CN117899054B - 一种拉西地平注射用微球制剂及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提出了一种拉西地平注射用微球制剂及其制备方法和用途，属于药物技术领域。包括拉西地平原料药和可生物降解药用高分子材料，其中，所述拉西地平原料药和可生物降解药用高分子材料的质量比为1:50‑100，所述微球的粒径在10‑150μm之间。本发明制备的拉西地平注射用微球制剂达到了其缓释释药的目的，释药速率平稳，能克服普通制剂多剂量给药后所产生的“峰谷”现象，明显提高药物的利用率，减少了用药次数，增加了病人的耐受性，也减少了刺激和不良反应。

Description

一种拉西地平注射用微球制剂及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及药物技术领域，具体涉及一种拉西地平注射用微球制剂及其制备方法和用途。
背景技术
拉西地平(Lacidipine)是第三代钙拮抗剂，其化学名称为：(E)-4-[2-[3-(羧叔丁基)-3-氧代-1-丙烯基]苯基]-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶-二甲酸二乙酯，分子式：C26H33NO6，分子量：455.59。
拉西地平作为一种新型双氢吡啶类钙离子拮抗剂，有较强的血管选择性，还具有利尿和抗氧化作用，而且对心脏传导系统和心肌收缩功能无明显影响。拉西地平口服吸收迅速，初次服药半衰期约8小时，稳态时半衰期可达15小时，但在受体部位结合时间长，所以药效持续时间可达24小时。据报道，拉西地平每日口服1次，服药剂量为2-6mg，可使高血压患者24小时内SBP、DBP均下降，单独使用时，与其他钙离子拮抗剂、β阻滞剂及ACEI制剂有类似的降压效应，对心率、血糖、血脂等无明显影响。治疗效果甚至优于其他降压药物，且耐受性好。拉西地平是近10年发展起来的长效双氢吡啶类拮抗剂，国外已普遍用于临床，国产制剂临床应用的报道尚不多见，主要厂家是哈药集团三精制药生产的司乐平。目前国内上市及进口的拉西地平剂型仅有普通片剂。
目前，拉西地平的制剂有片剂，混选剂等，这些制剂由于在体内消除较快，因此用药次数频繁，对于长期受病痛折磨的高血压患者的耐受性差。且由于拉西地平几乎不溶于水，普通片剂存在着溶解速度慢、溶解度小的缺点，对药物的吸收有一定的影响。
中国发明专利CN 101653410 B公开了一种拉西地平缓释制剂及其制备工艺，它由有效剂量的拉西地平或其生理上可接受的盐和药学上可接受的药用辅料制备而成，具有缓释药物的特点，但是该缓释制剂为缓释材料与药物压片制得的片剂，其缓释效果仍然可以进一步改善，达到更好的释药效果。
发明内容
本发明的目的在于提出一种拉西地平注射用微球制剂及其制备方法和用途，达到了其缓释释药的目的，释药速率平稳，能克服普通制剂多剂量给药后所产生的“峰谷”现象，明显提高药物的利用率，减少了用药次数，增加了病人的耐受性，也减少了刺激和不良反应。
本发明的技术方案是这样实现的：
本发明提供一种拉西地平注射用微球制剂，包括拉西地平原料药和可生物降解药用高分子材料，其中，所述拉西地平原料药和可生物降解药用高分子材料的质量比为1:50-100，所述微球的粒径在10-150μm之间。
作为本发明的进一步改进，所述可生物降解药用高分子材料为分子量为1000-5000的聚已内酯与分子量为10000-50000聚乙烯醇的共聚物，其中聚已内酯与聚乙烯醇质量比例为10:90-90:10。
本发明进一步保护一种上述拉西地平注射用微球制剂的制备方法，包括以下步骤：将拉西地平原料药加入含非离子型乳化剂的水溶液中，分散均匀，加入到含所述可生物降解药用高分子材料的有机溶液中，乳化，再加入到含非离子型乳化剂的外水相中，乳化，冷冻干燥，制得拉西地平注射用微球制剂。
作为本发明的进一步改进，所述非离子型乳化剂选自泊洛沙姆、聚乙二醇2000或聚乙二醇5000中的至少一种；所述含非离子型乳化剂的水溶液中乳化剂的含量为1-3wt%，所述含所述可生物降解药用高分子材料的有机溶液中可生物降解药用高分子材料的含量为15-20wt%，所述有机溶剂为水不溶性有机溶剂，选自石油醚、二氯甲烷、甲苯、氯仿中的至少一种。
