CN110423337B - 一种多重氢键调控的温敏性超分子聚合物及其制备方法 - Google Patents

一种多重氢键调控的温敏性超分子聚合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及功能性高分子材料，旨在提供一种多重氢键调控的温敏性超分子聚合物及其制备方法。本发明进一步提供了前述温敏性超分子聚合物的制备方法，是在聚乙二醇/聚乙丙交酯三嵌段共聚物的末端引入超分子基团2‑脲基‑4‑[1H]‑嘧啶酮，并由后者通过自身互补形成四重氢键作用构筑形成超分子聚合物；该超分子聚合物在水溶液中表现出温敏性，并由引入的超分子基团实现对聚合物温敏性的调控。本发明方法简单易行，可实施性高。采用UPy的四重氢键来构筑超分子聚合物材料，能够有效调控聚合物材料的温敏性行为，方法新颖，扩大其应用范围。所用的原料均来自生物质可再生资源，使用后可完全降解，绿色环保，同时具有良好的生物相容性。

Description

一种多重氢键调控的温敏性超分子聚合物及其制备方法
技术领域
本发明属于功能性高分子材料领域，具体涉及一种多重氢键调控的温敏性超分子聚合物及其制备方法。
背景技术
温敏性聚合物是一类能够对外界环境温度的细微变化做出响应，并产生相应物理结构以及化学性质变化甚至突变的功能性高分子材料。利用聚合物的温度响应性特点，可以根据需要设计成温度响应性的智能材料。两亲性共聚物通常表现出温敏性行为，即在常温下，聚合物能溶解于水中形成均匀的溶液，当温度升高至某一温度时，溶液发生相分离，溶液浑浊，当温度冷却至温度转变点以下时，聚合物溶液能恢复至初始状态，表现出胶束的最低临界溶解温度(LCST)。聚N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAM)是一种典型的具有温度响应特性的水溶性聚合物，其最低临界溶解温度为32℃，该温度与人体温度接近。但是，PNIPAM具有一定的毒性，而且转变回复具有迟滞性，限制了其应用。
已有研究者发现聚乙二醇(PEG)和疏水性高分子(如聚丙二醇PPO、聚乙丙交酯PLGA等)嵌段共聚可得到温敏性两亲共聚物。随着温度升高，该共聚物胶束间聚集发生溶胶-凝胶化转变，形成物理凝胶。论文(Ding J等，Macromolecules 2015,48,3662-3671)报道了聚乙丙交酯/聚乙二醇(PLGA-PEG-PLGA)三嵌段共聚物具有可逆温敏性溶胶-凝胶转变行为，通过改变PEG链段的长度和分子量分布来调节聚合物凝胶的温度转变点，并且由于聚合物本身的生物可降解性和生物相容性，因而可用于生物医疗和生物技术等领域。专利CN1958074公开了一种可逆温敏性的水凝胶材料，PEG为亲水嵌段，可降解的聚酯为疏水嵌段，其共聚物能够在常温或低于常温时具有水溶性，在生理条件下(即在pH值为7.0和温度为37℃下)能够快速地凝胶化，是一种很有应用前景的可注射的水凝胶材料。
对于PLGA-PEG-PLGA温敏性聚合物材料，其LCST是影响其生物医学应用的重要指标，目前调控聚合物LCST的方法主要是调控亲水和疏水链段的组成，但是，上述技术仍存在以下技术缺陷：单纯通过调控亲水和疏水链段的组成来调控聚合物的温敏性，调控区间有限，亲疏水链段的比例调控要得当，过多的亲水单体会使得LCST升高甚至消失，过多的疏水单体又会大大降低聚合物的LCST，限制了温敏性聚合物的使用范围。同时，通过疏水作用来调控聚合物的温敏性，作用力较单一，链缠结程度较低，链段堆积松散，聚合物的稳定性较差。因此，开发简便和有效的调控聚合物温敏性的方法对拓展其应用领域具有重要意义。
发明内容
本发明要解决的技术问题是，克服现有技术中的不足，提供一种多重氢键调控的温敏性聚合物材料及其制备方法。该聚合物材料可生物降解，能用于生物载药和可控释放等领域。
为解决上述技术问题，本发明的解决方案是：
提供一种多重氢键调控的温敏性超分子聚合物，其结构如下所示：
