CN115025290A - 一种可降解微球及其生产工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种性能稳定的生物可降解微球及其制备工艺。它是由聚合物微球与纳米粒子复合而成;其中聚合物微球合成是由溶液A、高分子有机物混合溶液B、溶液C、胺解液D反应所得,纳米粒子是由油相混合液E、水相溶液F反应所得;通过上述方法制备的纳米粒子溶解于水中与胺解液处理后的聚合物微球混合浸泡后多次洗涤,最终得到生物可降解微球。该生物可降解微球机械强度高、生物稳定性能好。
Description
技术领域
本发明涉及一种性能稳定的生物可降解微球及其生产工艺。
背景技术
可降解微球是指粒径在1-600 μm的采用可降解高分子生物材料制备,具有可降解的性质的球型或椭球形的聚合物载体形式。生可降解高分子是能够在生态环境中通过化学水解或者酶催化水解而降解的一类高分子聚合物。已发现有许多的合成聚合物能在体内降解,包括乳酸乙醇酸聚合物、聚己内酯、聚原酸酯、聚酸酐、聚氨基酸、聚磷腈、聚酰亚胺等,这些高分子能够生物降解的原因是其分子链上存在能够水解的官能团,比如酰胺键、酸酐等。它们的降解产物能够在人体内通过新陈代谢或者肾脏过滤而被去除。其中乳酸乙醇酸聚合物已被大量的研究并且成功地应用在医药领域,是被美国食品和药物會理局认可的。乳酸乙醇酸聚合物是指聚乳酸、聚乙醇酸或者乳酸乙醇酸共聚物,它们具有非常好的生物可降解性、生物相容性和生物可吸收性,易于加工,具备良好的机械性能及可灭菌性。乳酸乙醇酸聚合物具有多种物理化学性能,比如疏水性、结晶性、粘度、玻璃化转变温度和机械强度。乳酸和乙醇酸共聚得到的共聚物(PLGA),可以通过改变乳酸单体的比例来调节疏水性,得到不同物化性能的共聚物,聚合物的亲疏水性能将直接影响其降解性,亲水性越强,降解越快。
发明内容
本发明是提供一种性能稳定的生物可降解微球,该生物可降解微球是由聚合物微球为乳酸/乙醇酸共聚物75/25(PLGA(75/25))与纳米粒子为聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物(PCL)合成的。它的生物相容性、可降解性都是有别于其他传统可植入材料的,材料本身天然无毒害作用,还具有细胞相容性,再者它的可降解性也保证了材料的安全性。
本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的:
本发明是提供一种性能稳定的可降解微球,它是由聚合物微球与纳米粒子复合而成;其中聚合物微球合成是由溶液A、高分子有机物混合溶液B、溶液C、胺解液D反应所得,纳米粒子是由油相混合液E、水相溶液F反应所得;聚合物微球为乳酸/乙醇酸共聚物75/25(PLGA(75/25)),纳米粒子为聚乙二醇-聚己内酯混合物。
作为优选,其组成:乳酸/乙醇酸共聚物75/25(PLGA(75/25))质量占比0.3~0.4 g/g,聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物质量占比0.6~0.7 g/g。
优选的,所述的PLGA聚合度为75/25。
优选的,所述的溶解PLGA(75/25)的混合有机试剂中的二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮混合溶液质量比例为1:8:1。
优选的,所述的用于PLGA(75/25)胺解液D为乙二胺和聚赖氨酸1:1混合溶液。
优选的,所述的聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物(PCL-PEG)混合物中,(PCL2K-PEG2K-NH2):(PCL5K-PEG2K-NH2):(PCL5K-PEG5K-NH2)质量比为4:1:1。
特定配比组成的聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物纳米粒子表面会带上不同的电荷,通过静电效应而结合再一起,纳米粒子在微球表面形成纳米凹凸点,该结构有助于生物降解。
作为优选,所述的油相混合液E成分为聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物(PCL-PEG)混合物;其中(PCL2K-PEG2K-NH2):(PCL5K-PEG2K-NH2):(PCL5K-PEG5K-NH2)质量比为4:1:1溶于有机试剂二氯甲烷中;