优选地，一种上述拉西地平注射用微球制剂的制备方法，包括以下步骤：将拉西地平原料药加入到含可生物降解药用高分子材料的有机溶液中，经超声混悬后加入到棉籽油或大豆油中，用分散相萃取使其固化成微球，然后加入轻质石油醚中固化完全。
优选地，一种上述拉西地平注射用缓释微球制剂的制备方法，将拉西地平原料药加入到含药用高分子材料的有机溶液中，通过喷雾形成小液滴，在液氮中冷冻，用低温有机共溶剂抽提，溶解聚合物，制得微球。
优选地，一种上述拉西地平注射用缓释微球制剂的制备方法，将拉西地平原料药加入到含药用高分子材料的有机溶液中，再往溶液中加入凝聚剂，使药用高分子材料溶解度降低而析出形成微球。
本发明进一步保护一种上述拉西地平注射用微球制剂的制备方法，包括如下步骤：
S1. 聚已内酯-聚乙烯醇嵌段共聚物的制备：将聚乙烯醇加入四氢呋喃中，加入引发剂，滴加己内酯单体的四氢呋喃溶液，室温反应，乙酸终止反应，加入乙醇-乙醚混合溶剂沉淀，过滤，洗涤，干燥，制得聚已内酯-聚乙烯醇嵌段共聚物；
S2. 载药聚已内酯-聚乙烯醇共聚物微球的制备：将步骤S1制得的聚已内酯-聚乙烯醇嵌段共聚物和拉西地平原料药溶于二氯甲烷中，超声分散均匀，将含有第一乳化剂的水溶液用注射器注入上述溶液中，超声处理，然后将混合溶液用注射器注入含有第二乳化剂的水溶液中，室温搅拌反应，离心，洗涤，冷冻干燥，制得载药聚已内酯-聚乙烯醇共聚物微球；
S3. 表面胺化：将步骤S2制得的载药聚已内酯-聚乙烯醇共聚物微球浸泡在乙二胺/三乙胺的水溶液中，加热振荡处理，离心，洗涤，加入盐酸溶液中酸化，离心，洗涤，干燥，制得氨化微球；
S4. 部分水解的明胶溶液和壳聚糖溶液的制备：将明胶加入水中，加入蛋白酶酶解，灭酶，制得部分水解的明胶溶液，将壳聚糖溶于酸液中，制得壳聚糖溶液；
S5. 改性微球的制备：将步骤S3制得的氨化微球浸泡在步骤S4制得的部分水解的明胶溶液中第一时间，离心，洗涤，浸泡在步骤S4制得的壳聚糖溶液中第二时间，离心，洗涤，重复操作4-6次，离心，洗涤，干燥，制得拉西地平注射用微球制剂。
作为本发明的进一步改进，步骤S1中所述聚乙烯醇和己内酯单体的质量比10:90-90:10，所述引发剂为双（三甲基硅）硅酞胺钾，添加量为体系总质量的0.5-1wt%，所述室温反应的时间为2-4h，所述乙醇-乙醚混合溶剂中乙醇和乙醚的体积比为3-5:1。
作为本发明的进一步改进，步骤S2中所述聚已内酯-聚乙烯醇嵌段共聚物、拉西地平原料药的质量比为50-100:1，所述含有第一乳化剂的水溶液的浓度为0.5-1wt%，所述含有第二乳化剂的水溶液的浓度为2-3wt%，所述室温搅拌反应的时间为1-3h，所述第一乳化剂和第二乳化剂选自泊洛沙姆、卵磷脂、聚乙二醇2000或聚乙二醇5000中的至少一种。
作为本发明的进一步改进，步骤S3中所述乙二胺/三乙胺的水溶液中乙二胺的浓度为5-7wt%，三乙胺的浓度为3-5wt%，所述加热振荡处理的加热温度为40-50℃，时间为30-50min，所述盐酸溶液的浓度为10-15wt%。
作为本发明的进一步改进，步骤S4中所述明胶、蛋白酶的质量比为100:2-3，所述蛋白酶为木瓜蛋白酶和无花果蛋白酶的混合物，质量比3-5:7，所述酶解的温度为35-45℃，时间为20-30min，所述酸液为2-4wt%的乳酸或乙酸溶液。
作为本发明的进一步改进，步骤S5中所述第一时间为15-30min，所述第二时间为15-30min。
本发明进一步保护一种上述拉西地平注射用微球制剂在制备降血压药物中的用途。
本发明具有如下有益效果：
聚乙烯醇具有良好的生物相容性，亲水性能和低免疫原性和无毒副作用的优点，与聚已内酯反应形成的共聚物制备成纳米粒子不仅可以提高纳米粒子的亲水性能和抗蛋白粘附性能，还可以有效的避免纳米粒子被机体的吞噬系统所识别。聚已内酯的亲水性较差，降解速度慢，使得其释药效果较差。本发明利用聚乙烯醇的大分子的特性，在引发剂作用下，引发己内酯的聚合，形成了嵌段共聚物，改善了其释药性能和亲水性，制备的纳米粒子可以提高难溶性药物拉西地平的水溶性和稳定性，且具有较高的载药量和包封率。纳米粒子的尺寸可控，可制备出适宜粒径的纳米粒子，能够在病变组织富集，改善药物的体内组织分布，延长循环时间，提高病变组织药物浓度，达到较好的治疗效果。
