CN102181048B - 一种生物医用聚醚/聚酯嵌段共聚物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属生物材料技术领域，具体涉及一种生物医用聚醚/聚酯嵌段共聚物的制备方法。本发明方法用充分干燥的聚醚在真空条件下引发内酯开环聚合制备聚醚/聚酯嵌段共聚物，将聚醚、内酯和催化剂加入到聚合瓶中；通过加热并抽真空聚合瓶去除聚合体系中残存的水分和溶剂，制得聚醚/聚酯嵌段共聚物。本方法操作简单易行，反应条件容易控制，只需通过控制聚醚和内酯的投料比，即可得到一系列不同分子量的共聚物；聚合过程能缩短反应时间，从而避免副反应，所得共聚物结构稳定，分子量均一性好；未反应的单体和重金属催化剂的含量极低，可满足生物医用材料的要求。

Description

一种生物医用聚醚/聚酯嵌段共聚物的制备方法
技术领域
本发明属生物材料技术领域，涉及聚醚与聚酯嵌段共聚物的制备方法，具体涉及一种生物医用聚醚/聚酯嵌段共聚物的制备方法。
背景技术
近年来，基于纳米技术的药物输送方法引起研究者的极大关注。其中，由双亲嵌段共聚物在水溶液中自组装形成的纳米胶束载体系统已成为一种新型的具有巨大应用前景的药物载体。目前已有众多证据表明与其他药物载体相比，聚合物纳米胶束有其的独特优势：耐稀释性，在血液中结构稳定；具有长循环的特性；胶束的粒径较小，对于存在渗漏的脉管区域(如：肿瘤部位)具有更强的渗透能力，有更多的机会聚集于靶部位；可以通过在胶束外表面连接适当的配体使胶束靶向性进一步提高；较容易地进行大规模的制备；药物由于被胶束很好的与体内的生物环境隔离起来，从而能减少身体的不良反应等等。
至今为止，制备聚醚与聚酯的嵌段共聚物主要有如下两种合成方法：一种是先将聚醚加入到预先干燥过的聚合瓶中，并通过加热并抽真空的方法去除聚醚中残存的水分，然后加入内酯，并在聚醚和内酯熔融状态时加入催化剂并密闭聚合瓶反应。如Reed等(Polymer，1981，22：494-498)等采用此种方法合成了聚醚和聚酯的嵌段共聚物。该方法存在如下缺点：在加入内酯和催化剂的过程中反应体系不可避免和外界接触，极易将空气中的水分带入，而内酯在熔融状态极易水解。此外，据文献(Macromolecules，2003，36：1118-1124)报道：内酯的开环聚合过程中易引发活性中心和端基的环化反应，这种副产物随着反应时间的延长而增多，最终使共聚物的分子量分布变宽。另外一种方法是用聚醚在高温下直接和乳酸缩聚得到嵌段共聚物。如徐霞等(合成纤维，2007，12：25-28)采用此种方法获得了高分子量的聚醚/聚酯嵌段共聚物。但该种方法存在有下述明显缺点：首先是乳酸的聚合活性较低，最终产物中有大量的乳酸残存，需通过多次反复的溶解-沉淀去除残存的乳酸单体，不仅最终共聚物产率较低，且各批产品之间的稳定性较差，而且在反复的沉淀过程中并不能有效去除有害的重金属催化剂。另外由于缩聚的温度较高，反应时间较长，致使产品容易氧化变黄。故上述方法一般不适合制备生物医用的共聚物材料。
发明内容
本发明的目的是为克服现有技术的不足与缺陷，提供一种新的生物医用聚醚/聚酯嵌段共聚物的制备方法。本发明的聚醚与聚酯嵌段共聚物的制备方法反应活性高，反应条件易控，且操作简单。
本发明的生物医用聚醚/聚酯嵌段共聚物的制备方法，改进了聚合工艺，其特征是，将聚醚、内酯和催化剂加入到聚合瓶中；加热并抽真空聚合瓶去除聚合体系中残存的水分和溶剂，使聚合过程的引发体系唯一；聚合反应在高度真空下进行，提高聚合反应温度并缩短反应时间，避免环化副产物；产物中的单体通过加水反应去除，重金属催化剂通过高速离心有效去除。
具体而言，本发明的生物医用聚醚/聚酯嵌段共聚物的制备方法，其特征在于，其包括步骤：
1)将聚合瓶充分抽烤去除容器中的水分；
2)在高纯干燥氮气条件下将内酯和聚醚加入到聚合瓶中；
3)催化剂溶解于无水有机溶剂配置成溶液加入到上述聚合瓶中；
