CN108276564B - 一种含马来酸酐的多嵌段温敏材料的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种含马来酸酐的多嵌段温敏材料的制备方法，包括如下步骤：马来酸酐‑聚氧乙烯‑氧丙烯嵌段共聚物(MA‑Fm‑MA)的合成；粗品纯化；PLGA‑MA‑Fm‑MA‑PLGA的合成；纳米凝胶材料的制备；物理凝胶的制备。本发明通过纳米凝胶技术和宏观物理凝胶合成技术，提高了疏水段胶束的载药量，提升了药物释放的可控性。在该温敏材料合成中创新性的引入功能单体一方面作为大分子单体的活化剂，利用分子含有环状酸酐结构，通过与丙交酯等开环聚合的方式形成一系列的共聚物；另一方面利用功能单体中所含的不饱和双键使形成纳米凝胶的大分子链之间形成化学交联，形成稳定的三维网状结构增加该体系的稳定性。

Description

一种含马来酸酐的多嵌段温敏材料的制备方法
技术领域
本发明属于化学材料制备领域，具体涉及一种含马来酸酐的多嵌段温敏材料的制备方法。
背景技术
(一)水凝胶
水凝胶是由亲水性物质交联形成的三维空间网络结构。它不能溶解于水，但能在水中溶胀，吸收大量的水。水凝胶与生物体的组织环境极其相似，具有良好的生物相容性，在生物医学方面具有独到的优势而得到广泛的研究。
根据交联方式可分为物理凝胶和化学凝胶。
化学凝胶是通过共价键交联形成的网络结构。这类水凝胶的制备方法主要分为以下两类:(l)单体与交联剂共聚合。这是将单体、引发剂、交联剂直接混合并聚合。(2)另一种方法就是先形成线型高分子链，然后通过高分子反应使之交联。这种方法能制备纤维状，膜状等多种形状的水凝胶。
物理凝胶是通过物理相互作用，由非共价键交联形成的，不需要引入交联剂，而仅仅依靠外界的刺激(例如温度、光、pH等条件)，可发生凝胶转变行为。这些相互作用包括离子相互作用、结晶作用、胶束堆叠、氢键等。在物理凝胶中，部分高分子链段之间形成一种稳定的、比较紧密的接触，构成“接合区”。这种接合区的结构充当交联点的作用，将处于无定型状态的高分子链段连接起来。与化学交联相比，温敏性物理交联水凝胶仅通过改变环境温度即可发生相变，在药物控释载体、活性细胞封装、组织修复工程等领域有广阔的应用前景。
在现有的水凝胶的合成技术中，化学凝胶一般只存在“溶胶—凝胶”单向转变的特点，物理凝胶在不同条件溶胶与凝胶过程是可逆的。
(二)温敏型水凝胶
水凝胶随着环境温度的变化，某些性质会发生突变的水凝胶。目前研究最多的就是随温度变化而发生体积相转变的水凝胶。聚异丙基丙烯酞胺水凝胶是研究得最多的一类温敏性水凝胶。但由于聚异丙基丙烯酞胺水凝胶在高度溶胀时，其力学强度较差，控制释放的能力不强，且其单体有一定的毒性，这在一定程度上限制了生物医学方面的发展。聚乙二醇、聚醋的共聚物是当前温敏性水凝胶研究领域的焦点之一。这类水凝胶一般为物理凝胶，具有良好的生物相容性和生物降解性，是一种很有前景的可注射性材料。然而，由于这种水凝胶是正向温敏性的，在对高温敏感的蛋白质药物的释放方面存在着局限性。
聚氧乙烯-氧丙烯嵌段共聚物是获得美国食品与药物管理局(FDA)认证的可以在人体使用的聚合物，该聚合物具有反向温敏性，其最低临界溶解温度在20℃左右，在生物医用方面应用相当广泛。然而，聚氧乙烯-氧丙烯嵌段共聚物水凝胶有一个缺点:其凝胶状态存在的时间很短，形成凝胶后放在组织液中不久就自行解体，只能在较短的时间内起作用，这在一定程度上也限制了该类聚合物的应用。对该聚合物的改性研究是很有实际意义。
(三)聚乳酸羟基乙酸
聚乳酸羟基乙酸(PLGA))是乳酸(LA)与羟基乙酸(GA)经聚合反应而成的共聚物，是一种重要的生物降解材料，具有无毒、良好的生物相容性等特点，在药物传输、基因治疗、医用纤维材料等领域得到越来越广泛的应用，且已获美国食品药品管理局(FDA)认证，被正式作为药用辅料收录进美国药典。在PLGA应用中，PLGA与聚乙二醇(PEG)聚合形成的PEG-PLGA-PEG三嵌段共聚物作为当今生物高分子水凝胶材料研究热点受到广泛关注。