Figure BDA0002122318840000021
该式中，
Figure BDA0002122318840000022
x表示单端的聚乙交酯的分子量，取值为0.4～1.25kg/mol；y表示单端的聚丙交酯的分子量，取值为0.4～1.25kg/mol；n表示聚乙二醇的分子量，取值为1.0～4.0kg/mol，聚乙交酯和聚丙交酯的分子量相等，即x＝y。
本发明进一步提供了前述温敏性超分子聚合物的制备方法，是在聚乙二醇/聚乙丙交酯(PLGA-PEG-PLGA)三嵌段共聚物的末端引入超分子基团2-脲基-4-[1H]-嘧啶酮(UPy)，并由后者通过自身互补形成四重氢键作用构筑形成超分子聚合物；(该超分子聚合物在水溶液中表现出温敏性，并由引入的超分子基团实现对聚合物温敏性的调控)。
本发明中，在所述三嵌段共聚物(PLGA-PEG-PLGA)中，聚乙二醇(PEG)是共聚物的中间段，聚乙丙交酯(PLGA)在共聚物的两端(即分布在聚乙二醇的两边)，聚乙交酯和聚丙交酯呈无规分布；聚乙二醇作为引发剂，用于引发乙交酯和丙交酯的开环聚合；聚乙二醇的分子量为1.0～4.0kg/mol，单侧的聚乙丙交酯的分子量为0.8～2.5kg/mol，聚乙交酯与聚丙交酯的质量比为1∶1。
本发明中，所述三嵌段共聚物(PLGA-PEG-PLGA)通过下述方法制备获得：将聚乙二醇、乙交酯、丙交酯和辛酸亚锡置于干燥的希丁克管中，在氩气保护和130℃下反应12h；反应结束后，滴加适量四氢呋喃溶解反应混合物，然后滴入冰乙醚和正己烷体积比为1∶1的混合沉淀剂中除去未反应的物质；经过滤和干燥，得到PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物；其中，聚乙二醇与(乙交酯+丙交酯)的质量比为(1～4)∶(1.6～5)，乙交酯与丙交酯的质量比为1∶1；辛酸亚锡占总单体质量的0.05％～1％。
本发明中，所述制备方法具体包括以下步骤：
(1)将异氰酸根末端官能化的2-脲基-4-[1H]-嘧啶酮(UPy-NCO)、聚乙二醇/聚乙丙交酯(PLGA-PEG-PLGA)三嵌段共聚物、辛酸亚锡和甲苯置于干燥的希丁克管中，在氩气保护和115℃下搅拌反应12h；然后将反应混合物旋蒸除去甲苯，加入至适量有机溶剂中溶解、过滤，得到滤液；在室温下将滤液中的溶剂完全挥发，干燥处理，得到的固体物质即为UPy双端官能化的PLGA-PEG-PLGA超分子聚合物；
其中，UPy-NCO与PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物的摩尔比为2～5∶1，辛酸亚锡占总单体质量的0.05％～1％，甲苯质量为UPy-NCO和PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物总质量的5～10倍；
(2)将适量UPy端基修饰的PLGA-PEG-PLGA超分子聚合物溶于四氢呋喃中，使得聚合物溶液浓度为25g/L；将聚合物溶液滴加至去离子水中，在室温下搅拌使四氢呋喃完全挥发，得到无色透明的共聚物溶液；添加去离子水，使聚合物水溶液的质量浓度为0.5wt％，得到多重氢键调控的温敏性超分子聚合物。
本发明中，所述步骤(1)中，干燥处理时的温度为60℃。
本发明中，所述步骤(1)中，有机溶剂是二氯甲烷、三氯甲烷或者四氢呋喃。
本发明中，所述步骤(2)中，去离子水和四氢呋喃的体积比为5∶1。
发明原理描述：
本发明在羟基封端的PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物的末端引入可形成非共价键的超分子基团，用于制备温敏性超分子聚合物材料。超分子基团的存在，可以增加链间相互作用力和链缠结程度，从而有效调控聚合物材料的温度转变点，为LCST的调控提供了新的方法。与常规的聚合物材料相比，超分子聚合物材料具有较高的包药率和更持久的释药性，从而更好的实现载体的温度响应和药物的控制释放。同时，聚合物本身具有良好的生物相容性和生物降解性，这在生物医学、纳米药物载体，环境保护等领域将具有广泛应用。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
