N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)，所述偶联剂可以选自N,N-环己基碳二亚胺(DCC)；所述催化剂可以选自4-二甲氨基吡啶(DMAP)、2,3-二氢吡喃(DHP)、4-吡咯烷基吡啶(4-PPY)等。
优选地，步骤(2)所述NH2-PEG-NH2与活化后的末端羧基PLGA的质量比为(15-20):1，例如15:1、16:1、17:1、18:1、19:1、20:1等，该数值范围内的其他任意具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
示例性地，步骤(2)的具体操作可以为：
将末端羧基6s-PLGA加入有机溶剂，超声使其溶解，随后加入羧基活化剂、偶联剂和催化剂，在氮气保护下，15-40℃下反应20-30h后，过滤除去沉淀，滤液用甲醇与乙醚的混合溶剂进行沉淀，洗涤沉淀，真空干燥至恒重，得活化后的末端羧基6s-PLGA。将末端羧基6s-PLGA溶于有机溶剂，在氮气保护下，逐滴加入含有过量的NH2-PEG-NH2的有机溶液中，15-40℃下反应，过滤除去沉淀，滤液用无水乙醚进行沉淀，沉淀透析，产品干燥，得到两亲性六臂星型端氨基PEG-PLGA两嵌段共聚物。
优选地，步骤(3)所述钙离子盐包括氯化钙；所述碳酸盐包括碳酸钠。
优选地，步骤(3)所述脂质材料包括蛋黄卵磷脂和DOTAP。
优选地，所述蛋黄卵磷脂、汉防己甲素、DOTAP、两亲性六臂星型端氨基PEG-PLGA两嵌段共聚物与DSPE-PEG的质量比为(2-8):1:(1-10):(1-10):(1-10)；
优选地，步骤(3)所述有机溶剂为丙酮与无水乙醇的混合溶液，丙酮与无水乙醇的体积比为(1-4):1，例如1:1、2:1、3:1、4:1等，该数值范围内的其他任意具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
优选地，步骤(3)所述第一溶液与第二溶液的体积比为(1-4):1，例如1:1、2:1、3:1、4:1等，该数值范围内的其他任意具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
优选地，步骤(3)所述干燥为在35-45℃下进行减压干燥，例如35℃、37℃、40℃、42℃、45℃等，该数值范围内的其他任意具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
示例性地，步骤(3)的具体操作可以为：
将两亲性六臂星型端氨基PEG-PLGA两嵌段共聚物、汉防己甲素、脂质材料、可选的钙离子盐溶于有机溶剂制成第一溶液；将DSPE-PEG与可选的碳酸盐溶于水制成第二溶液；将第一溶液与第二溶液以体积比为(1-4):1混合，在35-45℃下进行减压干燥，过滤膜，得到所述载汉防己甲素的PEG-PLGA纳米杂化粒子。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明创造性地将桃胶作为可溶性微针基质材料，其与其他水溶性高分子材料组合，形成的基质材料不仅具有抗菌、抗氧化和创伤修复功效，还具有较高的载药量、机械强度、渗透深度、溶解性好，有利于刺穿皮肤角质层，快速溶解，释放其所负载的药物；同时热塑性和热稳定性好，吸湿率较低，不易吸水变软，物理性质相对稳定，有利于贮存；且能使最终的产品中微针均呈金字塔状，针型完整，结构一致，成型率为100％。
附图说明
图1是实施例1制得的桃胶多糖可溶性微针的光学显微镜观察图；
