CN110283305A - 一种医药用生物可降解高分子材料聚乙丙交酯的制备方法 - Google Patents

一种医药用生物可降解高分子材料聚乙丙交酯的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种医药用生物可降解高分子材料聚乙丙交酯（PLGA）的制备方法，采用本体聚合方法制得聚乙丙交酯（PLGA），生产工艺简单，反应所需条件比较低，反应速度快，反应时间短；采用的以有机金属化合物为主催化剂、以含活泼氢的物质为引发剂的催化体系为高效催化体系，跟单一的催化剂相比较反应时间短，产物的重均分子量可调节，分子量分布指数最低可达1.40，且催化活性高，且基本无毒；该反应产物通过3次沉淀，可去除未反应的单体和低分子量的副反应产物，降低了分子量分布指数、提高了产品纯度。

Description

一种医药用生物可降解高分子材料聚乙丙交酯的制备方法
技术领域
本发明涉及一种医药用生物可降解高分子材料聚乙丙交酯的制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
聚乙丙交酯（PLGA）是一类重要的生物医用高分子材料，兼有聚乳酸（PLA）和聚乙交酯（PGA）两种聚酯材料的优势，具有良好的生物相容性和可降解性，降解产物乳酸和羟基乙酸可参与人体的新陈代谢，最终形成二氧化碳和水排出体外，被广泛应用于手术缝合线、骨折固定、组织修复、整形外科、防组织黏连、药物缓释、组织工程等生物医药领域。
聚乙丙交酯（PLGA）是无规共聚，无定型聚合物，其玻璃化温度在40-60℃之间，不同的单体比例可以制备出不同类型的PLGA，例如：PLGA 75:25表示该聚合物由75%乳酸和25%羟基乙酸组成。PLGA降解程度随单体比不同而有差异，乙交酯比例越大越易降解。但是也存在特例，当两种单体比为50:50时，降解的速度会更快，大约需要两个月。
目前，聚乙丙交酯（PLGA）的合成有两种途径，一种是以乳酸、羟基乙酸为原料直接缩聚，这种方法得到的PLGA分子量较低，应用受到很大的限制；另一种是现将乳酸和羟基乙酸分别脱水环化，合成丙交酯（LA）和乙交酯（GA）两种单体，再由LA和GA开环聚合得PLGA共聚物。这种方法得到的PLGA分子量高，能够满足医用领域产品比如骨钉等的强度要求。
开环聚合主要有两种方式：溶液共聚与本体共聚，由于溶液共聚采用了大量的有机溶剂，目前采用较多的溶剂是苯、甲苯、二甲苯等，需要后续的复杂处理来去除溶剂，苯类溶剂有毒不符合环保要求，又增加了实验成本，另外也不适用于制备乙交酯含量高的聚乙丙交酯。本体共聚方法避免了上述出现的问题，是目前广为采用的有效聚合方法。
本体聚合中金属化合物配位催化体系相对于其他聚合方法具有单体转化率高，反应条件温和，分子量高，分布窄，催化剂可设计性强，是目前研究最多的一种方法。常见的金属化合物催化剂中的金属包括鎂、钙、锡、锌、铁、钛等。配位插入开环共聚法催化剂引发体系通常可分为四类：（1）金属烷氧基化合物体系：包括锡盐类如辛酸亚锡、三丁基甲氧基锡烷、二丁基辛酸锡等；（2）金属烷基化合物体系，如二丁基锌、三乙基镉、四苯基锡等；（3）金属烷氧基化合物-水体系，如辛酸亚锡-水络合物、辛酸锌-水络合物等；（4）双金属体系。
上述催化剂体系均存在一定的缺点，如锡盐类催化引发体系一般引发高温本体共聚，酯交换等副反应程度高，反应可控性差；有机铝化合物反应速度太快，短时间内释放大量热量，不适宜用于本体共聚；稀土类化合物的制备及纯化比较困难。因此研究新的、性能好的催化剂十分必要。
发明内容
为了解决现有技术的不足，本发明提供了一种聚乙丙交酯（PLGA）的制备方法，该方法操作简单，由以金属化合物为主催化剂、含活泼羟基的物质为引发剂组成的催化引发体系，反应速率快，条件温和，所得产物产率高，分子量分布窄，分子量可控性好。
本发明是通过以下技术方案实现的：