本发明将制得的聚已内酯-聚乙烯醇嵌段共聚物与拉西地平形成载药聚已内酯-聚乙烯醇共聚物微球，表面经过胺化后，利用乙二胺和三乙胺上的大量氨基，与微球表面的聚已内酯-聚乙烯醇嵌段共聚物分子链中的酯键产生氨解反应，成功将氨基引至聚合物微球的表面，使得微球表面带有正电荷，通过静电层层组装技术，表面自组装沉积明胶/壳聚糖，进一步提高了微球的亲水性，比表面积降低，进一步提高了缓释性能和生物相容性，明胶为带负电荷的蛋白质分子，经过部分水解（蛋白酶活力低，添加量较小且酶解时间短，水解并不完全，仅少部分水解）后，进一步暴露出更多的正电荷中心，而其结构影响不大，壳聚糖带正电荷，利用两者带相反的电荷，将两者交替沉积在微球表面，在微球表面形成稳定的外壳，在药物释放时起到物理屏障的作用，可以起到降低药物突释的效果，同时也提高了微球的力学性能和稳定性，提高了亲水性和降解性能，从而提高了药效，具有更好的降血压效果。
本发明制备的拉西地平注射用微球制剂达到了其缓释释药的目的，释药速率平稳，能克服普通制剂多剂量给药后所产生的“峰谷”现象，明显提高药物的利用率，减少了用药次数，增加了病人的耐受性，也减少了刺激和不良反应。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
木瓜蛋白酶，6万U/g，购于南宁东恒华道生物科技有限责任公司；无花果蛋白酶，10万U/g，购于济南捷扬生物科技有限公司。
实施例1
本实施例提供一种拉西地平注射用微球制剂的制备方法，包括以下步骤：
将0.1重量份拉西地平原料药加入100重量份含1wt%聚乙二醇2000的水溶液中，1000W超声分散15min，加入300重量份到含20wt%可生物降解药用高分子材料的二氯甲烷溶液中，5000r/mmin乳化10min，再加入到500重量份含3wt%聚乙二醇5000的外水相中，5000r/mmin乳化10min，冷冻干燥，制得拉西地平注射用微球制剂；
所述可生物降解药用高分子材料为分子量为3000的聚已内酯与分子量为30000聚乙烯醇的共聚物，其中聚已内酯与聚乙烯醇质量比例为1:1。
实施例2
本实施例提供一种拉西地平注射用微球制剂的制备方法，包括如下步骤：
S1. 聚已内酯-聚乙烯醇嵌段共聚物的制备：将50重量份聚乙烯醇加入200重量份四氢呋喃中，加入双（三甲基硅）硅酞胺钾，添加量为体系总质量的0.5wt%，滴加200重量份含50重量份己内酯单体的四氢呋喃溶液，室温反应2h，加入20重量份乙酸终止反应，加入500重量份乙醇-乙醚混合溶剂（乙醇和乙醚的体积比为3:1）沉淀，过滤，洗涤，干燥，制得聚已内酯-聚乙烯醇嵌段共聚物；
S2. 载药聚已内酯-聚乙烯醇共聚物微球的制备：将50重量份步骤S1制得的聚已内酯-聚乙烯醇嵌段共聚物和1重量份拉西地平原料药溶于500重量份二氯甲烷中，1000W超声分散10min，将100重量份含有0.5wt%泊洛沙姆的水溶液用注射器注入上述溶液中，1000W超声处理20min，然后将混合溶液用注射器注入1000重量份含有2wt%泊洛沙姆的水溶液中，室温搅拌反应1h，离心，洗涤，冷冻干燥，制得载药聚已内酯-聚乙烯醇共聚物微球；
S3. 表面胺化：将10重量份步骤S2制得的载药聚已内酯-聚乙烯醇共聚物微球浸泡在100重量份乙二胺/三乙胺的水溶液（乙二胺的浓度为5wt%，三乙胺的浓度为3wt%）中，加热至40℃，振荡处理30min，离心，洗涤，加入100重量份10wt%盐酸溶液中酸化15min，离心，洗涤，干燥，制得氨化微球；
S4. 部分水解的明胶溶液和壳聚糖溶液的制备：将100重量份明胶加入500重量份水中，加入2重量份蛋白酶，35℃酶解20min，灭酶，制得部分水解的明胶溶液，将100重量份壳聚糖溶于500重量份2wt%的乳酸溶液中，制得壳聚糖溶液；
所述蛋白酶为木瓜蛋白酶和无花果蛋白酶的混合物，质量比3:7；