图2是实施例1制得的桃胶多糖可溶性微针的场发射扫描式电子显微镜观察图(其中a为微针的扫描电镜下的1mm侧视图，b为微针的扫描电镜下1mm的俯视图，c为微针的扫描电镜下300μm的单个微针，d为扫描电镜下500μm的俯视图)；
图3是实施例1制得的桃胶多糖可溶性微针(PG-MNs)和对比例1制得的透明质酸可溶性微针(HA-MNs)的吸湿率测试结果图；
图4是实施例1制得的桃胶多糖可溶性微针(PG-MNs)、对比例1制得的透明质酸可溶性微针(HA-MNs)、实施例4制得的载Tet-6s-NPs(no CaCO3)纳米粒的桃胶多糖可溶性微针的机械强度测试结果图；
图5是实施例1制得的桃胶多糖可溶性微针(PG-MNs)、对比例1制得的透明质酸可溶性微针(HA-MNs)、实施例4制得的载Tet-6s-NPs(no CaCO3)纳米粒的桃胶多糖可溶性微针进行差示扫描量热分析结果图；
图6是实施例1制得的桃胶多糖可溶性微针(PG-MNs)溶解性观察的光学显微镜图；
图7是观察实施例2制得的载罗丹明B的桃胶多糖可溶性微针对皮肤的渗透行为的横切荧光显微图；
图8是观察实施例2制得的载罗丹明B的桃胶多糖可溶性微针对皮肤的渗透行为的纵切荧光显微图；
图9是各组制剂中汉防己甲素的体外累积透皮量统计结果图；
图10是各组制剂中汉防己甲素的体外透皮速率统计结果图；
图11是各组制剂对大鼠足肿胀情况影响的照片。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
下述制备例、实施例、对比例所涉及的部分原料来源如下：
桃胶购自山东鼎力胶业有限公司；
6s-PLGA购自济南岱罡生工程有限公司，分子量10000Da；
NH2-PEG-NH2购自西安瑞禧生物有限公司，分子量2000Da；
DSPE-PEG-2000购自艾伟拓医药科技有限公司，分子量2805Da；
PVA购自国药集团化学试剂有限公司；
HA购自华熙福瑞达生物医药有限公司，分子量：41kDa；
汉防己甲素购自南京景竹科技有限公司，纯度≥98％；
其他原料均通过市售途径购买获得。
制备例1
6s-PLGA-(PEG-NH2)6嵌段共聚物的制备
(1)羧基封端6s-PLGA的合成：称取1g 6s-PLGA，加入20mL干燥处理过的1,4-二氧六环，超声10min使其溶解，随后加入72mg丁二酸酐和73mg DMAP，在氮气保护下，25℃搅拌反应26h后，45℃条件下旋转蒸发仪除去多余的有机溶剂，得到浓缩液。将浓缩液缓慢滴至过量的冰无水乙醚中，得到白色沉淀。适量二氯甲烷溶解沉淀，将溶解液分别用10％的盐酸和饱和食盐水洗涤3次。分离得到的有机相中加入无水硫酸钠去除水分，0.22μm有机滤膜过滤，将滤液缓慢滴至过量的冰无水乙醚中，得白色沉淀。沉淀于40℃真空干燥至恒重，得到羧基封端6s-PLGA。
(2)6s-PLGA-COOH的活化：称取1g羧基封端的6s-PLGA，加入20mL二氯甲烷，超声使其溶解。随后分别加入69mg N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)，123.8mg N,N-环己基碳二亚胺(DCC)和73.7mg 4-二甲氨基吡啶(DMAP)。在氮气保护下，300rpm磁力搅拌、25℃下反应24h，滤膜过滤除去沉淀(反应过程中析出的二环己脲)，冷的甲醇与乙醚(V1:V2＝1:1)的混合溶剂进行沉淀，并用同样的混合溶剂洗涤沉淀3次，40℃真空干燥至恒重，得活化后的羧基封端的6s-PLGA(6s-PLGA-COOH)。