(1)本发明以PEG为引发剂，通过开环聚合制备PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物，并用UPy对其端基进行功能化，制备UPy双端官能化的PLGA-PEG-PLGA超分子聚合物，该方法简单易行，可实施性高。
(2)本发明采用UPy的四重氢键来构筑超分子聚合物材料，四重氢键作用力强，增加链缠结程度和分子链的紧密堆积，从而能够有效调控聚合物材料的温敏性行为，方法新颖，扩大其应用范围。
(3)本发明所用的原料均来自生物质可再生资源，使用后可完全降解，绿色环保，同时具有良好的生物相容性。因而在药物控制释放载体、软组织工程支架材料、生物传感器等领域具有广泛的应用。同时由于聚合物材料温度敏感性的特征，促进疏水污染物与水的分离，在水的纯化方面也有广泛应用。
附图说明
图1为实施例4和对比例4样品透光率随温度的变化。
图2为实施例4和对比例4在磷酸缓冲液中的药物释放曲线。
具体实施方式
下面结合附图与具体实施方式对本发明作进一步详细描述。下面的实施例可以使本专业的技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
1、本发明所用试剂与药品：
丙交酯(LA)购自普拉克公司，乙交酯(GA，≥99.5％)购自济南岱罡生物工程有限公司，LA和GA在乙酸乙酯中重结晶纯化，备用；不同分子量的PEG，辛酸亚锡购自Sigma-Aldrich公司；1,6-二异氰酸酯购自万华化学公司；2-氨基-4-羟基-6-甲基嘧啶和氮甲基吡咯烷酮购自百灵威公司。甲苯使用金属钠干燥后减压蒸馏使用。
2、异氰酸根末端官能化的2-脲基-4[1H]嘧啶酮(UPy-NCO)的制备：
UPy-NCO可参照文献(Meijer E W等，Science 1997,278,1601-1604)方法制备，具体步骤如下：将2-氨基-4-羟基-6-甲基嘧啶(10.0g)加入至500mL三口烧瓶中，65℃下抽真空0.5h，充氩气保护，加入95.0g的1,6-二异氰酸酯，同时3.2g氮甲基吡咯烷酮作为催化剂，100℃下反应16h后，将产物溶于三氯甲烷中，滴入体积比为6:1的正庚烷与异丙醚的混合液中(共700mL)，沉淀，过滤。将白色固体产物置于50℃的真空烘箱中干燥10h，备用。其中1,6-二异氰酸酯的摩尔数为2-氨基-4-羟基-6-甲基嘧啶摩尔数的7倍，催化剂含量为总反应物质量的3％。
UPy-NCO的结构式如下：
Figure BDA0002122318840000051
3、羟基封端的PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物的制备：
制备方法参照文献(Ding J等，Macromolecules 2015,48,3662-3671)：以PEG的分子量为2000g/mol为例，设计PLGA总的分子量为2500g/mol，LA与GA的质量比为1:1。在希丁克管中加入干燥好的PEG(4.0g，Mn＝2000Da)、质量比为1:1的LA(1.25g)及GA(1.25g)，2mL甲苯混合0.15wt％的辛酸亚锡作为催化剂，振荡混匀后用注射器将其加入到反应器中。130℃下连续反应12h。反应过程中保持温度稳定，调节磁子转速使其处于均匀搅拌状态。将得到的粗产物于四氢呋喃中溶解，在无水乙醚和正己烷等体积混合的沉淀剂中沉淀除去未反应的物质，过滤，干燥得到聚合物。通过改变PEG与乙交酯、丙交酯的质量比，制备了具有不同分子量的聚合物。聚合物的分子量由核磁共振氢谱测定，简记为En-LG(x+y)，E、L、G分别表示聚乙二醇、聚丙交酯和聚乙交酯，下标n表示PEG的分子量(kg/mol)，(x+y)表示单端的PLGA的分子量(kg/mol)，其中x表示单端的聚乙交酯的分子量(kg/mol)，y表示单端的聚丙交酯的分子量(kg/mol)，聚乙交酯和聚丙交酯的分子量相等。