其中聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物(PCL2K-PEG2K)的合成方式为:抽真空通氮气以保证体系内无水、无氧;使用注射器在反应管中加入1.77 g环氧乙烷(EO)单体、10 ml 四氢呋喃(THF)、1.7 ml双(三甲基硅)硅酞胺钾(KHMDS),在40 ℃下搅拌反应 24h后可获得PEG大分子,用注射器向反应管中滴加 1.4 ml 己内酯单体和 8 ml THF 溶液滴加完毕后,室温下反应 0.5 h,加入152 μl乙酸终止反应。所得产物用无水甲醇和无水乙醚的混合溶液(V乙醇: V乙醚=1:3)沉淀,即可获得白色固体 PEG2k-PCL2k 嵌段共聚物;
其中聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物(PCL5K-PEG2K)的合成方式为:抽真空通氮气以保证体系内无水、无氧。使用注射器在反应管中加入4.3 g环氧乙烷(EO)单体、10 ml 四氢呋喃(THF)、1.8 ml双(三甲基硅)硅酞胺钾(KHMDS),在40℃下搅拌反应 24h后可获得PEG大分子,用注射器向反应管中滴加 1.9 ml 己内酯单体和 8 ml THF 溶液;滴加完毕后,室温下反应 0.5 h,加入148 μl乙酸终止反应;所得产物用无水甲醇和无水乙醚的混合溶液(V乙醇: V乙醚=1:3)沉淀,即可获得白色固体 PEG5k-PCL2k 嵌段共聚物;
其中聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物(PCL5K-PEG5K)的合成方式为:抽真空通氮气以保证体系内无水、无氧。使用注射器在反应管中加入4.3 g环氧乙烷(EO)单体、10 ml 四氢呋喃(THF)、1.8 ml双(三甲基硅)硅酞胺钾(KHMDS),在40℃下搅拌反应 24h后可获得PEG大分子,用注射器向反应管中滴加 4.2 ml 己内酯单体和 10 ml THF 溶液;滴加完毕后,室温下反应 0.5 h,加入150 μl乙酸终止反应;
所得产物用无水甲醇和无水乙醚的混合溶液(V乙醇: V乙醚=1:3)沉淀,即可获得白色固体 PEG5k-PCL5k 嵌段共聚物。
该合成方法采用两次加入单体法合成了PEG-PCL两嵌段共聚物,该方法首先合成出一定分子量的PEG聚合物,然后利用其大分子特性,在一定条件下引发PCL的开环聚合,从而最终合成出
PEG-PCL 嵌段聚合物。该方法不但可以较为便捷的合成出不同分子量及不同链段比例的PEG-PCL共聚物,可选分子量范围广。而且与传统工业上使用辛酸亚锡法催化剂相比,制备出的PEG-PCL共聚物具有更优的分子量及分子量分布,并且避免了辛酸亚锡法所合成的共聚物带有的微毒性。
优选的,所述的油相混合液E所用有机试剂为二氯甲烷。
优选的,所述的水相溶液F为0.5%聚乙烯醇,聚乙烯醇的水解度为90%~93%。
综上所述,本发明具有以下有益效果:
表面处理后的PLGA和PCL纳米粒子表面会带上不同的电荷,俩物质通过静电效应而结合再一起,纳米粒子在微球表面形成纳米凹凸点,该结构有助于生物降解。并且该纳米材料与细胞的相结合的亲和力较强,其原理在于高分子微球具有体积效应、表面效应、优越的生物亲和性、灵活可调的降解速率、能够配带多种功能基团,经过处理的纳米材料表面产生羟基与羧基,利用这些带负电的基团来促进材料表面对粘附蛋白的吸附。微球应用于皮肤美容注射,微球注入真皮下可使皮下组织直接容积增大,起到 “垫”的作用;同时还可以吸收周围组织的水分,以达到扩张体积的作用,使松弛、凹陷的皮肤重新饱满起来。可以有效地解决多种皱纹,尤其适用于静态纹,如眉间纹、鱼尾纹、泪沟和鼻唇沟等。通过面部填充来弥补皮下脂肪和肌肉等不足,改善面部轮廓,例如:颊部凹陷、面部左右不对称、颧弓下方凹陷、颞部平坦、太阳穴显著凹陷或脸部轮廓过于平坦、缺乏立体感等,为面部塑造理想外形。
附图说明
图1是本发明提供的一种性能稳定的生物可降解微球工艺流程图。
具体实施方式
实施例1
本实施例提供一种性能稳定的生物可降解微球及其生产工艺,配方:
2gPLGA(75/25)、15ml的质量比为1:8:1的二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮的混合溶液、150ml 质量比1:1:2碳酸氢铵、碳酸铵、氯化铵的混合溶液、150 mL 2M乙二胺和聚赖氨酸1:1混合溶液、1.5g聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物(PCL-PEG)混合物、25ml二氯甲烷、15ml的聚乙烯醇溶液。