(3)两亲性6s-PLGA-(PEG-NH2)6嵌段共聚物的制备：将6s-PLGA-COOH溶于20mL二氯甲烷，在氮气保护下，逐滴加至含有6s-PLGA-COOH质量20倍的NH2-PEG-NH2的二氯甲烷溶液中，25℃搅拌反应48h。待反应结束后，离心除去不溶的杂质，将所得滤液缓慢滴至过量的冰无水乙醚中，该操作均在冰上进行。将所得白色沉淀装入透析袋(截留分子量：8000kDa)，纯水中透析2天，除去过量的NH2-PEG-NH2，冷冻干燥至恒重，得两亲性6s-PLGA-(PEG-NH2)6嵌段共聚物。
制备例2
载汉防己甲素六臂星型PLGA-PEG杂化纳米粒[Tet-6s-NPs(CaCO3)]的制备
精密称定汉防己甲素6mg、蛋黄卵磷脂16mg、DOTAP 1.6mg、CaCl2 0.2M和制备例1制得的6s-PLGA-(PEG-NH2)6 10mg，溶于1.5mL丙酮与乙醇体积比为3:2的混合溶液中，作为有机相。精密称取DSPE-PEG-2000 6.4mg和Na2CO30.2M溶于1.4mL的去离子水中，作为水相。将水相与有机相分别搅拌15min；在300rpm磁力搅拌下将有机相逐滴加入水相中，搅拌1h。40℃减压除去有机溶剂，过0.8μm微孔滤膜，即得6s-NPs(CaCO3)。
制备例3
载汉防己甲素六臂星型PLGA-PEG非杂化纳米粒[Tet-6s-NPs(no CaCO3)]的制备
精密称定汉防己甲素6mg、蛋黄卵磷脂16mg、DOTAP 1.6mg和制备例1制得的6s-PLGA-(PEG-NH2)6 10mg，溶于1.5mL丙酮与乙醇体积比为3:2的混合溶液中，作为有机相。精密称取DSPE-PEG-2000 6.4mg溶于1.4mL的去离子水中，作为水相。将水相与有机相分别搅拌15min；在300rpm磁力搅拌下将有机相逐滴加入水相中，搅拌1h。40℃减压除去有机溶剂，过0.8μm微孔滤膜，即得6s-NPs(no CaCO3)。
实施例1
本实施例提供一种桃胶多糖可溶性微针(PG-MNs)，制备方法如下：
桃胶除杂，粉碎，过80目筛。精密称取0.3g桃胶粉，加入1.5mL去离子水，加热至60℃并搅拌，使其充分溶胀。称取0.1g PVA(聚乙烯醇)和0.1g HA(透明质酸)，依次溶解于1.5mL去离子水中，30℃下300rpm磁力搅拌溶解。将PVA和HA的混合溶液倒入溶胀好的桃胶溶液中，30℃搅拌混合均匀，得到胶状溶液。将胶状溶液倒入PDMS模具中(15×15，H＝500μm，L＝600μm)，放入真空干燥器中，-0.08MPa抽真空10min后，用新的胶状溶液填充模具，放入干燥器中干燥完全，脱模即得桃胶多糖可溶性微针。
实施例2
本实施例提供一种载罗丹明B的桃胶多糖可溶性微针，制备方法如下：
桃胶除杂，粉碎，过80目筛。精密称取0.3g桃胶粉，加入1.5mL去离子水，加热至60℃并搅拌，使其充分溶胀。称取0.1g PVA(聚乙烯醇)和0.1g HA(透明质酸)，配制1％的罗丹明B溶液，将依次溶解于1.5mL 1％的罗丹明B溶液中，30℃下300rpm磁力搅拌溶解。将PVA和HA的混合溶液倒入溶胀好的桃胶溶液中，30℃搅拌混合均匀，得到胶状溶液。将胶状溶液倒入PDMS模具中(15×15，H＝500μm，L＝600μm)，放入真空干燥器中，-0.08MPa抽真空10min后，用新的胶状溶液填充模具，放入干燥器中干燥完全，脱模即得桃胶多糖可溶性微针。
实施例3
本实施例提供一种载Tet-6s-NPs(CaCO3)纳米粒的桃胶多糖可溶性微针，制备方法如下：