表1：PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物的制备条件与分子量
Figure BDA0002122318840000052
Figure BDA0002122318840000061
注：聚合物名称中，E、L、G分别表示聚乙二醇、聚丙交酯和聚乙交酯，下标数字表示聚合物从核磁所计算的分子量。Mn,GPC表示GPC测试的数均分子量，Mw/Mn表示聚合物的分散性指数。
NMR测试：利用核磁共振(Bruker公司，400MHz)测试聚合物的1H NMR谱图，进而计算其分子量。测试温度为室温，溶剂为氘代氯仿，化学位移(δ)由溶剂峰校正。分子量计算说明：其中δ＝3.63ppm为PEG中亚甲基(-O-CH2-CH2-)的特征峰，δ＝5.15和δ＝1.62ppm分别为PLA中次甲基(-CH-)和甲基(-CH3)的特征峰，δ＝4.80ppm为PGA中的亚甲基(-CH2-)的特征峰。通过比较1H NMR谱图中PLA甲基的峰面积与PEG中亚甲基的峰面积，计算了嵌段共聚物中PLA嵌段的分子量(Mn,PLA)，同时通过比较1H NMR谱图中PGA亚甲基的峰面积与PEG中亚甲基的峰面积，计算了嵌段共聚物中PGA嵌段的分子量(Mn,PGA)。因此，PLGA的分子量可通过Mn,PLA、Mn,PGA加和得到。嵌段共聚物的分子量可通过PEG的分子量(Mn,PEG)与Mn,PLGA加和得到。
GPC测试：利用Waters凝胶渗透色谱仪测试了聚合物的分子量及分子量分布。GPC仪器配置了1515型高效液相色谱泵、2414型示差折光检测器、两个PL-gel mix C色谱柱，流动相为四氢呋喃，流速为1.0mL/min，柱温为30℃，以聚苯乙烯为标样进行分子量校正。
4、UPy双端官能化的PLGA-PEG-PLGA超分子聚合物的制备
本发明进一步制备了UPy双端官能化的PLGA-PEG-PLGA超分子聚合物。
以E2.0k-LG1.25k-U为例，UPy双端官能化的PLGA-PEG-PLGA超分子聚合物的具体合成方法如下：在充分干燥的希丁克管中加入4.0g的E2.0k-LG1.25k(0.89mmol)、0.78g UPy-NCO(2.67mmol)，60℃油浴中抽真空30min，然后充入氩气，并进行3次气体置换，最终使得希丁克管处于氩气气氛中。再向希丁克管中加入干燥的15mg溶于1mL甲苯的辛酸亚锡和50mL的甲苯。将反应混合物在115℃下搅拌反应12h。反应结束之后将反应混合物旋蒸除去甲苯。溶于适量的有机溶剂中，过滤除去未反应的UPy-NCO基团，将滤液挥发，在60℃下干燥，得到的固体物质即为UPy双端官能化的PLGA-PEG-PLGA超分子聚合物，简记为En-LG(x+y)-U，E、L、G、U分别表示聚乙二醇、聚丙交酯、聚乙交酯和UPy端基，下标n表示PEG的分子量(kg/mol)，(x+y)表示单端的PLGA的分子量(kg/mol)，其中x表示单端的聚乙交酯的分子量(kg/mol)，y表示单端的聚丙交酯的分子量(kg/mol)，聚乙交酯和聚丙交酯的分子量相等，也即x与y值相等。UPy双端官能化的不同PLGA/PEG共聚组成的超分子聚合物的合成过程与E2.0k-LG1.25k-U超分子聚合物的合成过程类似，具体的制备条件见表2。
然后将一定质量的聚合物样品溶于2mL的四氢呋喃中，得到浓度为25g/L的溶液，然后将共聚物溶液滴加至一定体积的去离子水中，四氢呋喃挥发，最终得到无色透明的共聚物水溶液，并且溶液的浓度为0.5wt％，其中水和四氢呋喃的体积比为5∶1。
表2：UPy双端官能化的PLGA-PEG-PLGA超分子聚合物的制备条件