本发明提供了一种医药用生物可降解高分子材料聚乙丙交酯的制备方法，
一种医药用生物可降解高分子材料聚乙丙交酯（PLGA）的制备方法，包括如下步骤：以丙交酯（LA）和乙交酯（GA）为单体，由有机金属化合物为主催化剂、含活泼羟基的物质为引发剂组成的催化引发体系，在100～280℃、惰性气体保护下聚合反应制得聚乙丙交酯（PLGA），经溶解、沉淀和真空干燥得到聚乙丙交酯产品。
优选的，所述的有机金属化合物催化剂为四苯基锡、二丁基二苯乙酸锡、辛酸亚锡或辛酸锌中的一种或两种以上混合。
优选的，所述的引发剂为苯甲醇、苯乙醇、正十二醇、正十四醇、乙醇酸、丙醇酸或3-苯丙醇中中的一种或两种以上混合。
优选的，丙交酯与催化剂的摩尔比为500～15000:1。
优选的，丙交酯与引发剂的摩尔比为500～15000:1。
优选的，所述的惰性气体为氮气或氩气。
优选的，聚合反应温度为100～280℃，反应时间为1～16小时。
进一步优选的，聚合反应温度为120～260℃，反应时间为2～14小时。
优选的，所述减压进行聚合反应其反应压强为0.05～0.09MPa。
进一步优选的，所述减压进行聚合反应其反应压强为0.07～0.08MPa。
优选的，溶解聚乙丙交酯使用的溶剂为甲苯、二甲苯、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷或二氯乙烷中的一种。
优选的，沉淀过程使用的溶剂为甲醇、乙醇、乙醚、石油醚或正己烷中的一种。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明所采用的催化体系为高效催化引发体系，克服了单一催化剂反应过程中存在的反应温度高、副反应程度高、反应可控性差等缺陷，反应时间短，产物的重均分子量可调节，最高可达30万，分子量分布指数最低可达1.40。
本发明对聚合粗产品进行了三次沉淀，去除未反应的单体及副反应产物，提高了纯度，降低了分子量分布指数。
本发明采用本体聚合方法，生产工艺简单，反应所需条件比较低，反应速度快，反应时间短，产品色度好且分子量可根据需要进行调控。
具体实施方式
以下通过实施例和试验例来进一步说明本发明，但并不限于此。
实施例中所用丙交酯（LA）、乙交酯（GA）单体为自制，其他试剂均为常规市购产品。
实施例中的分子量及分子量分布指数由GPC凝胶色谱仪测得，GPC凝胶色谱仪为现有技术。
实施例1
一种医药用生物可降解高分子材料聚乙丙交酯（PLGA）的制备方法，包括步骤如下：
称量110g丙交酯单体（LA）和90g乙交酯单体（GA），倒入三口烧瓶中，称取0.04g四苯基锡（丙交酯单体与其摩尔比8000），正丁醇（丙交酯单体与其摩尔比500），将催化剂与引发剂混合后注入三口烧瓶中，安装好氮气导管，水银温度计，搅拌器等，通入氮气，启动搅装置，确定系统已密封好后进行升温，控制三口烧瓶内液体的温度在190～280℃，反应压强为0.07～0.08MPa，反应4～16小时后出料，产品颜色为浅黄色，粗产品用氯仿溶解、乙醚沉淀三次，真空干燥至恒重即得成品。分子量及分子量分布指数由GPC凝胶色谱仪测得，所得产品的重均分子量为147414，分子量分布指数1.52，产品收率92.3%，LA与GA比例51:49。
实施例2
一种医药用生物可降解高分子材料聚乙丙交酯（PLGA）的制备方法，包括步骤如下：
称量110g丙交酯单体（LA）和90g乙交酯单体（GA），倒入三口烧瓶中，称取0.039g辛酸亚锡（丙交酯单体与其摩尔比8000），正丁醇（丙交酯单体与其摩尔比500），将催化剂与引发剂混合后注入三口烧瓶中，安装好氮气导管，水银温度计，搅拌器等，通入氮气，启动搅装置，确定系统已密封好后进行升温，控制三口烧瓶内液体的温度在120～220℃，反应压强为0.05～0.09MPa，反应5～13小时后出料产品颜色为浅黄色色，粗产品经氯仿溶解、乙醚沉淀三次，真空干燥至恒重即得成品。分子量及分子量分布指数由GPC凝胶色谱仪测得，所得产品的重均分子量为40877，分子量分布指数1.40，产品收率为91.5%，LA与GA比例50:50。