桃胶除杂，粉碎，过80目筛。精密称取0.3g桃胶粉，加入1.5mL去离子水，加热至60℃并搅拌，使其充分溶胀。称取0.1g PVA和0.1g HA，依次溶解于1.5mL制备例2制得的Tet-6s-NPs(CaCO3)纳米制剂中，25℃下300rpm磁力搅拌溶解。将PVA和HA纳米混合制剂溶液倒入溶胀好的桃胶溶液中，25℃下搅拌，得混合均匀的载药胶状溶液。将胶状溶液倒入PDMS模具中(15×15，H＝500μm，L＝600μm)，放入真空干燥器中，-0.08mPa抽真空10min后，用新凝胶状溶液填充模具，放入干燥器中干燥完全，脱模即得载Tet-6s-NPs(CaCO3)纳米粒的桃胶多糖可溶性微针(Tet-6s-NPs(CaCO3)/PG-MNs)。
实施例4
本实施例提供一种载Tet-6s-NPs(no CaCO3)纳米粒的桃胶多糖可溶性微针，制备方法如下：
与实施例3的区别仅在于将制备例2制得的Tet-6s-NPs(CaCO3)替换为等量的制备例3制得的Tet-6s-NPs(no CaCO3)，其他操作和参数均保持不变。即得载Tet-6s-NPs(noCaCO3)纳米粒的桃胶多糖可溶性微针(Tet-6s-NPs(no CaCO3)/PG-MNs)。
对比例1
本对比例提供一种透明质酸可溶性微针(HA-MNs)，制备方法如下：
称取0.4g PVA(聚乙烯醇)和0.1g HA(透明质酸)，依次溶解于3mL去离子水中，30℃下300rpm磁力搅拌，混合均匀，得到胶状溶液。将胶状溶液倒入PDMS模具中(15×15，H＝500μm，L＝600μm)，放入真空干燥器中，-0.08MPa抽真空10min后，用新的胶状溶液填充模具，放入干燥器中干燥完全，脱模即得透明质酸可溶性微针。
测试例1
对实施例1制得的桃胶多糖可溶性微针进行光学显微镜及场发射扫描式电子显微镜观察，分别如图1和图2(其中a为微针的扫描电镜下的1mm侧视图，b为微针的扫描电镜下1mm的俯视图，c为微针的扫描电镜下300μm的单个微针，d为扫描电镜下500μm的俯视图)所示。图中显示结果表明所制备的桃胶多糖可溶性微针具有一致的结构，针型完整，均呈金字塔状，成型率为100％。
测试例2
对实施例1制得的桃胶多糖可溶性微针(PG-MNs)和对比例1制得的透明质酸可溶性微针(HA-MNs)的吸湿率进行测试，方法为：将HA-MNs，PG-MNs同时置于温度为25±1.2℃，相对湿度(RH)为75±5％的环境下，于2、4、6、8、10h称重。结果如图3所示：显示在RH 75％的环境中，桃胶多糖可溶性微针和透明质酸微针的吸湿率分别为25.71±1.62％和42.95±0.95％。桃胶多糖可溶性微针的吸湿性显著低于透明质酸微针(p<0.05)，表明桃胶多糖可溶性微针不易吸水变软，物理性质相对稳定，有利于贮存。
测试例3
对实施例1制得的桃胶多糖可溶性微针(PG-MNs)、对比例1制得的透明质酸可溶性微针(HA-MNs)、实施例3制得的载Tet-6s-NPs(CaCO3)纳米粒的桃胶多糖可溶性微针的机械强度进行测试，方法为：分别取干燥后的HA-MNs、PG-MNs及Tet-6s-NPs(CaCO3)/PG-MNs，确保针体形态完好、基底平整均一。针体向上置于质构仪的测试板，设置直径为6mm的圆柱探头以30mm/min的速度压缩微针，直到挤压形变量为40％。初始触发力为0.05N，绘制微针的力—位移曲线。
结果如图4所示：表明PG-MNs的机械强度显著优于HA-MNs，且载药后机械强度稍作提高，具备穿刺皮肤的能力。
测试例4