S5. 改性微球的制备：将10重量份步骤S3制得的氨化微球浸泡在100重量份步骤S4制得的部分水解的明胶溶液中15min，离心，洗涤，浸泡在100重量份步骤S4制得的壳聚糖溶液中15min，离心，洗涤，重复操作4次，离心，洗涤，干燥，制得拉西地平注射用微球制剂。
实施例3
本实施例提供一种拉西地平注射用微球制剂的制备方法，包括如下步骤：
S1. 聚已内酯-聚乙烯醇嵌段共聚物的制备：将50重量份聚乙烯醇加入200重量份四氢呋喃中，加入双（三甲基硅）硅酞胺钾，添加量为体系总质量的1wt%，滴加200重量份含50重量份己内酯单体的四氢呋喃溶液，室温反应4h，加入20重量份乙酸终止反应，加入500重量份乙醇-乙醚混合溶剂（乙醇和乙醚的体积比为5:1）沉淀，过滤，洗涤，干燥，制得聚已内酯-聚乙烯醇嵌段共聚物；
S2. 载药聚已内酯-聚乙烯醇共聚物微球的制备：将100重量份步骤S1制得的聚已内酯-聚乙烯醇嵌段共聚物和1重量份拉西地平原料药溶于500重量份二氯甲烷中，1000W超声分散10min，将100重量份含有1wt%卵磷脂的水溶液用注射器注入上述溶液中，1000W超声处理20min，然后将混合溶液用注射器注入1000重量份含有3wt%卵磷脂的水溶液中，室温搅拌反应3h，离心，洗涤，冷冻干燥，制得载药聚已内酯-聚乙烯醇共聚物微球；
S3. 表面胺化：将10重量份步骤S2制得的载药聚已内酯-聚乙烯醇共聚物微球浸泡在100重量份乙二胺/三乙胺的水溶液（乙二胺的浓度为7wt%，三乙胺的浓度为5wt%）中，加热至50℃，振荡处理50min，离心，洗涤，加入100重量份15wt%盐酸溶液中酸化15min，离心，洗涤，干燥，制得氨化微球；
S4. 部分水解的明胶溶液和壳聚糖溶液的制备：将100重量份明胶加入500重量份水中，加入3重量份蛋白酶，45℃酶解30min，灭酶，制得部分水解的明胶溶液，将100重量份壳聚糖溶于500重量份4wt%的乙酸溶液中，制得壳聚糖溶液；
所述蛋白酶为木瓜蛋白酶和无花果蛋白酶的混合物，质量比5:7；
S5. 改性微球的制备：将10重量份步骤S3制得的氨化微球浸泡在100重量份步骤S4制得的部分水解的明胶溶液中30min，离心，洗涤，浸泡在100重量份步骤S4制得的壳聚糖溶液中30min，离心，洗涤，重复操作6次，离心，洗涤，干燥，制得拉西地平注射用微球制剂。
实施例4
本实施例提供一种拉西地平注射用微球制剂的制备方法，包括如下步骤：
S1. 聚已内酯-聚乙烯醇嵌段共聚物的制备：将50重量份聚乙烯醇加入200重量份四氢呋喃中，加入双（三甲基硅）硅酞胺钾，添加量为体系总质量的0.7wt%，滴加200重量份含50重量份己内酯单体的四氢呋喃溶液，室温反应3h，加入20重量份乙酸终止反应，加入500重量份乙醇-乙醚混合溶剂（乙醇和乙醚的体积比为4:1）沉淀，过滤，洗涤，干燥，制得聚已内酯-聚乙烯醇嵌段共聚物；
S2. 载药聚已内酯-聚乙烯醇共聚物微球的制备：将75重量份步骤S1制得的聚已内酯-聚乙烯醇嵌段共聚物和1重量份拉西地平原料药溶于500重量份二氯甲烷中，1000W超声分散10min，将100重量份含有0.7wt%聚乙二醇2000的水溶液用注射器注入上述溶液中，1000W超声处理20min，然后将混合溶液用注射器注入1000重量份含有2.5wt%聚乙二醇5000的水溶液中，室温搅拌反应2h，离心，洗涤，冷冻干燥，制得载药聚已内酯-聚乙烯醇共聚物微球；
S3. 表面胺化：将10重量份步骤S2制得的载药聚已内酯-聚乙烯醇共聚物微球浸泡在100重量份乙二胺/三乙胺的水溶液（乙二胺的浓度为6wt%，三乙胺的浓度为4wt%）中，加热至45℃，振荡处理40min，离心，洗涤，加入100重量份12wt%盐酸溶液中酸化15min，离心，洗涤，干燥，制得氨化微球；
S4. 部分水解的明胶溶液和壳聚糖溶液的制备：将100重量份明胶加入500重量份水中，加入2.5重量份蛋白酶，40℃酶解25min，灭酶，制得部分水解的明胶溶液，将100重量份壳聚糖溶于500重量份3wt%的乙酸溶液中，制得壳聚糖溶液；