按上述配方制备样品,具体包括以下步骤:
1)称取2g PLGA(75/25)溶于15ml的质量比为2:8:1的二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮的混合溶液中
2)再与150ml碳酸氢铵、碳酸铵、氯化铵的混合溶液混合在冰水浴中使用匀浆机乳化,乳化时间3min。所得初乳迅速倒入聚乙烯醇溶液中,在室温中采用机械搅拌4h,形成PLGA微球;
3)所得PLGA微球过滤后使用去离子水洗涤4次;
4)PLGA微球加入150 mL 2M乙二胺和聚赖氨酸1:1混合溶液中室温浸泡20min,过滤洗涤3次,PLGA微球备用;
5)称取1.5g聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物(PCL-PEG)混合物溶于25ml二氯甲烷中;
6)步骤5所得油相混合溶液与15ml的聚乙烯醇溶液在超声细胞粉碎仪中冰浴超声200W 1min后加入100ml聚乙烯醇溶液,在35℃下机械搅拌5h,所得产物离心洗涤8次以上,冻干备用;
7)步骤6所得的PCL纳米粒子配置成2mg/mL的溶液,所制备的PLGA微球浸泡在PCL-PEG纳米粒子溶液中,40℃条件下浸泡4h。将PLGA/PCL-PEG复合微球过滤,洗涤5次以上。
实施例2
本实施例提供一种性能稳定的生物可降解微球及其生产工艺,配方:
2gPLGA(85/15)、15ml的质量比为1:8:1的二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮的混合溶液、150ml 质量比1:1:2碳酸氢铵、碳酸铵、氯化铵的混合溶液、150 mL 2M乙二胺和聚赖氨酸1:1混合溶液、1.5g聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物(PCL-PEG)混合物、25ml二氯甲烷、15ml的聚乙烯醇溶液。
本实施例中微球的生产工艺与实施例1相同。
实施例3
本实施例提供一种性能稳定的生物可降解微球及其生产工艺,配方:
2gPLGA(90/10)、15ml的质量比为1:8:1的二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮的混合溶液、150ml 质量比1:1:2碳酸氢铵、碳酸铵、氯化铵的混合溶液、150 mL 2M乙二胺和聚赖氨酸1:1混合溶液、1.5g聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物(PCL-PEG)混合物、25ml二氯甲烷、15ml的聚乙烯醇溶液。
本实施例中微球的生产工艺与实施例1相同。
实施例4
本实施例提供一种性能稳定的生物可降解微球及其生产工艺,配方:
2gPLGA(75/25)、15ml的二氯甲烷溶液、150ml 质量比1:1:2碳酸氢铵、碳酸铵、氯化铵的混合溶液、150 mL 2M乙二胺和聚赖氨酸1:1混合溶液、1.5g聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物(PCL-PEG)混合物、25ml二氯甲烷、15ml的聚乙烯醇溶液。
本实施例中微球的生产工艺与实施例1相同。
实施例5
2gPLGA(75/25)、15ml的乙酸乙酯溶液、150ml 质量比1:1:2碳酸氢铵、碳酸铵、氯化铵的混合溶液、150 mL 2M乙二胺和聚赖氨酸1:1混合溶液、1.5g聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物(PCL-PEG)混合物、25ml二氯甲烷、15ml的聚乙烯醇溶液。
本实施例中微球的生产工艺与实施例1相同。
实施例6
2gPLGA(75/25)、15ml的丙酮溶液、150ml 质量比1:1:2碳酸氢铵、碳酸铵、氯化铵的混合溶液、150 mL 2M乙二胺和聚赖氨酸1:1混合溶液、1.5g聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物(PCL-PEG)混合物、25ml二氯甲烷、15ml的聚乙烯醇溶液。
本实施例中微球的生产工艺与实施例1相同。
实施例7