实施例3
一种医药用生物可降解高分子材料聚乙丙交酯（PLGA）的制备方法，包括步骤如下：
称量140g丙交酯单体（LA）和60g乙交酯单体（GA），倒入三口烧瓶中，称取0.039g辛酸亚锡（丙交酯单体与其摩尔比10000），正丁醇（丙交酯单体与其摩尔比500），将催化剂与引发剂混合后注入三口烧瓶中，安装好氮气导管，水银温度计，搅拌器等，通入氮气，启动搅装置，确定系统已密封好后进行升温，控制三口烧瓶内液体的温度在120～200℃，反应压强为0.07～0.08MPa，反应4～11小时后出料，产品颜色为浅黄色，加氯仿溶解、乙醚沉淀3次，真空干燥至恒重即得成品。分子量及分子量分布指数由GPC凝胶色谱仪测得，所得产品的重均分子量为200987，分子量分布指数1.49，产品收率为93.1%，LA与GA比例75:25。
实施例4
一种医药用生物可降解高分子材料聚乙丙交酯（PLGA）的制备方法，包括步骤如下：
称量140g丙交酯单体（LA）和60g乙交酯单体（GA），倒入三口烧瓶中，称取0.14g辛酸锌（丙交酯单体与其摩尔比1000），0.333g乙醇酸（丙交酯单体与其摩尔比400），将催化剂与引发剂混合后注入三口烧瓶中，安装好氮气导管，水银温度计，搅拌器等，通入氮气，启动搅装置，确定系统已密封好后进行升温，控制三口烧瓶内液体的温度在120～190℃，反应压强为0.07～0.08MPa，反应3～9小时后出料，产品颜色为浅黄色，加氯仿溶解、乙醚沉淀3次，真空干燥至恒重即得成品。分子量及分子量分布指数由GPC凝胶色谱仪测得，所得产品的重均分子量为45967，分子量分布指数1.55，产品收率为92.6%，LA与GA比例74:26。
实施例5
一种医药用生物可降解高分子材料聚乙丙交酯（PLGA）的制备方法，包括步骤如下：
称量160g丙交酯单体（LA）和40g乙交酯单体（GA），倒入三口烧瓶中，称取0.04g辛酸亚锡（丙交酯单体与其摩尔比11000），0.27g乙醇酸（丙交酯单体与其摩尔比300），将催化剂与引发剂混合后注入三口烧瓶中，安装好氮气导管，水银温度计，搅拌器等，通入氮气，启动搅装置，确定系统已密封好后进行升温，控制三口烧瓶内液体的温度在110～190℃，反应压强为0.07～0.08MPa，反应4～11小时后出料，产品颜色为纯白色，加氯仿溶解、乙醚沉淀3次，真空干燥至恒重即得成品。分子量及分子量分布指数由GPC凝胶色谱仪测得，所得产品的重均分子量为34887，分子量分布指数1.57，产品收率为95.3%，LA与GA比例为84:16。
实施例6
一种医药用生物可降解高分子材料聚乙丙交酯（PLGA）的制备方法，包括步骤如下：
称量160g丙交酯单体（LA）和40g乙交酯单体（GA），倒入三口烧瓶中，称取0.026g辛酸锌（丙交酯单体与其摩尔比6000），0.12g苯甲醇（丙交酯单体与其摩尔比500），将催化剂与引发剂混合后注入三口烧瓶中，安装好氮气导管，水银温度计，搅拌器等，通入氮气，启动搅装置，确定系统已密封好后，对油浴进行升温，控制三口烧瓶内液体的温度在120～210℃，反应压强为0.07～0.08MPa，反应5～11小时后出料，产品颜色为浅黄色，加氯仿溶解、乙醚沉淀3次，真空干燥至恒重即得成品。分子量及分子量分布指数由GPC凝胶色谱仪测得，所得产品的重均分子量为146769，分子量分布指数1.57，产品收率为93.9%，LA与GA比例为85:15。
实施例7
一种医药用生物可降解高分子材料聚乙丙交酯（PLGA）的制备方法，包括步骤如下：