4)将聚合瓶加热至聚醚溶解，开启搅拌并持续抽真空数小时以去除体系中残存的水分；
5)真空下熔封聚合瓶；
6)将聚合瓶在130℃以上聚合一定时间；
7)打破聚合瓶后用有机溶剂将产物溶解，加入一定的去离子水室温下搅拌反应一定时间；
8)有机层在高速离心机上离心用沉淀剂沉淀，干燥沉淀物得最终产物。
本发明的聚醚/聚酯嵌段共聚物的制备方法是聚醚与内酯的本体共聚方法，
本发明中，聚醚、内酯和催化剂一同加入到充分干燥的聚合瓶中，并通过加热搅拌和抽真空达到聚合体系充分除水的目的；
本发明中，所述的聚醚选自聚乙二醇、聚乙二醇单甲醚、聚丙二醇或聚丁二醇，数均分子量为400-35000；
本发明中，所述的内酯选自L-丙交酯、D，L-丙交酯、乙交酯、己内酯或环状碳酸酯及其衍生物；
本发明中，催化剂以溶液形式加入到反应体系中，溶剂在体系真空除水的过程同时去除；
所述的催化剂选自辛酸亚锡、氯化亚锡、二乙基锌、氯化锌或三乙基铝，催化剂的用量为反应物总重量的0.05-3％；
本发明中，所述的溶剂选自甲苯、氯仿、二氯甲烷或四氢呋喃，溶液浓度为0.05-2％；
本发明中，所述的聚醚在共聚物中所占重量比为50.1-90％，聚酯所占重量比为10-49.9％；
本发明中，聚合反应在真空下进行，真空度＜1mmHg；
本发明中，聚合温度在130℃以上，聚合时间为1-12h；
本发明中，共聚物中残存未反应的内酯单体通过加水反应去除；
本发明中，共聚物中重金属催化剂通过高速离心的方法去除。
本发明的聚醚与聚酯嵌段共聚物的制备方法的优点有：
1，用充分干燥的聚醚在真空条件下引发内酯开环聚合制备聚醚/聚酯嵌段共聚物；
2，操作简单易行，反应条件容易控制，只需通过控制聚醚和内酯的投料比，即可得到一系列不同分子量的共聚物；
3，聚合过程控制在较高温度下进行并缩短反应时间，从而避免副反应，所得共聚物结构稳定，分子量均一性好(PDI＜1.2)；
4，未反应的单体和重金属催化剂的含量极低，可满足生物医用材料的要求。
为了便于理解，以下将通过具体的实施例对本发明的聚醚与聚酯嵌段共聚物的制备方法进行详细地描述。需要特别指出的是，具体实例仅是为了说明，显然本领域的普通技术人员可以根据本文说明，在本发明的范围内对本发明做出各种各样的修正和改变，这些修正和改变也纳入本发明的范围内。
具体实施方式
实施例1
26.5g聚乙二醇单甲醚(分子量2000)，25.8g D，L-丙交酯加入到充分干燥的聚合瓶中，加入1mL浓度为0.1g/mL的辛酸亚锡/二氯甲烷溶液。用油浴加热将聚合瓶至80℃使聚乙二醇单甲醚溶解，开启搅拌并抽真空以去除体系中残存的水分和二氯甲烷。6h后在真空下熔封聚合瓶，将聚合瓶置于180℃的油浴中聚合1h。打破聚合瓶后将产物溶解于去离子水，室温搅拌24h后升温至70℃有聚合物析出，将沉淀物真空干燥后溶解于二氯甲烷，在10000转/min的速度下离心10min，上层清液用大量无水乙醚沉淀后真空干燥得最终产物。凝胶渗透色谱测定产物数均分子量5500，PDI＝1.06；等离子吸收光谱测定重金属Pb、Zn＜1ppm，Sn＜10ppm；高效液相色谱测定丙交酯含量＜0.01％。
实施例2
20g聚乙二醇(分子量2000)，14.4g L-丙交酯加入到充分干燥的聚合瓶中，加入0.7mL浓度为0.1g/mL的二乙基锌/甲苯溶液。用油浴加热将聚合瓶至80℃使聚乙二醇溶解，开启搅拌并抽真空以去除体系中残存的水分和甲苯。6h后在真空下熔封聚合瓶后，将聚合瓶置于150℃的油浴中聚合2.5h。打破聚合瓶后将产物溶解于二氯甲烷，加入去离子水室温搅拌24h，有机层用无水硫酸镁干燥后在10000转/min的速度下离心10min，上层清液用大量甲醇沉淀后真空干燥得最终产物。GPC测定产物数均分子量5100，PDI＝1.06；ICP测定重金属Pb、Zn＜1ppm，Sn＜10ppm；高效液相色谱测定丙交酯含量＜0.01％。