所述蛋白酶为木瓜蛋白酶和无花果蛋白酶的混合物，质量比4:7；
S5. 改性微球的制备：将10重量份步骤S3制得的氨化微球浸泡在100重量份步骤S4制得的部分水解的明胶溶液中20min，离心，洗涤，浸泡在100重量份步骤S4制得的壳聚糖溶液中20min，离心，洗涤，重复操作5次，离心，洗涤，干燥，制得拉西地平注射用微球制剂。
实施例5
与实施例3相比，不同之处在于，蛋白酶为单一的木瓜蛋白酶。
实施例6
与实施例3相比，不同之处在于，蛋白酶为单一的无花果蛋白酶。
对比例1
与实施例3相比，不同之处在于，未进行步骤S3。
具体如下：
S1. 聚已内酯-聚乙烯醇嵌段共聚物的制备：将50重量份聚乙烯醇加入200重量份四氢呋喃中，加入双（三甲基硅）硅酞胺钾，添加量为体系总质量的0.7wt%，滴加200重量份含50重量份己内酯单体的四氢呋喃溶液，室温反应3h，加入20重量份乙酸终止反应，加入500重量份乙醇-乙醚混合溶剂（乙醇和乙醚的体积比为4:1）沉淀，过滤，洗涤，干燥，制得聚已内酯-聚乙烯醇嵌段共聚物；
S2. 载药聚已内酯-聚乙烯醇共聚物微球的制备：将75重量份步骤S1制得的聚已内酯-聚乙烯醇嵌段共聚物和1重量份拉西地平原料药溶于500重量份二氯甲烷中，1000W超声分散10min，将100重量份含有0.7wt%聚乙二醇2000的水溶液用注射器注入上述溶液中，1000W超声处理20min，然后将混合溶液用注射器注入1000重量份含有2.5wt%聚乙二醇5000的水溶液中，室温搅拌反应2h，离心，洗涤，冷冻干燥，制得载药聚已内酯-聚乙烯醇共聚物微球；
S3. 部分水解的明胶溶液和壳聚糖溶液的制备：将100重量份明胶加入500重量份水中，加入2.5重量份蛋白酶，40℃酶解25min，灭酶，制得部分水解的明胶溶液，将100重量份壳聚糖溶于500重量份3wt%的乙酸溶液中，制得壳聚糖溶液；
所述蛋白酶为木瓜蛋白酶和无花果蛋白酶的混合物，质量比4:7；
S4. 改性微球的制备：将10重量份步骤S2制得的载药聚已内酯-聚乙烯醇共聚物微球浸泡在100重量份步骤S3制得的部分水解的明胶溶液中20min，离心，洗涤，浸泡在100重量份步骤S3制得的壳聚糖溶液中20min，离心，洗涤，重复操作5次，离心，洗涤，干燥，制得拉西地平注射用微球制剂。
对比例2
与实施例3相比，不同之处在于，步骤S4中未进行蛋白酶酶解。
具体如下：
S4. 明胶溶液和壳聚糖溶液的制备：将100重量份明胶加入500重量份水中，制得明胶溶液，将100重量份壳聚糖溶于500重量份3wt%的乙酸溶液中，制得壳聚糖溶液。
对比例3
与实施例3相比，不同之处在于，未进行步骤S3、S4和S5。
具体如下：
S1. 聚已内酯-聚乙烯醇嵌段共聚物的制备：将50重量份聚乙烯醇加入200重量份四氢呋喃中，加入双（三甲基硅）硅酞胺钾，添加量为体系总质量的0.7wt%，滴加200重量份含50重量份己内酯单体的四氢呋喃溶液，室温反应3h，加入20重量份乙酸终止反应，加入500重量份乙醇-乙醚混合溶剂（乙醇和乙醚的体积比为4:1）沉淀，过滤，洗涤，干燥，制得聚已内酯-聚乙烯醇嵌段共聚物；
S2. 载药聚已内酯-聚乙烯醇共聚物微球的制备：将75重量份步骤S1制得的聚已内酯-聚乙烯醇嵌段共聚物和1重量份拉西地平原料药溶于500重量份二氯甲烷中，1000W超声分散10min，将100重量份含有0.7wt%聚乙二醇2000的水溶液用注射器注入上述溶液中，1000W超声处理20min，然后将混合溶液用注射器注入1000重量份含有2.5wt%聚乙二醇5000的水溶液中，室温搅拌反应2h，离心，洗涤，冷冻干燥，制得载药聚已内酯-聚乙烯醇共聚物微球，即为拉西地平注射用微球制剂。
对比例4
与实施例3相比，不同之处在于，未浸泡壳聚糖溶液。
具体如下：
S1. 聚已内酯-聚乙烯醇嵌段共聚物的制备：将50重量份聚乙烯醇加入200重量份四氢呋喃中，加入双（三甲基硅）硅酞胺钾，添加量为体系总质量的0.7wt%，滴加200重量份含50重量份己内酯单体的四氢呋喃溶液，室温反应3h，加入20重量份乙酸终止反应，加入500重量份乙醇-乙醚混合溶剂（乙醇和乙醚的体积比为4:1）沉淀，过滤，洗涤，干燥，制得聚已内酯-聚乙烯醇嵌段共聚物；