称量184g丙交酯酯单体（LA）和16g乙交酯单体（GA），倒入三口烧瓶中，称取0.052g辛酸亚锡（丙交酯单体与辛酸亚锡摩尔比10000）和0.12g苯甲醇（丙交酯单体与苯甲醇摩尔比1200），将催化剂与引发剂混合均匀后注入三口烧瓶中，通入氮气，启动搅装置，确定系统已密封好后进行升温，控制三口烧瓶内液体的温度在100～230℃，反应压强为0.07～0.09MPa，反应4～9小时后出料，产品颜色为浅黄色，加氯仿溶解、乙醚沉淀3次，真空干燥至恒重即得成品。所得产品的重均分子量为156243，分子量分布指数1.55，产品收率为91.2%，LA与GA比例为89:11 。
实施例8
一种医药用生物可降解高分子材料聚乙丙交酯（PLGA）的制备方法，包括步骤如下：
称量184g丙交酯酯单体（LA）和16g乙交酯单体（GA），倒入三口烧瓶中，称取0.23g辛酸锌（丙交酯单体与辛酸锌摩尔比800）和0.20g羟基乙酸（丙交酯单体与羟基乙酸摩尔比500），将催化剂与引发剂混合均匀，注入三口烧瓶中，通入氮气，启动搅装置，确定系统已密封好后进行升温，控制三口烧瓶内液体的温度在120～220℃，反应2～8小时后出料，产品颜色为浅黄色，加氯仿溶解、乙醚沉淀3次，真空干燥至恒重即得成品。所得产品的重均分子量为36672，分子量分布指数1.48，产品收率为91.2%，LA与GA比例为90:10 。
现有技术聚乙丙交酯（PLGA）合成实验中使用较多是的单一的金属化合物催化剂，或者其他的金属化合物催化体系，比如金属铝化合物配位型催化剂和稀土化合物催化剂，这些催化体系与本发明涉及的催化体系相比都有不足之处。
单一的金属化合物催化剂反应过程中催化活性低，存在产物分子量偏低，分子量分布较宽、转化率低等问题。
有机铝化合物配位型催化剂主要有烷基铝、烷氧基铝、卟啉铝及其衍生物，其中，异丙氧基铝是最有效的催化剂，反应条件温和，制得聚合物分子量高，但是反应时间长，产品收率低，分子量分布宽，而且有机铝化合物具有一定毒性，限制了其在生物医学方面的应用。
许多稀土催化剂如卤化稀土化合物、稀土烷氧基化合物和稀土芳氧基化合物等也可催化己内酯的开环聚合，其机理与烷氧基铝的催化机理相似（属于配位-插入机理），但是催化剂不稳定，在空气中极易水解，合成步骤过于复杂。
下面的对比例是现有技术的方法实验和结果。
对比例1
一种聚乙丙交酯（PLGA）的制备方法，包括步骤如下：
称量140g丙交酯单体（LA）和60g乙交酯单体（GA），倒入三口烧瓶中，摇匀，然后加入称取0.039g辛酸亚锡（丙交酯单体与其摩尔比10000），混合均匀，通入氮气，启动搅装置，确定系统已密封好后进行升温，控制三口烧瓶内液体的温度在60～80℃，反应1小时后出料，产品颜色为纯白色，加氯仿溶解，真空干燥至恒重即得成品。所得产品的重均分子量为31935，分子量分布指数2.02，产品收率为71%，LA与GA比例73:27。
对比例2
一种聚乙丙交酯（PLGA）的制备方法，包括步骤如下：
将ArONa的THF溶液在搅拌下加入到SmI2的THF溶液中（二者摩尔比为2：1），反应10小时，离心出去不溶物，溶液经真空脱除THF至干，再用甲苯萃取除去不溶物，溶液经浓缩后于-10℃冷冻结晶，得到固体催化剂(ArO)2Sm(THF)3。称量140g丙交酯单体（LA）和60g乙交酯单体（GA）、100ml甲苯注入三口烧瓶中，摇匀，然后加入0.88g催化剂(ArO)2Sm(THF)3（丙交酯单体与(ArO)2Sm(THF)3摩尔比500）混合均匀，通入氮气，启动搅装置，确定系统已密封好后进行升温，控制三口烧瓶内液体的温度在70～90℃，反应0.5～2小时后出料，产品颜色为纯白色，加氯仿溶解，真空干燥至恒重即得成品。所得产品的重均分子量为20291，分子量分布指数1.98，产品收率为76%，LA与GA比例78:22。
对比例3
一种聚乙丙交酯（PLGA）的制备方法，包括步骤如下：
称量140g丙交酯单体（LA）和60g乙交酯单体（GA），倒入三口烧瓶中，摇匀，然后加入0.40g催化剂异丙醇铝（丙交酯单体与异丙醇铝摩尔比500），混合均匀，通入氮气，启动搅装置，确定系统已密封好后进行升温，控制三口烧瓶内液体的温度在60～80℃，反应1～2小时后出料，产品颜色为纯白色，加氯仿溶解，真空干燥至恒重即得成品。所得产品的重均分子量为19935，分子量分布指数2.15，产品收率为71%，LA与GA比例72:28。