对实施例1制得的桃胶多糖可溶性微针(PG-MNs)、对比例1制得的透明质酸可溶性微针(HA-MNs)、实施例3制得的载Tet-6s-NPs(CaCO3)纳米粒的桃胶多糖可溶性微针进行差示扫描量热分析，方法为：对桃胶粉末、空白桃胶微针、载Tet-6s-NPs(CaCO3)桃胶微针进行DSC分析。称量样品粉末20mg，置于坩埚中，氮气保护下以10℃/min程序升温，温度范围为50℃～450℃。记录样品随温度变化的重量改变情况。
结果如图5所示：显示各组的DSC曲线与TG-DTG(热失重曲线-微商热力学曲线)曲线变化趋势相一致，均在50-150℃有较大的吸热转变；熔融峰分别是70.93℃、63.41℃、75.87℃，放热峰分别为301.55℃、295.35℃、302.37℃，表明所制备的微针具有较好的热塑性和热稳定性。
测试例5
对实施例1制得的桃胶多糖可溶性微针(PG-MNs)进行溶解性测试，方法为：将大鼠背部皮肤剃毛，除毛后将大鼠用异氟烷麻醉。将背部平均分成4个区域，同时分别贴敷可溶性微针，并用医用胶带固定，分别于0、2、5、10min取出微针，在光学显微镜下观察微针在不同时间点的溶解情况。
结果如图6的光学显微图所示：桃胶多糖可溶性微针刺入皮肤2min后，针体即发生变形，针尖变钝；5min后，针头已经溶解约1/3；10min后，针体全部溶解，表明微针插入皮肤后可快速溶解，有利于释放其所负载的纳米药物。
测试例6
对实施例2制得的载罗丹明B的桃胶多糖可溶性微针对皮肤的渗透行为进行荧光显微观察，横切荧光显微图和纵切荧光显微图分别如图7和图8所示，图中现象显示：微针在皮肤垂直方向渗透深度达450μm以上，同时观察到红色荧光从插入点向周围组织扩散，说明微针具有较好的机械强度，可刺穿皮肤角质层，向皮肤深层递送药物。
测试例7
对载Tet-6s-NPs(CaCO3)纳米粒的桃胶多糖可溶性微针的体外渗透行为进行评价：
取SD大鼠腹部脱毛皮肤，剔除皮下组织和脂肪及粘连物，生理盐水洗净。采用改良立式Franz透皮扩散池，将皮肤固定于供给池与接收池相接处，角质层朝供给池，真皮层朝接收池。接收池加满接收液(20％PEG-400和20％乙醇的混合PBS溶液，满足漏槽条件)，排净气泡。分别在供给池加入1mL游离药物Tet、制备例3的Tet-6s-NPs(no CaCO3)、制备例2的Tet-6s-NPs(CaCO3)，以及同等载药量的实施例4的Tet-6s-NPs(no CaCO3)/PG-MNs和实施例3的Tet-6s-NPs(CaCO3)/PG-MNs贴于皮肤上。用封口膜密封供给池，32±0.5℃恒温水浴，300rpm磁力搅拌。分别于1、2、3、5、7、10h取1mL接收液，同时补加1mL同温度的新鲜接收液。所得样品13390×g离心10min，进HPLC检测，计算单位面积的累积渗透量Q(μg/cm2)。
图9和图10显示各组制剂中汉防己甲素的体外透皮行为结果。体外透皮速率大小顺序为Tet-6s-NPs(CaCO3)/PG-MNs(3.58±0.18μg·cm-2·h-1)>Tet-6s-NPs(no CaCO3)/PG-MNs(2.93±0.21μg·cm-2·h-1)>Tet-6s-NPs(CaCO3)(2.24±0.12μg·cm-2·h-1)>Tet-6s-NPs(no CaCO3)(1.85±0.12μg·cm-2·h-1)>Free Tet(0.80±0.05μg·cm-2·h-1)。微针辅助组的药物体外透皮速率及累积透皮量均显著高于其他各组(p<0.05)，表明微针能够显著促进药物的经皮渗透作用。另外，纳米载体组药物经皮渗透性均显著高于Free Tet组，提示纳米载体发挥了较强的促渗作用。Tet-6s-NPs(CaCO3)组汉防己甲素的累积透皮量及透皮速率均显著高于Tet-6s-NPs(no CaCO3)组(p<0.05)，表明CaCO3在偏酸性的皮肤环境中分解释放CO2，破坏了纳米粒的结构，促进了药物释放，从而增加了药物的经皮吸收。