S2. 载药聚已内酯-聚乙烯醇共聚物微球的制备：将75重量份步骤S1制得的聚已内酯-聚乙烯醇嵌段共聚物和1重量份拉西地平原料药溶于500重量份二氯甲烷中，1000W超声分散10min，将100重量份含有0.7wt%聚乙二醇2000的水溶液用注射器注入上述溶液中，1000W超声处理20min，然后将混合溶液用注射器注入1000重量份含有2.5wt%聚乙二醇5000的水溶液中，室温搅拌反应2h，离心，洗涤，冷冻干燥，制得载药聚已内酯-聚乙烯醇共聚物微球；
S3. 表面胺化：将10重量份步骤S2制得的载药聚已内酯-聚乙烯醇共聚物微球浸泡在100重量份乙二胺/三乙胺的水溶液（乙二胺的浓度为6wt%，三乙胺的浓度为4wt%）中，加热至45℃，振荡处理40min，离心，洗涤，加入100重量份12wt%盐酸溶液中酸化15min，离心，洗涤，干燥，制得氨化微球；
S4. 部分水解的明胶溶液的制备：将100重量份明胶加入500重量份水中，加入2.5重量份蛋白酶，40℃酶解25min，灭酶，制得部分水解的明胶溶液；
所述蛋白酶为木瓜蛋白酶和无花果蛋白酶的混合物，质量比4:7；
S5. 改性微球的制备：将10重量份步骤S3制得的氨化微球浸泡在100重量份步骤S4制得的部分水解的明胶溶液中20min，离心，洗涤，干燥，制得拉西地平注射用微球制剂。
测试例1
将本发明实施例1-6和对比例1-4制得的拉西地平注射用微球制剂进行性能测试。
亲疏水性测试：将微球先用压片机被压成薄片，水从接触角仪中的针头滴出，落在薄片表面形成小液滴，测定液滴和薄片表面之间的水接触角判断材料的亲疏水性。
降解性测试：将100mg微球置于37℃恒温震荡器中同时进行降解测试，每隔一周拿出一个样品进行离心分离，收集固体，干燥至恒重，记录降解率大于99%时的时间。
降解率（%）=（处理前样品的质量-处理后样品的质量）/处理前样品的质量×100%
结果见表1。
表1
组别 接触角（°） 降解率>99%的时间（d）
实施例1 74.2 24
实施例2 40.6 11
实施例3 39.7 12
实施例4 37.8 10
实施例5 45.2 14
实施例6 46.5 15
对比例1 58.8 19
对比例2 49.6 17
对比例3 72.7 22
对比例4 46.8 16
由上表可知，本发明实施例2-4制得的拉西地平注射用微球制剂具有较好的亲水性和降解性能。
测试例2 缓释性能测试
将本发明实施例1-6和对比例1-4制得的拉西地平注射用微球制剂进行缓释性能测试，结果见表2。
称取100mg拉西地平注射用微球制剂，用pH7.4的磷酸缓冲液分别将微球分散后装进透析袋中，再将透析袋浸没于100mL磷酸缓冲液，37.0±0.5℃下进行搅拌，分别在30min、1h、3h、6h、12h、1d、5d、7d、14d吸取5mL烧杯中的缓冲液样品，同时补充等量的磷酸缓冲液。在280nm处对所取样品进行吸光度测试，计算拉西地平的浓度。
拉西地平累积释放率公式如下：
其中Qn：拉西地平累计释放率，Cn：第n次取样时间点缓冲液中得拉西地平浓度（mg/mL），Ci第i次取样时药物释放介质的质量浓度（mg/mL）；V0表示释放介质的体积（mL）；Vi表示第i次取样体积（mL）；m表示总药物装载量（mg）。
表2
由上表可知，本发明实施例2-4制得的拉西地平注射用微球制剂具有较好的药物缓释效果。
测试例3
实验分组与给药：选择健康SPF级Wistar大鼠，随机分为假手术组、模型组、阳性对照组、拉西地平片剂组、实施例1-6组、对比例1-4组，每组10只。手术前1周开始药物干预，假手术组和模型组给予生理盐水灌胃，实施例1-6组、对比例1-4组将拉西地平注射用微球制剂按照0.5mg/kg配制成注射液注射处理，拉西地平片剂组给与拉西地平片（哈药集团三精明水药业有限公司）0.5mg/kg灌胃处理，阳性对照组给予卡托普利35mg/kg灌胃处理，每天1次，持续4周。