Claims (8)

1.一种生物医用聚醚/聚酯嵌段共聚物的制备方法，其特征在于，将聚醚、内酯和催化剂加入到聚合瓶中；通过加热并抽真空聚合瓶去除聚合体系中残存的水分和溶剂，制得聚醚/聚酯嵌段共聚物；
所述的内酯为L-丙交酯或D,L-丙交酯，所述的聚醚为分子量2000的聚乙二醇单甲醚或聚乙二醇；
所述方法包括步骤：
1)将聚合瓶充分抽烤去除容器中的水分；
2)在高纯氮气条件下将投料重量比为25.8/26.5的D,L-丙交酯/分子量2000的聚乙二醇单甲醚或投料重量比为0.72:1的L-丙交酯/分子量2000的聚乙二醇加入到聚合瓶中；
3)催化剂溶解于无水有机溶剂配置成溶液加入到上述聚合瓶中；
4)将聚合瓶加热至所述聚醚溶解，开启搅拌并持续抽真空6小时以去除体系中残存的水分；
5)真空下熔封聚合瓶；
6)将聚合瓶在130℃以上聚合1-12小时；
7)打破聚合瓶后用有机溶剂将产物溶解，加入去离子水室温下搅拌反应24小时；
8)有机层高速离心，用沉淀剂沉淀，干燥沉淀物，得最终产物。
2.按权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的催化剂选自辛酸亚锡、氯化亚锡、二乙基锌、氯化锌或三乙基铝，用量为反应物总重量的0.05-3％。
3.按权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的催化剂以溶液形式加入到反应体系中。
4.按权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自甲苯、氯仿、二氯甲烷或四氢呋喃，溶液浓度为0.05-2％。
5.按权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的嵌段共聚物中聚醚在共聚物中所占重量比为50.1-90％，聚酯所占重量比为10-49.9％。
6.按权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的聚合反应在真空下进行，该真空度<1mmHg。
7.按权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的共聚物中残存未反应的内酯单体通过加水反应去除。
8.按权利要求1所述的制备方法，其特征在于，该方法中通过高速离心的方法去除共聚物中重金属催化剂。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104758256B (zh) * 2014-02-14 2016-05-04 苏州海特比奥生物技术有限公司 一种多西他赛纳米聚合物胶束冻干制剂及其制备方法
CN104856950A (zh) * 2014-02-25 2015-08-26 苏州雷纳药物研发有限公司 一种紫杉醇胶束载药系统及其制备方法
CN104856953A (zh) * 2015-05-13 2015-08-26 海南灵康制药有限公司 一种紫杉烷类胶束制剂及其制法
CN106084193B (zh) * 2016-07-11 2018-06-26 同济大学 一种基于环状内酯的两亲嵌段聚合物合成工艺
CN106349466B (zh) * 2016-09-02 2019-09-20 广东众生药业股份有限公司 一种新的生物医用聚醚/聚酯嵌段共聚物的制备方法
CN106389355B (zh) * 2016-09-02 2020-01-17 广东众生药业股份有限公司 一种紫杉烷类抗肿瘤药物的聚合物胶束冻干制剂及其制备方法和应用
US11623977B2 (en) 2018-06-05 2023-04-11 Byk-Chemie Gmbh Polymer with polyether polyester segment and polysiloxane segment
CN110628004B (zh) * 2019-09-09 2021-08-31 浙江恒澜科技有限公司 一种两亲性大分子抗静电剂及其制备方法
CN111171338B (zh) * 2019-12-18 2022-06-10 复旦大学 一种快速精确配制聚酯-聚醚水溶液的方法
CN113845873B (zh) * 2021-09-29 2022-09-09 韦尔通(厦门)科技股份有限公司 一种生物基聚醚酯反应型聚氨酯热熔胶及其制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1282345A (zh) * 1997-10-03 2001-01-31 麦克罗梅德公司 具有可逆热胶凝性质的可生物降解低分子量三嵌段聚(丙交酯－co－乙交酯)聚乙二醇共聚物

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1282345A (zh) * 1997-10-03 2001-01-31 麦克罗梅德公司 具有可逆热胶凝性质的可生物降解低分子量三嵌段聚(丙交酯－co－乙交酯)聚乙二醇共聚物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Feirong Gong et al..Biodegradable comb-dendritic tri-block copolymers consisting of poly(ethylene glycol) and poly(L-lactide): Synthesis, characterizations, and regulation of surface morphology and cell responses.《Polymer》.2009,第50卷(第13期),2775-2785. *

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