本专利中采用美国FDA认证的可在人体使用的聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物为基础材料、聚乳酸-羟基乙酸为改性剂和马来酸酐作为功能单体，合成微观纳米凝胶宏观物理凝胶新材料，拓展该种材料的药物载体方面的应用。
发明内容
发明目的：本发明提供含马来酸酐的多嵌段温敏材料的制备方法。
技术方案：一种含马来酸酐的多嵌段温敏材料的制备方法，包括如下步骤：
1)马来酸酐-聚氧乙烯-氧丙烯嵌段共聚物(MA-Fm-MA)的合成
将含有一定质量聚氧乙烯-氧丙烯嵌段共聚物的甲苯溶液和马来酸酐加入到带有温度计和冷凝装置的三口烧瓶中，打开搅拌并通入氮气置换3次空气后，启动真空系统至真空4000Pa，抽真空10min后，打开加热装置，使其维持沸腾30～60min，充分脱去系统水分，停止加热，降温至室温后，打开氮气阀通入氮气3～5min，关闭真空系统，加入一定量1～4％复合催化剂(DMAP+DCC)，启动搅拌装置使其混合均匀，关闭氮气阀、启动真空泵抽真空至400Pa，然后打开加热系统至为58～68℃，反应1～5h得到马来酸酐改性聚氧乙烯-氧丙烯嵌段共聚物127粗品；
2)粗品纯化：
将上述所得的马来酸酐改性聚氧乙烯-氧丙烯嵌段共聚物粗品溶于二氯甲烷和乙醇(20：1(v/v))的混合溶液中配制成5～20％的溶液，再剧烈搅拌下加入适量无水乙醚沉淀并过滤，重复三次，将沉淀物冷冻干燥12h，得到纯净干燥的马来酸酐-聚乳酸-羟基乙酸共聚物的纯净物；
3)PLGA-MA-Fm-MA-PLGA的合成：
以马来酸酐-聚氧乙烯-氧丙烯嵌段共聚物(MA-Fm-MA)作为大单体分子，引发D,L-丙交酯和乙交酯开环聚合得到。先将马来酸酐-聚氧乙烯-氧丙烯嵌段共聚物加入到三口烧瓶内110～120℃下真空除水1h，冷却至室温后按1/1摩尔比加入D,L-丙交酯和乙交酯，以辛酸亚锡(占交酯总量0.5～2％)为催化剂在氮气条件下130～160℃反应24h。反应产物用4℃冷水过夜充分溶解后，加入无水乙醚析出纯化，上述纯化步骤重复3次，将纯化后产物冻干除去剩余的水分得到最终产物PLGA-MA-Fm-MA-PLGA；
HOOC-CH2＝CH2-COO-(PEO)m-(PPO)n-(PEO)m-OOC-CH2＝CH2-COOH
4)纳米凝胶材料的制备：
配制不同浓度的一系列PLGA-MA-Fm-MA-PLGA溶液，放入4℃冰箱中充分溶胀分散，并向各溶液中分别加入引发剂(占单体重量的1～3％)，室温放置12个小时形成胶束，通氮气30min除去氧气并升温至37～42℃，同时磁力搅拌，搅拌速度为400转/分，4h后停止反应。将产物冷冻干燥，然后4℃重新溶解，在二甲基亚砜中透析除去未反应的大单体，接下来用无水乙醚沉淀，过滤收集纳米凝胶并冷冻干燥；
5)物理凝胶的制备：
将上述步骤4)制备的纳米凝胶材料在4℃条件下分散形成不同浓度水溶液，利用大分子中含有疏水段和亲水段的嵌段共聚物聚集形成不同溶胶-凝胶相转变温度。
有益效果：本发明综合运用了纳米凝胶技术和宏观物理凝胶合成技术，提高了疏水段胶束的载药量，提升了药物释放的可控性。在该温敏材料合成中创新性的引入功能单体(马来酸酐)一方面作为大分子单体的活化剂，利用分子含有环状酸酐结构，通过与丙交酯(乙交酯或乙丙交酯)开环聚合的方式形成一系列的共聚物；另一方面利用功能单体中所含的不饱和双键使形成纳米凝胶的大分子链之间形成化学交联，形成稳定的三维网状结构增加该体系的稳定性。
本发明中选用不同组成的聚氧乙烯-氧丙烯嵌段共聚物型号，采用丙交酯、乙交酯作为改性剂，通过改变交酯用量及两者摩尔比调节嵌段共聚物的分子量和分子链的结构，从而制备出多功能载药、药物释放可控、可生物降解的温敏型新材料。
附图说明
图1PF127P浓度对凝胶温度的影响示意图；
图2是纳米凝胶在室温下的透射电子显微镜的照片示意图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细阐述。