建模：用0.01g/ml戊巴比妥钠腹腔注射麻醉大鼠，大鼠仰卧位固定，备皮后手术区域消毒，于大鼠左肋弓下缘0.5cm、腹正中线旁0.5cm处行2.0-2.5cm纵切口，逐层分离皮下组织进入腹腔，钝性分离腹主动脉鞘，剥离腹主动脉，在左右肾动脉分支的下方手术缝线结扎，造成肾动脉部分狭窄；假手术组仅分离血管不行缩窄术。缝合伤口，消毒，包扎，并注射青霉素2-3万单位/只，此后每天1次，连续3天。
（1） 平均动脉压测定：干预4周后，大鼠称重，用0.01g/ml戊巴比妥钠腹腔注射麻醉，采用颈动脉插管测定各组大鼠动脉血压，分离右侧颈总动脉，结扎远端，夹闭近端，在血管壁做向心V型切口，插入测压导管（充1%肝素）到升动脉，稳定20-30min后生理记录仪监测动脉收缩压（SBP）及舒张压（DBP），平均动脉压MAP=DBP+1/3（SBP-DBP）。
（2） 血浆皮内素（ET）水平：大鼠处死前采血3-4 ml，加入抗凝剂，离心取血浆，按照ET放免试剂盒方法进行操作，测定放射性计数（cpm），计算出样品浓度值。
结果见表3。
表3
组别 平均动脉压（mmHg） ET浓度（pg/mL）
假手术组 119.25±10.33 1.65±0.44
模型组 185.26±12.11* 3.89±1.09*
阳性药组 140.05±9.14# 2.07±0.51#
拉西地平片剂组 145.79±12.55 2.82±1.54
实施例1 139.02±13.17 2.34±0.92
实施例2 131.25±8.56# 1.96±0.49#
实施例3 130.96±9.05# 1.95±0.41#
实施例4 130.13±8.31# 1.93±0.38#
实施例5 135.67±10.21a 2.09±0.57a
实施例6 135.89±11.56a 2.11±0.62a
对比例1 137.29±13.28 2.22±0.64
对比例2 138.66±10.92a 2.09±0.60a
对比例3 139.54±12.18 2.29±0.69
对比例4 136.29±12.85 2.16±0.72
注释：*为与假手术组相比，P<0.05；#为与模型组相比，P<0.05，a为与实施例4组相比，P<0.05。
由上表可知，本发明实施例2-4制得的拉西地平注射用微球制剂具有较好的降血压效果，效果优于拉西地平片剂。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种拉西地平注射用微球制剂，其特征在于，包括拉西地平原料药和可生物降解药用高分子材料，其中，所述拉西地平原料药和可生物降解药用高分子材料的质量比为1:50-100，所述微球的粒径在10-150μm之间；所述可生物降解药用高分子材料为聚己内酯-聚乙烯醇嵌段共聚物；
所述可生物降解药用高分子材料为分子量为1000-5000的聚己内酯与分子量为10000-50000聚乙烯醇的共聚物，其中聚己内酯与聚乙烯醇质量比例为10:90-90:10；
所述拉西地平注射用微球制剂的制备包括如下步骤：
S1. 聚己内酯-聚乙烯醇嵌段共聚物的制备：将聚乙烯醇加入四氢呋喃中，加入引发剂，滴加己内酯单体的四氢呋喃溶液，室温反应，乙酸终止反应，加入乙醇-乙醚混合溶剂沉淀，过滤，洗涤，干燥，制得聚己内酯-聚乙烯醇嵌段共聚物；所述引发剂为双（三甲基硅）硅酞胺钾，添加量为体系总质量的0.5-1wt%；
S2. 载药聚己内酯-聚乙烯醇共聚物微球的制备：将步骤S1制得的聚己内酯-聚乙烯醇嵌段共聚物和拉西地平原料药溶于二氯甲烷中，超声分散均匀，将含有第一乳化剂的水溶液用注射器注入上述溶液中，超声处理，然后将混合溶液用注射器注入含有第二乳化剂的水溶液中，室温搅拌反应，离心，洗涤，冷冻干燥，制得载药聚己内酯-聚乙烯醇共聚物微球；所述含有第一乳化剂的水溶液的浓度为0.5-1wt%，所述含有第二乳化剂的水溶液的浓度为2-3wt%；所述第一乳化剂和第二乳化剂选自泊洛沙姆、卵磷脂、聚乙二醇2000或聚乙二醇5000中的至少一种；
S3. 表面胺化：将步骤S2制得的载药聚己内酯-聚乙烯醇共聚物微球浸泡在乙二胺/三乙胺的水溶液中，加热振荡处理，离心，洗涤，加入盐酸溶液中酸化，离心，洗涤，干燥，制得氨化微球；