2gPLGA(85/15)、15ml的质量比为2:8的二氯甲烷、乙酸乙酯的混合溶液、150ml 质量比1:1:2碳酸氢铵、碳酸铵、氯化铵的混合溶液、150 mL 2M乙二胺和聚赖氨酸1:1混合溶液、1.5g聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物(PCL-PEG)混合物、25ml二氯甲烷、15ml的聚乙烯醇溶液。
本实施例中微球的生产工艺与实施例1相同。
实施例8
2gPLGA(85/15)、15ml的质量比为8:2的二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮的混合溶液、150ml 质量比1:1:2碳酸氢铵、碳酸铵、氯化铵的混合溶液、150 mL 2M乙二胺和聚赖氨酸1:1混合溶液、1.5g聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物(PCL-PEG)混合物、25ml二氯甲烷、15ml的聚乙烯醇溶液。
本实施例中微球的生产工艺与实施例1相同。
实施例9
2gPLGA(85/15)、15ml的质量比为1:8:1的二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮的混合溶液、150ml 质量比1:1:2碳酸氢铵、碳酸铵、氯化铵的混合溶液、150 mL 2M乙二胺和聚赖氨酸1:1混合溶液、1.5g聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物(PCL-PEG)混合物、25ml二氯甲烷、15ml的聚乙烯醇溶液。
本实施例中微球的生产工艺与实施例1相同。
实施例10
2gPLGA(75/25)、15ml的质量比为1:8:1的二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮的混合溶液、150ml 质量比1:1:2碳酸氢铵、碳酸铵、氯化铵的混合溶液、150 mL 2M乙二胺和聚赖氨酸1:1混合溶液、1.5 g聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物(PCL-PEG)混合物、25ml二氯甲烷、15ml的聚乙烯醇溶液。改变(PCL-PEG)混合物中的不同聚合度的比例。(PCL2K-PEG2K-NH2):(PCL5K-PEG2K-NH2):(PCL5K-PEG5K-NH2)=1:0:0、0:1:0、0:0:1、1:1:1、2:1:1、3:1:1、4:1:1、5:1:1。
本实施例中微球的生产工艺与实施例1相同。
实施例11
考察实施例10中合成的微球的结合率,并通过电子显微镜(SEM)对不同比例的PCL-PEG混合物合成的微球形貌进行对比。结合率计算公式=PLGA微球增加质量/PCL-PEG混合物加入量×100%
通过条件试验可看出(PCL2K-PEG2K-NH2)、(PCL5K-PEG2K-NH2)、(PCL5K-PEG5K-NH2)与PLGA都有具结合能力,结合能力(PCL2K-PEG2K-NH2)>(PCL5K-PEG2K-NH2)>(PCL5K-PEG5K-NH2),但单用PCL2K-PEG2K-NH2的结合率并不高,所以采用不同聚合度PCL-PEG混合物,比例为4:1:1。
(1)使用不同聚合度的PLGA对微球形貌的影响
经电子扫描电镜观察(SEM)对实施例1、2、3合成的微球形貌进行对比,讨论不同聚合度的PLGA所合成的微球形貌差异,结果如表1所示。
表1,不同聚合度PLGA所合成的微球形貌对比
(2)有机混合溶液中各组分比例不同的影响
经电子扫描电镜(SEM)观察实施例4-9合成的微球形貌进行对比,讨论有机混合溶液中组成不同比例所合成的微球形貌差异对比,结果如表2所示
表2,有机混合溶液中不同比例组份所合成的微球形貌对比
(3)微球粒径评价
经粒径仪对实施例4~9测量,讨论有机混合溶液中组成不同比例所合成的微球粒径的差异,结果如表2所示
表3,不同比例的组成对合成的微球粒径的差异
(4)考察可降解微球的生物相容性和细胞行为学研究
称取实施例7、8、9合成的微球50mg用于细胞相关实验。将微球灭菌,放置于离心管中,每个离心管中加入1.0×106个小鼠胚胎成纤维NIH3T3,在37oC,5.0%二氧化碳细胞培养箱中分别培养1天,4天和7天。用CCK-8细胞活性试剂盒进行细胞活性测试,在450nm波长的滤光片下的吸光值反应了细胞总活性,当吸光值越大,总活性越大;当吸光值越小,总活性越小,吸光值随时间增长,说明细胞在增殖。结果如表4所示.