Figure BDA0002122318840000071
5、超分子聚合物材料的温敏性和药物装载行为
表3为实施例1～5水溶液和对比例1～5水溶液的低临界溶液温度(LCST)和药物装载量(DLC)。
实施例1～5在水溶液中表现出温敏性行为，因此需将实施例1～5制备成0.5wt％浓度的水溶液。UPy自身互补，形成四重氢键构筑超分子聚合物，可以有效调控共聚物水溶液的温敏性。同样为了对比，也需要将对比例1～5制备成0.5wt％浓度的水溶液。
在对比例1～5中，其聚合物指的是表1中未经UPy双端官能化处理的三嵌段共聚物。后续采用与实施例1～5共聚物水溶液相同的制备方法，得到质量浓度为0.5wt％的共聚物水溶液。
表3：PLGA-PEG-PLGA共聚物溶液和UPy端官能化的PLGA-PEG-PLGA超分子聚合物溶液的LCST和DLC
Figure BDA0002122318840000072
Figure BDA0002122318840000081
注：聚合物溶液浓度均为0.5wt％。None表示没有LCST。
LCST测定：聚合物溶液的LCST使用Shimadzu UV-1800型紫外可见光谱仪测定。样品浓度为0.5wt％，测试温度从20～70℃。聚合物的LCST定义为透光率为90％时所对应的温度值。
DLC的测定：以抗癌药物阿霉素(DOX)为例，对胶束进行载药和药物缓释实验。将10mg的DOX·HCl和微量的三乙胺溶解于3mL DMSO中，避光搅拌，待DOX完全溶解后，将DMSO溶液倒入10mL含有100mg的聚合物的四氢呋喃溶液中，避光搅拌。然后将溶液滴加至20mL去离子水中，搅拌均匀后，将上述混合溶液转移至透析袋(截留分子量＝3500Da)中，在去离子水中透析24h。透析后将聚合物溶液冷冻干燥，得到载药胶束。取5mg冻干的载药胶束溶解于2mL DMSO中，用紫外-可见光分光光度计测定溶液在485nm波长处的吸光度，基于标准曲线计算胶束的载药量。
由表3和图1可知，比较对比例4和实施例4，与相同组成的共价键键合的共聚物相比，UPy端官能化的PLGA-PEG-PLGA超分子聚合物的LCST值由53.2℃降低至35.8℃。同样由其他相同共聚组成的对比例和实施例的实验结果，也能得到相似结论，当UPy基团引入共聚物中，聚合物溶液的LCST值降低，这是因为超分子单元引入后，胶束的粒径和分子量显著增大，所以超分子聚合物胶束粒子之间的范德华吸引力增大，在相同的条件下超分子聚合物胶束更容易发生聚集，导致LCST值降低。另一方面，UPy为疏水单元，在PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物的末端引入UPy超分子基团后，疏水链段的含量增加，胶束的疏水性提高，这也导致胶束溶液的LCST值显著降低。
与共价键键合的共聚物胶束的载药量相比，UPy端官能化的PLGA-PEG-PLGA超分子聚合物的载药量较大，其载药量在1.42％～5.48％(见表3)，这是由于超分子胶束较大的核层尺寸和核层中链段较为紧密的链堆积。而且超分子聚合物胶束的载药量受共聚组成的影响，由实施例3和4的结果可知，共聚物胶束的药物包载率可通过亲、疏水链段的长度进行调控，随着PLGA链长的增加，胶束的载药量显著增大。
通过DOX在磷酸缓冲溶液中的标准曲线，计算得到了羟基封端的PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物和UPy端官能化的PLGA-PEG-PLGA超分子聚合物胶束的药物释放曲线。由图2中的释放曲线可知，超分子聚合物胶束的药物释放速率明显低于共价键键合的共聚物胶束，这是由于超分子聚合物链段的堆积更加紧密，聚合物/药物之间的相互作用更强，阻止了药物的进一步扩散，所以导致较高的药物装载量和较为缓慢的药物释放速率。