具体实施例1：
1)、马来酸酐-泊洛沙姆127(MA-Fm-MA)的合成
将含有一定质量泊洛沙姆127(简称F127)的甲苯溶液和马来酸酐加入到带有温度计和冷凝装置的三口烧瓶中，打开搅拌并通入氮气置换3次空气后，启动真空系统至真空4000Pa，抽真空10min后，打开加热装置，使其维持沸腾30min，充分脱去系统水分，停止加热，降温至室温后，打开氮气阀通入氮气3min，关闭真空系统，加入一定量1％复合催化剂(DMAP+DCC)，启动搅拌装置使其混合均匀，关闭氮气阀、启动真空泵抽真空至400Pa，然后打开加热系统至为58℃，反应1h得到马来酸酐改性泊洛沙姆127粗品；
2)、粗品纯化：
将上述所得的马来酸酐改性F127粗品溶于丙酮溶液中配制成5％的溶液，再剧烈搅拌下加入适量无水乙醚沉淀并过滤，重复三次，将沉淀物冷冻干燥12h，得到纯净干燥的马来酸酐-聚乳酸-羟基乙酸共聚物的纯净物。
3)、PLGA-MA-Fm-MA-PLGA的合成
以马来酸酐-泊洛沙姆127(MA-Fm-MA)作为大单体分子，引发D,L-丙交酯和乙交酯开环聚合得到。先将马来酸酐-聚氧乙烯-氧丙烯嵌段共聚物加入到三口烧瓶内110℃下真空除水1h，冷却至室温后按1/1摩尔比加入D,L-丙交酯和乙交酯，以辛酸亚锡(占交酯总量0.5％)为催化剂在氮气条件下130℃反应24h。反应产物用4℃冷水过夜充分溶解后，加入无水乙醚析出纯化，上述纯化步骤重复3次，将纯化后产物冻干除去剩余的水分得到最终产物PLGA-MA-F127-MA-PLGA(简称PF127P)。
具体实施例2：
1)、马来酸酐-泊洛沙姆127(MA-Fm-MA)的合成
将含有一定质量泊洛沙姆127(简称F127)的甲苯溶液和马来酸酐加入到带有温度计和冷凝装置的三口烧瓶中，打开搅拌并通入氮气置换3次空气后，启动真空系统至真空4000Pa，抽真空10min后，打开加热装置，使其维持沸腾60min，充分脱去系统水分，停止加热，降温至室温后，打开氮气阀通入氮气5min，关闭真空系统，加入一定量4％复合催化剂(DMAP+DCC)，启动搅拌装置使其混合均匀，关闭氮气阀、启动真空泵抽真空至400Pa，然后打开加热系统至为58～68℃，反应1～5h得到马来酸酐改性泊洛沙姆127粗品；
2)、粗品纯化：
将上述所得的马来酸酐改性F127粗品溶于丙酮溶液中配制成20％的溶液，再剧烈搅拌下加入适量无水乙醚沉淀并过滤，重复三次，将沉淀物冷冻干燥12h，得到纯净干燥的马来酸酐-聚乳酸-羟基乙酸共聚物的纯净物。
3)、PLGA-MA-Fm-MA-PLGA的合成
以马来酸酐-泊洛沙姆127(MA-Fm-MA)作为大单体分子，引发D,L-丙交酯和乙交酯开环聚合得到。先将马来酸酐-聚氧乙烯-氧丙烯嵌段共聚物加入到三口烧瓶内120℃下真空除水1h，冷却至室温后按1/1摩尔比加入D,L-丙交酯和乙交酯，以辛酸亚锡(占交酯总量2％)为催化剂在氮气条件下160℃反应24h。反应产物用4℃冷水过夜充分溶解后，加入无水乙醚析出纯化，上述纯化步骤重复3次，将纯化后产物冻干除去剩余的水分得到最终产物PLGA-MA-F127-MA-PLGA(简称PF127P)。
具体实施例3：
1)、马来酸酐-泊洛沙姆127(MA-Fm-MA)的合成
将含有一定质量泊洛沙姆127(简称F127)的甲苯溶液和马来酸酐加入到带有温度计和冷凝装置的三口烧瓶中，打开搅拌并通入氮气置换3次空气后，启动真空系统至真空4000Pa，抽真空10min后，打开加热装置，使其维持沸腾45min，充分脱去系统水分，停止加热，降温至室温后，打开氮气阀通入氮气4min，关闭真空系统，加入一定量2％复合催化剂(DMAP+DCC)，启动搅拌装置使其混合均匀，关闭氮气阀、启动真空泵抽真空至400Pa，然后打开加热系统至为63℃，反应3h得到马来酸酐改性泊洛沙姆127粗品；
2)、粗品纯化：
将上述所得的马来酸酐改性F127粗品溶于丙酮溶液中配制成12％的溶液，再剧烈搅拌下加入适量无水乙醚沉淀并过滤，重复三次，将沉淀物冷冻干燥12h，得到纯净干燥的马来酸酐-聚乳酸-羟基乙酸共聚物的纯净物。