表4,微球的生物相容性和细胞行为学研究(CCK-8法)
由表4中第1天数据可知,粘附在实施例9微球的小鼠胚胎成纤维NIH3T3比实施例7、8更多;由表4中第1天至第7天的数据可知,小鼠胚胎成纤维NIH3T3在实施例9微球表面正常生长,展现出明显的增殖现象,比实施例7、8的效果更明显,说明实施例9微球具有良好的生物相容性,其结构更有利于细胞的粘附;
(5)生物安全性评价
对实施例7-9的微球进行小鼠活体皮下注射。随机选取同一环境,同一批培育的200天龄的小鼠8只,雌雄各半,将小鼠分为4组,每组一公一母。每份微球注射2只小鼠作为一组平行样,选2只小鼠选2只小鼠注入等量生理盐水,作为对照。正常饲养,定时观察小鼠状态和注射处有无塌陷,并作等级评价。观察结果共分为4个等级:1级为进食正常,状态良好,注射处皮肤无塌陷;2级为进食正常,状态良好,注射处皮肤塌陷;3级为食欲减退,精神萎靡,注射处完全塌陷;4级为死亡。若观察发现小鼠有异常情况,不做处理,继续饲养。结果见表2。
表5 小鼠活体实验安全性评价结果
由表2结果可以发现,各实施例的注射液样品安全性高,无毒副作用,但实施例7-8的填充效果并没有实施例9的效果持久明显,
本具体实施例仅仅是对本发明的解释,其并不是对本发明的限制,本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改,但只要在本发明的权利要求范围内都受到专利法的保护。
Claims (9)
1.一种可降解微球,其特征在于:它是由聚合物微球与纳米粒子复合而成;其中聚合物微球合成是由溶液A、高分子有机物混合溶液B、溶液C、胺解液D反应所得,纳米粒子是由油相混合液E、水相溶液F反应所得;聚合物微球为乳酸/乙醇酸共聚物75/25,纳米粒子为聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物混合物。
2. 按照权利要求1所述的可降解微球,其特征在于:聚合物微球为乳酸/乙醇酸共聚物75/25(PLGA(75/25))与纳米粒子聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物混合物的质量比为1:2;其中聚合物微球为乳酸/乙醇酸共聚物75/25(PLGA(75/25))质量占比0.3~0.4 g/g,聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物混合物质量占比0.6~0.7 g/g。
3.按照权利要求1所述的可降解微球,其特征在于:所述高分子有机物混合溶液B为1~2g 75/25 PLGA(75/25)溶解于10~15 ml二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮的混合有机溶液中,二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮混合溶液质量比例为2:8:1;
其中PLGA(75/25)合成方法是丙交酯、乙交酯和水按照摩尔比3:9:2,在20 ℃油浴加热下采用机械搅拌方法反应2 h,随后加入0.05 %辛酸锌为催化剂,加入正十二醇为封端剂,正十二醇与水的摩尔比为0.7~1,聚合反应温度为160 ℃反应时间为15 h。
4.按照权利要求1所述的可降解微球,其特征在于所述的溶液A为三份碳酸氢铵、一份碳酸铵、一份氯化铵的混合溶液。
5.按照权利要求1所述的可降解微球,其特征在于所述的溶液C为1 %聚乙烯醇,聚乙烯醇的水解度为90 %~93 %。
6.按照权利要求1所述的可降解微球,其特征在于所述的胺解液D为乙二胺和聚赖氨酸1:1混合溶液;
按照权利要求1所述的可降解微球,其特征在于:所述的油相混合液E成分为聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物(PCL-PEG)混合物;其中(PCL2K-PEG2K-NH2):(PCL5K-PEG2K-NH2):(PCL5K-PEG5K-NH2)质量比为4:1:1溶于有机试剂二氯甲烷中;