和对比例相比，本专利采用本体聚合方法制得聚乙丙交酯（PLGA），生产工艺简单，反应所需条件比较低，反应速度快，反应时间短；采用的以有机金属化合物为主催化剂、以含活泼氢的物质为引发剂的催化体系为高效催化体系，跟单一的催化剂相比较反应时间短，产物的重均分子量可调节，分子量分布指数最低可达1.40，且催化活性高，且基本无毒；该反应产物通过3次沉淀，可去除未反应的单体和低分子量的副反应产物，降低了分子量分布指数、提高了产品纯度。相较对比例，通过使用多元催化剂，反应产物经过三次沉淀，所得分子量稳定，LA和GA比例稳定，分子量分布指数低，收率高。
以上所述仅是本专利的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本专利技术原理的前提下，还可以做出若干改进和替换，这些改进和替换也应视为本专利的保护范围。

Claims (12)

1.一种医药用生物可降解高分子材料聚乙丙交酯的制备方法，包括如下步骤：以丙交酯和乙交酯为单体，由有机金属化合物为主催化剂、含活泼羟基的物质为引发剂组成的催化引发体系，在100～280℃惰性气体保护下减压进行聚合反应制得聚乙丙交酯，经溶解、沉淀和真空干燥得到聚乙丙交酯产品。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的有机金属化合物催化剂为四苯基锡、二丁基二苯乙酸锡、辛酸亚锡或辛酸锌中的一种或两种以上。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的引发剂为苯甲醇、苯乙醇、正十二醇、正十四醇、乙醇酸、丙醇酸或3-苯丙醇中中的一种或两种以上。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：丙交酯与催化剂的摩尔比为500～15000:1。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：丙交酯与引发剂的摩尔比为500～15000:1。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的惰性气体为氮气或氩气。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：聚合反应温度为100～280℃，反应时间为1～16小时。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：聚合反应温度为120～260℃，反应时间为2～13小时。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述减压进行聚合反应其反应压强为0.05～0.09MPa。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于：所述减压进行聚合反应其反应压强为0.07～0.08MPa。
11.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述溶解使用的溶剂为甲苯、二甲苯、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷或二氯乙烷中的一种。
12.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述沉淀使用的溶剂为甲醇、乙醇、乙醚、石油醚或正己烷中的一种。
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