3)、PLGA-MA-Fm-MA-PLGA的合成
以马来酸酐-泊洛沙姆127(MA-Fm-MA)作为大单体分子，引发D,L-丙交酯和乙交酯开环聚合得到。先将马来酸酐-聚氧乙烯-氧丙烯嵌段共聚物加入到三口烧瓶内114℃下真空除水1h，冷却至室温后按1/1摩尔比加入D,L-丙交酯和乙交酯，以辛酸亚锡(占交酯总量1％)为催化剂在氮气条件下148℃反应24h。反应产物用4℃冷水过夜充分溶解后，加入无水乙醚析出纯化，上述纯化步骤重复3次，将纯化后产物冻干除去剩余的水分得到最终产物PLGA-MA-F127-MA-PLGA(简称PF127P)。
本发明中，PF127P的凝胶温度随温敏材料的含量的不同，呈现显著变化，当温敏材料含量0.125g/ml时，凝胶温度达到了65℃，当含量为0.15g/ml时凝胶温度急剧下降到了37.7℃，从趋势看随着温敏材料含量的增加，凝胶温度呈现下降趋势，具体如图1PF127P浓度对凝胶温度的影响示意图所示。
图2是纳米凝胶在室温下的透射电子显微镜的照片，从图中可以看出：纳米凝胶的分布较均匀，干燥时的大小在I0nm左右。

Claims (1)

1.一种含马来酸酐的多嵌段温敏材料的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
1)马来酸酐-聚氧乙烯-氧丙烯嵌段共聚物MA-Fm-MA的合成：
将含有一定质量聚氧乙烯-氧丙烯嵌段共聚物的甲苯溶液和马来酸酐加入到带有温度计和冷凝装置的三口烧瓶中，其中，甲苯溶液为1～4g/ml,MA:Fm的摩尔比为1：2～7,打开搅拌，搅拌速度在60～120r/min，并通入氮气置换3次空气后，启动真空系统至真空4000Pa，抽真空10min后，打开加热装置，使其维持沸腾30～60min，充分脱去系统水分，停止加热，降温至室温后，打开氮气阀通入氮气3～5min，关闭真空系统，加入1～4％的复合催化剂DMAP+DCC，启动搅拌装置使其混合均匀，关闭氮气阀、启动真空泵抽真空至400Pa，然后打开加热系统至58～68℃，反应1～5h得到马来酸酐改性聚氧乙烯-氧丙烯嵌段共聚物粗品；
2)粗品纯化：
将上述所得的马来酸酐改性聚氧乙烯-氧丙烯嵌段共聚物粗品溶于20：1体积比的二氯甲烷和乙醇的混合溶液中配制成5～20％的溶液，在搅拌速度100～200r/min下加入无水乙醚沉淀并离心分离，重复三次，将沉淀物冷冻干燥12h，得到纯净干燥的马来酸酐-聚氧乙烯-氧丙烯嵌段共聚物的纯净物；
3)PLGA-MA-Fm-MA-PLGA的合成：
以马来酸酐-聚氧乙烯-氧丙烯嵌段共聚物MA-Fm-MA作为大单体分子，引发D,L-丙交酯和乙交酯开环聚合得到；先将马来酸酐-聚氧乙烯-氧丙烯嵌段共聚物加入到三口烧瓶内110～120℃下真空除水1h，冷却至室温后按1/1摩尔比加入D,L-丙交酯和乙交酯，以辛酸亚锡为催化剂在氮气条件下130～160℃反应24h；反应产物用4℃冷水过夜充分溶解后，加入无水乙醚析出纯化，上述纯化步骤重复3次，将纯化后产物冻干除去剩余的水分得到最终产物PLGA-MA-Fm-MA-PLGA；
4)纳米凝胶材料的制备：
配制出不同浓度的一系列PLGA-MA-Fm-MA-PLGA溶液，放入4℃冰箱中充分溶胀分散，并向各溶液中分别加入引发剂，引发剂占单体重量的1～3％，室温放置12个小时形成胶束，通氮气30min除去氧气并升温至37～42℃，同时磁力搅拌，搅拌速度为400转/分，4h后停止反应；将产物冷冻干燥，然后4℃重新溶解，在二甲基亚砜中透析除去未反应的大单体，用无水乙醚沉淀，过滤收集纳米凝胶并冷冻干燥；
5)物理凝胶的制备：
将上述步骤4)制备的纳米凝胶材料在4℃条件下分散形成不同浓度水溶液，利用大分子中含有疏水段和亲水段的嵌段共聚物聚集形成不同溶胶-凝胶相转变温度。
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