测试例8
对载Tet-6s-NPs(CaCO3)纳米粒的桃胶多糖可溶性微针的体内药效学进行评价：
取健康SD大鼠，随机分为8组，每组7只，即正常对照组(Normal)、模型组(AA)、游离药组(Free Tet)、CaCO3杂化纳米粒组[Tet-6s-NPs(CaCO3)]、不含碳酸钙制剂组[Tet-6s-NPs(no CaCO3)]、载纳米粒微针组[6s-NPs(CaCO3)/PG-MNs]、空白微针组[PG-MNs]、汉防己甲素片灌胃给药组(i.g.)。除正常组大鼠外，其余各组均于大鼠左后肢足趾皮下注射0.1mL完全弗氏佐剂(FCA)致炎，构建大鼠佐剂型关节炎模型。
造模第7天，剃除大鼠腹部毛发。第8天起经皮给药，分别取1mL经皮给药制剂[FreeTet、Tet-6s-NPs(CaCO3)、Tet-6s-NPs(no CaCO3)]；即Tet给药剂量为10.8mg/kg)，以无菌敷贴吸附，贴于大鼠腹部裸露皮肤上，用留置针粘贴，以防药液漏出；阳性对照组(汉防己甲素片)灌胃给药(给药剂量为10.8mg/kg)；微针组(给药剂量为10.8mg/kg)于大鼠腹部以5N左右压力刺入皮肤，纱布和医用胶带固定；正常组与模型组均在腹部给予载有1mL生理盐水的贴片。各组给药后，同时对其肿胀的足趾进行常规消毒。每天给药1次，连续给药3周，给药期间动物自由饮食饮水。
图11显示各组制剂对大鼠足肿胀情况的影响。显示正常组无异常状态，模型组和空白微针组大鼠脚掌及踝关节呈现严重的红肿且皮肤溃烂；其他治疗组关节红肿均不同程度地减轻并好转，其中Tet-6s-NPs(CaCO3)/PG-MNs和汉防己甲素片(i.g.)对照组的关节红肿程度明显好转现象。
每天给药一次，连续给药3周，大鼠足趾容积均值变化结果如表1所示。
表1
Figure BDA0003403523370000181
Figure BDA0003403523370000191
注：与Normal组相比，****p<0.0001；与AA组相比，★★p<0.01，与Tet-6s-NPs(noCaCO3)组相比，▲▲p<0.01。
由表1结果可知：正常组大鼠的足趾容积稳定于较低状态。各治疗组与AA模型组相比足趾容积明显下降(p<0.01)；而Tet-6s-NPs(CaCO3)/PG-MNs与其他治疗组相比，足肿胀度减轻程度更大(p<0.01)，表明桃胶可溶性微针介导载药纳米制剂具有更优的经皮递送效率以及更好的治疗效果。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的一种可溶性微针基质材料及其制备方法和应用，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。

Claims (18)

1.一种可溶性微针基质材料，其特征在于，所述可溶性微针基质材料以重量份数计包括第一水溶性高分子材料10-30份和第二水溶性高分子材料5-20份；所述第一水溶性高分子材料为桃胶；所述第二水溶性高分子材料包括质量比为(1-10):1的聚乙烯醇和透明质酸的组合。
2.如权利要求1所述的可溶性微针基质材料的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：