最后，需要注意的是，以上列举的仅是本发明的具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有很多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容中直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。

Claims (4)

1.一种多重氢键调控的温敏性超分子聚合物的制备方法，其特征在于，是在聚乙二醇/聚乙丙交酯三嵌段共聚物的末端引入超分子基团2-脲基-4-[1H]-嘧啶酮，并由后者通过自身互补形成四重氢键作用构筑形成超分子聚合物；该超分子聚合物在水溶液中表现出温敏性，并由引入的超分子基团实现对聚合物温敏性的调控；
该温敏性超分子聚合物的结构如下所示：
Figure FDA0003404229780000011
该式中，
Figure FDA0003404229780000012
x表示单端的聚乙交酯的分子量，取值为0.4～1.25kg/mol；y表示单端的聚丙交酯的分子量，取值为0.4～1.25kg/mol；n表示聚乙二醇的分子量，取值为1.0～4.0kg/mol，聚乙交酯和聚丙交酯的分子量相等，即x＝y；
在所述三嵌段共聚物中，聚乙二醇是共聚物的中间段，聚乙丙交酯在共聚物的两端，聚乙交酯和聚丙交酯呈无规分布；聚乙二醇作为引发剂，用于引发乙交酯和丙交酯的开环聚合；聚乙二醇的分子量为1.0～4.0kg/mol，单侧的聚乙丙交酯的分子量为0.8～2.5kg/mol，聚乙交酯与聚丙交酯的质量比为1∶1；
所述三嵌段共聚物通过下述方法制备获得：将聚乙二醇、乙交酯、丙交酯和辛酸亚锡置于干燥的希丁克管中，在氩气保护和130℃下反应12h；反应结束后，滴加适量四氢呋喃溶解反应混合物，然后滴入冰乙醚和正己烷体积比为1∶1的混合沉淀剂中除去未反应的物质；经过滤和干燥，得到PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物；其中，聚乙二醇与(乙交酯+丙交酯)的质量比为(1～4)∶(1.6～5)，乙交酯与丙交酯的质量比为1∶1；辛酸亚锡占总单体质量的0.05％～1％。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
(1)将异氰酸根末端官能化的2-脲基-4-[1H]-嘧啶酮、聚乙二醇/聚乙丙交酯三嵌段共聚物、辛酸亚锡和甲苯置于干燥的希丁克管中，在氩气保护和115℃下搅拌反应12h；然后将反应混合物旋蒸除去甲苯，加入至适量有机溶剂中溶解、过滤，得到滤液；在室温下将滤液中的溶剂完全挥发，在60℃下干燥，得到的固体物质即为UPy双端官能化的PLGA-PEG-PLGA超分子聚合物；
其中，UPy-NCO与PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物的摩尔比为2～5∶1，辛酸亚锡占总单体质量的0.05％～1％，甲苯质量为UPy-NCO和PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物总质量的5～10倍；
(2)将适量UPy双端官能化的PLGA-PEG-PLGA超分子聚合物溶于四氢呋喃中，使得聚合物溶液浓度为25g/L；将聚合物溶液滴加至去离子水中，在室温下搅拌使四氢呋喃完全挥发，得到无色透明的共聚物溶液；添加去离子水，使聚合物水溶液的质量浓度为0.5wt％，得到多重氢键调控的温敏性超分子聚合物。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，有机溶剂是二氯甲烷、三氯甲烷或者四氢呋喃。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中，去离子水和四氢呋喃的体积比为5∶1。
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