S4. 部分水解的明胶溶液和壳聚糖溶液的制备：将明胶加入水中，加入蛋白酶酶解，灭酶，制得部分水解的明胶溶液，将壳聚糖溶于酸液中，制得壳聚糖溶液；所述明胶、蛋白酶的质量比为100:2-3，所述蛋白酶为木瓜蛋白酶和无花果蛋白酶的混合物，质量比3-5:7，所述酶解的温度为35-45℃，时间为20-30min；
S5. 改性微球的制备：将步骤S3制得的氨化微球浸泡在步骤S4制得的部分水解的明胶溶液中第一时间，离心，洗涤，浸泡在步骤S4制得的壳聚糖溶液中第二时间，离心，洗涤，重复操作4-6次，离心，洗涤，干燥，制得拉西地平注射用微球制剂。
2.一种如权利要求1所述拉西地平注射用微球制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1. 聚己内酯-聚乙烯醇嵌段共聚物的制备：将聚乙烯醇加入四氢呋喃中，加入引发剂，滴加己内酯单体的四氢呋喃溶液，室温反应，乙酸终止反应，加入乙醇-乙醚混合溶剂沉淀，过滤，洗涤，干燥，制得聚己内酯-聚乙烯醇嵌段共聚物；
S2. 载药聚己内酯-聚乙烯醇共聚物微球的制备：将步骤S1制得的聚己内酯-聚乙烯醇嵌段共聚物和拉西地平原料药溶于二氯甲烷中，超声分散均匀，将含有第一乳化剂的水溶液用注射器注入上述溶液中，超声处理，然后将混合溶液用注射器注入含有第二乳化剂的水溶液中，室温搅拌反应，离心，洗涤，冷冻干燥，制得载药聚己内酯-聚乙烯醇共聚物微球；
S3. 表面胺化：将步骤S2制得的载药聚己内酯-聚乙烯醇共聚物微球浸泡在乙二胺/三乙胺的水溶液中，加热振荡处理，离心，洗涤，加入盐酸溶液中酸化，离心，洗涤，干燥，制得氨化微球；
S4. 部分水解的明胶溶液和壳聚糖溶液的制备：将明胶加入水中，加入蛋白酶酶解，灭酶，制得部分水解的明胶溶液，将壳聚糖溶于酸液中，制得壳聚糖溶液；
S5. 改性微球的制备：将步骤S3制得的氨化微球浸泡在步骤S4制得的部分水解的明胶溶液中第一时间，离心，洗涤，浸泡在步骤S4制得的壳聚糖溶液中第二时间，离心，洗涤，重复操作4-6次，离心，洗涤，干燥，制得拉西地平注射用微球制剂。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中所述室温反应的时间为2-4h，所述乙醇-乙醚混合溶剂中乙醇和乙醚的体积比为3-5:1。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤S2中所述室温搅拌反应的时间为1-3h。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤S3中所述乙二胺/三乙胺的水溶液中乙二胺的浓度为5-7wt%，三乙胺的浓度为3-5wt%，所述加热振荡处理的加热温度为40-50℃，时间为30-50min，所述盐酸溶液的浓度为10-15wt%。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤S4中所述酸液为2-4wt%的乳酸或乙酸溶液；步骤S5中所述第一时间为15-30min，所述第二时间为15-30min。
7.一种如权利要求1所述拉西地平注射用微球制剂在制备降血压药物中的用途。
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Lacidipine encapsulated gastroretentive microspheres prepared by chemical denaturation for Pylorospasm;S. Sultana等;Journal of Microencapsulation;20090717;第26卷(第5期);第385-393页 *
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载尼群地平壳聚糖/明胶微球的制备及药物缓释性能研究;李鸣明等;《生物化工》;20181031;第4卷(第5期);第15-17+33页 *

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