其中聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物(PCL2K-PEG2K)的合成方式为:抽真空通氮气以保证体系内无水、无氧;使用注射器在反应管中加入1.77 g环氧乙烷(EO)单体、10 ml 四氢呋喃(THF)、1.7 ml双(三甲基硅)硅酞胺钾(KHMDS),在40 ℃下搅拌反应 24h后可获得PEG大分子,用注射器向反应管中滴加 1.4 ml 己内酯单体和 8 ml THF 溶液滴加完毕后,室温下反应 0.5 h,加入152 μl乙酸终止反应;
所得产物用无水甲醇和无水乙醚的混合溶液(V乙醇: V乙醚=1:3)沉淀,即可获得白色固体 PEG2k-PCL2k 嵌段共聚物;
其中聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物(PCL5K-PEG2K)的合成方式为:抽真空通氮气以保证体系内无水、无氧;
使用注射器在反应管中加入4.3 g环氧乙烷(EO)单体、10 ml 四氢呋喃(THF)、1.8 ml双(三甲基硅)硅酞胺钾(KHMDS),在40℃下搅拌反应 24h后可获得PEG大分子,用注射器向反应管中滴加 1.9 ml 己内酯单体和 8 ml THF 溶液;滴加完毕后,室温下反应 0.5 h,加入148 μl乙酸终止反应;所得产物用无水甲醇和无水乙醚的混合溶液(V乙醇: V乙醚=1:3)沉淀,即可获得白色固体 PEG5k-PCL2k 嵌段共聚物;
其中聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物(PCL5K-PEG5K)的合成方式为:抽真空通氮气以保证体系内无水、无氧;
使用注射器在反应管中加入4.3 g环氧乙烷(EO)单体、10 ml 四氢呋喃(THF)、1.8 ml双(三甲基硅)硅酞胺钾(KHMDS),在40℃下搅拌反应 24h后可获得PEG大分子,用注射器向反应管中滴加 4.2 ml 己内酯单体和 10 ml THF 溶液;滴加完毕后,室温下反应 0.5 h,加入150 μl乙酸终止反应;
所得产物用无水甲醇和无水乙醚的混合溶液(V乙醇: V乙醚=1:3)沉淀,即可获得白色固体 PEG5k-PCL5k 嵌段共聚物。
7.按照权利要求1所述的可降解微球,其特征在于所述的溶液F为0.5%聚乙烯醇,聚乙烯醇的水解度为90%~93%。
8.权利要求1-7任一项所述的可降解微球的生产工艺,其特征在于它是使用溶液A与高分子有机物混合溶液B使用匀浆机乳化,乳化后的初乳与溶液C混合后水浴震动;过滤得到聚合物微球,微球洗涤后加入胺解液D中室温浸泡一定时间,过滤洗涤,所得聚合物微球备用;油相混合液E与水相溶液F混合并进行室温超声震荡一定后,所得乳液进行机械搅拌,离心洗涤所得产物为纳米粒子。
9.权利要求8所述的可降解微球的生产工艺,其特征在于包括以下步骤:
步骤1:2g合成的PLGA(75/25)溶于15ml的有机混合溶液中,再与150ml溶液A在冰水浴中使用匀浆机乳化,乳化时间3min;
步骤2:所得初乳迅速倒入150ml聚乙烯醇溶液中,在室温中采用机械搅拌4h,搅拌过程中,乳液中的有机溶剂会扩散入水中最终挥发,剩下的聚合物形成了PLGA微球,所得PLGA微球过滤后使用去离子水洗涤4次;
步骤3:PLGA微球加入150 mL 2M乙二胺和聚赖氨酸1:1混合溶液中室温浸泡20min,过滤洗涤三次,PLGA微球备用;
步骤4:取1.5gPCL2K-PEG2K-NH2溶于25ml二氯甲烷中;所得油相混合溶液与15ml的聚乙烯醇溶液在超声细胞粉碎仪中冰浴超声200W 1min后加入100ml聚乙烯醇溶液,在35℃下机械搅拌5h,所得产物离心洗涤8次以上,冻干备用;
步骤5:步骤4所得的PCL纳米粒子配置成2mg/mL的溶液,
将步骤3所制备的PLGA微球浸泡在PCL纳米粒子溶液中, 40℃条件下浸泡4h;
步骤6:将PLGA/PCL复合微球过滤,洗涤5次以上。
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