将桃胶粉碎过筛后与水混合，加热溶胀，然后与第二水溶性高分子材料的溶液混合，搅拌，得到凝胶状溶液，即得。
3.如权利要求2所述的可溶性微针基质材料的制备方法，其特征在于，所述过筛是指过60-100目筛。
4.如权利要求2所述的可溶性微针基质材料的制备方法，其特征在于，所述混合在15-40℃下进行。
5.如权利要求2所述的可溶性微针基质材料的制备方法，其特征在于，所述得到凝胶状溶液后进一步将其浇铸于微针模具，置于真空干燥器，抽真空入模，再用新的凝胶状溶液填充模具，置于真空干燥器中干燥完全，脱模。
6.如权利要求5所述的可溶性微针基质材料的制备方法，其特征在于，所述抽真空至真空度为-0.01～-0.1MPa，抽真空时间为10-30min。
7.一种可溶性微针，其特征在于，所述可溶性微针包括可溶性微针基底和可溶性微针针体，所述可溶性微针针体包括如权利要求1所述的可溶性微针基质材料和分散于基质材料中的药物。
8.一种载汉防己甲素的可溶性微针，其特征在于，所述载汉防己甲素的可溶性微针包括可溶性微针基底和可溶性微针针体，所述可溶性微针针体包括如权利要求1所述的可溶性微针基质材料和分散于基质材料中的载汉防己甲素的PEG-PLGA纳米粒子。
9.如权利要求8所述的载汉防己甲素的可溶性微针，其特征在于，所述载汉防己甲素的PEG-PLGA纳米杂化粒子由包括如下步骤的制备方法制得：
(1)将六臂星型PLGA进行羧基化反应，制得末端羧基PLGA；
(2)将末端羧基PLGA活化后与NH2-PEG-NH2反应，制得两亲性六臂星型端氨基PEG-PLGA两嵌段共聚物；
(3)将两亲性六臂星型端氨基PEG-PLGA两嵌段共聚物、汉防己甲素、脂质材料、可选的钙离子盐溶于有机溶剂制成第一溶液；将DSPE-PEG与可选的碳酸盐溶于水制成第二溶液；将第一溶液与第二溶液混合，干燥，过滤膜，得到所述载汉防己甲素的PEG-PLGA纳米粒子。
10.如权利要求9所述的载汉防己甲素的可溶性微针，其特征在于，步骤(1)所述羧基化反应在羧基化试剂和催化剂的存在下进行。
11.如权利要求9所述的载汉防己甲素的可溶性微针，其特征在于，步骤(2)所述活化在羧基活化剂、偶联剂和催化剂的存在下进行。
12.如权利要求9所述的载汉防己甲素的可溶性微针，其特征在于，步骤(2)所述NH2-PEG-NH2与活化后的末端羧基PLGA的质量比为(15-20):1。
13.如权利要求9所述的载汉防己甲素的可溶性微针，其特征在于，步骤(3)所述钙离子盐包括氯化钙；所述碳酸盐包括碳酸钠。
14.如权利要求9所述的载汉防己甲素的可溶性微针，其特征在于，步骤(3)所述脂质材料包括蛋黄卵磷脂和DOTAP。
15.如权利要求14所述的载汉防己甲素的可溶性微针，其特征在于，所述蛋黄卵磷脂、汉防己甲素、DOTAP、两亲性六臂星型端氨基PEG-PLGA两嵌段共聚物与DSPE-PEG的质量比为(2-8):1:(1-10):(1-10):(1-10)。
16.如权利要求9所述的载汉防己甲素的可溶性微针，其特征在于，步骤(3)所述有机溶剂为丙酮与无水乙醇的混合溶液，丙酮与无水乙醇的体积比为(1-4):1。
17.如权利要求9所述的载汉防己甲素的可溶性微针，其特征在于，步骤(3)所述第一溶液与第二溶液的体积比为(1-4):1。
18.如权利要求9所述的载汉防己甲素的可溶性微针，其特征在于，步骤(3)所述干燥为在35-45℃下进行减压干燥。
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